Способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина, который находит применение в химии лекарственных препаратов в качестве промежуточного продукта в синтезе 1-амино-4-метилпиперазина и 1-метилпиперазина, применяющихся для получения современных препаратов: рифампицина, азалептина, трифтазина, пефлоксацина, дитразина и других препаратов. Сущность: получение целевого продукта осуществляют путем нитрозирования дихлоргидрата пиперазина нитритом натрия при температуре 6-20^oC, а последующее метилирование 1-нитрозопиперазина проводят при pH=6-7, непосредственно в реакционной массе, состав которой в случае необходимости корректируют путем фильтрации или добавления 1,4-динитрозопиперазина в пределах, масс. %: 1,4-динитрозопиперазин 1,0-23,0, пиперазин 2,0-5,0, 1-нитрозопиперазин 75,0-94,0, обычно при температуре 80-100^oC и мольном соотношении 1-нитрозопиперазин:формальдегид 1,0:1,8-2,2. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина, который находит применение в химии лекарственных препаратов в качестве промежуточного продукта в синтезе 1-метилпиперазина и 1-амино-4-метилпиперазина, применяющихся для получения современных препаратов: азалептина, трифтазина, пефлоксацина, рифампицина и других.

Известен способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина /1/, включающий нитрозирование 1-метилпиперазина нитритом натрия в кислой среде с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы путем экстракции хлороформом, отгонки последнего и вакуум-перегонки остатка. Выход целевого продукта при воспроизведении патента составил 75% в расчете на 1-метилпиперазин (Т.кип. 118-120^oC; 25,0 м рт.ст.) Недостатками указанного способа являются высокая стоимость и дефицитность исходного 1-метилпиперазина.

Известен способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина путем нитрозирования пиперазина нитритом натрия, выделения из реакционной массы 1-нитрозопиперазина и 1,4-динитрозопиперазина с последующим метилированием индивидуального 1-нитрозопиперазина метилирующими средствами, например, диметилсульфатом или смесью муравьиной кислоты и формальдегида, который берут в виде формалина или параформа. Выход целевого продукта не превышает 75% от теории в расчете на пиперазин /2/.

Недостатками способа являются пониженный выход целевого продукта, сложность процесса, обусловленная необходимостью выделения и очистки промежуточного продукта 1-нитрозопиперазина, большой расход едкого натра и растворителя, а также повышенный выход побочного продукта - 1,4-динитрозопиперазина.

Наиболее близким техническим решением является способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина /3/, включающий (см. схему 1) нитрозирование нитритом натрия дихлоргидрата пиперазина, удаление из реакционной массы побочного продукта 1,4-динитрозопиперазина, добавление к ней формалина для взаимодействия с 1-нитрозопиперазином и образования промежуточного продукта 1,1-метилен-бис (4-нитрозопиперазина), выделение его в индивидуальном виде и взаимодействие с муравьиной кислотой с образованием целевого продукта и 1-нитрозопиперазина, с последующим повторным нитрозированием 1-нитрозопиперазина для перевода в 1,4-динитрозопиперазин, удаление последнего и выделение целевого продукта известными методами.

Получение и выделение промежуточного продукта 1,1-метилен-бис (4-нитрозопиперазина) осуществляют следующим образом. К суспензии 100,0 г (0,50 моля) 97%-ного пиперазина гексагидрата в 45,0 мл воды при перемешивании прибавляют 95,0 мл (1,07 моля) 35%-ной соляной кислоты, не допуская повышения температуры более 35^oC. Полученный раствор охлаждают до 0^oC и в течение часа по каплям при температуре 0-5^oC добавляют раствор 34,5 г (0,50 моля) нитрита натрия в 70,0 мл воды, реакционную массу перемешивают 15 мин при 0^oC и приливают 42,5 мл (0,81 моля) 50%-ного раствора едкого натра, не допуская повышения температуры более 25^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 15 мин, фильтруют от выпавшего 1,4-динитрозопиперазина. К фильтрату при перемешивании добавляют 20,0 мл (0,60 моля) 33%-ного раствора формальдегида в воде и оставляют при комнатной температуре на 3 дня. Затем осадок фильтруют и промывают 10,0 мл воды. Получают 63,5 г влажного или 50,82 г (0,21 моля) сухого 1,1-метилен-бис(4-нитрозопиперазина), что составляет 84,0% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. После перекристаллизации из метилового спирта продукт имеет температуру плавления 121-122^oC.

