Производные катехола и способ их получения

 

Соединения формулы I, где R₁ является таким электроотрицательным заместителем, как нитро, галоид или цианогруппа, R₂ является группой, выбранной среди Ia и Ib, где R является водородом или алкилом, циклоалкилом, аралкилом или арилом, где X₁, X₂, Y и Z независимо является кислородом, серой или NR, где R имеет значения, указанные ранее, и фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли этих соединений, которые являются полезными для профилактики или лечения тканевых повреждений, индуцированных пероксилением липидов. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производных катехола и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые являются полезными в качестве лекарств -антиоксидантов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу их получения.

Медицинскими антиоксидантами являются соединения, которые могут быть использованы для профилактики или лечения повреждения ткани, вызванного перокислением липидов. Обычно считают, что клеточное повреждение радикалами, происходящими из кислорода, особенно то, что ассоциируется с перокислением липидов, является существенным фактором в заболеваниях сердца, ревматоидном артрите, раке, некоторых воспалительных заболеваниях, реакции отторжения при трансплантации, ишемии и даже в процессе старения.

В EP-A-343643 описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы: где Ar является /i/ незамещенным фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним- тремя низшими алкилами, низшим алкокси, гидроксилом, налоидом, трифторметилом, NR₁₀N₁₁, где R₁₀ и R₁₁ независимо являются водородом или низшим алкилом, NO₂, меркапто или низшим алкилтио, /iii/ нафтилом, /iv/ бензофуранилом, /v/ бензотиофенилом, /vi/ 2- или 3-тиенилом, /vii/ 2- или 3-индрлилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, или /ix/ 2-, 3- или 4-пиридилом, X является серой, кислородом, NH или NCH₃, X₁ является NH или NCH₃, Y и Y₁ являются кислородом или серой, и их фармацевтически приемлемые соли, которые, как установлено, являются ингибиторами 5-липоксигеназы и/или циклооксигеназы. В японской патентной публикации N 1052765, которая приведена в Кемикал Абстракс /CA 111/17/153788/, описаны производные тиазолидинона, которые являются полезными в качестве ингибиторов альдов-редуктазы. Гупта с сотр. в Eur, J, Med. Chem. 17 /5/, 448 52, 1982 и Сривастава с сотр. в Pharmazic 36 /4/, 252 3, 1981 описаны 2-тиоксо-4,6-пиримидииндионовые соединения, обладающие противоконвульсивной активностью. Сохда с сотр. в Chem. Pharm. Bull 31 /2/, 560 9. 1983 описали производные 2-тиоксолидиона, обладающие противоязвенной активностью.

Соединения настоящего изобретения могут быть представлены формулой I где R₂ является электроотрицательным заместителем, таким как нитро, галоид или цианогруппа, а R₂ является группой, выбранной среди: где R является водородом или алкилом, циклоалкилом, аралкилом, или арилом, где X₁, X₂, Y и Z независимо являются кислородом, серой или NR, где R имеет указанные ранее значения.

В одном варианте R₂ является группой, содержащей пятичленное гетероциклическое кольцо, которое имеет формулу в которой X₁ и X₂ оба являются NR, где R является водородом или алкилом, Y является кислородом или серой. Предпочтительные кольцевые системы включают 2-тиоксоимидазолидин-5-оны и 2, 5-имидазолидин-5-оны. Примеры таких соединений включают 4-/3,4-диокси-5-нитрофенил/метилиден-2-тиоксоимидазолидин-5-он, 4-/3,4-диокси-5-хлорфенил/метилиден-2-тиоксоимидазолидин-5-он, 4-/3,4-диокси-5-нитрофенил-метилиден/-2,5-имидазолидиндион и 4-//3, 4-диокси-5-цианофенил/метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он.

В другом варианте R₂ является группой
в которой X₁ и Z независимо являются кислородом или серой, а X₂ является NR, где R является водородом или алкилом. Предпочтительные кольцевые системы включают 2-тиоксотиазолидин-4-оны, 3-метил-2-тиоксотиазолидиноны и 4-тиоксотиазолидин-2-оны. Конкретные примеры представляют собой 5- //3,4-диокси-5-нитрофенил/-метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4-он, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/-3-метил-2-тиоксотиазолидин-4-он, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/-тиазолидин-2, 4-дион, 5-//3, 4-диокси-5-хлорфенил/метилиден/тиазолидин-2, 4-дион, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/-4- тиоксо-2-оксахолидинон, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/ -4- иоксотиазолидин-2-он и 5-//3, 4-диокси-5-цианофенил/метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4-он.

В другом варианте R₂ является группой формулы

в которой X₁ и Z независимо являются кислородом или серой, а Y и X₂ являются NR, где R является водородом. Предпочтительной кольцевой системой является 2-аминотиазолидин-4-он. Конкретным примером является 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/ 2-аминотиазолидин-4-он.

