Капсула для орального введения с отсроченным импульсным выделением активного соединения

 

Использование: медицина, в частности при изготовлении лекарственной формы для орального введения с отсроченным импульсным выделением активного соединения. Сущность изобретения: лекарственная форма представляет собой капсулу, имеющую водонепроницаемую поверхность и по меньшей мере одно отверстие, закрытое водорастворимой или диспергируемой в воде пробкой из фармацевтически приемлемого материала. Предпочтительно капсула выполнена в форме полого цилиндра длиной 10 - 30 мм с отверстием на одном или на двух концах. Водонепроницаемый материал, из которого изготовлена капсула, выбран из полиэтилена, полипропилена, полиметилметакрилата, поливинилхлорида, полистирола, полиуретанов, политетрафторэтилена, нейлонов, полиформальдегидов, полиэфиров, ацетата целлюлозы и нитроцеллюлозы. 18 з.п. ф-лы, 8 ил., 7 табл.

Изобретение относится к лекарственным формам с регулируемым выделением активного вещества в водную среду (в особенности для выделения фармацевтически активного препарата в тело человека или животного), в частности к полым приспособлениям, предназначенным для выделения их содержимого за относительно короткий период, следующий за регулируемой задержкой после их приема.

К настоящему моменту предложено широкое разнообразие приспособлений для регулируемого выделения лекарств и одно из простейших представляет собой твердую желатиновую капсулу, содержащую активное вещество, которое выделяется через очень короткое время после приема, поскольку желатин быстро растворяется.

Однако приспособления, предложенные для замедления выделения, имели сложное устройство, что сильно ограничивало их применение.

Предлагаемое изобретение представляет новое приспособление, которое обеспечивает регулируемую задержку после приема, вслед за которой выделяется содержимое приспособления.

Данные приспособления представляют собой водонепроницаемую капсулу, имеющую по меньшей мере одно отверстие, причем это отверстие закрыто введением туда пробки, которая растворима или диспергируема в жидкости. Такие приспособления могут быть просто и экономично устроены и дают возможность осуществлять импульсное выделение регулируемым и воспроизводимым способом.

В соответствии с этим одна сторона изобретения заключается в том, что оно предлагает приспособление импульсного выделения для высвобождения содержимого капсулы в водную среду, которое представляет собой водонепроницаемую капсулу, имеющую по крайней мере одно отверстие, причем это фармацевтически закрыто водорастворимой или диспергируемой в воде пробкой, приспособленной, чтобы закрывать упомянутое отверстие.

Водорастворимая или диспергируемая в воде пробка преимущественно устроена так, чтобы обеспечить регулируемую задержку между введением приспособления в водную среду и выходом содержимого полости в эту среду.

Приспособления предлагаемого изобретения преимущественно сконструированы так, чтобы площадь их внешней поверхности, которая растворима или диспергируема, составляла только меньшую часть всей площади внешней поверхности приспособления. Это, как правило, составляет не более 40, а предпочтительнее менее 20% площади поверхности будет образовано из водорастворимых или диспергируемых в виде материалов.

Участки водорастворимого или диспергируемого в воде материала, которых обычно будет достаточно для обеспечения быстрого доступа воды в полость, когда этот материал растворен или диспергирован, составляют по меньшей мере 5% а более предпочтительно по меньшей мере 10% от площади поверхности.

Однако они могут занимать меньшую часть поверхности и для некоторых приспособлений такая особенность может быть предпочтительной. Приспособления, в которых площадь водорастворимого материала составляет меньше 5% и даже меньше 1% всей внешней поверхности приспособления, представляют область действия предлагаемого изобретения.

Водонепроницаемая часть стенок может быть выполнена из множества материалов, которые могут быть однородными или ламинированными. Материалы для формирования стенок могут быть непроницаемыми, но могут использоваться и проницаемые материалы при условии, что вся конструкция не допустит входа значительных количеств воды до растворения или диспергирования растворимой части стенок. Примеры непроницаемых материалов, которые могут быть использованы, включают полиэтилен, полипропилен, поли(метилметакрилат), поливинилхлорид, полистирол, полиуретаны, политетрафторэтилен, нейлоны, полиформальдегиды, ацетат целлюлозы и нитроцеллюлозу.

