Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли

 

Сущность изобретения: предложены производные индола формулы (I), где n равно 0,1 или 2, R¹-H; R²-H, галоген, цианогруппа, -OR⁴, -(CH₂)_m-(C=O)NR⁵R⁶, -(CH₂)_m-SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_m-NR⁷(C= O)R⁸, -(CН₂)_mSO_xR⁸, -CH= CH(CH₂)_yR¹⁰, R³-H, C_1-6 алкил; при условии, что когда R² означает водород, n равно 0 или 1, а также их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли. Предложенные соединения могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение касается производных индола, способов и промежуточных продуктов их получения, фармацевтических составов, содержащих эти соединения, и их использования в медицине. Активные соединения, представленные в изобретении, могут быть использованы для лечения мигрени и других рассторойств.

В патентах США NN 4 839 377 и 4 855 314, а также в EP-A 313 397 описаны 5-замещенные 3-аминоалкил-индолы. Указано, что эти соединения могут быть использованы для лечения мигрени.

Британская патентная заявка 040 279 представляет 3-амироалкил-IH-индол-5-тиоамиды и карбоксамиды. Указано, что эти соединения применяются для лечения гипертонии, синдрома Реймонда и мигрени.

B EP-A 303 506 представлены 3-поли: гидро-пиридил-5-замещенные 1H-индолы, содержащие 5НТ1-рецепторный агонист и обладающие сосудосуживающей активностью, а также с успехом применяющиеся для лечения мигрени.

EP-A 354 777 представляет производные N-пиперидинил:индолил: этил-алкан-сульфамидов. Известно, что соединения содержат 5НТ1-рецепторный агонист и отличаются сосудосуживающей активностью, вследствие чего могут быть использованы для лечения головных болей.

Краткое описание изобретения.

Изобретение касается соединений с формулой (I) где n число 0, 1 или 2, R₁ водород, R₂ водород или галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), циано, OR₄, -(CH₂)_m-(C= O)NR₅R₆, -(CH₂)_m-SO₂NR₅R₆, -(CH₂)_m-NR₇(C=O)R₈, -(CH₂)_m-NR₇O₂R₈, -CH₂)_m-S(O)_xR₈, -(CH₂)_m-NR₇(C=O)NR₅R₆, -(CH₂)_m-NR₇(C=O)OR₉ и -CH=CH(CH₂)_yR₁₀.

R₃ выбирают из водорода и C_1-6-линейного или разветвленного алкила, R₄ водород, C_1-6 алкил или арил, R₅ и R₆ независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-6 -алкил, арил и C_1-3 -алкил-арил или R₅ и R₆ вместе образуют 4-, 5- или 6-членное кольцо, R₇ и R₈ независимо друг от друга представляют водород, C_1-3-алкил, арил и C_1-3 -алкил-арил, R₉ водород, C_1-6 -алкил, арил и C_1-3 -алкиларил,
R₁₀ -(C=O)NR₅R₆ и -SO₂NR₅R₆,
где
R₅ и R₆ имеют указанное выше значение, а также представляют собой -NR₇(C=O)R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇(C=O)NR₅R₆, -S(O)_xR₈ и -NR₇(C=O)OR₉,
где R₇, R₈ и R₉ имеют указанные выше значения,
m 0, 1, 2 и 3,
y 0, 1, 2,
x 1 или 2.

Указанные выше арильные группы или арильные фрагменты алкиларильных групп независимо друг от друга могут быть выбраны из группы фенила или замещенного фенила, причем указанный замещенный фенил может быть замещен 1-3 группами, выбранными из C_1-4 -алкила, галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), гидрокси, циано, карбоксамидо, нитро или C_1-4 -алкокси или их фармацевтически приемлемых солей. Эти соединения могут быть использованы для лечения мигрени или других расстройств. Соединения формулы I, где R₂ является -CH= CH-R₁₀ могут рассматриваться также как промежуточные продукты для получения других соединений формулы 1.

Представляемые в изобретении соединения включают также все оптические изомеры формулы I (например, R и S-энантиомеры) и их рацемические смеси. Предпочтительны R-энантиомеры по указанному хиральному центру формулы I.

Если нет специфических оговорок, алкильные группы, также как и представляемые алкильные фрагменты других групп (например, алкокси) могут быть линейными или разветвленными, а также могут представлять собой цикл (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или же могут линейными или разветвленными и содержать циклические фрагменты.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где R₁ водород, R₂ - -(CH₂)_m-SO₂NHR₅, -(CH₂)_m-NHSO₂R₈, -(CH₂)_m-SO₂R₈,
-(CH₂)_m-(C= O)NHR₅ или -(CH₂)_m-NH(C=O)R₈, R₃ водород или метил, m, R₅ и R₈ имеют указанные выше значения, или их фармацевтически приемлемые соли.

Из указанных ранее предпочтительных соединений наиболее предпочтительны R-энантиомеры с хиральными центрами, указанными в формуле I.

Наиболее предпочтительны следующие соединения:
(R)-5-метокси-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1н-индол,
(R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н- -индол,
(R)-5-(2-метиламиносульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-ил- метил)-1Н-индол,
(R)-5-(2-метиламиносульфоеилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н- -индол,
(R)-5-(2-метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролтдтн-2- -илметил)-1Н-индол,
(R)-5-карбоксамидо-3-(Т-метилпирролидин-2-идметил)-1Н-индол,
(R)-5-(2-метилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-ил-метил)- -1Н-индол,
(R)-5-(2-аминосульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- -1Н-индол,
(R)-5-(2-N, N-диметиламиносульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2- -илметил)-1Н-индол,
(R)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- -1Н-индол,
(R)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- -1Н-индол-полусукцинат,
(R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- -1Н-индол-полусукцинат,
(R)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)-этил)-3-(N-метилпирролидин- -2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-(3-метилсульфониламинопроп-1-енил)-3-(N-метилпирролидин- -2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N-2-пропилпирролидин-2-илметил)- -1Н-индол,
(R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этенил)-3-(N-метилпирролидин- -2илметил)-1Н-индол,
(R)-5-(2-метилсульфонамидожтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол; а также
(R)-(2-метилсульфамидометил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- 1Н-индол.

Далее следует указать другие специфические соединения, представляемые изобретением:
(R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-фтор-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-ацетиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-бензилоксикарбониламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-(2-аминокарбонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол,
(R)-5-аминокарбонилметил-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н- индол,
(R)-5-метилсульфамодо-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н- -индол; и
(R)-аминосульфонил-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

Изобретение касается также фармацевтических композиций, предназначенных для лечения гипертонии, депрессии, чувства страха т беспокойства, нарушения аппетита, тучности, неправильного приема лекарств, мигрени, болевых ощущений, а также приступов хронической мигрени и головных болей, связанных с сосудистыми нарушениями, содержащих определенное количество соединений формулы I или его фармацевтически пригодной соли, обладающей аналогичной активностью, с добавлением соответствующих носителей.

Изобретение касается также фармацевтической композиции для нарушений, связанных с недостаточностью серотонергической медитации (например, депрессии, чувства страха, нарушения обмена, тучности, головных болей, мигрени, болевых ощущений, приступов хронической мигрени и головных болей, связанных с сосудистыми нарушениями), содержащей определенное количество соединений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективной при лечении указанных заболеваний, и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение касается также способа лечения заболеваний, таких как гипертония, депрессия, чувство страха, нарушения обмена, тучности, приступов головной боли, мигрени, болевых ощущений, приступов хронической мигрени и головных болей, вызванных сосудистыми нарушениями, включающего введение млекопитающим (например, человеку), требующим такого лечения, определенного эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающей аналогичной активностью.

Изобретение касается также способа лечения расстройств, связанных с недостаточностью серотонергической нейромедитации (например, депрессии, чувства страха, нарушения обмена, тучности, неправильного приема лекарств, приступов головной боли, мигрени, болевых ощущений, приступов хронической мигрени, а также головных болей, вызванных сосудистыми нарушениями, включающего введение млекопитающим (например, человеку) требуемого количества соединений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающей аналогичной активностью.

Изобретение касается также соединения формулы V:

в которой W представляет -CO₂R₁₁ или R₃;
Q представляет CH₂ или C=O,
R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные в формуле I, а
R₁₁ представляет C_1-6-алкил, бензил или арил, причем арил имеет указанные выше значения.

Соединения формулы V могут быть использованы как промежуточные соединения для получения соединений формулы I.

В соответствии с этим одна из групп, указанных выше промежуточных соединений, включает соединения формулы II

в которой
n, R₁, R₂ и R₁₁ имеют указанное выше значение, а вторая группа указанных выше промежуточных соединений включает соединения формулы III:

в которой n, R₁, R₃ и R₁₀ имеют указанные выше значения.

Подробное описание изобретения.

Соединения формулы I получают путем восстановления гидридом соединения формулы II:

в которой R₁, R₂ и R₁₁ имеют указанные выше значения при использовании гидридного восстанавливающего агента в инертном растворителе.

Подходящие гидридные восстанавливающие агенты включают литий-алюминий-гидрид, диборан, боргидрид лития и боргидрид натрия. Наиболее предпочтительным реагентом является литий-алюминий-гидрид. Подходящие растворители включают эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию ведут при температуре от около 30 до около 100^oC, предпочтительно от около 65 до около 70^oC.

Соединения формулы I могут быть получены также каталитическим восстановлением соединения формулы III:

в которой
R₁, R₃, n и R₁₀ имеют указанное выше значение в атмосфере водорода, предпочтительно под давлением от около 1 до около 3 атм, или используя такой источник водорода, как формиат аммония или муравьиная кислота в инертном растворителе. Подходящие катализаторы включают палладий на угле, никель Ренея, окись платины, родий и рутений. Наиболее предпочтительным катализатором является палладий на угле. Подходящие растворители включают C_1-6-спирты, N,N-диметилформамид, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительный растворитель этанол. Реакцию ведут при температуре от около 0 до около 60^oC, наиболее предпочтительно около 25^oC.

Соединения формулы I могут быть получены также путем алкилирования соединений формулы I,
в которой
R₃= H, а
R₂ и R₁имеют значения формулы I,
алкилгалогенидами в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие алкилгалогениды включают алкилгалогкниды (R₃ галогениды), в которых галогенид хлорид, бромид или йодид. Предпочтительным галогенидом является йодид или бромид в присутствии подходящего источника йодида такого, как йодид натрия. Подходящие основания включают третичные амины и неорганические основания. Предпочтительным основанием является карбонат натрия. Подходящие растворители включают N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил. Предпочтительный растворитель N,N-диметилацетамид. Реакция проводится при температуре от около 0 до около 150^oC, предпочтительно при температуре около 120^oC.

Соединения формулы II можно получать путем реакции магниевой соли производного индола формулы IV:

в которой
R₁ и R₂ имеют указанное выше значение,
с хлорангидридом N-CO₂R₁₁-пролина, N-CO₂R₁₁-азетидин-2-карбоновой кислоты или N-CO₂R₁₁-пипеколиновой кислоты (R, S или рацемат), где R₁₁ имеет указанное выше значения.

Магниевую соль индола сначала получали в реакции индола формулы IV с алкил- или арил-магнийгалогенидом, предпочтительно, с этилмагнийбромидом. Реакцию обычно ведут в инертном растворителе при температуре от около -30 до около 65^oC, предпочтительно около 25^oC. Подходящие растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или другие алкиловые эфиры. Предпочтительным растворителем является диэтиловый эфир. Хлорангидрид пролина, азетин-2-карбоновой кислоты или пипеколиновой кислоты получают в отдельном реакторе путем взаимодействия N-CO₂R₁₁-пролина, N-CO₂R₁₁-азетидикарбоновой кислоты или N-CO₂R₁₁-пипеколиновой кислоты (R, S или рацемат) с оксалилхлоридом в метиленхлориде при температурах от -10 до 25^oC (Helv. Chim. Acta, 1920(1976)). Подходящие растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, другие алкиловые эфиры и метиленхлорид. Пролин, азетин-2-карбоновая кислоты или пипеколиновая кислота защищены у N-защитной группой во избежание реакции азота с хлорангидридом, когда от образуется. Подходящими защитными группами могут быть замещенные арил- или замещенные алкилкарбаматы (например, бензилоксикарбонил). Предпочтительно раствор хлорангидрида N-CO₂R₁₁-пролина в инертном растворителе (например, в диэтиловом эфире) медленно добавлять в раствор магниевой соли индола формулы IV при температуре от около -30 до около 50^oC, предпочтительно около 25^oC.

Соединения формулы III можно получать путем реакции соединения формулы:

в которой
R₁, R₃ и n имеют указанные выше значения, а
X представляет хлор, бром или йод (предпочтительно бром), с соединением, содержащим винильную группу (например, этилвинилсульфо- или N-метилвинилсульфамидом) в присутствии палладиевого катализатора, триарилфосфина и основания в инертном растворителе. Подходящие катализаторы включают палладиевые соли (II), предпочтительно ацетат палладия (II). Подходящие растворители включают ацетонитрил, N, N-диметилформамид и тетрагидрофуран. Предпочтительный растворитель три-0-толуолфосфин. Предпочтительным основанием включают тризамещенные амины. Предпочтительное основание триэтиламин. Реакцию ведут при температуре в пределах от около 25 до около 150^oC, предпочтительно около 80^oC.