В другом варианте R₂ является группой, содержащей шестичленное гетероциклическое кольцо, которое имеет формулу:

где Y является кислородом или серой, X₁ является NR, где R является водородом или алкилом. Предпочтительно является кислородом. Предпочтительные кольцевые системы включают пиримидин-2, 4, 6-трионы. Примеры таких соединений включают 5-/(3, 4-диокси-5-нитрофенил) метилидон/-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-пиримидинтрион и 5-/(3, 4-диокси-5-нитрофенил)метил/-(1H, 3H, 5H)-пиримидин-2, 4, 6-трион.

Термин "алкил", как он использован здесь в отношении самого или части другой группы, относится как к группам с прямой, так и с разветвленной цепью, предпочтительно с 1 8 атомами, более предпочтительно с 1 4 атомами углерода.

Термин "арил", как он применен здесь, относится к моноциклической или бициклической группе, содержащей 6 или 10 атомов углерода в кольце. Конкретным примером является фенил.

Термин "апил", как он применен здесь, относится к алкилкарбонилу, алкильная группа которого определена выше.

Термин "ароил" относится к арилкарбонилу, арильная группа которого определена выше.

Термин "циклоалкил", как он применен здесь, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, имеющим предпочтительно 5 7 атомов углерода.

Термин "галоид", как он применен здесь, относится к фтору, хлору, брому или иоду. Особенно предпочтительным является хлор.

Если является водородом, соединения настоящего изобретения могут существовать также в соответствующих таутомерных формах в зависимости от pH раствора.

Итак, когда R₂ является пятичленным кольцом, когда X₁ является NR, где R является водородом, таутомерные формы соединений согласно формуле Ia являются:

таутомеры, когда X₂ является NR, где R является водородом

Таутомерные формы соединений, у которых R₂ является шестичленным кольцом, соответственно являются:

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I. Изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы I, в котором альдегид формулы II

где R₁ имеет указанные ранее значения, конденсируют при кислотном или щелочном катализе с соединением формулы III или IV, имеющим активную метиленовую группу

где X₁, X₂, Y и Z имеют указанные ранее значения, чтобы получить соединение Iа согласно настоящему изобретению, после чего двойную углерод-углеродную связь можно восстановить для получения соединения Ib согласно изобретению.

Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам настоящих соединений. Обычно сложными эфирами, которые легко гидролизуются в физиологических условиях, являются те, что присоединены в фенольной гидроксильной группе в соединениях формулы I. Или одна из гидроксильных групп, или обе могут быть этерифицированы и при гидролизе группа или группы, образующие сложные эфиры, отщепляются, высвобождается активное соединение. Предпочтительными сложными эфирами являются ацильные или ароильные производные.

Соли соединений, когда они применимы, могут быть получены известными способами. Физиологически приемлемые соли являются полезными в качестве активных медикаментов. Однако предпочтительными являются натриевые, калиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли.

Эффективная доза соединения меняется значительно в зависимости от того, используются соединения для профилактики или лечения, серьезности состояния пациента и пути введения. Эффективная доза для людей составляет порядка 1 - 1000 мг в день.

Соединения, используемые в настоящем изобретении, формулируют в форме дозы, используя принципы, хорошо известные специалистaм в данной области. Соединения, согласно настоящему изобретению, дают пациенту как таковые или в сочетании с подходящим фармацевтическим материалом в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, в результате чего содержание активного соединения в рецептуре составляет от 1 до 100% мас.

Выбор вспомогательных ингредиентов для рецептуры является обычным для специалистов в данной области. Очевидно, что подходящие растворители, гельобразующие ингредиенты, ингредиенты, образующие дисперсию, красители и т.п. используются обычным образом.

Композиции могут быть введены энтерально или парентерально.

Результаты испытания.

Способность к поглощению радикалов и соединений.

Испытуемые соединения подвергают контролируемому перокислению пероксирадикалами, образующимися при термическом разложении 2,2-азобис-(1-аминопропана)·HCl при 37^oC. Скорость образования радикалов определяется по усилению хемилюминисценции (ХЛ) люминола. Стехиометрические факторы рассчитывают, исходя из длительности ХЛ и того факта, что фенольный антиоксидан аналог витамина TROZOX^R улавливает два радикала (Barclay L. et al. J. Am. Chem. Soc. 106 2479 2481, 1984). Результаты приведены в таблице.

1. 4-/(3,4-Диокси-5-хлорфенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он
2. 5-/(3,4-Диокси-5-цианофенил/метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-4-он
3. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2, 5-имидазолиндион
4. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4- он
5. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он
6. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2, 4, 6-(1H, 3H, 5H)пиримидинтрион
7. 4-/(3,4-Диокси-5-цианофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений согласно изобретению.