В случае пероральных лекарственных форм для приема фармацевтически активных ингредиентов материалы, используемые в конструкции приспособления, должны быть совместимы в биологическом и медицинском отношении, не являться аллергенами, не растворяться в жидкостях и тканях тела и не раздражать их. Это могут быть биодеградируемые материалы.

Предпочтительно, чтобы водорастворимый или диспергируемый в воде материал мог легко принимать конфигурацию, требуемую для конкретного приспособления.

Таким образом, предпочтительными для использования по данному изобретению являются материалы или сочетания материалов, которые поддаются формовке прямым порошковым прессованием, или мокрой грануляцией и прессованием, или другим схожим методом. Те материалы, про которые известно, что они пригодны как эксципиенты в фармацевтических таблетках, в общем подходят для формирования пробок, пригодных для приспособлений по данному изобретению. Примеры таких материалов включают сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза, сорбитол и маннитол; декстрины; поликарбоновые кислоты, такие как аскорбиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота и винная кислота; полиэтиленгликоли, поливинилпироллидон и поливинилацетат. Все эти материалы могут быть спрессованы для получения подходящих пробок.

Еще одна группа материалов, которые могут быть использованы, представляет собой материалы, которые можно обработать в такую форму, что она диспергируется или размывается при контакте с водной средой. Примеры материалов, которые могут быть применены, включают неорганические соли, такие как карбонаты кальция и магния, фосфат кальция, сульфат кальция, целлюлозные вещества и производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, сверхтонкие целлюлоза и этилцеллюлоза, гидролизованные крахмалы, смолы, глицериды и гидрированные растительные масла. Они могут быть обработаны в диспергируемую форму смешиванием с водорастворимым материалом (включая материалы, перечисленные выше) или смешиванием с расщепляющимся материалом, или путем комбинации этих двух подходов. Материалы, пригодные в качестве расщепляющихся, включают все известные в области фармацевтической технологии, в особенности крахмал, карбоксиметилкрахмал, поперечно-сшитый PVP и альгиновая кислота, а также те, которые продаются под собственными именами полиплаздон (Polyplasdon) и акдизол (Acdizol).

Задержка в выделении содержимого полости зависит от природы материала, использованного или формирования пробки, и от способа, которым эта пробка получена. Действительная величина задержки, обеспечиваемая конкретной пробкой в конкретном приспособлении при контролируемом внешнем окружении, может быть измерена с помощью стандартного эксперимента. Варьирование состава и способа изготовления пробок с тем, чтобы получить желаемое время задержки, относится к известным приемам в данной области техники.

Эти растворимые или диспергируемые материалы отдельно или в комбинации могут быть отформованы в подходящие конфигурации, используя традиционные фармацевтические способы. Они могут, кроме того, содержать материалы, выделяющие пузырьки газа, могут быть смешаны с pH-чувствительные материалами, такими как оцетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат и производные полиметакрилата. Они могут содержать активное вещество, которое выделяется в окружающую среду в течение периода растворения или диспергирования до выхода содержимого внутренней части капсулы.

Приспособления по изобретению могут быть любой удобной формы, например, сфероидальной, элипсоидальной или цилиндрической. Предпочтительны капсулы, имеющие в целом цилиндрическую форму.

Предпочтительная форма приспособления согласно изобретению представляет собой полый цилиндр, открытый с одного или обоих концов и имеющий водонепроницаемую конструкцию, при этом данное приспособление имеет пробку из водорастворимого или диспергируемого в воде материала, вставленную так, чтобы закрыть открытый конец или концы. Такие приспособления могут быть легко изготовлены, например, из выдавленной пластиковой трубки, разрезанной на куски и в одном из вариантов запаянной с одного конца.

В другом варианте капсула может быть выполнена формовкой цилиндра вокруг стержня, нанесением раствора полимера или органозоля на шаблон, прессованием в формах или инфекционным прессованием подходящего термопластичного полимера, порошковым прессованием или формовкой с помощью прямой реакции.

Удобно, чтобы цилиндрические приспособления были такого размера, чтобы их можно было проглотить, что позволит примененять их в качестве пероральных лекарственных форм особенно для человека, но также и для животных. Типичная длина полого цилиндра будет в интервале 5 100 мм, преимущественно от 10 30 мм, а внешний диаметр в интервале 1 20 мм.