Получение и выделение целевого продукта 1-нитрозо-4-метилпиперазина осуществляют следующим образом. К 21,0 мл (0,39 моля) 85%-ной муравьиной кислоты, нагретой до 92^oC, при перемешивании небольшими порциями добавляют 50,82 г (0,21 моля) 1,1-метилен-бис(4-нитрозопиперазина) и ведут процесс при температуре 92-93^oC. После прекращения выделения углекислого газа прибавляют еще 21,0 мл 85%-ной муравьиной кислоты и выдерживают реакционную массу 3 ч при 100^oC. По окончании выдержки массу разбавляют 21,0 мл воды и охлаждают до 5^oC. К охлажденной массе по каплям добавляют раствор 52,5 г (0,76 моля) нитрита натрия в 126,0 мл воды, выдерживают массу при 5^oC в течение 15 мин и загружают 84,0 мл (1,60 моля) 50%-ного раствора едкого натра. Реакционную массу перемешивают 15 мин и фильтруют от 1,4-динитрозопиперазина. Осадок на фильтре промывают 15,0 мл воды, присоединяя промывные воды к основному фильтрату. Из фильтрата экстрагируют хлороформом (4 раза по 50,0 мл) 1-нитрозо-4-метилпиперазин. Экстракт упаривают на водяной банке, затем в вакууме 100-150 мм рт.ст. остаток перегоняют, отбирая фракцию при температуре 88-90^oC (3 мм рт.ст.) Получают 22,48 г (0,17 моля) 1-нитрозо-4-метилпиперазина, что составляет 83,0% от теории, считая на 1,1-метилен-бис(4-нитрозопиперазин), или 69,7% считая на пиперазин гексагидрат.

Однако известный способ имеет следующие недостатки.

1. Пониженный выход целевого продукта 1-нитрозо-4-метилпиперазина.

2. Сложность процесса получения и выделения целевого продукта, обусловленная многостадийностью синтеза, длительностью проведения отдельных операций, необходимостью двукратного проведения реакции нитрозирования (пиперазина и 1-нитрозопиперазина) и подщелачивания реакционной массы для выделения побочного продукта 1,4-динитрозопиперазина.

3. Повышенный выход 1,4-динитрозопиперазина.

4. Большой расход реагентов: пиперазина, нитрита натрия, гидроокиси натрия, муравьиной кислоты, хлороформа.

Целью изобретения является устранение указанных недостатков.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина, заключающемся в том, что нитрозирование дихлоргидрата пиперазина осуществляют при температуре 6-20^oC, а последующее метилирование 1-нитрозопиперазина проводят при pH= 6-7, непосредственно в реакционной массе, состав которой в случае необходимости корректируют путем фильтрации или добавления 1,4-динитрозопиперазина в пределах, масс.

1,4-Динитрозопиперазин 1,0-23,0 Пиперазин 2,0-5,0 1-Нитрозопиперазин 75,0-94,0 Реакцию метилирования проводят при температуре 80-100^oC и мольном соотношении 1-нитрозопиперазин:формальдегид в пределах 1,0:1,8-2,2.

По предлагаемому техническому решению процесс осуществляют в соответствии со схемой 2.