Соединения формулы I и промежуточные соединения для получения соединений формулы I можно получить путем восстановления гидридом соединения формулы:

в которой R₂, n и R₁₁ имеют указанные выше значения, гидридным восстанавливающим агентом. Подходящие гидридные восстанавливающие агенты включают литийалюминийгидрид, диборан, литийборгидрид, а также амид натрия. Предпочтительный реагент литийалюминийгидрид. Подходящие растворители включают диэтиловый спирт, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительный растворитель тетрагидрофуран. Восстановление проводится при температурах от около 30 до около 100^oC, предпочтительно в пределах от около 65 до около 70^oC.

Соединения формулы I и промежуточные соединения для получения соединений формулы I можно получить также путем каталитического восстановления соединения формулы VI:

в которой
R₂, n и R₁₁ имеют указанные выше значения,
в атмосфере водорода, предпочтительно при давлении от около 1 до около 3 атм или используя такой источник водорода, как формиат аммония или муравьиную кислоту в инертном растворителе. Приемлемые катализаторы включают палладий на угле, никель Ренея и окись платины. Предпочтительным катализатором является палладий на угле. Применяемые для этой цели растворители включают C_1-6-спирты, N,N-диметилформамид, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию ведут при температуре от около 0 до около 60^oC, предпочтительно около 25^oC.

Соединения формулы VI можно получать циклизацией за счет катализатора - переходного металла соединения формулы VII:

в которой
R₂, n и R₁₁ имеют указанные выше значения, а
X представляет хлор, бром или йод (предпочтительно бром или йод), а
R₁₂ является -OR₁₁, как указано выше, или акрил, арил или трифторметил (предпочтительно трифторметил) в подходящем инертном растворителе при использовании катализатора переноса фазы и основания. Подходящие катализаторы включают такие палладиевые соли, как ацетат или хлорид палладия (II) (предпочтительно ацетат палладия) соли родия такие, как трис(трифенил)родий(1)-хлорид. Применяемые растворители это N,N-диметилформамид, ацетонитрил и N-метилпирролидин. Предпочтительный растворитель N, N-диметилформамид. Подходящие катализаторы переноса фазы включают тетраалкиламмонийгалиды, предпочтительно тетра-n-бутиламмонийхлорид. Подходящие основания включают третичные амины, бикарбонат натрия и карбонат натрия. Предпочтительное основание триэтиламин. Реакцию ведут при температуре от около 80 до около 180^oC, предпочтительно от около 150 до около 160^oC.

Соединения формулы VI можно получать также путем гидридного восстановления соединения формулы II:

в которой
R₂, n и R₁₁ имеют указанное выше значение при использовании гидридного восстанавливающего агента в инертном растворителе. Подходящими гидридными восстанавливающими агентами можно считать литийборгидрид, боргидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Предпочтительным реагентом является литийборгидрид. Приемлемые в данном случае растворители включают эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительный растворитель тетрагидрофуран. Восстановление проводится при температуре от около 30 до около 100^oC, предпочтительно в интервале от 65 до 70^oC.

Соединения формулы VII можно получить путем сочетания по типу Мицунобу соединений формул VIII и IX:

в которой
R₂, n и R₁₁, а также R₁₂ имеют указанное выше значение,
при использовании фосфина и азодикарбоксилата в подходящем растворителе. Пригодные для этой цели фосфины включают триалкифосфины и триарилфосфины, предпочтительно трифенилфосфины. Подходящие азодикарбоксилаты включают диалкиазодикарбоксилаты, предпочтительно диэтилазодикарбоксилат. Применяемые при этом растворители включают метиленхлорид, простые эфиры, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Наиболее предпочтительный растворитель тетрагидрофуран. Реакция проводится при температуре от около 0 до около 65^oC, наиболее предпочтительно около 25^oC.

Соединения формулы VIII, если их нет в продаже, можно получить путем реакции соединения формулы X:

в которой R₂ и X имеют указанные выше значения,
с хлорангидридом или симметричным ангидридом R₁₂CO₂H в подходящем растворителе с подходящим основанием.

Предпочтительным хлорангидридом или ангидридом кислоты является трифторуксусный ангидрид. Подходящие растворителя включают такие простые эфиры, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан, метиленхлорид и хлороформ. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Подходящие основания включают триэтиламин, пиридин и бикарбонат натрия. Предпочтительным основанием является пиридин. Реакцию ведут при температуре от около 0 до около 65^oC, предпочтительно около 25^oC.

Если соединение формулы X недоступны коммерчески, их можно получить при взаимодействии соединения формулы XI:

где R₂ имеет указанные ранее значения,
либо с хлором, бромом, или йодом в подходящем растворителе, с подходящим основанием. Наиболее предпочтительна реакция с бромом. Подходящие растворителя включают C_1-6-спирты, метиленхлорид, хлороформ, или четыреххлористый углерод. Предпочтительный растворитель метанол. Подходящие основания включают триэтиламин, пиридин, карбонат натрия и бикарбонат натрия. Предпочтительным основанием является кислый карбонат натрия. Реакция проводится при температуре от около 0 до около 65^oC, предпочтительно около 25^oC.

Соединения формулы IX можно получить в процессе восстановления гидридом соединения формулы XII:

в которой
R₁₁ имеет указанные выше значения, а
R₁₃представляет собой C₁-C₆-алкил, арил или алкиларил, гидридным восстанавливающим агентом в инертном растворителе. Подходящие гидридные восстанавливающие агенты включают литийалюминийгидрид, литийборгидрид, боргидрид натрия и диизобутил-алюминийгидрид. Предпочтительный реагент диизобутилалюминий-гидрид. Предпочтительный реагент - диизобутилалюминий-гидрид. Пригодные для данной цели растворители включают эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительный растворитель тетрагидрофуран. Восстановление проводится при температуре от около -100 до около 0^oC, предпочтительно в интервале от около -80 до около -70^oC.

Соединения формулы XII можно получать в ходе реакции Виттига в подходящем растворителе, включающем соединения формул XIII и XIV:

в которых R₁₁ и R₁₃ имеют указанные выше значения.

Подходящие для этой цели растворители могут представлять собой эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Наиболее предпочтителен в качестве растворителя тетрагидрофуран. Реакция проводится при температуре от около -78 до около 30^oC, предпочтительно около -78^oC.

Соединения формулы XIII можно получить в соответствии с данными S.Kiyooka и сотр. J. Org. Chem. 5409 (1989) и Y. Hamada и сотр. Chem. Pharm. Bull, 1921 (1982).

Соединения формулы XIV могут быть закуплены или получены в соответствии с данными L. Fieser и M. Fieser, реактивы для органического синтеза, J. Wiley и сыновья, Нъю-Йорк, т.1, стр. 112 (1967).

Если нет особых оговорок, давление в каждой из указанных выше реакций не является критическим. Обычно реакции ведут под давлением от 1 до 3 атм, предпочтительно давление окружающей среды (примерно 1 атм).

Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны образовывать большое количество различных солей с многочисленными неорганическими и органическими кислотами. И хотя такие соли должны быть пригодны для введения животным (с точки зрения фармацевтики), часто бывает желательно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить его снова в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, после чего последовательно превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль продукт присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений, представленных в настоящем изобретении, легко получить путем обработки основного соединения эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе таком, как метанол или этанол. После тщательного выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль.

Кислоты, используемые для получения фармацевтически приемлемых солей - присоединения кислот к основным соединениям, представленным в изобретении, являются теми, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы такие, как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат))-ные соли.

Соединения формулы I, являющиеся кислыми по природе, т.е. те, в которых R₂содержит карбоксилат, способны образовывать основные соли с различными фармакологическими приемлемыми катионами. В качестве примера таких солей следует назвать соли щелочных и щелочноземельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Эти соли получают с применением традиционных методик. Химические основания, обычно используемые в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей изобретения, являются теми, которые образуют нетоксичные основные соли с описанными здесь кислотными соединениями формулы I. Эти нетоксичные основные соли включают соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний и т.д. Эти соли можно легко получить путем обработки соответствующих кислых соединений водными растворами, содержащими нужные фармацевтически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученных растворов досуха, предпочтительно при пониженном давлении. В качестве альтернативного варианта могут быть получены также при смешивании низших алканоловых растворов кислых соединений и алкоголята щелочного металла с последующим выпариванием полученного раствора досуха по той же методике. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрическое количество реагентов, что обеспечивает законченность реакции с получением максимального выхода желаемого конечного продукта.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем упоминаемые как активные соединения изобретения) представляют собой ценные психотерапевтические средства, являющиеся сильными агонистами серотонина (5-HT_I), и могут быть использованы для лечения депрессии, чувства страха, нарушений обмена, тучности, неправильного приема лекарств, приступов хронических головных болей, мигрени, головных болей, вызванных сосудистыми нарушениями, а также приступов хронических черепных изменений, болевых ощущений и прочих расстройств, обусловленных недостаточностью серотонергической нейромедитации. Соединения могут быть использованы также как противогипертонические и сосудорасширяющие средства, действующие на центральную нервную систему.

Представляемые изобретением активные соединения были охарактеризованы как средства против мигрени при оценке степени, с которой они подобно суматриптану способны были вызвать сокращение выделенной подкожной вены собаки (P. P. A. Humphrey и сотр. Br. J. Pharmacol. 94, 1128 (1988)).

Этот эффект удалось блокировать с помощью метиотепина, известного антогониста серотонина. Как известно, суматриптан может быть полезен при лечении мигрени и вызывает селективное повышение сосудистой устойчивости сонной артерии у собаки, находящейся под наркозом. Предполагалось (W. Fenwiek и сотр. 96, 83 (1989)), что на этом основана его эффективность.

Композиции изобретения могут быть приготовлены по традиционным методикам при использовании одного или более из фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, активные соединения изобретения могут быть приготовлены для орального, защечного применения, введения через нос, парэнтерального (например, внутривенного, внутримышечного и подкожного применения) или ректального введения, а также в форме, приемлемой для введения через вдыхание и ингаляции.

Для орального применения лекарственные составы могут быть приготовлены в виде таблеток или капсул, получаемых традиционными способами при использовании применяемых в фармацевтике добавок, таких как связывающие средства (например, предварительно желатизированного кукурузного крахмала, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы), наполнителей (например, лактозы, микрокристаллической целлюлозы или фосфата кальция), смазывающих средств (например, стеарата магния, талька или кремнезема), дезинтеграторов (например, картофельный крахмал, натрий-гликолят-крахмал) или смачивающих агентов (например, натрий-лаурил-сульфата). Таблетки могут быть заключены в оболочку по известной технологии. Жидкие формы для орального введения могут быть приготовлены, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, или же они могут представлять собой сухой продукт, соединяемый с водой или с другими подходящими для этой цели жидкостями непосредственно перед употреблением. Такие жидкие формы могут быть получены традиционными средствами с применением допустимых в фармацевтике добавок, таких как суспендирующие средства (например, сироп сорбитола, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие вещества (например, лецитин или акация), неводные жидкости (например, миндальное масло, жирные эфиры или этиловый спирт), а также консерванты (например, метил- или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Для защечного применения составы могут быть приготовлены в виде таблеток или пастилок, изготовленных традиционными методами.

Представляемые изобретением активные соединения могут быть приготовлены для парэнтерального введения путем инъекций, включая использование традиционных методов через катетер или внутривенных вливаний. Составы для инъекций могут быть выполнены в виде разовой дозировочной формы, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавлением консервантов. Композиции можно приготовить в виде суспензии, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, содержащих суспендирующие вещества, стабилизаторы и/или диспергирующие вещества. В другом варианте активный ингредиент может иметь вид порошка, преобразуемого перед употреблением подходящими для этой цели жидкостями, например, стерилизованной, не содержащей пирогена водой.

Представляемые изобретением активные соединения могут быть приготовлены также в виде составов для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

Для введения через нос или ингаляций представляемые изобретением активные соединения обычно изготавливаются в виде растворов или суспензий, подаваемых из емкости с распылителем или из аэрозольной упаковки под давлением при использовании подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтилена, двуокиси углерода или другого аналогичного газа. В случае аэрозольной формы разовая доза представляет собой определенное отмеренное количество. В емкости под давлением может содержаться раствор или суспензия активного соединения. Капсулы или оболочки (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или аппаратах для вдувания могут содержать порошкообразную смесь соединения, соответствующего предмету изобретения, и подходящий порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.

Предполагаемая доза активных соединений для орального, парентерального и защечного применения для среднего взрослого человека при лечении указанных выше заболеваний, например, мигрени, составляет от 0,1 до 200 мг активного компонента на разовую дозировку, которая должна вводится, например, 1-4 раза в день.

Аэрозольные составы для лечения упомянутых выше заболеваний (например, мигрени) для среднего взрослого человека следует готовить таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержали от 20 до 1000 мкг представляемого изобретением соединения. Общая ежедневная доза аэрозоля должна колебаться в пределах от 100 мкг до 10 мг. Лекарство следует вводить несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 8 раз, так чтобы пациент получал, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, представляемых изобретением. Точки плавления даются без поправок. Данные ЯМР-спекторов приводятся в частях на миллион и приводятся ссылки на локовый сигнал дейтерия от растворителя. Удельное вращение измеряют при комнатной температуре при использовании линии натрия D (589 нм).