В обычном случае приспособления будут иметь внешние размеры, соответствующие размерам известных пероральных лекарственных форм, например капсул с размерами в интервале 000 0 и 1 8.

В другом варианте осуществления приспособления по данному изобретению могут быть значительно меньше с тем, чтобы облегчить размещение ряда приспособлений в одну лекарственную форму, например в капсулу. Это позволит получить различные схемы выделения.

Отверстие в стенке капсулы может быть любой удобной конфигурации, однако в предпочтительном варианте оно будет круглым в поперечном сечении и одинаковым по всей его глубине. Подобные отверстия могут быть легко закрыты введением пробки правильной цилиндрической формы. Задержка в выделении содержимого капсулы зависит от лощины каждой конкретной пробки. Приспособление сконструировано так, чтобы обеспечить толщину стенок отверстия по меньшей мере равную толщине пробки, которая должна быть установлена. В предпочтительном варианте осуществления пробки могут иметь толщину 0,5 10 мм, а более предпочтительно 1 5 мм. Пробка преимущественно будет размещена так, чтобы ее обращенная наружу поверхность была вровень с внешней стенкой капсулы.

Содержимое приспособления может быть активным веществом самим по себе, например в виде твердых частиц, или может быть в виде любой другой удобной лекарственной формы. Например, активное вещество может быть смешано с подходящим эксципиентом и помещено в приспособление в виде порошка или в виде жидкого раствора или суспензии (при условии, что жидкая среда не взаимодействует сильно с материалами, использованными для стенок приспособления), или может принимать форму спрессованных таблеток экципиента с веществом носителем. Кроме того, может быть помещена как одна таблетка, так и несколько таких таблеток.

Другой вариант состоит в том, чтобы вводить активное вещество в модифицированной лекарственной форме, например в виде вещества, покрытого оболочкой (патент Великобритании N 2112730). Это позволяет модифицировать профиль выделения активного вещества, например, при использовании кристаллического активного вещества его выделение будет иметь вид одиночного резкого выброса активного вещества, тогда как при использовании модифицированной лекарственной формы его выделение в окружающую среду начнется после заданной задержки и далее будет происходить по профилю модифицированной лекарственной формы.

В другом предпочтительном варианте осуществления приспособления по данному изобретению могут обеспечивать многоступенчатое выделение. Такие приспособления включают ряд полых ячеек, каждая из которых отделена от другой растворимой или диспергируемой стенкой и размещена так, чтобы содержимое самой внешней ячейки выделялось до того, как стенка следующей ячейки будет контактировать с водной средой. Примером такого приспособления является полая капсула, содержащая чередующиеся слои активного материала и пробок, образованных из растворимых или диспергируемых материалов. При этом может быть использована любая комбинация этих различных вариантов.

Приспособления по предлагаемому изобретению найдут широкое применение в медицине, включая ветеринарию, садоводстве и сельском хозяйстве, а также за пределами этих областей.

Конкретные классы лекарств, которые могут использоваться в качестве активного материала в приспособлениях импульсного выделения по изобретению включает снотворные препараты, болеутоляющие, транквилизаторы, жаропонижающие, противовосполительные, антигистаминные, противокашлевые, противосудорожные, противоастматические препараты, миоролоксанты, противоопухолевые препараты, например, для лечения злокачественных новообразований, препараты для местной анестезии, для лечения болезни Паркинсона, местные или дерматологические препараты, диуретики, например, содержащие калий, такие как иодид калия, препараты для лечения психических заболеваний, например препараты, содержащие литий для использования при лечении маниакальной депрессии или содержащие простагландины для лечения шизофрении, противоспазматические, противоязвенные препараты, β-блокаторы, такие как атенолол и метапролол; антагонисты кальция, такие как нифедипин и нитрендипин, ACE-ингибиторы, такие как эналаприл и каптоприл, b₂-агонисты, такие как сульбутамол и тербуталин, препараты, содержащие различные вещества для лечения инфекционных заболеваний, включая противогрибковые средства, например метронидазол, противопаразитические и другие противомикробные средства, противомалярийные, сердечно-сосудистые средства, препараты, содержащие гормоны, например андрогены, экстрогены и прогестероны, особенно стероиды, такие как экстрадиол, симпатомиметические, гипогликоэмические средства, контрацептивы, питательные вещества, пептиды и протеины, нитраты, такие как исорбид динитрат, мононитрат и GTN ксантины, такие как теофиллин; NSAID препараты, такие как пироксикам и диклофенак; бензодиазепины, такие как триазолам и зопиклон, α-блокаторы, такие как празолин и альфузосин; противовирусные средства, такие как ацикловир, зидовудин и амплиген, цефалоспорины, такие как цефаклор, противоспазматические средства, такие как альверин и салицилаты, такие как 5-аминосалициловая кислота; препараты, содержащие ферменты различных типов активности, например хемотрипсин, препараты, содержащие анальгетики, например аспирин и средства с многими другими типами действия, включая нематоциды и другие средства ветеринарного применения. В приспособление для регулируемого выделения могут быть введены смеси активных веществ.