Пример 1. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он.

Раствор, содержащий 2,9 г (0,025 моль) 2-тиогидантоина, 4,6 г (0,025 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,25 мл пиперидина в 50 мл уксусной кислоты нагревают в течение 7 8 часов при 100^oC. Отфильтровывают кристаллы и промывают 2-пропанолом. Выход 5,0 г (71,). Т.пл. 350^oC (разл.).

Пример 2. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-3-тиоксотиазолидин-4-он.

Раствор, содержащий 2,1 г (0,0157 моль) роданина, 2,76 г (0,0151 моль) 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,15 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты нагревают в течение 7 8 часов при 100^oC. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и промывают 2-пропанолом. Выход 4,0 г (89%), т.пл. 350^oC (разл.).

Пример 3. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-тиазолидин-2, 4-дион Раствор, содержащий 0,59 г (0,005 моль) тиазолидин-2,4-диона, 0,92 г (0,005 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,05 мл пиперидина в 5 мл уксусной кислоты нагревают 7 8 часов при 80^oC. Отфильтровывают кристаллы и промывают этанолом. Выход 1,0 г (72%), т.пл. 295 298^oC.

Пример 4. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-аминотиазолидин-4-он.

Раствор, содержащий 0,58 г (0,005моль) 2-аминотиазолидин-4-она, 0,92 г (0,005 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,05 мл пиперидина в 5 мл уксусной кислоты нагревают 24 часа при 100^oC. Отфильтровывают продукт и промывают этанолом. Выход 1,2 г (86%), т.пл. 250^oC (разл.).

Пример 5. 5-/(3, 4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-4-тиоксотиазолидин-2-он.

Раствор, содержащий 0,67 г (0,005 моль) 4-тиоксотиазолидин-2-она. 0,92 г (0,005 моль) 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,05 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты нагревают 8 часов при 100^oC. Продукт отфильтровывают и промывают 2-проганолом. Выход 1,14 г (76,5%), т.пл. 350^oC (разл.).

Пример 6. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-3-метил-2-тиоксотиазолидин-4-он.

Раствор, содержащий 0,74 г (0,005 моль) 3-метил-2-тиоксотиазолидин-4-она, 0,92 г (0,005 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида, 0,05 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты нагревают 8 часов при 100^oC. Продукт фильтруют и промывают 2-пропанолом. Выход 0,87 г (56%), т.пл. 274 276^oC.

Пример 7. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)пиримидинтрион.

К раствору, содержащему 1,28 г (0,01 моль) барбитуровой кислоты и 1,83 г (0,01 моль 3,4-диокси-5-нитробензальдегида в 20 мл 2-пропанола, постепенно прибавляют 5,0 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 100 часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Выход 1,28 г (44%), т.пл. 269 - 272^oC.

Пример 8. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил) метилиден/-2, 5-имидазолидиндион.

Раствор, содержащий 0,65 г гидантоина, 0,92 г 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,15 г ацетата аммония в 15 мл уксусной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Продукт отфильтровывают и промывают уксусной кислотой и 2-пропанолом. Выход 0,56 г (42%). Т.пл. 350^oC.

Пример 9. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-4-тиоксо-2-оксазолидинон.

Раствор, содержащий 0,25 г 4-тиоксо-2-оксазолона, 0,38 г 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,1 мл пиперидина в 5 мл уксусной кислоты, нагревают всю ночь при 100^oC. Продукт фильтруют и промывают уксусной кислотой, Выход 0,05 г, т.пл. 245^oC
Пример 10. 4-/(3,4-Диокси-5-цианофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он.

Раствор, содержащий 0,58 г тиогидантоина, 0,82 г 3,4-диокси-5-цианобензальдегида и 0,1 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты, нагревают 4 часа при 100^oC. Продукт фильтруют и промывают эфиром. Выход 0,51 г, т.пл. 210 213^oC.

Пример 11. 5-/(3,4-Диокси-5-дианофенил)метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4-он.

Раствор, содержащий 0,61 г роданина, 0,72 г 3, 4-диокси-5- цианобензальдегида и 0,1 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты, нагревают 4 часа при 100^oC. Продукт фильтруют и промывают 2-пропанолом. Выход 0,35 г т.пл. 350^oC.

Пример 12. 4-/(3,4-Диокси-5-хлорфенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолин-5-он.

Раствор, содержащий 1,16 г тиогидантоина, 1,72 г 3,4-диокси-5-хлорбензальдегида и 0,2 мл пиперидина в 20 мл уксусной кислоты, нагревают 4 часа при 100^oC. Продукт фильтруют и промывают эфиром. Выход 1,0 г, т.пл. 303 304^oC.