Имеющиеся в продаже реагенты используют без дальнейшей очистки. Проводится хромотографический анализ на колонке при использовании 32-63 мкм силикагеля, выполняемый под давлением азота (флеш хромотография). Комнатная температура составляет 20-25^oC.

Пример 1. Общий способ восстановления бензиллокси-карбонил-пирролидин-2-илкарбонил-1Н-индола, N-бензилокси-карбонил-азетидин-2-илкар-бонил-1Н-индолов или N-бензолокси-карбонил-пиперидин-2-илкар бонил-1Н-индолов. Образование 3-(N-метил-пирролидин-2-илметил)-1Н-индолов, 3-(N-метил-азетидин-2-илметил)-1Н-индолов или 3-(N-метилпипериди-2-илметил)-1Н-индолов соответственно.

К перемешиваемому раствору (R)- или (S)-(N)-бензилокси-карбонил-пирролидин-2-илкарбонил)-1Н-индола, (R)-, (S), или (R)-, (S)- или (R, S)-(N-бензилоксикарбонилпиперидин -2-илкарбонил)-1Н-индола, (5,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота осторожно добавляют литийалиминийгидрид (0,57 г, 15,0 ммоль, 3,0 экв.) в виде порошка, и полученную при этом смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем смесь кипятили с обратным холодильником (66^oC) в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакцию прекращают, последовательно добавляя воду (0,5 мл), водную гидроокись натрия (20% 0,5 мл), и снова воду (1,0 мл), и полученную смесь фильтруют через диатоматовую землю (торговое название целит). Твердые продукты промывают большим количеством этилацетата (50 мл). Объединенные после фильтраты промывают водой (20 мл), сушат (MgSO₄), выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают хромотографически на колонке с силикагелем (50 г) и элюируют соответствующей системой растворителя, получая 3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол, 3-(N-метилазетидин-2-илметил)-1Н-индол или 3-(N-метилпиперидин-2-илметил)-1Н-индол. Этим способом получают следующие соединения:
А. (S)-5-метокси-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

Используют (S)-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-метокси-1Н-индол. Применяемый при хромотаграфическом анализе элюент представлял собой 8%-ный триэтиламин в этилацетате, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (выход колебался в интервале от 22 до 57% в виде масла: ИК/CHCl₃) 3475, 1625, 1585, 1480, 1455 см^-1, ¹H-ямр (CDCl₃ δ 8.13 (шир. с. 1Н), 7.23 (d,J=8.8 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.97 (d,J=2.2 Гц 1Н), 6.84 (dd, J=2.4 и 8.8 Гц, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 3.17 3.10 (м, 2Н), 2.58 (dd, J= 9.9 и 13.9 Гц, 1Н), 2.50 2.40 (м, 1Н), 2.47 (с, 3Н), 2.26 2.217 (м, 1Н), 1.89 1.72 (м, 2Н), 1.70 1.52 (м, 2Н), ¹³С ЯМР (CDCl₃) 153.8, 131.4, 128.2, 122.7, 113.9, 111.8, 111.7, 101.1, 66.6, 57.5, 56.0, 40.8, 31.5, 30.0, 21.9, Масс-спектр низкое разр. m/z (относительная интенсивность) 244 (М⁺, 7), 160 (20), 145 (16), 117 (21), 84 (100), Масс-спектр Выс. разр.

Рассчитано для C₁₅H₂₀N₂O: 244.1563, Найдено: 244.1575, (α)²⁵-96^oC (CHCl₃, c=1.0).

В. (R)-5-метокси-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

Использовали (R)-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкар-бонил)- -5-метокси-1Н-индол. В качестве элюента применяли 8%-ный триэтиламин в этилацетате, получая при этом указанное в заголовке соединение (выход колебался в пределах от 13 до 61%), в виде масла, физические и химические свойства которого оказались идентичными физическим и химическим свойствам указанного в заголовке соединения, представленного в примере 1А за исключением удельного вращения плоскости поляризации света: _(α)25 +100^oC (CHCl₃, с 1.0), Масс-спектр Выс. разр.

Рассчитано для C₁₅H₂₀N₂O: 244, 1573. Найдено: 244,1547.

C. (R)-5-дибензиламино-3-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-дибензиламино- 1Н-индол В результате хроматографической обработке на колонке, элюируя смесью метиленхлорида/метанола/гидроксида аммония (9:150.1), получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-зеленой пены: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.82 (ш. с, NH), 7.35-7.19 (м, 10H), 7.20 (d, J 8.6 Гц, 1H), 6.95 (d, J 2.1 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J 2.3 и 8.7 Гц, 1Н), 6.80 (D, J 2.2 Гц, 1Н), 4.65 (с, 4Н), 3.25 3.02 (м, 2Н), 2.52 (с, J 9.5 и 13.9 Гц, 1Н), 2.39 2.15 (м, 2Н), 2.30 (с, 3Н), 1.85 1.40 (м, 4Н), ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 143.2, 139.7, 130.5, 128.5, 128.2, 126.8, 122.9, 112.5, 112.2, 111.8, 103.4, 67.0, 57.4, 56.4, 40.6, 31.6, 31.4, 29.7, 21.9. Масс-спектр Выс. разр.

Рассчитано для C₂₈H₃₁N₃: 409.2520. Найдено: 409.2475.

D. (R)-5-метокси-3-(N-метилпиперид -2-илметил)-1Н-индол.

Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илкарбонил)-5-метокси-1Н-индол. В результате хроматографической обработки на колонке элюируя 6% -ным триэтиламином в этидацетате, получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены: ¹³С ЯМР (CDCl₃), d 153.7, 131.4, 128.3, 123.3, 111.7, 111.6, 101.2, 64.4, 57.2, 55.9, 43.3, 31.0, 28.8, 25.9, 24.1, (α)²⁵ +67^oC (CDCl₃, с 1.0). Масс-спектр Выс. разр.

Рассчитано для C₁₆H₂₂N₂O: 258.1734. Найдено: 258.1710.

E. (S)-метокси-3-(N-метилазетитидин-2-илметил)-1Н-индол.

Использовали раствор (S)-3-(N-бензилоксикарбонилазетидин-2- -илкарбонил)-5-метокси-1Н-индола. В качестве элюента при хроматографической обработке применяли 8%-ный триэтиламин в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта: Т. пл. 118 - 120.0^oC, ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 153.8, 131.6, 128.0, 122.9, 112.3, 111.0, 101.0, 68.5, 56.0, 53.1, 44.7, 32.4, 25.0, (α)²⁵ -44^oC (CHCl₃, c 1.0).

Данные анализа для C₁₄H₁₈N₂O:
Рассчитано: C 73.01; H 7.01; N 12.16.

Найдено: C 72.65; H 7.91; N 12.06.

F. (R,S)-5-метокси-3-(N-метилазетидин-2-илметил)-1Н-индол.

Использовали (R, S)-3-(N-бензилоксикарбонилазетидин-2-илкарбонил)-5-метокси-1Н- -индол. В качестве элюента при хромотографической обработке используют 10% -ный триэтиламин в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта. Т. пл. 116-119.0^oC.

Данные анализа для C₁₄H₁₈N₂O:
Рассчитано: C 73.01; H 7.88; N 12.16.

Найдено: C 72.61; H 7.99; N 12.10.

Пример 2. Общий метод гидрирования 5-(2-сульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолов с образованием 5-(2-сульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н- -индолов.

Раствор 5-(2-сульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин-2-ил)-1Н- -индола (0.47 ммоль) и 10% палладия на угле (0.150 г) в этанольном HCl (полученном из абсолютированного этанола (10 мл) и ацетилхлорида) (43 мкл), и N,N-диметилформамида (7.5 мл) встряхивают в атмосфере водорода (1.05 кг/см²) при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатоматовую землю (торговое наименование целит), промывали абсолютированным этанолом и объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой (3х), соляным раствором (2х), высушивали (над сульфатом натрия) и выпаривали при пониженном давлении до получения масла желтого цвета. В результате хромотаграфической обработки на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента смеси метленхлорида, абсолютированного этанола и аммиака, взятых в соотношении (90:10:1) получали соответствующий 5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол. В соответствии с указанным способом получают следующие соединения:
A. (R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

(R)-5-транс-(2-этидсульфонилжтенил)-3-(N-метилпирролидин-2 -илметил)-1Н-индол (пример 4а) восстанавливают описанным выше способом. В результате хроматографической обработки получают указанное в заголовке соединение (0.33 ммоль), 70% в виде смолы; тонкослойная хроматография (CH₂Cl₂: EtOH:NH₃, 90: 10:1): R_f 0.3, (α)²⁵ +62^oC (метанол, с 0.10).

Данные анализа:
Рассчитано для C₁₈H₂₆N₂O₂S· 0.05 CH₂Cl₂: C 63.21; H 7/67 N 8.17.

Найдено C 63.55; H 7.61; N 8.41.

B7 (R)-5-(2-метиламиносульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2- -илметил) -1Н-индол
(R)-5-транс-(2-метиламиносульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин) -2-илметил)-1Н-индол (пример 4В) восстанавливают описанным выше способом. В результате хроматографической обработки получают указанное в заголовке соединение (65%) в виде пены.

Результаты анализа для C₁₇H₂₅N₃O₂S ·0.1CH₂Cl₂:
Рассчитано: C 59.71; H 7.39; N 12.12.

Найдено: C 59.66; H 7.14; N 11.90.

Пример 3. Общие реакции синтеза 3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил-карбонил)-1Н-индолов, 3-(N-бензилоксикарбонилазетидин-2-илкарбонил)-1Н-индолов или 3-(N-бензилоксикарбонилпиперидин-2-илкарбонил)-1Н-индолов
Два раствора, содержащие реагенты, получали отдельно по следующей методике. К перемешиваемому раствору N-карбобензилоксипролина (D или L, 3,10 г, 12.4 ммоль) 1 экв.) или N-карбобензилоксиазетидин-2-карбоновой кислоты (R или S или рацемат, 12.4 ммоль) или N-карбобензилоксипипипеколиновой кислоты (R или S рацемат, 12.4 ммоль) в безводном метиленхлориде (7 мл) с добавлением одной капли диметилформамида добавляли оксалилхлорид (1.69 мл, 18.4 ммоль, 1.5 экв.), и полученный пенистый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Затем раствор выпаривали при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли из маслянистого остатка в условиях высокого вакуума, получая при этом хлорангидрид N-бензил-оксикарбонилпропилена. Одновременно раствор этилмагнийбромида (3.0М в эфире, 4.13 мл, 12.4 ммоль, 1 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору индола (12.4 ммоль) в безводном эфире (50 мл), и этот мутный раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч до получения соли индолмагнийбромида. Затем хлорангидрид пролина растворяли в метиленхлориде или этиловом эфире (3 мл), и полученный раствор добавляли по каплям при комнатной температуре к перемешиваемому раствору соли индолмагнийбромида; и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и 50 мл этилацетата, и эту смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Полученную смесь фильтровали через диатомит (торговое наименование - целит), твердый продукт промывали избыточным количеством этилацетата, этилацетатный слой отделяли от водного слоя, который экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Все этилацетатные экстракты объединяли, высушивали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой смесь масла и твердого продукта, обрабатывали хроматографически с мгновенным испарением на силикагеле (250 г), используя в качестве элюента соответствующую систему растворителей, до получения целевых 3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)индола, 3-(Nбензилоксикарбонилазетидин-2-илкарбонил)-1Н-индола или 3-(N-бензилоксикарбонилпиперидин-2-илкарбонил)-1Н-индола.

A. (S)-3-(N-бензолксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)- -5-метокси-1Н-индол.

Использовали N-карбобензилокси-L-пролин. В результате хроматографической обработки с применением градиентного элюирования 40-60% этидацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение (выход колебался в пределах от 27 до 43%) в виде белого порошка. После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексанов получали аналитический образец, представляющий собой твердый кристаллический продукт белого цвета. Т. пл. 164.0 165.0^oC, ИК (KBr) 3250, 1695, 1660, 1585, 1520, 1485, 1450, 1425 см^-2, ¹H ЯМР (СDCl₃) (примечание: спектры указанного в заголовке соединения представляет 1:3 смесь диасиереомеров, за счет медленной инверсии амидного азота в шкале времени ЯМР. Вследствие этого ¹H ЯМР можно трактовать для каждого соединения отдельно, причем избыточный конформер указывается вначале. δ (избыточный конформер) 9.38 (шир. С, 1Н), 7.53 (d, J 3.4 Гц, 1Н), 7.42 - 7.30 (m, 6H), 7.00 (d, J 8.9 Гц6 1Н), 6.69 (dd, J 2.4 и 9.0Гц, 1Н), 5.25 (d, J 12.9 Гц, 1H), 5.14 (d, J 12.5 Гц, 1H), 5.07 4.99 (m, 1Р), 3.74 (c, 1H), 3.74 (c, 3H), 3.78 3.55 (m, 2H), 2.28 1.84 (m, 4H) и d (конформер которого меньше) 9.28 (шир. С, 1H), 7.90 (d, J 2.3 Гц, 1Н), 7.59 (d, J 3.4 Гц, 1H), 7.24 (d, J 9.0 Гц, 1Н), 7.06 6.90 (m, 2H), 4.96 4.88 (m, 1H), 3.86 (C, 3H), 3.78 3.55 (m, 2H), 2.28 1.84 (m, 4H), Масс-спектр, LRMS (относительная интенсивность) 379 (8), 378 (М⁺, 33), 204 (31), 174 (64), 160 (41), 146 (10), 91 (100).

