Производные гуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью

 

Предложены производные гуанидина формулы I, представленной в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ является необязательно замещенным фенилом, R₂ является необязательно замещенным амином, R₃ - H или (C₁-C₄) алкил, R₄-H₁(C₁-C₆) алкил, карбоциклическое кольцо с 3-7 атомами углерода и др. R₅-H₁, галоид, (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₃)алкокси, S(O)_m R₈ и др., предложен также способ их получения, а также фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается новых терапевтических соединений полезных в качестве антидиабетических средств, особенно в качестве гипогликемических средств, способов их получения и фармацевтических композиций, содержащих их.

Изобретение предлагает соединения формулы I: и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ является фенилом, возможно замещенным галоидом, алкилом с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алканоилом с 2-4 атомами углерода, 3-метансульфонилом или 4-метансульфонилом, либо группой формулы: S(O)_n R₈, где n 0 или 1, R₈ является алкильной группой с 1-3 атомами углерода, R₂ является группой формулы II: где R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или алкильную группу с 1-4 атомами углерода, R₃ является водородом либо прямой или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, R₄ является (a) водородом, (b) алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, возможно замещенной гидроксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1-3 атома углерода, возможно алкилированной аминогруппой, или пиридилом, (c) карбоциклическим кольцом, содержащим 3-7 атомов углерода, возможно замещенным гидроксигруппой, при условии, что R₃, R₄, R₆ и R₇ не являются все метилом, если R₁ является фенилом, либо группа R₂ и группа R₃ совместно с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют гетероциклическое кольцо формулы IY: где R₄ представляет вышеупомянутые группы, за исключением того, что R₄ не может быть водородом, R₁₁ является водородом, либо алкильной группой, содержащей 1 или 2 атома углерода, E является алкиленовой группой, содержащей 2-4 атома углерода, необязательно замещенными одной или несколькими алкильными группами, содержащими 1-3 атома углерода, либо R₃ и R₃ совместно с присоединенным к ним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы V:

где G является алкиленовой группой, содержащей 4-6 атомов углерода, возможно прерванной кислородом, серой, сульфонилом или азотом, возможно замещенными (a) метилсульфонильной группой, (b) алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода, возможно замещенными гидрооксигруппой, причем указанная алкиленовая группа может быть замещена (a) одной или несколькими алкильными группами, содержащими 1-3 атома углерода, и возможно замещенными гидроксигруппой, (b) одной или несколькими гидроксигруппами, (c) одной или несколькими алкоксигруппами, (d) оксогруппой, оксимом или простым оксимовым эфиром, или G является группой формулы:
-CH₂-CH=CH-(CH₂)₂- или
-(CH₂)₂CH(CO Me)₂(CH₂)₂-
R₅ представляет водород либо один или несколько необязательных заместителей, выбранных из галоида, алькильных групп, содержащих 1-4 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-3 атома углерода, группы формулы: S(O)_mR₈, где m= 0,1 или 2, а R₈ является алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода.

В предпочтительных соединениях формулы I R₁ является фенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 4-хлорфенилом, 4-метоксифенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метилтиофенилом, 3-метансульфофенилом, 4-метансульфофенилом или 4-ацетилфенилом.

В предпочтительных соединениях формулы I, где R₂ является группой формулы II, R₆ и R₇ независимо друг от друга являются водородом или метилом (например, R₂ является амино или метиламино).

В предпочтительных соединениях формулы I, где группы R₃ и R₄ не образуют часть гетероциклического кольца, группа R₃ является водородом или алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода (например, метилом или этилом), а группа R₄ является (a) водородом, (b) алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода, (например, этилом) возможно замещенными метокси, пиридином или диметиламино (например, R₄ является 2-метоксиэтил, 2-пиридилэтил или 2-диметиламинометил), (c) фенильной группой, замещенной гидроксигруппой.

В предпочтительных соединениях формулы I, где группы R₂ и R₃ совместно с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют гетероциклическое кольцо формулы IY, E является CH₂CH₂, R₁₁ является водородом либо метилом, а R₄ является метилом, н-бутилом или 2-гидроксиэтилом. В особенно предпочтительныx соединениях формула IY представляет 1-метил- 2-имидазолидинилиден, 1-(н-бутил)-2-имидазолидинилиден, 1-(2-оксиэтил) -2-имидазолидинилиден или 1,3-диметил-2-имидазолидинилиден.

В предпочтительных соединениях формулы I, где группы R₃ и R₄ совместно с присоединенным к ним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы V, G представляет группу, выбранную из:
-(CH₂)₅-,
-CH₂-CH=CH-(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂O-(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂OCHMeCH₂-,
-CMe₂CH₂O(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂S(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂SO(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂NMe(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂NEt(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂N(SO₂Me)(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂N(CH₂CH₂OH)(CH₂) ₂-,
-(CH₂)₂CHMe(CH₂)₂-,
-CH₂CH(OH)(CH₂)₂-,
-CH₂CH(OH)(CH₂)₃-,
-CH₂CH(CH₂OH)(CH₂)₃-,
-(CH_-2)₂CH(CH₂OH)(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂CH(OH)(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂C(OH)(Me)(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂CH(OMe)(CH₂)₂-,
-CH₂CH(OMe)(CH₂)₃-,
-(CH₂)₂CH(CONMe₂)(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂CO(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂C=NOH(CH₂)₂-,
-(CH₂)₂C=NOMe(CH₂)₂-,
В особенно предпочтительных соединениях формулы I, где R₃ и R₄ совместно с присоединенным к ним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы V, группа NR₃R₄ представляет 3-гидрокси-1-пирролидинил, пиперидино, 1,2,5,6- тетрагидропиридил, 4-метилпиперидино, 3-гидроксипиперидино, 4-гидроксипиперидино, 4-гидрокси-4-метилпиперидино, 3-метоксипиперидино, 4-метоксипиперидино, 3-гидроксиметилпиперидино, 4-гидроксиметилпиперидино, 4-диметилкарбамоилпиперидино, 4-пиперидинон-1-ил, 4-пиперидинон-1-илоксим, простой эфир 4-пиперидинон- 1-илоксим-O-метила, морфолино, 2-метилморфолино, 3,3-диметилморфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-метил -1-пиперазинил, 4-этил-1-пиперазинил, 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинил, 4-метил-сульфо-1-пиперазинил.

В особенно предпочтительных соединениях формулы I группа -N-C(R₂)NR₃R₄ является:
N,N-диметилгуанидино,
N,N'-диметилгуанидино,
N-метил-N-(2-пиридилэтил)гуанидино,
N-этил-N-(2-метоксиэтил)гуанидино,
N-метил-N(2-диметиламиноэтил)гуанидино,
N-(4-оксифенил)-N-метилгуанидино,
N,N-(3-оксапентаметилен)гуанидино,
N,N-(2-метил-3-оксапентаметилен)гуанидино,
N,N-(1,1-диметил)-3-оксапентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-тиапентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-тиапентаметилен)гуанидино S-оксид,
N,N-(3-тиапентаметилен)гуанидино S, S-диоксид,
N,N-(3-метил-3-азапентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-этил-3-азапентаметилен)гуанидино,
N,N-[3-(2-гидроксиэтил)-3-азапентаметилен)]гуанидино,
N,N-(2-гидрокситетраметилен)гуанидино,
N,N-пентаметиленгуанидино,
N,N-(2-пентаэтилен)гуанидино,
N,N-(3-метилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(2-гидроксипентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-гидроксипентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-гидрокси-3-метилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(2-гидроксиметилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-гидроксиметилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-диметилкарбамоилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(2-метоксипентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-метоксипентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-оксопентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-гидроксииминопентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-метоксииминопентаметилен)гуанидино,
В предпочтительных соединения формулы I R₅ представляет водород или один или несколько заместителей (предпочтительно один или два заместителя), выбранных из: фтор, метил, метокси или метилтио. Если присутствуют более одного заместителя, они могут быть либо одинаковыми, либо разными.