Приспособления для регулируемого выделения по данному изобретению могут быть также полезны в лечении диабета и злокачественной анемии, где может использоваться, например, регулируемое выделение соответственно инсулина и кобаламина.

Кроме того, приспособления для выделения по изобретению подходят как для лечения, так и профилактики тропических болезней, например малярии, проказы, шистоматоза и клоноршиаза. Примеры лекарств, которые могут использоваться в качестве биологически активного вещества в приспособлениях для выделения по изобретению для лечения этих и других тропических болезней, включают хинин, сульфонамиды, рифамицин, клофазимин, тиамбутазин, хлорфенильные производные, хлоргуамид, циклогуанил, пириметамин, сульфадиазин, триметоприм, производные хинолина, такие как памахин, хлорохин, пентахин, примахин и амодихин, парарозанилин, сульфаметизол, хинакрин, дапсон, сульфоксон натрия, сульфетрон, гидрокарпат натрия и чальмуграт натрия.

Особо эффективными лекарствами являются циклогуанил, пириметамин и сульфадиазин.

Приспособления для выделения по изобретению также весьма подходят и для ветеринарных применений. Примеры включают препараты антибиотиков для общего противобактериального действия, а также для лечения анаплазии крупного рогатого скота, препараты для обеспечения широкого спектра действия как против эктопаразитов, таких как термиты, так и против эндопаразитов, включая антроподов, личинок нематод в неактивной форме, легочных паразитов (эти препараты могут содержать аверместины), препараты для обеспечения действия против заражения трематодами, цестодами и нематодами (они могут содержать амосканат и презикантил); препараты для обеспечения действия против тейлериоза крупного рогатого скота (они могут содержать биологически активные нафтохиноны, такие как менектон), препараты для обеспечения действия против бабезиоза крупного рогатого скота, лошадей и собак (они могут содержать беренил, амидекарб и диампрон), препараты для обеспечения действия против печеночной трематоды овец и крупного рогатого скота и против особей Haemonchus (могут содержать клозантил).

Приспособления изобретения могут быть также объединены с другой лекарственной формой, чтобы объединить профиль выделения новых приспособлений с профилем выделения других лекарственных форм. Так, для примера, два отдельных приспособления согласно данному изобретению могут быть соединены конец к концу так, чтобы активные вещества были разделены стенкой или пробкой.

В другом варианте приспособление согласно изобретению может быть присоединено к любому другому приспособлению для регулируемого выделения (подходящих размеров).

Еще один вариант предпочтительного осуществления изобретения включает приспособления с нанесенным нерастворимым в среде желудка покрытием с тем, чтобы проходить через желудок и выделять активное вещество в кишечнике. Такие приспособления могут быть сконструированы так, чтобы выделять активное вещество через заданный период после прохождения желудка. Они могут быть сконструированы для осуществления выделения в толстой кишке. Для нерастворимого в среде желудка покрытия может быть использован любой стандартный материал, например ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипрепилметилцеллюлозы и производные полиметакрилата.

В предпочтительной конструкции применяется непроницаемое покрытие внешней части капсулы, образованной из водорастворимого материала. Удобным способом получения покрытия может быть погружение капсулы в раствор любого из вышеперечисленных материалов так, чтобы сформировать слой, непроницаемый для воды. Капсула может быть покрыта также путем распыления растворов этих материалов в этом случае внешняя часть капсулы будет иметь непроницаемое покрытие, а внутренняя часть покрыта частично. Предпочтительным типом капсул являются традиционные твердые желатиновые капсулы, покрытые раствором поливинилхлорида или сополимера поливинилхлоридацетата, или этилцеллюлозы. Такие приспособления имеют то преимущество, что они просты в изготовлении, а, кроме того, после растворения их растворимой внутренней части в водной среде остается лишь тонкая гибкая оболочка, которая и удаляется из тела.