Получение дихлоргидрата пиперазина осуществляют, как и в прототипе. Нитрозирование его проводят при температуре 6-20^oC и в зависимости от варианта синтеза целевого продукта образовавшийся 1,4-динитрозопиперазин после подщелачивания реакционной массы до pH 8,8 фильтруют или добавляют к ней. Метилирование 1-нитрозопиперазина проводят путем добавления к реакционной массе расчетного количества формальдегида (в виде формалина или параформа), необходимого для обеспечения соотношения 1-нитрозопиперазин:формальдегид в пределах (моли) 1,0: 1,8-2,2 с последующим нагреванием ее до температуры 80-100^oC и добавлением в течение 1,0-1,5 ч необходимого количества муравьиной кислоты. В процессе метилирования величина pH поддерживается в пределах 6-7 скоростью прилива кислоты. Реакцию ведут до прекращения выделения углекислого газа, после чего дают выдержку при температуре 80-100^oC в течение одного часа. Затем снижают температуру реакционной массы до 10-20^oC и фильтруют, если это необходимо, 1,4-динитрозопиперазин, фильтрат подщелачивают до pH 11-12 и проводят экстракцию целевого продукта хлороформом. После отгонки растворителя остаток, содержащий 1-нитрозо-4-метилпиперазин, перегоняют в вакууме 5,0-6,0 мм рт.ст. отбирая фракцию, кипящую при 105-110^oC.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что заявляемый способ отличается тем, что целевой продукт получают метилированием 1-нитрозопиперазина, находящегося в реакционной массе после нитрозирования, при температуре 6-20^oC, дихлоргидрата пиперазина без предварительного выделения из нее в индивидуальном виде 1-нитрозопиперазина и которая дополнительно содержит 1,4-динитрозопиперазин и пиперазин. Опытным путем показано, что присутствие в реакционной массе 1,4-динитрозопиперазина и пиперазина в условиях метилирования способствует увеличению выхода целевого продукта. Это обстоятельство, по-видимому, связано с протеканием реакций перенитрозирования между нитрозопроизводными и пиперазином (схема 3, уравнение 1) и денитрозирования 1,4-динитрозопиперазина (схема 3, уравнение 2), что является неожиданным и не очевидным, так как пиперазин должен был бы метилироваться с образованием 1-метилпиперазина и 1,4-диметилпиперазина. Увеличение выхода целевого продукта связано с образованием дополнительных количеств 1-нитрозопиперазина из 1,4-динитрозопиперазина и пиперазина по схеме 3: Известные из литературы сведения по перенитрозированию производных пиперазина рассматривались авторами /2,3/ лишь как реакции 1-нитрозопиперазина в кислой среде, приводящие к его разрушению и образованию побочных продуктов 1,4-динитрозопиперазина и пиперазина. Именно поэтому рекомендовалось продукты нитрозирования аминов перед метилированием либо выделять из реакционной массы, либо обрабатывать формальдегидом 1-нитрозопиперазин для превращения в 1,1-метилен-бис(4-нитрозопиперазин) и выделения последнего в индивидуальном виде с последующим использованием для получения целевого продукта.

При разработке предлагаемого способа найдены оптимальная температура интрозирования дихлоргидрата пиперазина, компонентный состав реакционной массы перед метилированием, температура метилирования, pH среды и мольное соотношение 1-нитрозопиперазин: формальдегид.

Исследования показали, что для реализации предлагаемого способа нитрозирование дихлоргидрата пиперазина необходимо осуществлять в температурном интервале от 6^oC до 20^oC. Оптимальной температурой является комнатная температура, то есть 15-20^oC. Это обусловлено высокими выходами целевого продукта при этих температурах и легкостью их обеспечения, так как не требуется специального охлаждения. Снижение температуры до 6^oC и ниже обусловливает образование 1,4-динитрозопиперазина не в оптимальных количествах, что ограничивает его участие в процессах денитрозирования и перенитрозирования при метилировании и снижение выхода целевого продукта. Так, в примере 5, в котором нитрозирование осуществляют при 7^oC и 1,4-динитрозопиперазин не отфильтруется, выход продукта составляет 81,19% и снижается до 78,43% когда 1,4-динитрозопиперазин отфильтруется (опыт 4). Повышение температуры нитрозирования способствует некоторому увеличению выхода целевого продукта. Влияние температуры нитрозирования на выход целевого продукта более существенно, когда 1,4-динитрозопиперазин участвует в процессе метилирования, то есть не отфильтровывается. Так, в опытах 4 и 2, где температура нитрозирования составляла 6^o и 18^oC соответственно и 1,4-динитрозопиперазин отфильтровался, выход целевого продукта увеличился с 78,43% до 80,12% а в опытах 5, 8, 1, в которых температура нитрозирования составляла 7^o, 10^o и 20^oC и 1,4-динитрозопиперазин не отфильтровался, выход целевого продукта составлял соответственно 81,19% 83,50% и 87,70% Увеличение температуры нитрозирования выше 20^oC (см. опыт 7) приводит к снижению выхода 1-нитрозопиперазина и целевого продукта до 77,63% Эксперименты показали (таблица 1), что предлагаемый способ реализуется при следующем составе органических компонентов перед метилированием, масс. 1-нитрозопиперазин 75,0-94,0; 1,4-динитрозопиперазин 1,0-23,0; пиперазин 2,0-5,0.