Конкретными соединениями формулы I являются:
2-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил,
2-(1-метил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил,
2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил,
2-[1-(2-гидроксиэтил)-2-имидазолидинилиденамино)бифенил,
N-(2-бифенилил)-N'N''-диметилгуанидин,
N-(2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N-(4-метокси-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N-(2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин,
N-(4-метокси)-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин,
N-(5-метокси-2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин,
N-(3'-метил-2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин,
N-(4'-метансульфо-2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин,
N-(4-метил-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин,
N-(5-метокси-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N,N-диметил-N'-(5-метилтио-2-бифенилил)гуанидин,
N-(4'-ацетил-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N,N-диметил-N'-(3-метил-2-бифенилил)гуанидин,
N,N-диметил-N'-(6-метил-2-бифенилил)гуанидин,
N-(5-фтор-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N-(3'-фтор-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N,N-диметил-N'-(3'-метил-2-бифенилил)гуанидин,
N,N-диметил-N'-(4'-метансульфо-2-бифенилил)гуанидин,
N,N-диметил-N'-(4'-метил-2-бифенилил)гуанидин,
N-(2-бифенилил)-N'-(4-гидроксифенил)-N'-метилгуанидин,
N,N-диметил-N'-(3'-метилтио-2-бифенилил)гуанидин,
N-(2-бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-1,2,5,6,-тетрагидропиридин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-оксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(4-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(5-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(3-метил-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(5-метил-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(4-метилтио-2-бифенилио)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(5-метилтио-2-бифенилио)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-3-метоксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-метоксииминопиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-диметилакарбамоилпиперидин-1-карбоксамидин,
N-(5-метилтио-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-2-метилморфолин-4-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)3,3-диметилморфолин-4-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)тиоморфолин-4-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)тиоморфолин-1,1-диоксид-4-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(4-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(5-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(3-метил-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(4-метилтио-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(5-метилтио-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-этилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-N'-метил-N'-[2(пиридил)этил]гуанидин,
N-(2-бифенилил)-N'-метил-N'-(2-метоксиэтил)гуанидин,
N-(2-бифенилил)-N'-метил-N'-(2-диметиламиноэтил)гуанидин,
N-(2-бифенилил)-4-метансульфопиперазин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-пиперидон-1-карбоксамидин,
N-(3'-метансульфо-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N-(4'-хлор-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
N-(4'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2'-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(2'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(3'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(3'-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)-4-оксиииминопиперидин-1-карбоксамидин,
N-(2-бифенилил)тиоморфолин-1-оксид-1-карбоксамидин,
N-(4'-метокси-2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанидин,
а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут существовать в виде солей фармацевтически приемлемых кислот. Примерами таких солей являются хлоргидраты, бромгидраты, йодгидраты, сульфаты, нитраты, малеаты, цитраты, фумараты, тартраты, соли янтарной кислоты, бензоаты, памоаты и соли кислых аминокислот, таких как глутаминовая кислота. Вещества формулы I могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).

Некоторые соединения формулы I содержат один или несколько ассиметричных атомов углерода и существуют в разных оптически активных формах. Когда соединения формулы I содержат один хиральный центр, то они существуют в двух энантиомерных формах и их смесях. Когда соединения формулы I содержат более одного хирального центра, то эти соединения могут существовать в диастереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические составы, содержащие терапевтически эффективное количество вещества формулы I, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

При терапевтическом применении активное соединение может вводиться стоматически, ректально, парентерально или локально, предпочтительно стоматически. Таким образом, терапевтические составы по настоящему изобретению могут иметь любую из известных лекарственных форм для стоматического, ректального, парентерального или местного введения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для применения в таких составах, хорошо известны в фармацевтической области. Составы по настоящему изобретению могут содержать 0,1-90% активного соединения по массе. Составы по настоящему изобретению обычно готовятся в форме единичных доз.

Предпочтительными составами по настоящему изобретению являются составы для стоматического введения, лекарственные формы для такого введения известны это, например, таблетки, капсулы, сиропы, а также водные и масляные суспензии. Наполнители, применяемые при приготовлении таких составов, известны в фармацевтической области. Таблетки можно готовить, смешивая активное вещество с инертным разбавителем, например фосфатом кальция, в присутствии дезинтегрирующих веществ, например кукурузного крахмала, и таблетирования смеси известными способами. Таблетки могут быть составлены способами, известными специалистам в данной области, так, чтобы обеспечить устойчивое высвобождение веществ по настоящему изобретению. Эти таблетки при желании могут быть известными способами кишечными покрытиями, например при помощи использования ацетатфталата целлюлозы. Аналогично, известными способами могут быть приготовлены капсулы, содержащие активное вещество с добавкой наполнителя или без него, например твердые и мягкие желатиновые капсулы, возможно снабженные кишечными покрытиями. Таблетки и капсулы могут в общем случае содержать от 50 до 50 мг активного вещества. К другим составам для стоматического введения относятся, например, водные растворы, содержащие активное вещество, водные суспензии, содержащие активное вещество в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, например карбоксиметилцеллюлозы, и масляные суспензии, содержащие в подходящем масле растительного происхождения, например в арахисовом масле, соединение по настоящему изобретению.

В некоторых составах может оказаться полезным использование соединений по настоящему изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых с использованием энергии жидкости измельчением.

В составах по настоящему изобретению активное соединение может быть ассоциировано с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.

Фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, могут быть использованы для лечения гипергликемии человека. В ходе такого лечения суточная доза вещества формулы I составляет 50-3000 мг. Предпочтительным способом введения является стоматическое введение.

Переходим к описанию способов получения веществ формулы I. Эти способы составляют еще один аспект настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения аминофенила формулы VI.

с амидом или мочевиной формулы R₂·CO·NR₃R₄ в присутствии конденсирующего вещества, такого как хлорокись фосфора, тионилхлорид, фосген, пятихлористый фосфор или бензолсульфинилхлорид.

Соединения формулы I, где группы R₂ и R₃ совместно с писоединенными к ним атомами углерода и азота образуют кольцо формулы IV, могут быть получены реакцией соединения аминофенила формулы I, с мочевиной формулы XI

в присутствии конденсирующего вещества, такого как хлорокись фосфор, тионилхлорид, фосген, пятихлористый фосфор или бензолсульфонилхлорид.

Соединения формулы I, где группы R₂ и R₃ совместно с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют кольцо формулы IV, могут быть получены реакцией соединения формулы XII

возможно в форме соли (например, соли йодистоводородной кислоты), где R₁₄ и R₁₅ являются водородом, соединенным с диамином формулы XIII:
R₁₁NHENHR₄
Соединения формулы I, где R₂ является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью и содержащей 1-4 атома углерода либо циклоалкильной группой, содержащей 3-7 атомов углерода, а группа NR₃R₄ является группой NH₂, могут быть получены реакцией соединения формулы VI, по желанию в форме какой-либо соли (например, соли йодистоводородной кислоты) с соединением циана формулы R₂CN, по желанию в присутствии хлористого алюминия.

Соединение формулы I, где R₂ является NH₂ могут быть получены реакцией соединения формулы VI, возможно в форме соли (например, соли йодистоводородной кислоты) с цианамидным соединением формулы R₃R₄NCN. Эта реакция может быть проведена в жидкой реакционной среде (например, в м-кредоле) либо путем совместного нагрева реагентов в отсутствии жидкого носителя.

Соединения формулы I, где R₂ является NH₂, могут быть получены реакцией соединений формулы XIV

с аминами формулы NHR₃R₄, возможно в жидкой реакционной среде (например, в этаноле).

Соединения формулы I, где R₂ является группой формулы II, где R₆ является алкилом, а R₇ водородом или алкилом, могут быть получены реакцией соединения формулы XII, где R₁₄ является группой, R₆, а R₁₅ группой R₇, с каким-либо амином формулы HNR₃R₄. Эта реакция может быть проведена в спиртовой среде (например в этаноле или н-бутаноле), по желанию в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, либо в присутствии гидроокиси калия и ацетата свинца. Когда HNR₃R₄ является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде, а реакция может быть проведена при повышенном давлении, в герметичном реакционном сосуде.

Соединения формулы I, где R₂ является группой формулы II, где R₆ является алкилом, а R₇ водородом или алкилом, могут быть получены реакцией тиомочевины формулы XV,

где R₁₄ является группой R₆, а R₁₅ группой R₇ с амином формулы HNR₃R₄. Эта реакция может быть проведена в присутствии основания (такого как гидроокись калия или карбонат калия) и ацетата свинца. Когда NR₃R₄ является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде (например, в этаноле), а реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакционном сосуде.

Соединение формулы I, где R₂ является группой формулы II, где R₆ является алкилом, R₇ водородом и где R₃ является водородом, могут быть получены реакцией карбодиимида формулы XVI

с амином формулы H₂NR₄.

Соединения формулы VI могут быть получены восстановлением нитрогруппы с соединение формулы XVII

например путем использования: (а) водорода и катализатора никеля Ренея, (б) водорода и палладий углеродного катализатора, (в) сульфида натрия, (г) дигидрата двуххлористого олова в соляной кислоте, этилацетате или этаноле, (д) железа в присутствии кислоты.

Соединения формулы XII могут быть получены реакцией йодистого метила с тиомочевиной формулы XV.

Соединения формулы VI могут быть получены реакцией гидроокиси калия в присутствии ацетата свинца с веществами формулы XII, где и R₁₄ и R₁₅ являются водородом или где R₁₄ является бензоилом, а R₁₅ водородом.

Соединения формулы XIV могут быть получены реакцией тиомочевины формулы XV, где и R₁₄ и R₁₅ являются водородом, C: (а) хлоритом натрия, и медного катализатора, например смеси хлоридов двухвалентной и одновалентной меди, (б) гидроокисью калия в присутствии ацетата свинца.

Тиомочевина формулы XV, где и R₁₄ и R₁₅ являются водородом, может быть получена реакцией аммиака с изотиоцианатом формулы XVIII.

Соединения формулы XV, где R₁₄ являются алкилом, а R₁₅ является водородом, могут быть получены реакцией аминофенила формулы VI с алкилизотиоцианатом формулы R₁₄NCS.

Карбодиимиды формулы XVI могут быть получены реакцией тиомочевины формулы XV, где R₁₄ является группой R₄, а R₁₅ является водородом, с хлоритом натрия.

Соединения формулы XVIII могут быть получены реакцией вещества формулы VI с тиомочевиной в жидкой реакционной среде, например, в диоксане.