Данные анализа для C₂₂H₂₂N₂O₄:
Рассчитано: C 69.83; H 5.86; N 7.40.

Найдено C 69.81; H 5.67; N 7.40.

B. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-метокси-1Н- -индол.

Использовали N-карбонилбензилокси-D-пролин. Хроматографическая обработка с градиентным элюированием с применением 40-60% этилацетата в гексанах, дала указанное в заголовке соединение (выходы колебались в пределах от 25 до 36%) в виде белого порошка. После перекристаллизации из смеси этилацетата с гексанами получили аналитический образец в виде белого кристаллического продукта. Т. пл. 165-166.0^oC. Данные спектрального анализа и физические характеристики указанного в заголовке соединения полностью совпадали с соответствующими данными его энантиометра (имеется в виду указанное в заголовке соединение из примера 3А). Данные месс-спектра Выс. разр.

Рассчитано для C₂₂H₂₂N₂O₄: 378.1582. Найдено: 378.1573.

C. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-ди- -бензиламино-1Н-индол.

Использовали N-карбобензилокси-D-пролин. После тщательного растирания остатка экстрагирования с диэтиловым спиртом получали указанное в заголовке соединение, представляющее собой твердый продукт. Т. пл. 176.0-177.0^oC, Масс-спектр низкого разрешения (m/z, относительная интенсивность) 543 (1000, М⁺), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38), (α)²⁵ +112^o (тетрагидрофуран, с 1.0).

Данные анализа для C₃₅H₃₃N₃O₃:
Рассчитано: C 77.32; H 6.12; N 7.73
Найдено: C 77.35; H 6.30; N 7.66
D. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илкарбонил)-5-метокси- -1Н-индол.

Использовали N-карбобензилокси-D-пипеколиновую кислоту. В результате хроматографической обработки при элюировании 10% эфиром в метиленхлориде получали указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневой пены: Масс-спектр низкого разрешение LRMS (m/z, относительная интенсивность), 392 (90, М⁺), 348 (27), 284 (13), 273 (12), 258 (15), 237 (47), 217 (58), 173 (100). Данные масс-спектра:
Рассчитано для С₃₅H₃₃N₃O₂: C 69.22; H 5.53; N 7.69.

Найдено: C 69.35; H 5.33; N 7.64
Е. (S)-3-(N-бензилоксикарбонилазетидинил-2-илкарбонил)-5- -метокси-IH-индол.

Использовали (S)-N-карбобензилоксиазетидин-2-карбоновую кислоту. В результате тщательного растирания остатка от экстрагирования с абсолютированным метанолом получают указанное в заголовке соединение, представляющее собой белый твердый продукт. Т.пл. 199.0-200.0^oC.

Данные анализа для С₂₁H₂₀N₂O₄:
Рассчитано: C 69.22; H 5.53; N 7.69.

Найдено: C 69.35; H 5.33; N 7.64.

F. (R, S)-3-(N-бензилоксикарбонилазетидинил-2-илкарбонил)-5- -метокси-IH-индол.

Использовали (R, S)-карбобензилоксиазетидин-2-карбоновую кислоту. В результате тщательного растирания остатка после экстрагирования с абсолютированным метанолом получают указанное в заголовке соединение, представляющее собой твердый продукт белого цвета. Т. пл. 199.0-200.0^oC.

Данные анализа для C₂₁H₂₀N₂O₄:
Рассчитано: C 69.22; H 5.53; N 7.69.

Найдено: C 68.65; H 5.47; N 7.57.

Пример 4. Общий способ получения (синтеза) 5-транс-(2-сульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- -1Н-индолов.

Смесь соответствующего винилсульфона (1.17 ммоль, 1.4 экв.), три-орто-толилфосфина (0.075 г 0.25 ммоль, 0.33 экв.), ацетата палладия (11) (0.013 г), триэтиламина (0.25 мл, 1.79 ммоль, 2 экв.) и (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидинил-метил)-1Н-индола (0.25 г, 0.85 ммолей) в безводном ацетонитриле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Полученную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем элюируя смесью метиленхлорид/абсолютированный этанол/аммиак (90: 8: 1), получая при этом указанное в заголовке соединение.

A. (R)-5-транс-(2-этилсульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин- 2-лиметил)-1Н-индол.

Использовали этилвинилсульфон. В результате хроматографической обработки получали указанное в заголовке соединение (65%) в виде белой пены: тонкослойная хроматография с применением смеси (CH₂Cl₂/EtOH/NH₃, в соотношении 90: 10:1): дала R_f 0.5
Результаты анализа для C₁₈H₂₄N₂O₂S · 0.2CH₂Cl₂:
Рассчитано: С 62.55; H 7.04; N 8.02.

Найдено: C 62.65; H 6.94; N 7.92.

B. (R)-5-транс-(2-метиламиносульфонилэтенил)-3-(N-метил-пирро- лидин-2-илметил)-1Н-индол.

Использовали N-метилвинилсульфамид. В результате хроматографического анализа получали указанное в заголовке соединение (71%) в виде белой пены.

Результаты анализа для C₁₇H₂₃N₃O₂S · 0.1 CH₂C1₂:
Рассчитано: C 60.06; H 6.84; N 12.29.

Найдено: C 59.74; H 6.77; N 11.97.

Пример 5. Общий способ восстановления гидридом 3-(N-бензилоксикарбонил-пирролидин-2-илметил)-Н-индолов и 3-(N-бензилок-смкарбонилпиперид-2-илметил)-1Н-индолов. Образование 3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолов и 3-(N-метил-пиперид-2-илметил)-1Н-индолов.

К перемешиваемой смеси литийалюминийгидрида (0.152 г, 4.00 ммоль, 2 экв. ) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) быстро добавляют при температуре 0^oC раствор 3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола или 3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1Н-индола (2.00 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Затем реакционную смесь, охлаждали и последовательно добавляли воду (0.25 мл), 15%-ный водный раствор гидроокиси натрия (0.25 мл) и снова воду в большем количестве (0.75 мл). После этого полученную смесь перемешивали при 25^oC в течение 30 мин, фильтровали, затем фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г), применяя в качестве элюента раствор метиленхлорида:метанола:гидроокиси аммония в соотношении (9: 1:0.1) или другую подходящую систему растворителей с получением соответствующего 3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола или 3-(N-метилпиперид-2-илметил)-1Н-индола.

В соответствии с этой методикой были получены следующие соединения:
A. (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-(метиламиносульфонилметил)-1Н-индол. Полученный после обработки водой по описанному выше методу остаток растирали с абсолютированным метанолом, получали при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта белого цвета. Т. пл. 213.0-214.0^oC. ¹H ЯМР (диметилсульфоксид- α₆ ) δ 10.9 (шир. с, индол NH), 7.51, (шир. д, 1H), 7.31 (д, J 8.3 Гц, 1Н), 7.16 (шир. д, 1Н), 7.08 (шир. дд, J 8.3 Гц, 1Н), 6.82 (шир. кв, сульфамид NH), 4.35 (c, 2H), 2.54 (д. J 4.7 Гц, 3Н), 2.52-2.38 (м, 2Н), 2.10 (шир. кв, J 8.2 Гц, 1Н), 1.75-1.40 (м, 4Н), (α)²⁵ +89^oC (диметилсульфоксид- α₆ с 1.0).

Данные анализа для C₁₆H₂₃N₃SO₂:
Рассчитано: С 59.79; H 7.21; N 13.07.

Найдено: C 59.66; H 7.29; N 12.81.

B. (R)-5-аминометил-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил-5-циано-1Н-индол. В результате хроматографической обработки на колонке элюируя смесью 9:1:0.1 метиленхлорида/метанола/гидроокиси аммония получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены: ¹³C ЯМР δ 135.6, 132.3, 127.5, 123.0, 122.8, 121.4, 117.1, 112.8, 111.5, 66.8, 57.2, 46.4, 40.5, 31.2, 29.2, 21.5. Масс-спектр: высокого разрешения.

Данные анализа для C₁₅H₂₁N₃:
Рассчитано: 243.1737. Найдено: 243.1732.

C. (R, S)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпиперид-2-илметил)-1Н-индол.

Использовали (R, S)-3-(N-бензилоксикарбонилпиперидин-2-илметил)-5-(метиламиносульфонил)-1Н индол. В результате хроматографической обработки на колонке, элюируя 10%-ным триэтиламином в этилацетате, получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветного масла: ¹³C ЯМР (диметилсульфоксид- d) a₆ 139.9, 127.7, 124.0, 123.6, 121.0, 119.7, 111.9, 111.1, 63.9, 56.7, 56.3, 43.2, 30.5, 29.0, 25.5, 23.7, Масс-спектр низкого разр. (m/z, относительная интенсивность) 336 (1, М⁺), 241 (5), 143 (31), 142 (13), 99 (34), 98 (100), 70 (16). Масс-спектр высокого разрешения для C₁₇H₂₅N₃O₂S:
Рассчитано: 336.1745. Найдено: 336.1756.

Пример 6. Общий способ каталитического восстановления 3-(N-бензило-ксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолов и 3-(N-бензил-оксикарбонилпиперид -2-илметил)-1Н-индолов. Получение 3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индолов и 3-(пиперид-2-илметил)-1Н-индолов
Смесь 3-(N-бензилоксикарбогнилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола или 3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1Н-индола (2.00 ммоля), 10% палладия на угле (0.20 г) и формиата аммония (1.26 г, 20 ммолей, 10 экв.) в абсолютированном этаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, а фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г), элюируя смесью метиленхлорида/метанола и гидроокиси аммония ( 8:2:0.2 ) или другой подходящей системой растворителей, получая при этом соответственно 3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол или 3-(пиперид-2-илметил)-1Н-индол.

При использовании указанной методики были получены следующие соединения:
A. (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-(метиламиносульфонилметил)-1Н-индол. После описанной выше обработке на хромотографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого смолистого вещества: ¹³C ЯМР (диметилсульфоксид- δ ) a₆)δ 135.9, 127.5, 123.8, 123.7, 120.9, 119.7, 112.4, 111.1, 59.2, 56.6, 45.7, 31.1, 31,0, 29.0, 24.6, (α)²⁵ +4^o(диметилсульфоксид- α₆ с 1.0), _(α)25 -14^o (EtOH/CHCl₃ (1:1), с 1.0). Масс-спектр высокого разрешения для C₁₅H₂₁N₃O₂S·H⁺:
Рассчитано: 308.1433. Найдено: 308.1467.

В. (R)-5-циано-3-(пирролидин-2-илметил)-IH-индол
Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-циано-IH-индол. После описанной ранее обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого смолистого вещества: ¹³C ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) δ 138.1, 127.2, 125.0, 124.4, 124.2, 113.4, 112.2, 101.5, 59.5, 50.1, 45.7, 31.3, 30.3, 24.7, Масс-спектр низкого разрешения (M/z относительная интенсивность) 225 (М⁺, 3), 179 (3), 155 (10), 70 (100), Масс-спектр высокого разрешения для С₁₄H₁₅N₃:
Рассчитано: 225.1268. Найдено: 225.1245.

C. (R)-3-(пирролидин-2-илметил)-IH-индол.

Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-IH-индол. Остаток после выпаривания фильтрата дает указанное в заголовке соединение в виде белой пены: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 9.05 (шир.с, индол NH), 7.50 (д, J 8.6 Гц, IH), 7.23 (д, J 8.6 Гц, IH), 7.12 6.98 (м, 2Н), 6.90 (с, 1Н), 4.0 (br s, амин NH), 3.36-3.24 (м, 1Н), 2.95-2.75 (м, 3Н), 2.70-2.58 (м, 1Н), 1.85-1.50 (м, 3Н), 1.45-1.29 (м, 1Н), (α)²⁵ +18^o (CHCl₃, с 1.0).

D. (R)-метокси-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

Использовали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-метокси-1Н-индол. Остаток после выпаривания фильтрата дает указанное в заголовке соединение в виде смолистого вещества: Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность) 231 (100, М⁺), 161 (10), 155 (17), 135 (11), 119 (32), (α)²⁵ -12^o (CHCl₃, с 1.0).

Результаты анализа для C₁₄H₁₈N₂O · C₂H₄O₂ (соль уксусной кислоты):
Рассчитано: C 67.61; H 7.69; N 10.17.

Найдено: C 67.74; H 7.53; N 9.90.

E. (R, S)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиперид-2-илметил)- -1Н-индол.

Использовали (R, S)-3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил) -5-(метиламиносульфонилметил)-1Н-индол. После обработки на хроматографической колонке по описанному выше способу получали указанное в заголовке соединение, представляющее собой прозрачное, бесцветное масло: ¹³C ЯМР (диметилсульфоксид- α₆ ) δ 136.0, 127.5, 124.2, 123.8, 121.0, 119.8, 110.9, 56.8, 56.7, 45.8, 31.4, 29.0, 23.9, Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность), 321 (19, М⁺), 238 (43), 227 (21), 144 (99), 143 (100), Масс-спектр (высок. разр.):
Рассчитано для С₁₆H₂₃N₃O₂S: 321.1513. Найдено: 321.1501.