Увеличение содержания 1-нитрозопиперазина более 94,0% и снижение содержания 1,4-динитрозопиперазина менее 1,0% не обеспечивают максимального выхода целевого продукта (78,43% пример 4), также, как и снижение содержания пиперазина менее 2,0% (81,19% пример 5), так как не в полной мере реализуется процесс перенитрозирования по схеме 3 (уравнение 1). Снижение содержания 1-нитрозопиперазина менее 75% и увеличение содержания 1,4-динитрозопиперазина более 23% нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта (83,11% пример 6) по сравнению с оптимальным (87,70% опыт 1). Увеличение содержания пиперазина более 5,0% приводит к снижению выхода и качества целевого продукта вследствие образования диметилпиперазина (примеры 4 и 7).

В соответствии с предлагаемым способом реакция метилирования должна осуществляться в интервале температур 80-100^oC. Оптимальной является температура в пределах 92-94^oC. Снижение температуры метилирования ниже 80^oC приводит к замедлению процесса и снижению выхода 1-нитрозо-4-метилпиперазина на 7-10% вследствие неполного превращения реагентов (пример 17). Увеличение температуры метилирования более 100^oC приводит к бурному течению реакции, сопровождающейся возрастанием давления углекислого газа, что усложняет технологию.

Реакция метилирования должна осуществляться в интервале значений величины pH 6-7, что обеспечивается скоростью прилива муравьиной кислоты к реакционной массе. Увеличение величины pH менее 6 (пример 14), кроме перерасхода реагентов, приводит к разложению нитрозопроизводных пиперазина в сильно кислой среде, а, следовательно, и к снижению выхода целевого продукта (68,79% ). Кроме того, сильно кислая среда способствует бурному выделению углекислого газа, что может вызвать сильное вспенивание, повышение давления в реакторе и усложнение всей технологии синтеза. Увеличение показателя pH более 7 (пример 9) приводит к замедлению метилирования и подавлению реакций перенитрозирования между пиперазином и 1,4-динитрозопиперазином, осмолению продуктов реакции из-за взаимодействия формальдегида с производными пиперазина, а, следовательно, и снижению выхода целевого продукта.

Мольное соотношение 1-нитрозопиперазин:формальдегид должно находиться в пределах 1,0:1,8-2,2. Соотношение меньшее, чем 1,0:1,8 (пример 13), приводит к неполному превращению реагентов и, как следствие, уменьшению выхода целевого продукта (61,13% ). Использование мольного соотношения большего, чем 1,0: 2,2 (пример 9), приводит к перерасходу формальдегида, снижению выхода целевого продукта до 76,89% и усложнению технологии за счет реакции пиперазина с метилирующими реагентами с образованием диметилпиперазина.

Сущность метода поясняется на примерах. Условия получения целевого продукта приведены в таблице 1.