Гипогликемическая активность веществ формулы I, показанная в нижеследующих примерах, демонстрируется следующим тестом. Крыс массой от 150 до 200 г не кормили в течение 18 часов, после чего им подкожно вводили глюкозу (800 мг/4 мл/кг), а затем стоматически дозу испытуемого вещества ( x мг в 4 или 5, мл, 0,2%-ного агара на 1 кг). Через 2 и 4 часа проводился отбор крови путем кровоизвлечения из глазницы, и на анализаторе глюкозы "Бекман" оценивалось содержание глюкозы в плазме по способу оксидазы, специфичной к глюкозе (Kadish A.H. Little R.L. and Sternberg J.C. Clin. Chem. 14,116 (1968). Затем по сравнению с контрольными животными, не получавшими испытуемое вещество, но получившими гомогенат 0,2%-ного агара, рассчитывали процентное снижение глюкозы в плазме. В этом тесте считалось, что вещество обладает гипогликемической активностью, если при любой величине x вплоть до 200 в одном или обоих анализах (через 2 и 4 часа) наблюдалось не менее, чем 15%-ное снижение содержания глюкозы в плазме.

Затем были проанализированы результаты вышеупомянутых тестов с учетом всех величин x, и на основании этого каждое вещество было классифицировано по приводимой ниже шкале. Если для конкретной величины x имелся более чем один набор результатов, для классификации активности веществ использовали среднюю величину процентного снижения.

A более чем 25%-ное снижение как через 2, так и через 4 часа.

B более чем 25%-ное снижение через 2 часа, но менее чем 25%-ное снижение через 4 часа.

C снижение в диапазоне 15-25% через 2 и более чем 25%-ное снижение через 4 часа.

D снижение в диапазоне 15-25% как через 2, так и через 4 часа.

E снижение в диапазоне 15-25% через 2 часа, но менее чем 15%-ное снижение через 4 часа.

F менее чем 15%-ное снижение через 2 часа и более чем 15%-ное снижение через 4 часа.

Активность конечных продуктов по каждому из нижеследующих примеров приведена в таблице 1.

Изобретение иллюстрируется описанием нескольких его примеров. Каждое из соединений идентифицировали при помощи стандартных лабораторных методик, включающих элементарный анализ и спектроскопию. Продукт, получаемый по каждому из этих примеров, продемонстрировал гипогликемическую активность в тестах, описанных выше.

Пример 2. Смесь 1,3-диметил-2-имидазолидинона (5,5 г) в бензоле (30 мл), 2-аминобифенила (5,1 г) в бензоле (20 мл) и хлорокиси фосфора (4,4 мл) в течение 20 часов нагревали при 80-85^oC, в результате чего получали 2-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)бифенил.

Пример 5. Охлаждением в ледяной ванне готовили смесь 2-аминобифенила (10,2 г) тиофосгена (10,4 г), диоксана (50 мл) и воды (100 мл). Температуру поднимали до 30^oC и перемешивали в течение 3 часов при 30^oC, в результате чего получали в виде желтого масла 2-бифенилилизотиоцианат.

Обработкой 2-бифенилилизотиоцианата (10,2 г) насыщенным раствором аммиака в этаноле (100 мл) в течение 4 часов при температуре от 10 до 30^oC, а затем в течение 16 часов при температуре 30^oC получали N-(2-бифенил)тиомочевину (точка плавления 183-184^oC).

Смесь N-(2-бифенилил)тиомочевины (9,6 г), йодистого метила (2,9 мл) и ацетона (100 мл) нагревали при температуре 55^oC в течение 3 часов, в результате чего получали йодгидрат 1-(2-бифенил)-2-метил-2- тиопсевдомочевины.

Смесь йодгидрата 1-(2-бифенил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (5,6 г) и N-метилэтилендиамина (3,3 г) в этаноле (70 мл) нагревали при дефлегмации в течение 48 часов. Удаляя растворитель, получали масло, которое растворяли в метаноле (25 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,7 г), в результате чего получали 2-(1-метил-2- имидазолидинилиденамино) бифенилфумарат (точка плавления 168-169^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 6. Смесь йодгидрата 1-(2-бифенил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (6,5 г, приготовлен так, как это описано в примере 5) и N-(п-бутил)этилендиамина (6,1 г) в этаноле (75 мл) нагревали при дефлегмации в течение 75 часов. Удаляя растворитель, получали масло, которое дистиллировали (точка кипения 183 при 2 мм.рт.столба). Дистиллят растворяли в метаноле и обрабатывали фумаровой кислотой, в результате чего получали 2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиденамино)бифенилфумарат (точка плавления 120-121^oC), который перекристаллизовывали из смеси пропан-2-ола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 7. Смесь йодгидрата 1-(2-бифенил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (12 г, приготовлен так, как это описано в примере 5) и N-(2-гидроксиэтил) этилендиамина (10 г) в этаноле (145 мл) нагревали при дефлегмации в течение 165 часов. Удаляя растворитель, получали масло, которое растворяли в метаноле и обрабатывали фумаровой кислотой, в результате чего получали [1-(2-гидроксиэтил)-2-имидазолидинил-иденамино] аминобифенилфумарат (точка плавления 165-166^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:2).

Пример 8. Смесь 2-аминобифенила (6,3 г) метилизотиоцианата (3,8 г) и дихлорметана (45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N'-метилтиомочевину (точка плавления 152-153^oC).

Смесь N-(2-бифенилил)-N'-метилтиомочевины (10,5 г), йодистого метила (6,8 мл) и ацетона (75 мл) нагревали при дефлегмации в течение 2,5 часов, в результате чего получали йодгидрат 1-(2-бифенилил)-2,3- диметил-2-тиопсевдомочевины.

Смесь йодгидрата 1-(2-бифенилил)-2,3-диметил-2-тиопсевдомочевины (7 г) и 33%-ный раствор метиламина в этаноле (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 56 дней, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N'N'-диметилгуанид (точка плавления 101-102^oC), который перекристаллизовывали из гексана. Образец (2,4 г) растворяли в метаноле (25 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N'N''-диметилтгуанидинфумарат (точка плавления 192-193^oC), который перекристаллизовывали из пропан-2-ола.

Пример 9. Смесь хлоргидрата 2-аминобифенила (9,2 г) и N,N-диметилцианамида (4,8 г) в м-крезоле (30 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 10 часов, в результате чего получали масло, которое растворяли в метаноле (60 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (4,5 г), в результате чего получали N-(2-бифенилил)-N, N'-диметилгуанидинфумарат (точка плавления 175-176^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 2:3).

Пример 10. Смесь хлоргидрата 2-амино-4-метоксибифенила (7 г) и N,N- диметилцианамида (3,1 г) в м-крезоле (40 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 28 часов и получали N'-(4-метокси-2-бифенилил)- N'N''-диметилгуанидин (точка плавления 146-148^oC), который перекристаллизовывали из гексана. Образец (1,7 г) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,7 г), в результате чего получали N-(4-метокси-2-бифенилил)-N,N'- диметилгуанидинфумарат (точка плавления 170^oC (разлож.), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1: 3).

Пример 11. Смесь хлоргидрата 2-аминобифенила (6,17 г) и 4-цианморфолина (5,05 г) в м-крезоле (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 15 часов и получали N-(2-бифенилил)-4-морфолинкарбоксамидин (точка плавления 153-154^oC), который перекристаллизовывали из этилацетата. N-(2-бифенилил)-4-морфолинкарбоксамидин (3,5 г) растворяли в метаноле (15 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,45 г), в результате чего получали N-(2-бифенилил)морфолин-4- карбоксамидинфумарат (точка плавления 222-223^oC,) который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 12. Смесь хлоргидрата 2-амино-4-метоксибифенила (4,4 г) и 4-цианморфолина (3,14 г) в м-крезоле (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 20 часов и получали N-(4-метокси-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин (точка плавления 140-142^oC), который перекристаллизовывали из этилацетата. N-(4-метокси-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин (1,2 г) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,45 г), в результате чего получали N-(4-метокси-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидинфумарат (точка плавления 120^oC, разлож. ), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (в пропорции 1:1).

Пример 13. Холодную (5^oC) суспензию N-ацетил-м-анизидина (1,65 г) и нитрат серебра (1,69 г) в трихлорметане (10 мл) по каплям обрабатывали ангидридом трифторуксусной кислоты (5 мл). После перемешивания в течение 6 часов при 5^oC и 12 часов при 23^oC реакционную смесь выливали на лед/воду. Экстракцией липкого остатка в дихлорметане получали твердое вещество, которое очищали в силикагелевой колонне с использованием в качестве элюента этилацетат гексан, в результате чего получали N-ацетил-2-нитро-5-метоксианилин в виде желто-золотых игольчатых кристаллов (точка плавления 129^oC) N-деацетилирование осуществляли путем нагревания с обратным холодильником с этанольной гидроокисью натрия (0,3 г) в 10 мл этанола, в результате чего получали 2-нитро-5-метоксианилин (точка плавления 115^oC)
Суспензию 2-нитро-5-метоксианилина (3,7 г) в воде (25 мл) нагревали до 80^oC вместе с 36%-ной соляной кислотой (7,7 мл) в течение 30 минут. Затем суспензию по каплям обрабатывали водным раствором нитрита натрия (1,8 г в 5 мл воды) при 0^oC. Через 1 час смесь фильтровали, фильтрат добавляли при 23^oC к раствору диметиламина (35%-ный водный раствор, 3,9 мл) и карбоната натрия (8,2 г) в воде (340 мл). Через 12 часов при температуре 23^oC фильтрацией собирали твердое вещество и растворяли его в бензоле (100 мл). Раствор нагревали при дефлегмации, обрабатывали п-толуолсульфокислотой (4,0 г), а затем нагревали при дефлегмации в течение 4 часов в водном сепараторе Дина-Старка. Реакционную смесь выдерживали в течение 48 часов, после чего разделяли между холодным 10% -ным водным раствором гидроокиси натрия и дихлорметаном. Выпариванием органического слоя получали масло, которое очищали на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента этилацетатгексан, в результате чего получали 5-метокси-2-нитробифенил, который растворяли в этаноле (30 мл) и нагревали при дефлегмации совместно с сульфидом натрия (5,3 г) в течение 8 часов. Очисткой продукта на силикагелевой колонке получали 2-амино-5-метоксибифенил, который переводили в его соль соляной кислоты (точка плавления 167^oC).