Пример 7. Общий способ получения 3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолов и 3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1Н-индолов путем катализируемой палладием циклизации 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2ил)-3-(N-(2-гплоидфенил)-N- трифторацетиламинопропенов и 1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(N-(2-галоидфенил)-N- трифторацетиламино)-пропенов
Смесь 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2-галофенил)-N-трифторацетиламино)-пропена или 1-(N-бензил-оксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(N-(2-галофенил)-N- трифторацетил-амино)-пропена (2.00 ммоль) тетрабутиламмонийхлорида (2.00 ммолей) и ацетата палладия (11) (0.089 г, 0.40 ммоль, 0.2 экв. ) в растворе триэтиламина (8 мл) и безводного N,N-диметилформамида (4 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Этилацетатный слой удаляли, а водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (25 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали при использовании сульфата магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г). В качестве элюента использовали либо диэтилэфирный градиент в метиленхлориде или ацетоновый градиент в метиленхлориде с получением, соответственно, 3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола или 3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1Н-индола.

В соответствии с приведенной методикой были получены следующие соединения.

A. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Использовали (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3- (N-(2-йодефинил)-N-трифторацетил-амино)пропен. В результате обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного, коричневого масла: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 8.05 (шир. с, индол NH), 7.49 7.34 (м, 7Н), 7.17 (шир. т, 1Н), 7.02 (шир. с, 1Н), 6.95 (шир. с, 1Н), 5.24 (s, 2H), 4.28-4.14 (шир. м, 1Н), 3.52 3.41 (м, 2Н), 3.28 (шир. д, 1Н), 2.79-2.63 (м, 1Н), 1.90-1.70 (м, 4Н), Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность). 334 (10, М⁺), 204 (16), 160 (39), 130(39), 91 (100).

B. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-(метил- аминосульфонилметил)-1Н-индол
Использовали (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N- (2-бром-4-метиламиносульфонилметилфенил)-N-трифторацетил-амино)- пропен. После обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белой пены: ИК(CHCl₃), 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 см^-1, Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность), 441 (9 М⁺), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100), масс-спектр (высокого разрешения) для C₁₃H₂₇N₃O₄S:
Рассчитано: 441.1724. Найдено: 441.1704.

C. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил-5-циано-1Н- индол.

Использовали (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N- (2-бром-4-цианфенил)-N-трифторауетиламино)-пропен. После обработки на хроматографической колонке получали указанный в заголовке продукт в виде белой пены: ИК (1% раствор в CHCl₃), 2215, 1687 см,-1 ¹³C ЯМР (примечание: ввиду медленной инверсии азота в спектре ЯМР видны два конформера продукта) (CDCl₁) d 155.1, 137.9, 137.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128.0, 127.8, 124.9, 124.6, 121.0, 114.0, 113.9, 112.1, 102.3, 67.2, 66.7, 58.5, 57.6, 47.0, 46.7, 30.3, 30.0, 29.6, 28.8, 23.6, 22.7.

Данные анализа для С₂₂H₂₁N₃O₂· 0.25C₂H₄O₂ (уксусная кислота):
Рассчитано: C 72.17; H 5.92; N 11.22.

Найдено: C 72.28; H 5.76; N 10.95.

D. (R, S)-3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-5-(метил- аминосульфонилметил)-1Н-индол.

Использовали (R, S)-1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(N- (2-бром-4-метиламиносульфонил-метилфенил)-N-трифторацетиламино)- пропен. После обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде пены грязно-белого цвета: ¹³С ЯМР (примечание: вследствие медленной инверсии азота в спектре ЯМР проявляются два конформера продукта). (CHCl₃) d 162.5, 136.9, 136.2, 128.4, 123.3, 120.8, 120.3, 111.5, 66.8, 57.4, 39.5, 36.5, 31.4, 29.8, 25.8, 25.5, 18.8, Масс-спектр (низкого разрешения) (M/z, относительная интенсивность), 445 (5, М⁺), 361 (4), 238 (40), 218 (80), 174 (100), 143 (53), масс-спектр (высокого разрешения).

Рассчитано для C₂₄H₂₉N₃O₄S: 455.1880. Найдено: 455.1899.

Пример 8. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил) -5-метокси-1Н-индол
К перемешиваемой смеси литийборгидрида (0.092 г, 4.22 ммоль, 2 экв.) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0^oC добавляли раствор (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил-карбонил)-5- метокси-1Н-индола (0.89 г, 2.11 ммоля) в безводном тетранидрофуране (8 мл). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, осторожно добавляли воду (1 мл), а затем этилацетат (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, просушивали с применением сульфата магния, фильтровали через диатомитовую землю, после чего фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г). В качестве элюента применяли смесь этилацетата/гексанов (1:1). Получали (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-метокси-1Н-индол в виде бесцветной смолы: ¹³С ЯМР (примечание: вследствие медленной инверсии азота в спектре ЯМР проявляются два конформера продукта) (CDCl₃) d 162.5, 136.9, 136.2, 128.4, 127.8, 127.6, 124.5, 123.3, 120.8, 120.3, 111.5, 66.8, 57.4, 39.5, 36.5, 31.4, 29.8, 25.8, 25.5, 18.8, масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность) 364 (30, М⁺), 204 (17), 160 (92), 145 (17), 117 (13), 91 (100).

Данные анализа для C₂₂H₂₄N₂O₃· 0.5H₂O:
Рассчитано: С 70.76; H 6.75; N 7.50.

Найдено: C 70.70; H 6.94; N 7.15.

Пример 9. Общий способ получения 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2-галоидфенил)-N- трифторацетиламино)-пропенов и 1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(N-(2-гало-идфенил)-N-трифторацетиламино)-пропенов из 2-галоид-N-трифторацетиланилинов, полученных по реакции сочетания Мицунобу, с 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропеном или 1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-гидроксипропеном.

К перемешиваемой смеси 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропена или 1-(N-бензилоксикарбонидпиперид -2-ил)-3-гидрокси-пропена (R, S или рацемата 2.00 ммоля), 2-галоид- N-трифторацетиланилина (2.5 ммоль, 1.25 экв. ) и трифенил-фосфина (0.655 г, 2.50 ммоль, 1.25 экв.) в безводном тетрагидрофуране при 0^oC в атмосфере азота добавляли по каплям диэтил-азодикарбоксилат (0.39 мл, 2.48 ммоль, 1.25 экв.). Реакционный раствор медленно нагревали до 25^oC в течение 2 ч, а затем перемешивали при 25^oC в атмосфере азота еще в течение 12 ч. Полученный реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г). В качестве элюента использовали либо градиент диэтилового эфира в гексанах, либо градиент этилацетата в гексанах, получая при этом, соответственно, 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2-галоидфенил)-N- трифторацетиламино)-пропен или 1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)- 3-(N-(2-галоидфенил)-N-трифторацетиламино)пропен.

В соответствии с указанным методом были получены следующие соединения:
A. (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2- йодофенил)-N-трифторацетиламино)-пропен.

Использовали (К)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)- 3-гидроксипропен и 2-йодо-N-трифторацетилаланилин. После обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного, бесцветного масла ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7.88 (шир. д, 1Н), 7.43 0 6.89 (м, 10Н), 5.70 5.35 (м, 2Н), 5.13 (шир. с, 2Н), 5.00 4.75 (м, 1Н), 4.40 4.29 (м, 1Н), 3.60 3.42 (м, 3Н), 2.05 1.45 (м, 4Н). Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность) 559 (100, (MH)⁺), 515 (52), 451 (15), 244 (7).

B. (R)-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2-бром-4- метиламиносульфонилметилфенил)-N-трифторацетиламино)-пропен.

Использовали (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3- гидроксипропен и 2-бром-4-метиламиносульфонилметил-N-трифторацетиланилин. После хроматографической обработки на колонке с применением к качестве элюента 4% ацетона в метиленхлориде, получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (44% ): FAB масс-спектр (m/z, относительная интенсивность) 620 (MH⁺c ⁸¹Br), 618 (МН⁺ с ⁷⁹Br), 576 (50), 574 (63), 512 (17), 484 (33).

C. (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(N-(2-бром- 4-цианофенил)-N-трифторацетиламинопропен.

Использовали (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3- гидроксипропен и 2-бром-4-циано-N-трифторацетиланилин. После обработки на хроматографической колонке с применением градиентного элюирования диэтиловый эфир (5-100% ) в метиленхлориде, получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (CDCl₃) 2231, 1702, 1157 см^-1. Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность) 537 ((MP₊ с ⁸¹Br), 13), 535 ((MH⁺ c ⁷⁹Br), 13), 402 (29), 400 (30), 294 (55), 292 (57), 244 (80), 213 (89), 91 (100).

Данные анализа для C₂₄BrF₃H₂₁N₃O₃ · 0.2 H₂O:
Рассчитано: C 53.39; H 3.99; N 7.78.

Найдено: C 53.25; H 3.95; N 7.98.

D. (R, S)-1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(N-(2-бром- 4-метиламиносульфонилметилфенил)-N-трифторацетиламино)-пропен.

Использовали (R, S)-1-(N-бензидоксикарбонилпиперид-2-ил)-3- гидроксипропен и 2-бром-4-метиламиносульфонилметил-N-трифторацетиланин. После обработки на хроматографической колонке, элюируя 20%-ным ацетонитрилом в метиленхлориде, получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены: FAB масс-спектр (m/z, относительная интенсивность) 634 ((MH⁺ с ⁸¹Br), 26), 632 ((MH⁺ с ⁷⁹Br), 22), 590 (35), 588 (43), 401 (33), 327 (48), 281 (75), 207 (90), 147 (100), FAB, Масс-спектр низкого разрешения:
Рассчитано для C₂₆H₂₉BrF₃N₃O₅S, (H⁺ 632.1043). Найдено: 632.1047 (для ⁷⁹Br и ³²S).

Пример 10. Общий способ синтеза 2-галоид-N-трифторацетиланилина в реакции 2-галоиданилина и трифторуксусного ангидрида
К перемешиваемому раствору галоиданилина (2.00 ммоль) и пиридина (0.18 мл, 2.22 ммоль, 1.1 экв.) в безводном метиленхлориде (10 мл) при температуре 0^oC в атмосфере азота добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (0.31 мл, 2.19 ммоль, 1.1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0^oC в атмосфере азота в течение 3 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл), и эту водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Экстракты соединяли, высушивали над сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г). В качестве элюента применяли этилацетатный градиент в гексанах, получая при этом соответствующий 2-галоид-N-трифторацетиланилин.

С помощью этой методики были получены следующие соединения.

A. 2-йодо-N-трифторацетиланин.

Использовали 1-йодоанилин. После выпаривания этилацетатных экстрактов получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (непосредственно). Т. пл. 105.0-106.5^oC FAB, масс-спектр: (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность). 316 ((MH⁺), 8), 155 (80), 135 (26), 119 (100), ¹³C ЯМР (ацетон- a₆ ), δ 206.2, 140.4, 130.2, 130.1, 128.2.

B. 2-бром-4-метиламиносульфонилметил-N-трифторацетиланин
Использовали 2-бром-4-метиламиносульфонилметиланилин. Выпаривание этилацетатных экстрактов давало непосредственно указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Т. пл. 164.0-166.0^oC.

Данные анализа для C₁₀H₁₀BrF₃N₂O₃S:
Рассчитано: C 32.02; H 2.69; N 7.47.

Найдено: C 32.18; H 2.67; N 7.30.

C. 2-бром-4-циано-N-трифторацетиланилин.

Использовали 2-бром-4-аминокарбониланилин. В ходе этой реакции также происходила дегидратация карбоксамида. В результате обработки на хроматографической колонке при использовании в качестве элюента смеси ацетата с гексанами, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта: Т. пл. 125-130^oC, ¹H ЯМР (DMSO- d d 11.6, (шир. с, NH), 8.37 (д, J 1.8 Гц, 1Н), 7.96 (дд, J 1.8 и 8.2 Гц), 7.71 (д, J 8.2 Гц, 1Н).

Пример 11. Общий способ бромирования анилинов с получением 2-бром-анилинов
К перемешиваемому раствору анилина (2.00 ммоль) и бикарбоната натрия (0.21 г, 2.50 ммоль, 1.25 экв.) в метаноле (10 мл) при 0^oC добавляли по каплям бром (0.113 мл, 2.19 ммоль, 1.1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25^oC в течение 30 мин. Затем смесь выпаривали при пониженном давлении, а образовавшийся остаток помещали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл). Экстракты соединяли вместе, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г). В качестве элюента использовали подходящую систему растворителей, получая при этом соответствующий 2-броманилин.

По данной методике были получены следующие соединения:
A. 2-бром-4-метиламиносульфонилметиланилин.

Использовали 4-метиламиносульфонилметиланилин (M.D.Dowle, и сотр. Eur. Pat. App1, EP 225, 726).В результате обработки на хроматографической колонке при использовании в качестве элюента 40% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта белого цвета: Т. пл. 104.0-107.0^oC.

Данные анализа для C₈H₁₁BrN₂O₂S:
Рассчитано: C 34.42; H 3.97; N 10.04.

Найдено: C 34.66; H 3.96; N 9.96.