Пример 1. Получение 1-нитрозо-4-метилпиперазина; температура нитрозирования 20^oC. Фильтрация 1,4-динитрозопиперазина не проводится. К суспензии 100,0 г (0,50 моля) 97%-ного пиперазина гексагидрата в 40,0 мл воды добавляют 111,0 мл (1,25 моля) 35%-ной соляной кислоты, не допуская подъема температуры выше 35^oC. Полученный раствор дихлоргидрата пиперазина охлаждают до 20^oC и добавляют раствор 38,33 г (0,55 моля) 99%-ного нитрата натрия в 75,0 мл воды в течение 1 ч, после чего реакционную массу перемешивают еще 15 мин и приливают 32,0 мл (0,56 моля) 47%-ного раствора едкого натра до величины pH 8,8 по индикатору "Рифан", поддерживая температуру в пределах 20-25^oC. После этого метилируют образовавшуюся смесь, содержащую по данным ГЖХ, масс. 1-нитрозопиперазина 81,16, 1,4-динитрозопиперазина 15,92, пиперазина 2,92, не выделяя компоненты из реакционной массы. Для метилирования приливают 66,7 мл (0,83 моля) 34%-ного раствора формальдегида в воде и нагревают реакционную массу до температуры 93^oC. Отношение количества молей формальдегида к 1 молю 1-нитрозопиперазина составляет 2,0. Затем в течение 1,5 ч приливают 31,4 мл (0,83 моля) 99,7% -ной муравьиной кислоты при температуре 93^oC и величине pH реакционной массы 6,5. После добавления муравьиной кислоты реакционную массу перемешивают 15 мин, проводят анализ на конец метилирования (отсутствие в массе 1-нитрозопиперазина) и охлаждают массу до температуры ≈10^oC. Фильтруют массу от 1,4-динитрозопиперазина, осадок промывают 15 мл воды и присоединяют к основному фильтру. Получают 5,2 г влажного или 4,08 г (0,03 моля) сухого 1,4-динитрозопиперазина с температурой плавления 157-158^oC, что составляет 5,67% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. Фильтрат при перемешивании подщелачивают 100,0 мл (1,58 моля) 47%-ного раствора едкого натра. Экстрагируют полученную эмульсию 1-нитрозо-4-метилпиперазина 200,0 мл хлороформа (4 раза по 50,0 мл). Для выделения целевого продукта хлороформ отгоняют на водяной бане сначала при атмосферном давлении, а затем в вакууме 80-100 мм рт.ст. Остаток перегоняют в вакууме 3-5 мм рт.ст. при температуре 87-90^oC. Получают 57,14 г (0,44 моля) 99%-ного 1-нитрозо-4-метилпиперазина, что составляет 87,70% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. Полученный по предлагаемому способу 1-нитрозо-4-метилпиперазин имеет следующие физико-химические свойства: n²_D⁰ 1,4970±0,0010; ρ = 1,069 1,069 г/см³; Т. кип. 88-92^oC (5 мм рт.ст.), которые соответствуют литературным данным /1-3/. По данным ГЖХ, содержание основного вещества в продукте составляет не менее 98,5% Пример 2. Получение 1-нитрозо-4-метилпиперазина; температура интрозирования 18^oC; проводится фильтрация 1,4-динитрозопиперазина. Аналогично описанному в примере 1, получают раствор дихлоргидрата пиперазина и осуществляют его нитрозирование при температуре 18^oC, после чего массу подщелачивают до pH 8,8, охлаждают до 10-12^oC и проводят фильтрацию 1,4-динитрозопиперазина. Осадок 1,4-динитрозопиперазина на фильтре промывают 15 мл воды, присоединяя ее к основному фильтрату. Получают 9,2 г влажного или 7,2 г (0,05 моля) сухого 1,4-динитрозопиперазина с температурой плавления 157-158^oC, что составляет 10,0% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. Маточный раствор от фильтрации 1,4-динитрозопиперазина, имеющий следующий состав компонентов, 1-нитрозопиперазин 93,79; 1,4-динитрозопиперазин 1,03 и пиперазин 5,18 подвергают затем метилированию, экстракции и выделению целевого продукта, как описано в примере 1. При этом операцию фильтрации 1,4-динитрозопиперазина после метилирования не проводят, учитывая незначительное количество его в реакционной массе. После выделения получают 52,25 г (0,40 моля) 99%-ного 1-нитрозо-4-метилпиперазина, что составляет 80,12% от теории, считая на пиперазин гексагидрат.

Пример 3. Получение 1-нитрозо-4-метилпиперазина; температура нитрозирования 17^oC; фильтрация 1,4-динитрозопиперазина не проводится и к реакционной массе добавляется 1,4-динитрозопиперазин. Аналогично описанному в примере 1, получают раствор дихлоргидрата пиперазина и осуществляют его нитрозирование при температуре 17^oC, после чего массу подщелачивают до pH 8,8 и затем, не выделяя 1,4-динитрозопиперазин из реакционной массы, к последней добавляют 7,2 г (0,05 моля) 1,4-динитрозопиперазина. При этом полученная реакционная масса имеет следующий состав компонентов: 1-нитрозопиперазин 75,0% 1,4-динитрозопиперазин 22,12% и пиперазин - 2,7% После метилирования, как описано в примере 1, охлаждают массу до температуры 10-12^oC и фильтруют 1,4-динитрозопиперазин аналогичным образом, как указано в примере 1. Получают 14,86 г влажного или 11,66 г (0,08 моля) сухого 1,4-динитрозопиперазина с температурой плавления 157-158^oC, что составляет 16,2% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. Экстракцию и выделение целевого продукта проводят аналогичным образом, как описано в примере 1. После выделения получают 55,77 г (0,43 моля) 99%-ного 1-нитрозо-4-метилпиперазина, что составляет 87,65% от теории, считая на пиперазин гексагидрат.