2-Амино-5-метоксибифенил гидрохлорид (0,9 г) нагревали с N-цианпиперидином (0,45 г) в м-крезоле (1 мл) при температуре 140^oC в течение 8 часов, в результате чего получали N-(5-метокси-2 -бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин, который выкристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (1:9) и получали N-(5-метокси-2-бифенилил) пиперидин-1-карбоксамидин в виде бледно-коричневых кристаллов (точка плавления 155^oC).

Пример 14. Смесь 2-амино-3'-метилбифенил гидрохлорида (1,09 г) нагревали с N-цианпиперидином (0,6 г) и м-крезолом (0,5 мл) при температуре 100^oC в течение 3 часов, в результате чего получали N-(3-метил-2 -бифенилил)пиперидин-1-карбоксамидин (точка плавления 131^oC).

Пример 15. Смесь 4-метансульфойодбензола (18 г) 2-бромнитробензола (12,7 г) и порошка меди (12 г) нагревали при температуре 120^oC в течение 30 часов, в результате чего получали остаток, который очищали хроматографией на силикагельной колонне, элюируя последовательно смесями этилацетата и гексана в пропорциях 5: 95, 10:90, 25:75, и 40:60 и получали 4'-метансульфо-2-нитробифенил (точка плавления 178^oC).

4'-Метансульфо-2-нитробифенил (5 г) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 6 часов вместе с гидросульфидом натрия (17,3 г) и этанолом (100 мл), в результате чего получали 2-амино-4'- метансульфобифенил гидрохлорида (2,3 г), N-цианпиперидина (1,3 г) и м-крезола (10 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 10 часов, в результате чего получали N-(4'-метансульфо-2-бифенилил) пиперидин-1-карбоксамидин, который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 16. Смесь 2-амино-4-метилбифенил гидрохлорида (7,7 г) и 4-цианморфолина (5,9 г) в м-креозоле (45 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 15 часов, в результате чего получали (N-(4-метил-2-бифенилил)морфолин-4-карбоксамидин (точка плавления 154-155^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 17. 2-Амино-5-метилбифенилгидрохлорида (0,4 г) нагревали совместно с N,N -диметилцианамидом (0,3 мл) в м-креозоле (0,5 мл) при температуре 110^oC в течение 8 часов, в результате чего получали остаток, который растирали в порошок совместно с простым эфиром и перекристаллизовывали из смеси ацетона и простого эфира (1:1), в результате чего получали N-(5-метрокси-2-бифенилил)-N', N'- диметилгуанидингидрохлорид (точка плавления 160^oC).

Пример 18. Раствор брома (1,7 мл) в метаноле (20 мл) насыщали бромидом калия и в течение 1 часа добавляли к раствору тиоцианата калия (7,3 г) и 2-бифениламина (5,07 г) в метаноле (80 мл) при температуре 5^oC. После выдержки в течение 1 часа при температуре 23^oC реакционная смесь вливалась в смесь льда и воды, и добавлением твердого бикарбоната натрия pH среды доводили до 8. Экстракцией дихлорметаном получали 2-аминобифенил-5-тиоцианат.

В течение 15 минут к раствору 2-аминобифенил-5-тиоцианата (11,06 г) в этаноле (260 мл) при температуре 15^oC добавляли боргидрид натрия (3,0 г). Смесь в течение 15 минут нагревали при дефлегмации. 85%-ный водный раствор гидроокиси калия (3,2 г) разбавляли этанолом (60 мл) и добавляли по каплям при температуре 10 ^oC. Добавляли раствор йодистого метила (3,4 мл) в этаноле (25 мл) и перемешивали смесь при температуре 23 ^oC в течение 2 ч. Добавляли холодную воду и экстрагировали смесь простым эфиром, в результате чего получали 2-амино-5-метилтиобифенил.

В результате реакции 2-амино-5-метилтиобифенилгидрохлорида (1,6г) с N, N-диметилцианамидом (0,83г) в м-крезоле (1мл) при температуре 80^oC в течение 6 часов получали бесцветное твердое вещество, которое растворяли в метаноле (50 мл) и обрабатывали раствором фумаровой кислоты (0,61 г) в метаноле (50 мл), в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N,N-диметил-N'-(5-метилтио-2-бифенилил) гуанидин гемифумарат (точка плавления 207^oC).

Пример 19. К охлажденному (0^oC) перемешиваемому раствору 4'-ацетил-2-нитробифенила (3 г, приготовлен так, как это описано в журнале Chem. Soc. С 840, 1966) в этилацетате (100 мл) в течение 15 минут малыми порциями добавляли хлорид олова (13,1 г). После перемешивания в течение 10 часов при комнатной температуре реакционную смесь разделяли между 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия (40 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄), выпаривали растворитель, в результате чего получали остаток, который переводили в 4'-ацетил-2-аминобифенилгидрохлорид.

Реакцией 4'-ацетил-2-аминобифенилгидрохлорида (2,6 г) с N,N-диметилцианамидом (2,5 мл) в м-крезоле (7 мл) при температуре 80^oC в течение 5 часов в виде бесцветного твердого вещества получали N-(4'-ацетил-2-бифенил)-N',N'-диметилгуанидин (точка плавления 174-175^oC), который перекристаллизовывали из смеси ацетона и гексана.

Реакцией свободного основания (1,3 г) в метаноле (5 мл) с фумаровой кислотой (0,54 г) в метаноле (2 мл) получали в виде бесцветного твердого вещества N-(4'-ацетил-2-бифенил)-N',N'- диметилгуанидинaфумарат (точка плавления 194-195^oC), который перекристаллизовывали из метанола.

Пример 20. 4'-Метил-2-нитробифенил (1 г) нагревали при температуре 90-95^oC вместе с гидросульфидом натрия (4,5 г) и этанолом (25 мл), в результате чего получали 2-амино-3-метилбифенил (точка плавления 66-67^oC), который перекристаллизовывали из гексана и переводили в его гидрохлорид.

Смесь 2-амино-3-метилбифенилгидрохлорида (2,65 г) N,N- диметилцианамида (1,3 г) и м-крезола (20 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 18 часов, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N, N-диметил-N'-(3-метил-2- бифенилил)гуанидин (точка плавления 144-145^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 21. Смесь 2-амино-6-метилбифенилгидрохлорида (2,98 г) N,N- диметилцианамида (1,46 г) и м-крезола (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 6 часов, в результате чего получали N,N-диметил-N'-(6-метил-2-бифенилил)гуанидин (точка плавления 181-182^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 22. Смесь 2-амино-5-фторбифенилгидрохлорида (3,6 г) N,N- диметилцианамида (1,68 г) и м-крезола (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 8 часов, в результате чего получали N-(5-фтор-2-бифенилил)-N', N'-диметилгуанидин (точка плавления 160-161^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 23. Смесь 2-амино-3'-фторбифенил гидрохлорида (3,6 г) N,N- диметилцианамида (1,7 г) и м-крезола (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 8 часов, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N-(3'-фтор-2-бифенилил)-N', N'- диметилгуанидин (точка плавления 109-110^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 24. Смесь 2-амино-3'-метилбифенилгидрохлорида (1 г) N,N- диметилцианамида (0,67 г) в м-крезоле (1 мл) нагревали при температуре 100^oC в течение 3 часов, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N, N-диметил-N-(3'-метил-2- бифенилил)гуанидин (точка плавления 116^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 25. Смесь 2-амино-6-метансульфобифенил гидрохлорида (3,3 г) N,N- диметилцианамида (1,55 г) и м-крезола (10 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 14 часов, в результате чего получали N,N-диметил-N'-(4'-метансульфо-2-бифенилил)гуанидин (точка плавления 94-95^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 26. Смесь 2-амино-4'-метилбифенилгидрохлорида (5,3 г) N,N- диметилцианамида (2,55 г) и м-крезола (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 10 часов, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N,N-диметил-N'-(4'-метил-2-бифенилил)гуанидин (точка плавления 147-148^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 27. Раствор гидроокиси калия (20,2 г) в этаноле (250 мл) добавляли при перемешивании к раствору 4-нитрофенола (50 г) в этаноле (250 мл). По каплям добавляли бромистый бензил (60,71 г), смесь нагревали при дефлегмации в течение 3 часов и оставляли на ночь. Фильтрацией отделяли твердое вещество, промывали его этанолом, суспендировали в воде в течение 30 минут, собирали фильтрацией и осушали под вакуумом. Твердое вещество было 4-бензилоксинитробензол.