Пример 13. 5-/(3,4-Диокси-5-хлорфенил)метилиден/тиазолидин-2,4-дион.2 Раствор, содержащий 1,33 г тиазолидин 2,4-диона, 1,72 г 3,4 - диокси-5-хлорбензальдегида и 2 мл пиперидина в 20 мл уксусной кислоты, нагревают 5 часов при 100^oC. Выход 1,9 г (70%). Т.пл. 299 301^oC.

Пример 14. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метил/-(1H, 3H, 5H)-пиримидин-2,4,6-трион.

К суспензии 5-/(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден/-(1H, 3H, 5H)-пиримидин-2,4,6-триона (пример 7) (1 г) в 30 мл воды постепенно прибавляют раствор 2 г боргидрида натрия в 10 мл воды. Раствор перемешивают 15 минут при комнатной температуре и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Продукт фильтруют и промывают водой. Выход 0,7 г т.пл. 263 6^oC.

Формула изобретения

1. Производные катехола общей формулы I

где R₁ нитрогруппа и R₂ группа

где X₁, X₂, Y и Z, независимо, является кислородом, серой или NR, где R водород или С_1-3- алкил,
или R₁ цианогруппа и R₂, как определено выше, и X₁ NH или S; X₂ NH; Y S; Z 0,
или R₁ хлор; R₂, как определено выше; X₁ NH или S; X₂ NH; Y S или 0; Z 0,
или R₁ нитрогруппа и R₂ группа

или

где Y кислород; X₁ NH,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ группа формулы Iа

где X₁ и X₂ оба являются NR, где R водород или С_1-3-алкил; Y кислород или сера и Z кислород или сера,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из 4-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден]-2-тиоксиоимидазолидин-5-он, 4-[(3,4-диокси-5-хлорфенил)метилиден]-2-тиоксоимидазолидин-5-он и 4-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден] -2,5-имидазолидиндион, или 4-[(3,4-диокси-5-цианофенил)метилиден] -2-тиоксоимидазолидин-5-он, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ группа формулы Iа

в которой X₁ и Z независимо кислород или сера;
X₂ NR, в котором R водород,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из 5-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден]-2-тиоксотиазолидин-4-он, 5-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден] -3-метил-2-тиоксотиазолидин-4-он, 5-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден] -тиазолидин-2,4-дион, 5-[(3,4-диокси-5-хлорфенил)метилиден] -тиазолидин-2,4-дион, 5-[(3,4-диокси-5-хлорфенил)метилиден] -тиазолидин-2,4-дион, 5-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден] -4-тиокси-2-оксазолидинон и 5-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден]-4-тиоксотиазолидин-2-он, или 5-[(3,4-диокси-5-цианофенил) метилиден] 2-тиоксотиазолидин 4-он, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ нитро; R₂ группа формулы Iа

где X₁ Z независимо кислород или сера; Y и X₂ NR, где R водород,
или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.

7. 5-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден] -2-аминотиазолидин-4-он, или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ нитрогруппа и R₂ группа

или

где Y кислород; X₁ NH, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.

9. 5-[(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден] -2,4,6(1H, 3H, 5H)-пиримидинтрион или 5-[(3,4-диокси 5-нитрофенил)метил] (1H, 3H, 5H)-пиримидин-2,4,6-трион, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.

10. Способ получения соединения формулы I

где R₁ нитрогруппа и R₂ группа

где X₁, X₂, Y и Z независимо являются кислородом, серой или NR, где R водород или C_1-3-алкил,
или R₁ цианогруппа и R₂, как определено выше, и X₁ NH или S и Z О,
или R₁ хлор и R₂, как определено выше; X₁ NH или S; X₂ NH; Y S или 0; Z 0,
или R₁ нитрогруппа и R₂ группа

или

где Y кислород; X₁ NH,
отличающийся тем, что конденсируют альдегид формулы II

где R₁ имеет вышеуказанное значение,
с соединением формулы III или IV, имеющими активную метиленовую группу

или

где X₁, X₂, Y и Z имеют вышеуказанные значения,
с получением соединений формулы I, причем когда R₂ группа формулы

двойная связь может быть затем восстановлена.

Приоритет по признакам:
27.04.90 R₁ нитрогруппа и R₂ группа

где X₁, X₂, Y и Z, независимо, кислород, сера или NR, где R водород или С_1-3-алкил,
или R₁ цианогруппа и R₂, как определено выше; X₁ - NH или S; X₂ NH; Y S; Z 0,
или R₁ нитрогруппа и R₂ группа

или

где Y кислород; X NH.

24.01.91 R₁ хлор; R₂, как определено выше; X₁ - NH или S; X₂ NH; Y S или 0; Z O.

РИСУНКИ

Рисунок 1