B. 4-аминокарбонил-2-броманилин.

Использовали 4-аминобензамид. В результате обработки на хроматографической колонке с градиентным элюированием этилацетатом (20 50%) в метиленхлориде получали указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта белого цвета: Т. пл. 144.5-146.0^oC. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) d 7.93 (д, J 2.0 Гц, 1Н), 7.70 (шир. с, амид NH), 7.62 (дд, J 2.0 и 8.5 Гц, 1Н), 7.05 (шир. с, амид NH), 6.77 (д, J 8.5 Гц, 1Н), 5.85 (с, анилин, NH₂).

Пример 12. 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен или 1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-гидроксипропен
К раствору либо 3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил-2-пропеноата или этил-3-(N-бензилоксикарбонилпиперид -2-ил)-2 пропеноата (R или S, или рацемата, 10.00 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при перемешивании при -78^oC в атмосфере азота добавляли по каплям раствор диизобутилалюминийгидрида (1.0 М в гексанах, 12.0 ммоль, 2.2 экв.). Полученный раствор перемешивали при -78^oC в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционному раствору после этого дали нагреться до комнатной температуры в течение более 2 ч, затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 x 50 мл). Экстракты соединяли вместе, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. После обработки на хроматографической колонке при использовании в качестве элюента смеси диэтилового эфира с гексанами (1:1) получали указанное в заголовке соединение, соответственно, или 1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен или 1-(N-бензилоксикарбонил-пиперид-2-ил)-3-гидроксипропен.

В соответствии с приведенной методикой были получены следующие соединения:
A. (R)-1-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен.

Использовали (R)-этил-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеноат. После хроматографической обработки остатка после экстракции получили прозрачное, бесцветное масло: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 7.40 7.25 (м, 5Н), 5.75 - 5.53 (м, 2Н), 5.20 5.00 (м, 2Н), 4.38 (шир. м, 1Н), 4.06 (шир. д, J 13.7 Гц, 2Н), 3.45 (шир. т, J 7.0 Гц, 1Н), 2.03 1.68 (м, 4Н), (α)²⁵ +34^o (MeOH, с 1.0), масс-спектр (высокого разрешения).

Рассчитано для C₁₅H₁₉NO₃: 261.1365. Найдено: 261.1356
B. (R, S)-1-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-гидроксипропен
Использовали (R, S)-этил-3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-2- пропеноат. После хроматографической обработки остатка от экстракции получили указанное выше соединение в виде прозрачного, бесцветного масла: масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность) 257 (3), 212 (12), 193 (8), 175 (65), 173 (100), 145 (27), 109 (24), 91 (87), ¹H ЯМР (CDCl₃), δ 7.40 7.20 (м, 5Н), 5.70 5.61 (м, 2Н), 5.14 (д, J 17.6 Гц, 1Н), 5.10 (д, J 17.5 Гц, 1Н), 4.88 (шир. м, 1Н), 4.14 4.00 (м, 3Н), 2.91 (шир. т, J 12.7 Гц, 1Н), 1.78 1.47 (м, 6Н).

Данные анализа для C₁₆H₂₁NO₃ · 0.1 H₂O:
Рассчитано: С 69.34; H 7.71; N 5.05.

Найдено: C 69.38; H 7.84; N 5.16.

Пример 13. Синтез этил-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)- 2-пропеноата или этил-3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-2-пропеноата.

К раствору N-карбобензилоксипирролидин-2-карбоксальдегида или N-карбобензилоксипиперидин-2-карбоксальдегида (5.000 ммолей) (S. Kiyooka, и сотр. J. Org. Chem. 5409 (1989) и Y.Hamada, и сотр. Chem. Pharm. Bull. 1921 (1982)) в безводном тетрагидрофуране при перемешивании при -78^oC добавляли (карбэтоксиметиллен)трифенилфосфан (2.09 г, 6.00 ммоль, 1.2 экв.). Добавление производили порциями твердого вещества. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, затем нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота, и кипятили при этой температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем ( примерно 100 г). В качестве элюента применяли 20% диэтилового эфира в гексанах, получая при этом или этил-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеноат или 3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-2-пропеноат.

A. (R)-этил-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-2-пропеноат
Использовали (R)-N-карбобензилоксипирролидин-2-карбоксаль-дегид. После хроматографической обработки описанным выше методом получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного, бесцветного масла: ¹H ЯМР (CDCl₃-d₆) d 7.34 7.25 (м, 5Н), 6.89 6.76 (м, 1Н), 5.18 - 5.05 (м, 2Н), 4.60 4.43 (м, 1Н), 4.17 (кв, J 7.1 Гц, 2Н), 3.55 3.40 (м, 2Н), 2.11 2.00 (м, 1Н), 1.90 1.75 (м, 3Н), 1.28 (т, J 7.1Гц, 3Н), ¹³С ЯМР (CDCl₃) (примечание: ввиду медленной инверсии азота в ЯМР-спектре видны два конформера продуктов). d 166.3, 154.7, 147.9, 136.6, 128.4, 127.9, 120.9, 66.9, 65.8, 60.4, 58.1, 57.7, 46.8, 46.4, 31.6, 30.8, 23.6, 22.8, 22.6, 15.3, 14.2
B. (R, S)-этил 3-(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-2-пропеноат
Использовали (R, S)-карбобензилоксипиперидин-2-карбоксальдегид. После хроматографической обработки по описанному выше методу получили указанное в заголовке соединение в виде прозрачного, бесцветного масла: ¹H ЯМР (CDCl₃-d₆), 7.36 7.27 (м, 5Н), 6.85 (дд, J 4.4 и 16.3 Гц, 1Н), 5.80 (дд, J 2.4 и 16.3 Гц, 1Н), 5.11 (с, 2Н), 5.01 (шир. м, 1Н), 4.17 (кв, J 6.7 Гц, 2Н), 4.05 (шир. д, J 12.6 Гц, 1Н), 2.87 (шир. т, 1Н), 1.80 1.35 (м, 6Н), 1.27 (т, J 6.6 Гц, 3Н), FAB, масс-спектр (m/z, относительная интенсивность) 318 ((MP⁺), 100), 274 (86), 228 (14), 210 (21), 182 (43), 138 (32).

Пример 14. (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)индол
Смесь (R)-5-дибензиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-индола (1.08 г, 2.64 ммоль) и гидроокиси палладия (11) на угле (0.6 г) в абсолютированном (этаноле) (25 мл) энергично встряхивали в атмосфере азота (3 атм) при 40^oC в течение 4 ч. Полученную смесь фильтровали через диатомитовую землю, а фильтрат выпаривали под давлением с получением указанного в заголовке соединения (0.60 г, 2.62 ммоль), 99% ) в виде белой пены: ¹H ЯМР (DMSO-d₆). d 10.65 (шир. с, NH), 7.14 (д, J 2.2 Гц, 1Н), 7.12(д, J 8.6 Гц, 1Н), 6.85 (д, J 1.6 Гц, 1Н), 6.60 (дд, J 2.0 и 8.6 Гц, 1Н), 3.63 2.83 (м, 7Н), 2.78 (с, 3Н), 2.05 1.67 (м, 4Н), (α)²⁵ +9^o (МеОН6 с 1.0), масс-спектр (высокого разрешения):
Рассчитано для C₁₄H₁₉N₃:229.1575. Найдено: 229.1593.

Пример 15. Общий способ синтеза 5-карбониламино-3-(N-метил-пирролидин-2-илметил)-1Н-индолов и 5-сульфониламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолов
К раствору (R)-5-амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-индола (0.229 г, 1.00 ммоль) и триэтиламина (0.21 мл, 1.5 ммоль, 1.5 экв.) в безводном ацетонитриле (3 мл) при 0^o в атмосфере азота добавляли соответственно карбонилхлорид или судьфонилхлорид (1.5 ммоль, 1.5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 25 г). В качестве элюента применяли соответствующую систему растворителей. Получали соответственно 5-карбониламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол или 5-сульфониламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

В соответствии с указанной методикой были получены следующие соединения:
A. (R)-5-бензилоксикарбониламино-3-(N-метил-пирролидин-2-ил- метил)-1Н-индол
Использовали бензилхлорформиат. После хроматографической обработки на колонке с применением в качестве элюента смеси триэтиламин/ацетон/этилацетат (2: 10:88) получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белой пены: ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 163.3, 136.4, 133.6, 129.8, 128.2, 127.9, 126.0, 123.2, 113.8, 111.4, 110.1, 66.8, 66.5, 57.5, 40.8, 31.5, 29.8, 21.8, Масс-спектр (m/z, относительная интенсивность) 363 (М⁺, 12), 279 (7), 184 (7), 171 (33), 108 (100), Масс-спектр (высокого разрешения):
Рассчитано для C₂₂H₂₅N₃O₂· 0.4 C₄H₈O₄ (этилацетат): C 71.09; H 7.13; N 10.54.

Найдено: C 70.82; H 7.03; N 10.58.

B. (R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-метилсульфамидо)-1Н- индол
Использовали метансульфонилхлорид. После хроматографической обработки на колонке с применением в качестве элюента смеси триэтиламин/ацетон/этилацетат (1:3:6) получили указанное в заголовке соединение в виде белой пены: ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 134.9, 128.3, 128.2, 123.6, 119.3, 115.0, 113.9, 112.0, 66.7, 57.3, 40.7, 38.7, 31.3, 29.4, 21.7 Масс-спектр (высокого разрешения):
Рассчитано для C₁₅H₂₁N₃O₂S (с ³²S) 307.1356. Найдено: 307.1323
C. (R)-5-ацетиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Использовали ацетилхлорид. После хроматографической обработки на колонке с применением в качестве элюента смеси триэтиламин/ацетон/этилацетат (1:3:6) получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены: ¹³С ЯМР (ацетон-d₆) d 168.3, 134.4, 132.2, 128.7, 124.1, 115.7, 113.8, 111.6, 110.2, 67.3, 58.0, 40.9, 31.9, 30.5, 24.1, 22.5, масс-спектр (низкого разрешения): (m/z, относительная интенсивность), 271 (М⁺, 39), 241 (4), 207 (5), 187 (20), 144 (20), 84 (100). Масс-спектр (высокого разрешения):
Рассчитано для C₁₆H₂₁N₃O: 271.1686. Найдено: 271.1693.

Данные анализа для C₁₆H₂₁N₃O · 1.15 H₂O:
Рассчитано: C 65.80; H 8.04; N 14.39.

Найдено: C 65.99; H 7.90; N 13.99.

D. (R)-5-N, N-диметиламинокарбониламино-3-(N-метил-пирролидин- 2-илметил)-1Н-индол
Использовали диметилкарбамилхлорид. После обработки на хроматографической колонке с применением в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/гидроокись аммония (9 1 0.1) получили указанное в заголовке соединение в виде грязно-белой пены: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 8.95 (шир. с, 1Н), 7.49 (шир. с, 1Н), 7.15 7.06 (м, 2Н), 6.82 (д, J + 1.9 Гц, 1Н), 6.44 (шир. с, 1Н), 3.12 3.05 (м, 2Н), 3.00 (с, 6Н), 2.58 2.40 (м, 2Н), 2.40 (с, 3Н), 2.18 (шир. кв, J 8.1 Гц, 1Н), 1.83 1.47 (м, 4Н, ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 157.2, 133.8, 130.5, 127.7, 123.2, 117.8, 113.0, 112.0, 111.3, 66.5, 57.4, 40.6, 36.4, 31.4, 29.8, 21.7, масс-спектр (низкого разрешения): (m/z, относительная интенсивность) 300 (М⁺, 50), 217 (10), 171 (20), 84 (100), масс-спектр (высокого разрешения):
Рассчитано для C₁₇H₂₄N₄O: 300.1952. Найдено: 300.1957.

E. (R)-5-трифторацетиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- 1Н-индол
Использовали трифторуксусный ангидрид. После хроматографической обработки на колонке при использовании в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/гидроокись аммония (9: 1: 0.1) получили указанное в заголовке соединение в виде грязно-белой пены: ¹H ЯМР (CDCl₃) d 8.99 (шир. с, 1Н), 7.80 (шир. с, 1Н), 7.27-7.19 (м, 2Н), 6.95 (д, J 1.4 Гц, 1Н), 3.16-3.08 (м, 2Н), 2.58 (дд, J 9.4 и 13.5 Гц, 1Н), 2.57-2.43 (м, 1Н), 2.43 (м, 1Н), 2.43 (с, 3Н), 2.22 (дд, J 9.2 и 17.5 Гц, 1Н), 1.85-1.46 (м, 4Н), ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 134.5, 127.7, 126.9, 123.8, 116.1, 113.9, 111.9, 111.6, 104.1, 66.6, 57.3, 40.6, 31.3, 29.5, 21.7, масс-спектр (высокого разрешения):
Рассчитано для C₁₆H₁₈F₃N₃O: 325.1403. Найдено: 325.1378.