К раствору 4-бензилоксинитробензола (25 г) в этаноле (800 мл) добавляли моногидрат кислого сернистого натрия (40 г), и реакционную смесь нагревали при дефлегмации в течение 4 часов. Растворитель удаляли, а остаток обрабатывали водой и экстрагировали в простой эфир. Эфирный экстракт высушивали и выпаривали, в результате чего получали 4-бензилоксинитробензол, который очищали экстракцией гексаном.

К перемешиваемой суспензии карбомата кальция (11,05 г) в смеси дихлорметана (100 мл) и воды (100 мл) при температуре 0^oC добавляли тиофосген (12,63 г). По каплям при температуре 0^oC в течение 30 минут добавляли раствор п-бензилоксианилина (16,5 г) в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре 15^oC. Органический слой отделяли сепарацией, высушивали, выпариванием удаляли растворитель, остаток экстрагировали в кипящий гексан, в результате чего получали 4-бензилоксифенилизотиоцианат (точка плавления 69^oC).

К раствору 4-бензилоксифенилизотиоцианата (17,3 г) в этаноле (100 мл) при температуре 10^oC добавляли 25% -ный водный раствор аммиака (150 мл), смесь перемешивали в течение 6 часов и оставляли на ночь. Фильтрованием собирали N-(4-бензилоксифенил)тиомочевину (точка плавления 184-185^oC) и высушивали ее отсасыванием.

К N-(4-бензилоксифенил)тиомочевине (11,34 г) суспендированной в кипящей воде (80 мл) добавляли горячий раствор гидроокиси калия (25,2 г) в воде (70 мл). Добавляли горячий раствор тригидрата ацетата свинца (71,5 г) в воде (80 мл) и смесь нагревали при дефлегмации в течение 1 часа и фильтровали в горячем виде. Фильтрат охлаждали, подкисляли уксусной кислотой до pH 7 и экстрагировали дихлорметаном, в результате чего в виде белого твердого вещества получали 4-бензилоксифенилцианамид, который очищали испарительной хроматографией (как описано Стиллом с соавторами в журнале J.Org. Chem.1978, 43, 2823-2925) на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана и хлороформа, в результате чего получали 4-бензилоксифенилцианамид (точка плавления 105^oC).

К раствору 4-бензилоксифенилцианамида (6,3 г) в ацетоне (450 мл) при перемешивании добавляли карбонат калия (9,6 г). Добавляли раствор метил-4-толуолсульфоната (9 г) в ацетоне (50 мл), и смесь перемешивалии в течение 7 часов. Растворитель удалили выпариванием, остаток суспендировали в воде и экстрагировали в дихлорметан. Экстракт высушивали (Na₂SO₄), растворитель удаляли выпариванием, в результате чего получали остаток, который растирали в порошок со смесью этилацетата и гексана (1:1), в результате чего получали N-метил-4-бензилоксифенилцианамид (точка плавления 116^oC).

N-метил-4-бензилоксифенилцианамид (3,6 г) добавляли к суспензии 2-аминобифенилгидрохлорида (3 г) в м-крезоле (8 мл) и нагревали смесь при температуре 90-95^oC в течение 3 часов, после чего добавляли к воде. Водный слой превращали в основание твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали простым эфиром. Экстракт высушивали (Na₂SO₄), растворитель удаляли, в результате чего получали остаток, который экстрагировали в кипящий гексан, в результате чего получали N-(4-бензилоксифенил)-N'-(2-бифенилил)-N-метилшуанидин.

Реакцией N-(4-бензилоксифенил)-N'-(2-бифенилил)-N-метилгуанидина (3 г) в метаноле (150 мл) с водородом при 2,8 кг/см² в присутствии 10% палладия/углерода (1 г), которая проходила в течение 8 часов, получали N-(2-бифенилил)-N'-(4-оксифенил)-N'-метилгуанидин, который превращали в его соль фумаровой кислоты (точка плавления 212^oC), которую выкристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (1:1)
Пример 28. Смесь 4-метилсульфойодбензол (30 г), 2-бромнитробензола (24 г) и порошка меди (23 г) нагревали при температуре 120^oC в течение 34 часов, в результате чего получали остаток, который очищали хроматографией на силикагельной колонке, элюируя гексаном, в результате чего получали 3'-метилсульфо-2-нитробифенил (точка плавления 42-43^oC).

3'-Метилсульфо-2-нитробифенил (8 г) нагревали при температуре 90-95^oC вместе с гидросульфидом натрия (15,6 г) и этанолом (200 мл), в результате чего в виде коричневого масла получали 2-амино-3'-метилсульфобифенил (точка плавления 114-115^oC), который переводили в его гидрохлорид.

Смесь 2-амино-3'-метилсульфобифенилгидрохлорид (3,3 г) N,N-диметилцианамида (1,55 г) и м-крезола (10 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 14 часов, в результате чего получали N,N-диметил-N'-(3'-метилсульфо-2-бифенилил) гуанидин (точка плавления 94-95^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Примеры 29-63. Смесь соединения формулы XIV, где R₁ является фенилом (A, г, приготовленного так, как это описано ниже в подготовительных процедурах A-G), амина формулы HNR₃R₄(B, г) и этанола (C, мл) на паровой бане нагревали при температуре 90-95^oC в течение D часов, в результате чего получали продукты, указанные в таблице 2. Примечания к таблице 2.

(1) Свободное основание перекристаллизовывали из этилацетата.

(2) Свободное основание перекристаллизовывали из гексана.

(3) Свободное основание переводили в его соль фумаровой кислоты, которую перекристаллизовывали из метанола. Точка плавления этой соли приведена в таблице.

(4) Свободное основание перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (1:1).

(5) В результате реакции получали масло, которое очищали на колонке с глиноземом с использованием в качестве элюента гексана, смеси этилацетата и гексана (1: 1), а затем этилацетата, в результате чего получали свободное основание, переводили его в соль фумаровой кислоты и выкристаллизовывали из смеси ацетона и простого эфира (1:1).

(6) Реакционную смесь нагревали при температуре 55-60^oC в течение 8 часов
(7) Свободное основание переводили в его соль фумаровой кислоты, которую перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (1:2).

(8) Свободное основание переводили в его соль фумаровой кислоты, которую перекристаллизовывали из пропан-2-ола и выделяли в форме полугидрата.

(9) Продукт выделяли в форме его 3/4 соли фумаровой кислоты.

(10) Продукт переводили в гемифумарат, который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (1:3) и выделяли в форме полугидрата.

(11) Реакционную смесь нагревали при температуре 55-60^oC в течение 16 часов.

(12) После того как реакционную смесь в течение 2 часов нагревали при температуре 90-95^oC, в нее добавляли 4-диметиламинопиридин (80 мг) и продолжали нагрев в течение еще 4 часов.

(13) Свободное основание перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (3:2)
(14) В результате реакции получали твердое вещество, которое очищали хроматографией на колонке с глиноземом с использованием в качестве элюента дихлорметана и этанола (98:2) и выкристаллизовывали из этилацетата.

(15) Продукт экстрагировали дихлорметаном, а затем гексаном, в результате чего получали бесцветные кристаллы.

(16) Реакцию осуществляли в диметоксиэтане.

(17) Свободное основание переводили в его соль фумаровой кислоты, которую перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (1:1).

(18) Свободное основание обрабатывали 2 эквивалентами фумаровой кислоты, в результате чего получали гигроскопичное твердое вещество, температуру плавления которого не измеряли.

Процедура получения A.

Реакцией 2-аминобифенила (10 г) с тиофосгеном (10,2 г) в смеси диоксана (15 мл) и воды (50 мл) при температуре 0-5^oC в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов и при перемешивании получали в виде желтого масла 2-бифенилилизотиоцианат.

Реакцией 2-бифенилилизотиоцианата (9,1 г) в этаноле (25 мл) с 25%-ным водным раствором аммиака (50 мл) при комнатной температуре в течение 18 часов получали N-(2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 187-188^oC).

Вводили в реакцию суспензию N-(2-бифенилил)тиомочевины (7,8 г) в воде (60 мл) и раствор гидроокиси калия (19,85 г) в воде (60 мл), затем добавляли тригидрат ацетата свинца (12,96 г) в воде (60 мл), реакционную смесь нагревали при температуре 90-95^oC в течение 30 минут и фильтровали. Фильтрат при охлаждении подкисляли уксусной кислотой, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали 2-бифенилилцианамид (точка плавления 85-87^oC).

Процедура получения B.

Смесь бензоилизотиоцианата (8,78 г), 2-амино-3-метилбифенила (9,85 г) и дихлорметана (75 мл) в течение 2 часов выдерживали при комнатной температуре, в результате чего получали N-бензоил-N'-(3- метил-2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 172-173^oC).

Смесь N-бензоил-N'-(3-метил-2-бифенилил)тиомочевины (16,2 г) гидроокиси натрия (2 г) и этанола нагревали при дефлегмации в течение 2 часов, в результате чего в виде пенистого твердого вещества получали N-(3-метил-2-бифенилил)тиомочевину.