Пример 4. Получение 1-нитрозо-4-метилпиперазина; температура нитрозирования 6^oC; проводится фильтрация 1,4-динитрозопиперазина. Аналогично описанному в примере 1, получают раствор дихлоргидрата пиперазина и осуществляют его нитрозирование при температуре 6^oC, после чего массу подщелачивают до pH 8,8 и проводят фильтрацию 1,4-динитрозопиперазина при температуре ≈10^oC. Получают 7,4 г влажного или 5,8 г (0,04 моля) сухого 1,4-динитрозопиперазина с температурой плавления 157-158^oC, что составляет 8,06% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. Маточный раствор от фильтрации 1,4-динитрозопиперазина, имеющий следующий состав компонентов, 1-нитрозопиперазин 94,51; 1,4-динитрозопиперазин 0,37 и пиперазин 5,12, подвергают затем метилированию, экстракции и выделению целевого продукта, как описано в примере 1, без фильтрации 1,4-динитрозопиперазина после метилирования, учитывая незначительное количество его в реакционной массе. После выделения получают 51,10 г (0,39 моля) 99%-ного 1-нитрозо-4-метилпиперазина, что составляет 78,43% от теории, считая на пиперазин гексагидрат.

Пример 5. Получение 1-нитрозо-4-метилпиперазина; температура нитрозирования 7^oC; фильтрация 1,4-динитрозопиперазина не проводится. Аналогично описанному в примере 1, получают раствор дихлоргидрата пиперазина и осуществляют его нитрозирование при температуре 7^oC, после чего массу подщелачивают до pH 8,8 и затем, не выделяя 1,4-динитрозопиперазин из реакционной массы, проводят метилирование. При этом реакционная масса перед метилирование имеет следующий состав компонентов, 1-нитрозопиперазин - 83,2; 1,4-динитрозопиперазин 15,47 и пиперазин 1,33. После метилирования, как описано в примере 1, охлаждают массу до температуры 10-12^oC и фильтруют 1,4-динитрозопиперазин аналогично, как указано в примере 1. Получают 5,1 г влажного или 4,0 г (0,028 моля) сухого 1,4-динитрозопиперазина с температурой плавления 157-158^oC, что составляет 5,56% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. Экстракцию и выделение целевого продукта проводят аналогичным образом, как описано в примере 1. После выделения получают 52,90 г (0,406 моля) 99%-ного 1-нитрозо-4-метилпиперазина, что составляет 81,19% от теории, считая на пиперазин гексагидрат.

Пример 6. Получение 1-нитрозо-4-метилпиперазина; температура нитрозирования 20^oC; фильтрация 1,4-динитрозопиперазина не проводится и к реакционной массе добавляется 1,4-динитрозопиперазин и пиперазин гексагидрат. Аналогично описанному в примере 1, получают раствор дихлоргидрата пиперазина и осуществляют его нитрозирование при температуре 20^oC, после чего массу подщелачивают до pH 8,8 и затем, не выделяя 1,4-динитрозопиперазин из реакционной массы, к последней добавляют 7,2 г (0,05 моля) 1,4-динитрозопиперазина и 10,0 г (0,05 моля) 97%-ного пиперазина гексагидрата. При этом полученная реакционная масса имеет следующий состав компонентов, 1-нитрозопиперазин 72,1; 1,4-динитрозопиперазин 23,85 и пиперазин 4,05. После метилирования, как описано в примере 1, охлаждают массу до температуры 10-12^oC и фильтруют 1,4-динитрозопиперазин аналогично, как указано в примере 1. Получают 14,20 г влажного или 11,16 г (0,078 моля) сухого 1,4-динитрозопиперазина с температурой плавления 157-158^oC, что составляет 15,5% от теории, считая на пиперазин гексагидрат. Экстракцию и выделение целевого продукта проводят аналогичным образом, как описано в примере 1. После выделения получают 54,15 г (0,416 моля) 99%-ного 1-нитрозо-4-метилпиперазина, что составляет 83,11% от теории, считая на пиперазин гексагидрат.

Аналогично, как описано выше, получили целевой продукт в остальных примерах (табл. 1, примеры 7-17 и примечания к табл.) с учетом и ограничений, приведенных в формуле изобретения.

Примечания к табл.1.

Примеры 1-8 иллюстрируют влияние соотношения компонентов перед метилированием на выходы целевого продукта и 1,4-динитрозопиперазина (см. также графу 6).