Пример 16. (R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-5-(2-метилсульфамидо-метил)- 1Н-индол
К смеси (R)-5-аминометил-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н- индола (0.113 г, 0.46 ммоля) и пиридина (50 мкл, 0.93 ммоль, 2.0 экв.) в растворе диметилформамида и ацетонитрила (1: 3, соответственно, 2 мл в сумме) при перемешивании при 0^oC в атмосфере азота добавляли по каплям метансульфонилхлорид (44 мкл, 0.56 ммоль, 1.3 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, а затем выпаривали при пониженном давлении. Оставшееся масло обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (6 г), применяя в качестве элюента смесь метиленхлорида/метанола и гидроокиси аммония (9:1:0.1) до получения указанного в заголовке соединения (0.044 г, 0.14 ммоль, 30%) в виде белой пены ¹H ЯМР (CDCl₃) d 8.25 (шир. с, NH), 7.54 (шир. с, 1Н), 7.35 (д, J 1.8 Гц, 1Н), 7.17 (дд, J 1.6 и 8.4 Гц, 1Н), 7.06 (д, J 1.8 Гц, 1Н), 4.78 (шир. с, NH), 4.42 (c, 2Н), 3.20 3.12 (м, 2Н), 2.87 (с, 3Н), 2.64 (дд, J 9.4 и 13.9 Гц, 1Н), 2.54 2.43 (м, 1Н), 2.47 (S, 3Н), 2.25 (дд, J 9.3 и 17.3, 1Н), 1.86 1.52 (м, 4Н), ¹³С ЯМР (CDCl₃) d 135.8, 127.8, 127.3, 123.0, 122.0, 118.5, 113.7, 111.6, 66.7, 57.4, 47.9, 40.9, 40.7, 31.3, 29.5, 21.7, масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность) 321 (28), 320 (М⁺, 26), 237 (51), 157 (100), 143 (64), 129 (78), масс-спектр (высокого разрешения):
Рассчитано для C₁₆H₂₂N₃O₂S 320.1435. Найдено: 320.1453.

Пример 17. Общий способ синтеза аллилсульфамидов
A. Аллилсульфамид
Указанное в заголовке соединение получали по методу M.A.Belous и I.Ya. Postouski, Zhur. Obschei. Khim. 1950, 20, 1701.

B. N-меиилаллилсульфамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичному методу при использовании метиламина вместо аммиака.

Данные анализа для C₅H₁₁NO₂S:
Рассчитано: C 40.25; H 7.43; N 9.38.

Найдено: C 40.51; H 7.37; N 9.70.

Пример 18. Получение этилаллилсульфона
Указанное в заголовке соединение получали по методу R.J. Palmer и C.J.M. Stirling. J. Amer. Chem. Soc. 1980, 102, 7888.

Пример 19. Общий способ синтеза винилсульфамидов
Если необходимый винилсульфамид коммерчески недоступен, его можно получить в соответствии с методикой, описанной в Zhur. Obschei. Khim. 1959, 29, 1494.

A. N,N-диметилвинилсульфамид
К перемешиваемому раствору хлорэтилсульфонилхлорида (25 г, 153 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (150 мл) при -10^oC добавляли по каплям раствор диметиламина (30.5 мл, 460 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (100 мл) в течение более 5 мин. После дальнейшего перемешивания в течение 90 мин при -10^oC раствор фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток перегоняли до получения указанного в заголовке соединения (9.5 г, 46%): Т. кип. 120-122^oC (20 мм рт. ст.).

Данные анализа для C₄H₉NO₂S:
Рассчитано: C 35.54; H 6.71; N 10.36.

Найдено: C 35.36; H 6.37; N 10.19.

B. При использовании этого общего способа, описанного выше, были получены следующие примеры. В качестве исходного материала использовали соответствующие амины. Очистка производилась путем перегонки или колоночной хроматографией (табл.1).

Пример 20. Общий способ синтеза винилсульфонов
В том случае, когда требуемый винилсульфон не является коммерчески доступным, его можно получить из соответствующих тиолов по описанному J.M. Gaillot, Y Gelas-Mialhe and R. Vessiere Can. J. Chem.1979, 57, 1958. методу. Следующие примеры являются иллюстративными (табл.2).

Пример 21. Общий способ синтеза индолов с 5-алкенил-заместителями
A. (R)-5-транс-(2-N,N-диметиламинокарбонилэтенил)-3-(N-метил пирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Смесь N,N-диметилакриламида (134 мкл, 1.3 ммоль), три-ортотолуолфосфина (91 мг, 0.3 ммоль), ацетата палладия (11) (15 мг, 0.07 ммоль), триэтиламина (280 мкл, 2 ммоль) и (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-лиметил)-1н.индола растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным карбонатом натрия. Высушенную (Na₂SO₄) органическую фазу выпаривали, и остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH 96:3.5:0.5. Получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (145 мг, 47% ).

Данные анализа для C₁₉H₂₅N₃O · 1/9CH₂Cl₂
Рассчитано: C 71.56; H 7.87; N 13.10.

Найдено: C 71.29; H 8.15; N 13.05.

В. Приведенные примеры представляют получение продуктов при использовании указанного выше способа с применением соответствующих алкенов в качестве исходного материала, доступного коммерчески или полученного в соответствии с предлагаемым изобретением (табл.3).

C. Следующие соединения можно получить способом (а), но используя соответствующий бета-хлорэтилсульфон в качестве исходного материала вместо алкена. Эту реакцию предпочтительно проводить в присутствии 3-6 эквивалентов триэтиламина (табл.4).

Пример 22. Общий способ гидрирования 5-алкенилиндолов
Типовой можно считать следующую методику:
A. (R)-5-(2-аминосульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)- 1Н-индол
(R)-5-(2-аминосульфонилэтенил)-3-(N-метил-пирролидин-2-илметил)- 1Н-индол (157 мг, 0.5 ммоль) растворили в абсолютированном этаноле (10 мл) и добавили к этанольному раствору хлористого водорода (25 мл), полученному из ацетилхлорида (38 мкл, 0.53 ммоль), и абсолютированного этанола (25 мл). Добавляли 10% палладий на угле (125 мг). Этот раствор гидрировали в атмосфере водорода (15 пси 1.05 кг/см²) при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (торговое название целит или Арбацелл), промывали абсолютированным этанолом и соединенные фильтраты выпаривали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем. При градиентном элюировании использовали смесь растворителей до CH₂Cl₂: MeOH: NH₄OH 93:7:1 до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (80 мг, 51% ).

Данные анализа для C₁₆H₂₃N₃O₂S 1/4 MeOH 1/3 H₂O:
Рассчитано: C 58.21; H 7.36; N 12.54.

Найдено: C 58.60; H 7.40; N 12.57.

(α)²⁵ +69^o (c 0.1, MeOH)
B.Вещества, представленные в следующих примерах, были получены способом, аналогичным (а) (табл.5).

Пример 23. Общий метод синтеза (R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индола
A. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил-метил)-5-бром-1Н- индол
(R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил-карбонил)-5-бром-1Н- индол (0.67 г, 1.57 ммолей) растворили в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и при комнатной температуре в атмосфере азота добавили боргидрид лития (2 М в тетрагидрофуране) ( 1.2 мл, 2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли по каплям 2 н HCl (10 мл), и полученную реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Выделенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х), соляным раствором (1 х) высушивали (Na₂SO₄), после чего выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла. После очистки на хроматографической колонке с силикагелем, используя дихлорметан в качестве элюента, получили указанное в заголовке соединение, в виде масла (0.32 г). Анализ с помощью тонкослойной хроматографии (SiO₂:CH₂Cl₂):R_f 0.2.

B. (R)-5-(этилсульфонилэтенил)-3-(N- бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Соединение, полученное по методу (а), соединяли с этилвинилсульфоном в стандартных условиях, описанных выше, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены.

Данные для анализа C₂₅H₂₈N₂O₄S · 1/8CH₂Cl₂:
Рассчитано: C 65.15; H 6.15; N 6.05.

Найдено: C 65.16; H 6.17; N 5.97.

(α)²⁵ -50^o (0.1, MeOH).

C. (R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Полученное по методу (в) соединение гидрировали в описанных выше стандартных условиях, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены.

Данные анализа для C₁₇H₂₄N₂O₂S · 1/2CH₂Cl₂:
Рассчитано: C 63.07; H 7.48; N 8.63.

Найдено: C 62.90; H 7.25; N 8.58.

(α)²⁵ -11^o (c 0.1, MeOH).

Пример 24. Общий способ синтеза (R)-3-(N-алкил-пирролидин-2- илметил)-индолов
A. (R)-3-(N-этилпирролидин-2-илметил)-5-(2-этилсульфонилэтил)- 1Н-индол
К раствору (R)-3-(пирролидин-2-лиметил)-5-(2-этилсульфонил- этил)-1Н-индола (0.27 г, 0.8 ммоль) в диметилформамиде (высушенный над ситами 4 (5мл), добавляли карбонат натрия (90 мг) и этилйодид (0.07 мл, 0.88 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 120^oC в атмосфере азота в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Выделенную органическую фазу промывали (3 х), высушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме до получения масла. Очистка на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси CH₂Cl₂:EtOH:NH₄OH (90:10:0.5) дала указанное в заголовке соединение в виде смолы (100 мг).

Данные анализа для C₁₉H₂₈N₂O₂S·1/4CH₂Cl₂· 1/2H₂
Рассчитано: C 61.04; H 7.85; N 7.40.

Найдено: C 60.80; H 7.69; N 7.48.

_(α)25 +60^o (c 0.1, MeOH).

B. Следующие примеры были получены по способу (а), но с применением соответствующего алкилгалогенида вместо этилйодида. Алкилгалогенид может быть иодидом или бромидом при необязательном присутствии йодида натрия. В качестве растворителя используют диметилформамид или диметилацетамид (табл.6).

Пример 25. (R)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
(R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-ил-метил)-1Н-индол (60 мг, 0.2 ммоль) растворили в этаноле (1 мл) и гидрировали над 10% палладием на угле (45 г) при 60 p. s.i 4.4 кг/см² давлении водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, а остаток разделили между этилацетатом и 10%-ным водным карбонатом натрия. Органическую фазу высушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме. Полученный остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем, применяя в качестве элюента смесь (89: 10:1). CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH. Получили указанное в заголовке соединение (28 мг).

Данные анализа для C₁₄H₁₈N₂ · 1/8CH₂Cl₂:
Рассчитано: C 75.42; H 8.18; N 12.46.

Найдено: C 75.50; H 8.51; N 12.09.

(α)²⁵ +60.2^o (c 0.088, CHCl₃).

Пример 26. (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-бром-1Н-индол
Два содержащие реагенты раствора были получены раздельно следующим образом: К перемешиваемому раствору N-бензилоксикарбонил-D-пролина (1.0 г) в безводном дихлорметане (2 мл) и N,N-диметилформамиде (1 капля) добавили оксалилхлорид (0.5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли в высоком вакууме до получения хлорангидоида N-бензилоксикарбонил-D-пролина. В то же время раствор этилмагнийбромида (1.4 мл 3 М раствора в эфире) добавляли по каплям в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5-броминдола (0.75 г) в сухом эфире (18 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охладили до -30^oC. Раствор указанного выше хлорангидрида N-бензилоксикарбонил-D-пролина в сухом эфире (4 мл) добавили по каплям при перемешивании, после чего перемешивание продолжали еще в течение 1 ч. Добавляли эфир (12.5 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (6.5 мл), и температуре дали возможность повыситься до комнатной. Продолжали перемешивание еще 10 минут, после чего смесь отфильтровали. Полученный твердый продукт тщательно промывали этилацетатом, объединенные фильтрат и промывки промыли водой, соляным раствором и высушили над судьфатом магния. После выпаривания растворителя получили масло, которое подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем. В качестве элюента применяли этилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены (0.82 г). Масс-спектр (низкого разрешения): m/z (относительная интенсивность) 428 (М⁺ с ⁸¹Br, 5), 426 (M⁺ c ⁷⁹Br, 5), 224 (19), 222 (21), 204 (62), 160 (68), 91 (100).

Данные анализа для C₂₁H₁₉BrN₂O₃:
Рассчитано: C 50.02; H 4.48; N 6.56.

Найдено: C 58.85; H 4.51; N 6.38.

Пример 27. (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Раствор (R)-3-(N-бензилоксикарбонил-пирролидин-2-илкарбонил)-5- бром-1Н-индола (1.04 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0.27 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч, а затем охлаждали. Дополнительно добавили литийалюминийгидрид (50 г) и продолжали кипятить еще 3 ч. Затем смесь снова охладили, добавили литийалюминийгидрид (40 г) и продолжали кипячение еще 18 ч. Смесь охлаждали и осторожно, не прекращая перемешивания, добавили воду, (0.44 мл), затем 20%-ный водный раствор гидроокиси натрия (0.44 мл) и снова воду (1.33 мл). Смесь разбавили этилацетатом и отфильтровали через Целитный фильтр. Фильтрат промыли водой, рассолом, а затем высушили (Na₂SO₄). После выпаривания растворителя получили масло, которое обработали хроматографически на силикагеле. В результате элюирования смесью дихлорметан/этанол/концентрированный водный аммиак (90: 10: 0.5) получили указанное в заголовке соединение в твердом виде (0.51 г), Т. пл. 137-140^oC (из смеси дихлорметана с гексаном); ИК (KBr) 1620, 1595, 1570, 1480, 1459, 1435 см^-1, ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 11.05 (шир. с, 1Н), 7.65 (шир. д, 1Н), 7.31 (д, J 8.6 Гц, 1Н), 7.21 (шир. д, 1Н), 7.16 (дд, J 1.8 и 8.6 Гц, 1Н), 3.03-2.94 (м, 2Н), 2.47 (дд, J 9.2 и 14.0 Гц, 1Н), 2.36-2.26 (м, 1Н), 2.33 (с, 3Н), 2.09 (дд, J 8.7 и 17.3 Гц), 1.73-1.38 (м, 4Н), ¹³С ЯМР (DMSO-d₄) d 134.8, 129.5, 124.7, 123.2, 120.7, 113.4, 112.1, 110.9, 66.1, 57.0, 40.5, 30.9, 29.1, 21.6, масс-спектр (низкого разрешения), m/z, (относительная интенсивность) 294 (М⁺с ⁸¹Br, 1), 293 (20. 292 (M⁺ с ⁷⁹Br, 1), 210 (14), 208 (15), 154 (8), 129 (42), 128 (19), 101 (26), 85 (57), 84 (100), 83 (30), (α)²⁵ 62^o (метанол, С 0.10).