На практике приспособления данного изобретения могут быть модифицированы так, чтобы быть похожими на известные капсулы. В частности, цилиндрические приспособления предпочтительных вариантов осуществления могут использовать половинку капсулы, изготовленной, например, твердым желатинированием, чтобы получить именно такое приспособление.

Пример 1. Две капсулы были изготовлены из полых цилиндров гибкого поливинихлорида, закрытых с одного конца. Капсулы имели длину 17 мм и внутренний диаметр 6,3 мм. Внутрь каждой капсулы была помещена навеска зерен сульфата сальбутамола. Открытые концы были закрыты таблеткой, полученной прессованием Eudragit L 100-55 (торговая марка сополимера метакриловой кислоты и этилакрилита и продукт "Rohm-Pharma Co"). В первом случае 56 мг Eudragit было спрессовано в матрице с диаметром 7,18 мм, чтобы получить таблетку толщиной 1,27 мм. Во втором случае 47 мг Eudragit было спрессовано в той же матрице, чтобы получить таблетку толщиной 1,07 мм.

Профили выделения этих приспособлений в воде были измерены с помощью ванны для растворения (US, "Pharmacopeia"), в которой водная среда представляла собой буферный раствор с pH 7,6.

Результаты показаны на фиг. 1, на которой результаты для первого приспособления обозначены как x, а результаты для второго как ▿.

Пример 2. Два приспособления для многоступенчатого выделения были приготовлены с использованием капсулы из гибкого поливинихлорида, аналогичной той, что использовалась в примере 1, которая была заполнена чередующимися слоями сульфата сальбутамола и спрессованными таблетками из Eudragit L 100-55, используя количества материалов, указанные в таблице, в которой составы даны в восходящем порядке, начиная от слоя на дне, у закрытого конца капсулы.

Профиль выделения был определен с помощью той же процедуры, что и в примере 1.

Результаты показаны на фиг. 2 (первое приспособление обозначено как p и второе как +).

Пример 3. Три приспособления импульсного выделения были собраны с использованием капсулы, изготовленной из полиэтилена низкого давления (αDPε) и имеющей общую длину 18 мм, внутренний диаметр 6,33 мм и толщину стенок 0,020 дюйма, которая была заполнена хлоридом натрия и сульфатом сальбутамола, размещенными так, что лекарство находилось сразу за растворимой пробкой. Растворимая пробка была приготовлена уплотнением смеси лактозы (98,5 мас.) аэросила 200 (1 мас.) и стеарата магния (0,5 мас.) на таблетирующей машине Manesty Type F3. Подробности приведены ниже, в табл. 2.

Профиль выделения был определен в воде с помощью той же процедуры, что и в примере 1. Результаты в графической форме показаны на фиг. 3.

Пример 4. Несколько приспособлений было собрано, используя те же компоненты (то есть ту же процедуру, тот же состав пробки), что и в примере 3, однако были изменены толщина и вес пробки. Приспособления были испытаны как и в примере 3 и усредненные результаты приведены на фиг. 4, 5 и в табл. 3.

Пример 5. Четыре приспособления были приготовлены, используя такую же капсулу, что и в примере 4. Растворимые заглушки были изготовлены уплотнением смеси лактозы (70 мас.), поливинилпирролидона (средний молекулярный вес 700000) (20 мас.) и стеарата магния (10 мас.) на таблетирующей машине Manesty Type F3. Подробности приведены в табл. 4.

Профили выделения были измерены с помощью той же процедуры, что и в примере 3. Результаты показаны на фиг. 6 и 7.

Пример 6. Шесть приспособлений были приготовлены с использованием капсулы, описанной в примере 5. Пробка была изготовлена уплотнением смеси лактозы (79 мас.), полиэтиленгликоля Mn 8000 (20 мас.) и стеарата магния (1 мас.) на таблетирующей машине Manesty Type F3. Подробности приведены ниже, в табл. 5.

Профиль выделения был измерен так же, как и в примере 3. Результаты показаны графически на фиг. 8.