Смесь N-(3-метил-2-бифенилил)тиомочевины (11,3 г) тригидрата ацетата свинца (17,7 г), гидроокиси калия (26,1 г) и воды (50 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 30 минут, в результате чего в виде желтого масла получали 3-метил-2- бифенилилцианамид.

Процедура получения C.

Реакцией 2-амино-4-фторбифенила (12 г) с тиофосгеном (9,6 г) в смеси диоксана (20 мл) и воды (100 мл) при температуре 0-5^oC в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов получали в виде бледно-желтого масла 4-фтор-2-бифенилилизотиоцианат.

Реакцией 4-фтор-2-бифенилилизотиоцианата (12,0 г) в этаноле (10 мл) с 25%-ным водным раствором аммиака (40 мл) при комнатной температуре в течение 8 часов в виде твердого белого вещества получали N-(4-фтор-2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 185-187^oC).

Вводили в реакцию суспензию N-(4-фтор-2-бифенилил)тиомочевины (11 г) в воде (70 мл) и раствор гидроокиси калия (25,2 г) в воде (70 мл), добавляя тригидрат ацетата свинца (17 г) в воде (70 мл), реакционную смесь нагревали при температуре 90-95^oC в течение 40 минут, в результате чего получали 4-фтор-2- бифенилилцианамид (точка плавления 68-70^oC).

Процедура получения D.

Реакцией 2-амино-5-фторбифенила (7,8 г) с тиофосгеном (7,2 г) в смеси диоксана (15 мл) и воды (60 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов получали в виде коричневого масла 5-фтор-2- бифенилилизотицианат.

Реакцией 5-фтор-2-бифенилилизотиоцианата (9,3 г) в этаноле (40 мл) с 25% -ным водным раствором аммиака (80 мл) при комнатной температуре в течение 24 часов в виде твердого желтого вещества получали N-(5-фтор-2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 188-189^oC).

Вводили в реакцию суспензию N-(5-фтор-2-бифенилил)тиомочевины (8 г) в воде (40 мл), раствор гидроокиси калия (18,2 г) в воде (40 мл) и раствор тригидрата ацетата свинца (12,3 г) в воде (70 мл), реакционную смесь нагревали при температуре 90-95^oC в течение 1 часа, в результате чего в виде желтого масла получали 5-фтор-2- бифенилилцианамид.

Процедура получения E.

Реакцией 2-амино-5-метилбифенила (7 г) с тиофосгеном (5,7 г) в смеси диоксана (20 мл) и воды (50 мл) при температуре 0-5^oC в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа получали в виде желтого масла 5-метил-2-бифенилилизотиоцианат.

Реакцией 5-метил-2-бифенилилизотиоцианата (7,5 г) в этаноле (20 мл) с 25%-ным водным раствором аммиака (60 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов в виде твердого бесцветного вещества получали N-(5-метил-2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 175-177^oC).

Вводили в реакцию суспензию N-(5-метил-2-бифенилил)тиомочевины (6,5 г) в воде (50 мл), раствор гидроокиси калия (15 г) в воде (50 мл). Добавляли тригидрат ацетата свинца (10,2 г) в воде (50 мл), реакционную смесь нагревали при температуре 90-95^oC в течение 1 часа, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали 5-метил-2-бифенилилцианамид (точка плавления 80^oC).

Процедура получения F.

Смесь 4-метилтио-2-нитроанилина (27,6 г), амилнитрита (22,5 г) и хлорид двухвалентной меди (4,5 г) в безводном бензоле (250 мл) нагревали при дефлегмации в течение 9 часов, в результате чего получали 4-метилтио-2-нитробифенил (точка плавления 51-52^oC).

Восстанавливали 4-метилтио-2-нитробифенил (15 г) гидратом двуххлористого олова (64 г) в этилацетате (300 мл) при комнатной температуре в течение 15 часов, в результате чего в виде желтого масла получали 2-амино-4-метилтиобифенил.

Реакцией 2-амино-4-метилтиобифенила (10,8 г) с тиофосгеном (4,6 мл) в смеси диоксана (10 мл) и воды (200 мл) при температуре 10^oC и затем при комнатной температуре в течение 15 часов получали в виде желтого масла 4-метилтио-2-бифенилилизотиоцианат.

Реакцией 4-метилтио-2-бифенилилизотиоцианата (11,5 г), этанола (100 мл) и 25%-ного водного раствора аммиака (20 мл) при комнатной температуре в течение 15 часов в виде твердого бесцветного вещества получали N-(4-метилтио-2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 166-167^oC).

Смесь N-(4-метилтио-2-бифенилил)тиомочевины (9,6 г) гидроокиси калия (8,5 г), тригидрата ацетата свинца (12,5 г) и воды (165 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 30 минут, в результате чего получали 4-метилтио-2-бифенилилцианамид.

Процедура получения G.

К раствору 2-амино-5-метилтиобифенила (10,3 г) в трихлорметане (120 мл) при 5^oC добавляли бензоилизотиоцианат (9,44 г). Раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего частично удаляли растворитель. Образовавшееся твердое вещество суспендировали в гексане, разделяли фильтрованием и добавляли в кипящий водный раствор гидроокиси натрия (24,5 г) в 200 мл воды), в результате чего получали 5-метилтио-2- бифенилилтиомочевину.

Смесь 5-метилтио-2-бифенилилтиомочевины (9 г) и водный раствор гидроокиси калия (9 г в 150 мл воды) нагревали до кипения и добавляли тригидрат ацетона свинца (12,8 г) в воде (85 мл). Смесь нагревали при дефлегмации в течение 1 часа и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали добавлением холодной ледяной уксусной кислоты (4 мл), в результате чего получали 5-метилтио-2-бифенилилцианамид (точка плавления 85^oC).

Пример 64. Смесь N-бензилпиперазина (8,8 г), метансульфохлорида (4,3 г) и ангидрида карбоната калия (20 г) в безводном ацетонитриле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, в результате чего получали N-бензил-N'- метансульфопиперазин (точка плавления 115-116^oC).

Смесь N-бензил-N'-метансульфопиперазина (12,4 г) циклогексена (5,1 мл), 10% Pd/C (2 г) и метанола (120 мл) нагревали при дефлегмации в течение 7 часов, в результате чего получали 1-метансульфопиперазин (точка плавления 90-91^oC).

Смесь 2-бифенилилцианамида (3,8 г), 1-метансульфопиперазина (3,8 г) и этанола (60 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 12 часов, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-4- метансульфопиперазин (точка плавления 178-189^oC), который перекристаллизовывали из этанола.

Пример 65. Смесь N-(2-бифенилил)цианамида (2,5 г), 4-пиперидонгидрохлорида (5,8 г) бикарбоната натрия (4,4 г) и этанола (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, в результате чего получали N-(2-бифенилил)-4-пиперидон-1-карбоксамидин (точка плавления 139-140^oC), который перекристаллизовывали из смеси диметоксиэтана и гексана (1:2).

Пример 66. Смесь 3-метансульфойодбензол (26,8 г), 2-бромнитробензола (19,2 г) и порошка меди (18,2 г) нагревали при температуре 120^oC в течение 30 часов, в результате чего получали остаток, который очищали хроматографией на силикагельной колонке, элюируя сначала гексаном, а затем смесями этилацетата и гексана, в которых содержание этилацетата последовательно поднимали до 60% в результате чего получали 3'-метансульфо-2-нитробифенил (точка плавления 124-1325^oC).

3'-Mетансульфо-2-нитробифенил (14 г) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 10 часов вместе с гидросульфидом натрия (51 г) и этанолом (400 мл), в результате чего получали 2-амино-3'-метансульфобифенил (точка плавления 114-115^oC).

Смесь 2-амино-3'-метансульфобифенил гидрохлорида (6,1 г), бензоилизотиоцианата (4 г) и дихлорметана (30 мл) выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов, в результате чего получали N-бензоил-N'-(3'-метансульфо-2-бифенилил) тиомочевину (точка плавления 179-180^oC).

Смесь N-бензоил-N'-(3'-метансульфо-2-бифенилил) тиомочевины (8,2 г), гидроокиси натрия (0,9 г) и этанола (20 мл) нагревали при дефлегмации в течение 1,5 часов, в результате чего получали N-(3'-метансульфо-2-бифенилил)тиомочевину в виде пенистого твердого вещества.

Смесь N-(3'-метансульфо-2-бифенилил)тиомочевины (6,1 г), гидроокиси калия (11,2 г), тригидрата ацетата свинца (7,6 г) и воды (30 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 30 минут, в результате чего в виде желтого масла получали N-(3'-метансульфо-2-бифенилил)цианамид.

Смесь N-(3'-метансульфо-2-бифенилил)цианамида (2,7 г) и 33%-ного раствора диметиламина в этаноле (25 мл) нагревали при дефлегмации в течение 3 часов, в результате чего получали N-(3'-метансульфо-2-бифенилил)-N',N'-диметилгуанидин (точка плавления 113-114^oC), который перекристаллизовывали из этилацетата.

Пример 67. Реакцией 2-амино-4'-хлорбифенила (8,7 г) с тиофосгеном (7,4 г) в смеси диоксана (10 мл) и воды (10 мл) при температуре 0-5^oC в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов получали в виде желтого твердого вещества 4'-хлор-2-бифенилилизотиоцианат (точка плавления 63^oC).