Группы примеров 4, 2, 7 и 5, 8, 1 позволяют проследить влияние температуры нитрозирования на соотношение продуктов этой реакции, а также влияние способа корректировки соотношения реагентов перед метилированием и соотношения реагентов на выход целевого продукта.

Примеры 9-13 иллюстрируют получение целевого продукта при различных мольных соотношениях формальдегида и 1-нитрозопиперазина. Примеры 6 и 14 иллюстрируют влияние величины pH, а примеры 15-17 температуры метилирования.

Использование предлагаемого способа получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина обеспечивает по сравнению с прототипом следующие преимущества.

1. Повышение выхода целевого продукта за счет осуществления взаимодействия между пиперазином и 1,4-динитрозопиперазином с образованием промежуточного продукта 1-нитрозопиперазина.

2. Упрощение технологического процесса получения целевого продукта за счет изменений в химической схеме.

3. Снижение выхода побочного продукта 1,4-динитрозопиперазина за счет его участия в химических реакциях синтеза целевого продукта. Это упростило решение проблемы утилизации побочного продукта.

4. Существенное сокращение расхода реагентов нитрита натрия в 4,6 раза, гидроксида натрия в 2,1 раза, муравьиной кислоты в 2,8 раза, пиперазина гексагидрата на 21,1% хлороформа в 1,4 раза (табл.2).

Изобретение является промышленно применимым и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для синтеза важных полупродуктов: N-метилпиперазина и 1-амино-4-метилпиперазина.

N-метилпиперазин получается на 1-нитрозо-4-метилпиперазина путем его денитрозирования, либо при нагревании в соляной кислоте с образованием дихлоргидрата N-метилпиперазина и последующим выделением основания путем обработки гидроксидом натрия и отгонки чистого N-метилпиперазина, либо гидрированием (давление водорода до 3,5 атм) на катализаторе никель-Ренея с последующим отделением отработанного катализатора и перегонкой над щелочью чистого N-метилпиперазина. Выход N-метилпиперазина составляет 92,6% от теории на 1-нитрозо-4-метилпиперазин или 81,7% на пиперазин гексагидрат.

Полученный указанными способами N-метилпиперазин имеет следующие характеристики: содержание основного вещества не менее 98% n²_D⁰ 1,4660±0,0010; Т. кип. 135-138^oC (760 мм рт.ст.)
N-метилпиперазин применяется для получения важных лекарственных препаратов: азалептина, трифтазина, дитразина, пефлоксацина и др.

1-Амино-4-метилпиперазин получают путем восстановления 1-нитрозо-4-метилпиперазина цинковым порошком в уксусной кислоте или водородом (давление до 3,5 атм) в присутствии палладиевого катализатора с последующим выделением основания и его перегонкой. Выход 1-амино-4-метилпиперазина в расчете на 1-нитрозо-4-метилпиперазин составляет 48% и 70% в "цинковом" и каталитическом методах соответственно. В "цинковом" методе наряду с 1-амино-4-метилпиперазином образуется N-метилпиперазин в количестве 25% от теории.

Синтезированный указанными методами 1-амино-4-метилпиперазин имеет следующие характеристики: содержание основного вещества не менее 96,0% n²_D⁰ 1,4850±0,0010; Т.кип. 171-173^oC (760 мм рт.ст.)
1-Амино-4-метилпиперазин применяется для получения эффективного антибиотика рифампицина.

Специального оборудования и сырьевых материалов для реализации предлагаемого способа получения целевого продукта не требуется.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина нитрозированием дихлоргидрата пиперазина нитритом натрия с последующим метилированием 1-нитрозопиперазина формальдегидом и муравьиной кислотой и выделением целевого продукта известными методами, отличающийся тем, что нитрозирование дихлоргидрата пиперазина осуществляют при 6 20^oС, а последующее метилирование 1-нитрозопиперазина проводят при рН 6 7, непосредственно в реакционной массе, состав которой в случае необходимости корректируют путем фильтрации или добавления 1,4-динитрозопиперазина в пределах, мас.

1,4-Динитрозопиперазин 1,0 23,0
Пиперазин 2,0 5,0
1-Нитрозопиперазин 75,0 94,0
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что метилирование проводят при 80 - 100^oС и молярном соотношении 1-нитрозопиперазин формальдегид 1,0 1,8 - 2,2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5