Данные анализа для C₁₄H₁₇N₂Br · 0.25 H₂O:
Рассчитано: C 56.48; H 5.93; N 9.41.

Найдено: C 56.65; H 5.69; N 9.23.

Пример 28. (R)-5-(2-этилсульфонилэтенил)-3-(N-метил-пирролидин-2-илметил)- 1Н-индол
Смесь (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (0.25 г), этилвинилсульфона (0.14 г), три-орто-толилфосфина (0.075 г), ацетата палладия (11) (0.013 г), триэтиламина (0.25 мл) и ацетонитрила (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Смесь выпаривали, а остаток обработали хроматографически на колонке с силикагелем. В качестве элюента использовали смесь дихлорметана/этанола и концентрированного раствора аммиака в воде (90:8:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены (0.185 г). Данные тонкослойной хроматографии (дихлорметан/этанол/концентрированный раствор аммиака в воде, 90:10:1):R_f 0.5
Данные анализа для C₁₈H₂₄N₂O₂S · 0.2 CH₂Cl₂:
Рассчитано: C 62.55; H 7.04; N 8.02.

Найдено: C 62.65; H 6.94; N 7.92.

Пример 29. (R)-5-(-этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-ил-метил)-1Н-индол
(R)-5-(2-этилсульфонилэтенил)-3-(N-метил-пирролидин-2-ил-метил)- 1Н-индол (157 мг) растворили в смеси этанольного раствора хлористого водорода, (полученного при добавлении ацетилхлорида (0.043 мл) к этанолу (10 мл)), N, N-диметилформамида (7.5 мл) и воды (0.1 мл) и раствор встряхивали в атмосфере водорода (1.05 кг/см²) при комнатной температуре в течение 17 ч в присутствии 10% палладия на угле (150 мг). Смесь фильтровали через Аркабель (торговое наименование), а остаток хорошо промывали этанолом. Объединенный фильтрат и промывки выпарили при пониженном давлении, а остаток в виде масла разделили между этилацетатом и 2 М водным раствором карбоната натрия. Органический слой выделяли, трижды промыли водой, затем рассолом, после чего просушили (Na₂SO₄).

После выпаривания растворителя получили масло, которое хроматографически обработали на силикагеле. В качестве элюента использовали смесь дихлорметана/метанола/концентрированного водного аммиака (90:10:1). Получили указанное в заголовке соединение в виде смолы (110 мг): анализ с помощью тонкослойной хроматографии (CH₂Cl₂/C₂H₅OH/NH₃, 90:10:1):R_f 0.3,
(α)²⁵ +62^o (метанол, с 0.10).

Данные анализа для C₁₈H₂₆N₂O₂S·0.5CH₂Cl₂:
Рассчитано: C 63.21; H 7.67; N 8.17.

Найдено: C 63.55; H 7.61; N 8.41.

Пример 30. (R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол- полусукцинат
Раствор янтарной кислоты (69 мг) в горячем этаноле (3.5 мл) медленно добавляли при перемешивании к раствору (свободное основание) (R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-ил-метил)-1Н-индола (390 мг) в этаноле (3.5 мл). Раствор выпаривали, а остаток тщательно растерли сначала с эфиром, а затем с этилацетатом. Получили указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта (375 мг): Т. пл. 59-62^oC: _(α)25 +36^o (метанол, с 0.10).

Данные анализа для C₁₈H₂₆N₂O₂S · 0.5 C₄H₆O₄· 0.25 CH₃CO₂C₂H₅
Рассчитано: C 59.00; H 7.42; N 6.68.

Найдено: C 59.17; H 7.37; N 6.73.

Пример 31. (R)-5-(2-бензосульфонилэтенил)-3-(N-метил-пирролидин- 2-илметил)-1Р-индол-гидробромид
Смесь (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (0.25 г), фенилвинилсульфона (0.19 г), три-орто-толилфосфина (0.075 г), ацетата палладия (11) (0.0125 г), триэтиламина (0.25 мл) и ацетонитрила (2.5 мл) и кипятили в течение 42 ч в атмосфере азота. Растворитель выпарили, а остаток хроматографически обработали на силикагеле. В качестве элюента использовали смесь дихлорметана/метанола/концентрированного водного раствора аммиака (90:10:1). Получили указанное в заголовке соединение в виде пены (0.24 г).

Данные анализа для C₂₂H₂₄N₂O₂· HBr · 1/3CH₂Cl₂
Рассчитано: C 54.77; H 5.29; N 5.72.

Найдено: C 55.00; H 4.85; N 5.58.

Пример 32. (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-(N-метил-пирролидин- 2-ил-метил)-1Н-индол
Раствор (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-метилпирролидин-2- илметил)-1Н-индол-гидробромида (0.214 г) и 10% палладия на угле (0.15 г) в смеси абсолютированного этанола (10 мл), N,N-диметилформамида (1 мл) и воды (2 капли) встряхивали в атмосфере водорода (1.05 кг/см²) при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали через Целитный фильтр (торговое название), а образовавшийся остаток тщательно промыли этанолом. Объединенные фильтрат и промывки выпаривали при пониженном давлении, а остаток разделили между этилацетатом и 2 М водным раствором карбоната натрия. Органический слой выделяли, трижды промыли водой, затем соляным раствором и высушили (Na₂SO₄). Выпаривание растворителя дало смолу, которую затем хроматографически обработали на силикагеле. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана/метанола/концентрированного водного раствора аммиака (90:10:0.5). Получили указанное в заголовке соединение в виде пены (0.096 г).

Данные анализа для C₂₂H₂₆N₂O₂S · H₂O
Рассчитано: C 65.97; H 7.05; N 7.00.

Найдено: C 65.51; H 6.77; N 7.45.

Пример 33. (R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-(N-метил-пирролидин-2-илметил)-1Н-индол-полусукцинат
Раствор янтарной кислоты (95 мг) в этаноле (5 мл) добавили в раствор свободного основания 5-(R)-5-(2-бензолсульфонилэтил)-3-(N- метил-пирролидин-2-илметил)-1Н-индола (620 мг) в этаноле (5 мл). Раствор выпаривали до получения указанного в заголовке соединения в виде пены (680 мг): _(α)25 +29^oC (метанол, с 0.10).

Данные анализа для C₂₂H₂₆N₂O₂S · 0.5 C₄H₆O₄ · 0.33C₂H₅OH · 0.5 H₂O

Рассчитано: С 63.59; H 6.92; N 6.01.

Найдено: C 63.52; H 6.91; N 6.12.

Пример 34. (R)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этенил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Смесь (R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (0.40 г), 4-метилфенилвинилсульфона (0.273 г), три-орто-толил-фосфина (0.085 г), ацетата палладия (II) (0.031 г), триэтиламина (0.42 г) и ацетонитрила (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Затем смесь охладили и разделили между этилацетатом и 10%-ным раствором бикарбоната натрия в воде. Органический слой промыли рассолом, высушили с помощью Na₂SO₄ и выпарили. Образовавшееся в остатке оранжевое масло хроматографически обработали на силикагеле. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана и метанола (90:10), затем смесь дихлорметана/метанола/концентрированного водного раствора аммиака (90:10:0.25), повышая при этом концентрацию водного раствора аммиака до 1% Последние содержавшие продукт фракции выпаривали, получив при этом указанное в заголовке соединение в виде пены (226 мг): _(α)25 +71^o (метанол, с 0.10).

Данные анализа для C₂₃H₂₆N₂O₂ · 0.15 CH₂Cl₂
Рассчитано: C 68.26; H 6.51; N 6.88.

Найдено: C 68.16; H 6.54; N 6.99.

Пример 35. (R)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол
Раствор (R)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этенил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (0.18 г) и 10% палладий на угле (0.20 г) в этанольном растворе хлористого водорода (полученного из абсолютированного этанола (25 мл) и ацетилхлорида (35 мкл) встряхивали в атмосфере водорода (1.05 кг/см²) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через Целитный фильтр (торговая марка), а остаток тщательно промыли этанолом. Объединенные фильтрат и промывки выпаривали при пониженном давлении, а образовавшийся осадок разделили между этилацетатом и 2 М водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу выделили, трижды промыли водой, затем соляным раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя получали смолистый продукт, который хроматографически обработали на силикагеле. В качестве элюента применяли смесь дихлорметана/метанола/концентрированного водного раствора аммиака (90:10:0.25). Получили указанное в заголовке соединение в виде пены (108 мг). _(α)25 +30^o (метанол, с 0.10).

Данные анализа для C₂₃H₂₈N₂O₂S · 0.05 CH₂C1₂ · 0.5 H₂O
Рассчитано: C 67.55; H 7.15; N 6.84.

Найдено: C 67.51; H 7.04; N 6.98.

Формула изобретения

1. Производные индола общей формулы I

где n 0, 1 или 2;
R¹ водород;
R² водород, галоген, цианогруппа, -OR⁴, -(CH₂)_m-(C=O)NR⁵R⁶, -(CH₂)_m-SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_m-NR⁷(C=O)R⁸, -(CH₂)_m-S(O)_xR⁸ и -CH CH(CH₂)_yR¹⁰; R³ водород или разветвленный или неразветвленный C₁ - C₆-алкил;
R⁴ C₁ C₆-алкил;
R⁵ и R⁶ независимо водород или C₁ - C₆-алкил или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;
R⁷ и R⁸ независимо водород, C₁ C₆-алкил, фенил, необязательно замещенный одной тремя C₁ C₄ алкильными группами или одним тремя атомами галогена;
R¹⁰ -(C=O)NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷(C=O)R⁸, -S(O)_xR⁸, где R⁵ R⁸ имеют указанные значения;
y 0, 1 или 2;
x 1 или 2;
m 0, 1, 2 или 3,
при условии, что когда R² водород, n 0 или 1,
а также их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, представляющее собой R-энантиомер.

3. Соединение по п. 1, в котором R¹ водород, R² - -(CH₂)_m-SO₂NHR⁵, -(CH₂)_m-SO₂R⁸ или -(CH₂)_m - NH(C=O)R⁸, R³ водород или метил, а m, R⁵ и R⁶ имеют значения по п.1.

4. Соединение по п.1, представляющее собой одно из следующих соединений:
(R)-5-метокси-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-бром-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2- этилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-метиламиносульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-метиламиносульфонилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-метиламиносульфонилметил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-карбоксамидо-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-метилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-метилсульфонидоэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-аминосульфонилэтенил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-аминосульфонилэтил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-N, N-диметиламиносульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол-полусукцинат;
(R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N- метилпирролидин-2 илметил)-1Н-индол-полусукцинат;
(R)-5-(2- фенилсульфонилэтил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(3-бензолкарбониламинопроп-1-анил)-3-(N-метилпирролидин-2- илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)-этил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(3- метилсульфониламинопроп-1-енил)-3-(N-метилпирролидин-2- илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(N- 2-пропилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2- этилсульфонилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2- (4-метилфенилсульфонил)этенил)-3-(N-метилпирролидино-2-илметил)-1Н-индол;
(R)-5-(2-метилсульфамидометил)-3-(N- метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

5. Производные индола общей формулы V

в которой W -CO₂R¹¹;
Q CH₂ или C=O;
R¹ водород;
R² галоген, циан, -OR⁴, -(CH₂)_m-(C=O)NR⁵R⁶, -(CH₂)_m-SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_m-NR⁷(C=O)R⁸, -(CH₂)_m-S(O)_xR⁸ и -CH= CH(CH₂)_yR¹⁰;
R⁴ C₁ C₆-алкил;
R⁵ и R⁶ независимо водород, C₁ C₆-алкил или
R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;
R⁷ и R⁸ независимо водород, C₁ C₆-алкил, фенил, необязательно замещенный 1 3 (C₁ C₄)-алкильными группами или одним тремя атомами галогена;
R¹⁰ -(C=O)NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁷(C=O)R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -S(O)_xR⁸, в котором R⁵ - R⁸ имеют указанные значения;
R¹¹ бензил;
x 1 или 2;
y 0, 1 или 2;
m 0, 1, 2 или 3;
n 0, 1 или 2.

6. Соединение по п.5, представляющее собой R-энантиомер.

7. Соединение по п.5 общей формулы II

в котором R¹, R² и R¹¹ имеют значения по п.9.

8. Соединение по п.7, представляющее собой R-энантиомер.

9. Соединение по п.7, в котором R¹ атом водорода;
R² -(CH₂)_m-SO₂NHR⁵, -(CH₂)_m-SO₂R⁸, -(CH₂)_m - (C=O)NHR⁵ или -(CH₂)_m-NH(C= O)R⁸, где m 0, 1, 2 или 3, R⁵ водород, C₁ C₆-алкил, R¹¹ - бензил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6