Реакцией 4'-хлор-2-бифенилилизотиоцианата (7,6 г) с этанолом (100 мл) и 25%-ным водным раствором аммиака (15 мл) при комнатной температуре в течение 18 часов получали N-(4'-хлор-2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 175-177^oC).

Вводили в реакцию суспензию N-(4'-хлор-2-бифенилил)тиомочевины (7,1 г) в воде (60 мл) и раствор гидроокиси калия (15,1 г) в воде (60 мл) добавляли тригидрат ацетата свинца (10,3 г) в воде (60 мл), реакционную смесь нагревали при температуре 90-95^oC в течение 1 часа, в результате чего получали 4'-хлор-2-бифенилилцианамид (точка плавления 106-107^oC).

Смесь 4'-хлор-2-бифенилилцианамида (2,2 г) и 33%-ного раствора метиламина в этаноле (5 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 2 часов, в результате чего получали N,N-диметил-N'-(4'-хлор-2-бифенилил)гуанидин (точка плавления 150-152^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 68. Смесь 2-амино-4'-фторбифенила (1,5 г) и бензоилизотиоцианата (1,3 г) в дихлорметане (20 мл) нагревали при дефлегмации в течение 6 часов, в результате чего получали в виде бесцветного твердого веществa N-бензоил-N'-(4'-фтор-2-бифенилил)мочевину (точка плавления 123-124^oC).

Смесь N-бензоил-N'-(4'-фтор-2-бифенилил)мочевины (2,8 г), гидроокиси натрия (0,4 г) и воды (10 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 8 часов, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N-(4'-хлор-3-2-бифенилил)мочевину (точка плавления 140-142^oC).

Смесь N-(4'-хлор-2-бифенилил)мочевины (1,4 г), тригидрата ацетата свинца (2,15 г) и гидроокиси калия (3,18 г) в воде (60 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 1 часа, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали 4'-фтор-2-бифенилилцианамид (точка плавления 95-86^oC).

Смесь 4'-фтор-2-бифенилилцианамида (1 г) и 4-оксипиперидина (0,6 г) в этаноле (10 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 3 часов, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N-(4'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1- карбоксамидин (точка плавления 132-133^oC) который перекристаллизовывали из этилацетата.

Пример 69. Реакцией 2-амино-2'-фторбифенила (5 г) и бензоилизотиоцианата (4,4 г) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 8 часов получали N-бензоил-N'-(2'-фтор-2-бифенилил)мочевину (точка плавления 110-111^oC).

Смесь N-бензоил-N'-(2'-фтор-2-бифенилил)мочевины (9,5 г), гидроокиси натрия (1,14 г) и воды (80 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 8 часов, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N-(2'-хлор-2-бифинилил)мочевину (точка плавления 175-177^oC).

Смесь N-(2'-хлор-2-бифенилил)мочевины (6 г), тригидрата ацетата свинца (9,25 г), гидроокиси калия (13,65 г) и воды (180 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 3 часов и получали в виде бесцветного твердого вещества 2'-фтор-2-бифенилилцианамид (точка плавления 68-69^oC).

Смесь 2'-фтор-2-бифенилилцианамида (2,1 г) и N-метилпиперазина (1,5 г) в этаноле (25 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 3 часов, в результате чего получали свободное основание, которое вводили в реакцию с фумаровой кислотой (1,78 г) в метаноле (70 мл), в результате чего получали N-(2'-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидифумарат (точка плавления 201-201^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (2:3).

Пример 70. Смесь 2'-фтор-2-бифенилилцианамида (2,5 г) и 4-оксипиперидина (1,4 г) в этаноле (30 мл) нагревали при дефлегмации на паровой бане в течение 3 часов, в результате чего получали пенистое твердое вещество, которое вводили в реакцию с фумаровой кислотой (1,73 г) в метаноле (10 мл), в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получали N-(2'-фтор-2-бифенилил)-4-оксипиперидин-1- карбоксамидиндифумарат (точка плавления 214-215^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (1: 2).

Пример 71. Реакцией 2-амино-3'-фторбифенила (10 г) с тиофосгеном (9,2 г) в смеси диоксана (15 мл) и воды (70 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 часов получали в виде коричневого масла 3'-фтор-2-бифенилилизотиоцианат.

Реакцией 3'-фтор-2-бифенилилизотиоцианата (11,2 г) с этанолом (50 мл) и 28% -ным водным раствором аммиака (100 мл) при комнатной температуре в течение 24 часов получали N-(3'-фтор-2- бифенилил)тиомочевину (точка плавления 157-159^oC).

Вводили в реакцию суспензию N-(3'-фтор-2-бифенилил)тиомочевины (10 г) в воде (50 мл), раствор гидроокиси калия (22,7 г) в воде (50 мл) и тригидрат ацетата свинца (15,4 г)(мл) в воде (50 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 90-95^oC в течение 1 часа, в результате чего получали 3'-фтор-2-бифенилилцианамид.

Смесь 3'-фтор-2-бифенилилцианамид (4,1 г) и 4-оксипиперидина (1,95 г) в 1,2-диметоксиэтана (30 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 4 часов, в результате чего получали N-(3'-фтор-2 -бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин (точка плавления 147-148^oC), который перекристаллизовывали из этилацетата.

Пример 72. Смесь 3'-фтор-2-бифенилилцианамида (4,1 г) и N-метилпиперазина (1,9 г) в 1,2-диметоксиэтана (30 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 4 часов, в результате чего получали N-(3'-фтор-2-бифенилил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамидин (точка плавления 117-118^oC), который перекристаллизовывали из гексана.

Пример 73. Смесь 2-бифенилилцианамида (4 г), 3-оксипиперидина (2,5 г) и этанола (30 мл) нагревали при температуре 90-95^oC в течение 8 часов, в результате чего получали твердое коричневое вещество, которое очищали хроматографией на силикагельной колонке, элюируя последовательно гексаном и смесями дихлорметана и гексана в пропорциях 1:4, 2:3, 3:2 и 4:1, а затем смесью дихлорметана и метанола (99:1), в результате чего получали твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этилацетата и получали N-(2-бифенилил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин (точка плавления 175-176^oC).

Пример 74. Смесь 2-бифенилилцианамида (3,9 г), 4-пиперидоноксима (4,5 г) и этанола (50 мл) перемешивали при комнатной температуре, а затем при температуре 50-60^oC в течение 5 часов, в результате чего получали твердое коричневое вещество, которое очищали хроматографией на силикагельной колонке, элюируя последовательно гексаном и смесями дихлорметана и гексана в пропорциях 1: 4, 2:3, 3:2 и 4:1, а затем смесью дихлорментана и метанола (99:1), в результате чего получали твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этилацетата и получали N-(2-бифенилил)-4-гидроксииминопиперидин-1-карбоксамидин (точка плавления 175-176^oC).

Пример 75. Смесь продукта, полученного в примере 49 (4 г), метаперийодата натрия (3,17 г), воды (10 мл) и метанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, в результате чего получали N-(2-бифенилил)тиоморфолин-1-оксид-4- карбоксамидин (точка плавления 170-171^oC), который перекристаллизовывали из смеси, 1,2-биметоксиэтана и гексана 1:1).

Пример 76. Смесь 4'-гидрокси-2-нитробифенила (10,4 г) диметилсульфата (9,15 г) в ацетоне (350 мл) и безводного карбоната калия (22 г) нагревали при дефлегмации в течение 10 часов, в результате чего получали масло, которое очищали хроматографией на силикагельной колонке 150 г, 100-200 меш. (диаметр отверстия 0,149-0,074 мм), элюируя гексаном, в результате чего получали 4'-метокси-2-нитробифенилил (точка плавления 55-56^oC).

Восстанавливали 4'-метокси-2-нитробифенил (9,5 г) в этилацетате (250 мл) дигидратом двуххлористого олова (47 г) при комнатной температуре в течение 16 часов, в результате чего получали 2-амино-4' -метоксибифенил.

Реакцией 2-амино-4'-метоксибифенила (20 г) с тиофосгеном (8,7 г) в смеси диоксана (25 мл) и воды (80 мл) при температуре 0^oC в течение 3 часов получали в виде бледно-желтого масла 4'-метокси-2-бифенилилизотиоцианат.

Реакцией 4'-метокси-2-бифенилилизотиоцианата (12,7 г) в этаноле (30 мл) и 28%-ного водного раствора аммиака (20 мл) при температуре 0^oC в течение 2 часов получали N-(4'-метокси-2-бифенилил)тиомочевину (точка плавления 158-159^oC).

Реакцией N-(4'-метокси-2-бифенилил)тиомочевины (14,7 г) с йодистым метилом (9,3 г) в метаноле (60 мл) при осторожной дефлегмации на горячей водяной бане в течение 3 часов в виде полутвердого вещества получали йодгидрат 1-(4'-метокси-2-бифенилил)- 2-метил-2-тиопсевдомочевины. Реакцией вышеуказанного йодгидрата (8 г) в дихлорметане (100 мл) и 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия (25 мл) при температуре 0^oC в виде бледно-желтого твердого вещества получали 1-(4'-метокси-2-бифенилил)-2-метил-2- тиопсевдомочевину (точка плавления 94-96^oC).