Пример 7. Серия приспособлений была изготовлена с использованием капсулы, описанной в примере 3. Серия таблеток была изготовлена с использованием следующих эксципиентов: Лактоза (LAC); Аэросил 2000 (AER); PVP (поливинилпиролидин, средний молекулярный вес 700000) CUT INA HR (CUT)^*; Стеарат магния (MgSt); ^*Гидрированное растительное масло, продаваемое компанией "Henkel Co".

Соответствующие количества эксципиентов были взвешены в стеклянном сосуде. Сосуд был закрыт крышкой и его содержимое было перемешано с помощью смесителя Turbula в течение времени, указанного в таблице. Смесь затем была спрессована в таблетки различного веса на таблетирующей машине Manesty Type F3. Открытый конец капсулы был закрыт введением таблетки вровень с краями капсулы и было определено время растворения способом, описанным в примере 1. Результаты приведены в табл. 6.

Пример 8. Серия приспособлений была изготовлена способом, описанным в примере 7, с использованием следующих эксципиентов: CUTINA (CUT); EMCOSOY (EMCO)^*; EXPLOTAB (EXPLO)^*+; ^* Эксципиент из соевого полисахарида, продаваемый фирмой "Forum Chemicals Ltd.";
⁺Дезинтегрант из натрий гликоллята крахмала, продаваемый фирмой "Forum Chemicals Ltd.".

Состав таблеток и результаты суммированы в табл. 2.

Формула изобретения

1. Капсула для орального введения с отсроченным импульсным выделением содержимого, характеризующаяся тем, что имеет водонепроницаемую поверхность и по меньшей мере одно отверстие, закрытое водорастворимой или диспергируемой в воде пробкой из фармацевтически приемлемого материала.

2. Капсула по п.1, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме полого цилиндра с отверстием на одном или на двух концах.

3. Капсула по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что имеет длину 10 30 мм.

4. Капсула по п.1, или 2, или 3, характеризующаяся тем, что площадь поверхности пробки составляет не более 40% от общей площади внешней поверхности капсулы.

5. Капсула по любому из пп.1 4, характеризующаяся тем, что внешняя поверхность пробки находится на одном уровне с концом капсулы.

6. Капсула по любому из пп.1 5, характеризующаяся тем, что пробка имеет толщину 0,5 10,0 мм.

7. Капсула по п.6, характеризующаяся тем, что пробка имеет толщину 1 5 мм.

8. Капсула по любому из пп.1 7, характеризующаяся тем, что пробка изготовлена из водорастворимого фармацевтически приемлемого материала, представляющего собой сахар.

9. Капсула по любому из пп.1 7, характеризующаяся тем, что пробка изготовлена из диспергируемого в воде фармацевтически приемлемого материала, представляющего собой целлюлозу или ее производное.

10. Капсула по любому из пп.1 9, характеризующаяся тем, что пробка изготовлена прессованием фармацевтически приемлемого материала.

11. Капсула по любому из пп.1 10, характеризующаяся тем, что изготовлена из водонепроницаемого материала, выбранного из полиэтилена, полипропилена, полиметилметакрилата, поливинилхлорида, полистирола, полиуретанов, политетрафторэтилена, нейлонов, полиформальдегидов, полиэфиров, ацетата целлюлозы и нитроцеллюлозы.

12. Капсула по п.11, характеризующаяся тем, что водонепроницаемый материал является термопластичным.

13. Капсула по п.11 или 12, характеризующаяся тем, что водонепроницаемый материал является полиэтиленом низкой плотности.

14. Капсула по любому из пп.1 10, характеризующаяся тем, что изготовлена из водорастворимого материала, покрытого слоем водонепроницаемого материала.

15. Капсула по п.14, характеризующаяся тем, что водорастворимый материал является желатином или крахмалом.

16. Капсула по п.14 или 15, характеризующаяся тем, что водонепроницаемое покрытие выполнено из поливинилхлорида.

17. Капсула по любому из пп.1 16, характеризующаяся тем, что содержит фармацевтически активное соединение.

18. Капсула по п.17, характеризующаяся тем, что фармацевтически активное соединение представляет собой твердые частицы.

19. Капсула по любому из пп.1 18, характеризующаяся тем, что на внешнюю поверхность нанесено покрытие, не растворимое в среде желудка.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10