Смесь 1-(4'-метокси-2-бифенилил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (5,6 г) в абсолютном этаноле (40 мл) и 33%-ный раствор диметиламина в этаноле (25 мл) хранили при комнатной температуре в течение 3 месяцев, в результате чего получали N-(4'-метокси-2-бифенилил)-N', N'-диметилгуанидин (точка плавления 130-131^oC), который перекристаллизовывали из этилацетата.

Образец (1,5 г) вводили в реакцию с фумаровой кислотой (0,6 г) в метаноле (10 мл), в результате чего получали N-(4'-метокси-2-бифенилил)-N',N'-диметилгуанидинфумарат (точка плавления 190-191^oC), который перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира (1:3).

Пример 77. Нижеследующее описание иллюстрирует использование соединений по настоящему изобретению в производстве фармацевтических препаратов. В этом описании термин "активное вещество" означает любое вещество по настоящему изобретению, в частности, любое соединение, являющееся конечным продуктом в одном из предшествующих примеров.

Капсулы.

При приготовлении капсул размельчали и смешивали 10 мас. ч. активного вещества и 240 мас. ч. лактозы. Смесью заполняли твердые желатиновые капсулы, причем каждая капсула содержала единичную дозу либо часть единичной дозы активного вещества
Таблетки.

Таблетки готовили из следующих ингредиентов, мас. ч.

Лактоза 10
Кукурузный крахмал 190
Поливинилпирролидон 10
Стеарат магния 3
Активное соединение, лактоза и часть крахмала размельчали, смешивали и гранулировали полученную смесь совместно с раствором поливинилпирролидона в этаноле. Сухой гранулят смешивали со стеаратом магния и остатком крахмала. Затем смесь прессовали на таблетирующей машине и получали таблетки, каждая из которых содержала либо единичную дозу, либо часть единичной дозы активного вещества.

Кишечные покрытые таблетки.

Таблетки готовили способом, описанным выше. Таблетки известным способом покрывали оболочкой, используя для этого 20%-ный ацетатфталат целлюлозы и 3% -ный диэтилфталат в этаноле/дихлорметане (1:1)
Суппозиторий.

При приготовлении суппозиториев 100 мас. ч. активного вещества вводили в 1300 мас. ч. триглицеридной суппозиторной основы и формовали эту смесь в суппозитории, каждый из которых содержал терапевтически эффективное количество активного ингредиента.

Формула изобретения

1. Производные гуанида общей формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ фенил, необязательно замещенный галоидом, алкилом с 1 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алканоилом с 2 4 атомами углерода, 3-метансульфонилом или 4-метансульфонилом либо группой формулы
S(O)_nR₈,
где n 0 или 1 и R₈ алкильная группа с 1 3 атомами углерода;
R₂ группа формулы II

где R₆ и R₇ одинаковые или различные, водород или алкильная группа с 1 4 атомами углерода;
R₃ водород или прямая или разветвленная алкильная группа, содержащая 1 4 атома углерода;
R₄ (а) водород, (в) алкильная группа с прямой или разветвленной цепью с 1 6 атомами углерода, необязательно замещенной гидроксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1 3 атома углерода, необязательно алкилированной аминогруппой, или пиридилом, (с) карбоциклическое кольцо, содержащее 3 7 атомов углерода и необязательно замещенное гидроксигруппой, при условии, что R₃, R₄, R₆ и R₇ не являются все метилом, когда R₁ фенил,
либо группа R₂ и группа R₃ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы IV

в котором R₄ имеет значения, указанные выше, за исключением того, что R₄ не может быть водородом;
R₁₁ водород либо алкильная группа, содержащая 1 или 2 атома углерода;
Е алкиленовая группа с 2 4 атомами углерода, необязательно замещенными одной или несколькими алкильными группами, содержащими 1 3 атома углерода,
или R₃ и R₄ вместе с атомами азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы V

где G алкиленовая группа с 4 6 атомами углерода, необязательно прерванная кислородом, серой, сульфинилом, сульфонилом или азотом, необязательно замещенным (а) метилсульфонильной группой или (в) алкильной группой, содержащей 1 3 атома углерода и необязательно замещенной гидроксигруппой, причем указанная алкиленовая группа необязательно замещена одной или несколькими алкильными группами, содержащими 1 3 атома углерода и необязательно замещенными гидроксигруппой; одной или несколькими гидроксигруппами; одной или несколькими алкоксигруппами; оксогруппой, оксимом или простым оксимовым эфиром или G является группой формулы
-СН₂-СН СН-(СН₂)₂-
или -(СН₂)₂СН(СО Ме)₂(СН₂)₂-;
R₅ водород либо один или несколько необязательных заместителей, выбранных из галоида, алкильных групп, содержащих 1 4 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1 3 атома углерода, или групп формулы
S(O)_m R₈,
где m 0,1 или 2;
R₈ алкильная группа, содержащая 1 3 атома углерода.

2. Соединения формулы I по п.1, где R₁ фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метилтиофенил, 3-метансульфонилфенил, 4-метансульфонилфенил или 4-ацетилфенил.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где R₂ группа формулы II, в которой R₆ и R₇ независимо друг от друга, водород или метил.

4. Соединения формулы I по любому из пп.1 3, где R₃ водород или алкильная группа, содержащая 1 3 атома углерода, а R₄ (а) водород, (в) алкильная группа, содержащая 1 3 атома углерода, необязательно замещенная метокси, пиридилом или диметиламино, или (с) фенильная группа, замещенная гидроксигруппой.

5. Соединения формулы I по п.1 или 2, где Е -(СН₂)₂-; R₁₁ водород или метил; R₄ n-бутил или 2-гидроксиэтил.

6. Соединения формулы I по п.5, где фрагмент формулы IV - 1-метил-2-имидазолидинилиден, 1-(н-бутил)-2-имидазолидинилиден, 1-(2-гидроксиэтил)-2- имидазолидинилиден или 1,3-диметил-2-имидазолидинилиден.

7. Соединения формулы I по любому из пп.1 3, где G группа, выбранная из
-(СН₂)₅-,
-СН₂-СН=СН (СН₂)₂-,
-(СН₂)₂О(СН₂)₂-,
-(СН₂)₂ОСН МеСН₂-,
-СМе₂ СН₂О(СН₂)₂-,
-(СН₂)₂S(СН₂)₂-,
-(СН₂)₂SO(СН₂)₂-,
-(СН₂)₂SO₂ (СН₂)₂-,
-(СН₂)₂ NMe (СН₂)₂-,
-(СН₂)₂ NEt (СН₂)₂-,
-(СН₂)₂N(SO₂ Me)(СН₂)₂-,
-CH₂)₂N (CH₂CH₂OH)(CH₂)₂-,
-(СН₂)₂СНМе (СН₂)₂-,
-CH₂CH9OH)(CH₂)₂-,
-СН₂СН(ОН) (СН₂)₃-,
-(СН₂)₂СН (СН₂ОН) (СН₂)₂-,
-CH₂CH(CH₂OH)(CH₂)₃-,
-(СН₂)₂СН (ОН)(СН₂)₂-,
-(СН₂)₂ С(ОН) (Ме)(СН₂)₂-,
-(СН₂)₂ CН(ОМе)(СН₂)₂-,
-СН₂СН(ОМе) (СН₂)₃-,
-(СН₂)₂СН (CONMe₂) (СН₂)₂-,
(СН₂)СО (СН₂)₂-,
(СН₂)₂С NOH (СН₂)₂-,
(СН₂)₂C NOMe(СН₂)₂-
8. Соединения формулы I по любому из пп.1 3, где группа NR₃R₄ представляет 3-гидрокси-1 пирролидинил, пиперидино, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 4-метилпиперидино, 3-гидроксипиперидино, 4-гидроксипиперидино, 4-гидрокси-4-метилпиперидино, 3-метоксипиперидино, 4-метоксипиперидино, 3-гидроксиметилпиперидино, 4-гидроксиметилпиперидино, 4-диметилкарбамоилпиперидино, 4-пиперидинон-1-ил, 4-пиперидинон-1-ил-оксим, 4-пиперидинон-1-илоксим-O-метиловый эфир, морфолино, 2-метилморфолино, 3,3-диметилморфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-метил-1-пиперазинил, 4-этил-1-пиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил, 4-метил-сульфонил-1-пиперазинил.

9. Соединения формулы I по п.1 или 2, где группа -N=C(R₂)NR₃R₄ представляет:
N,N диметилгуанидино,
N,N'-диметилгуанидино,
N-метил-N -(2-пиридилэтил)гуанидино,
N-этил-N-(2 метоксиэтил)гуанидино,
N-метил-N-(2 диметиламиноэтил)гуанидино,
N-(4-гидроксифенил)-N -метилгуанидино,
N,N-(3 оксапентаметилен)гуанидино,
N,N-(2-метил-3-оксапентаметилен)гуанидино,
N,N-(1,1-диметил -3-оксапентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-тиапентаметилен)гуанидино,
N,N-(3 тиапентаметилен)гуанидино-S-оксид,
N,N-(3 -тиапентаметилен)гуанидино-S,S-диоксид,
N,N-(3-метил-3 -азапентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-этил-3 -азапентаметилен)гуанидино,
NN-3(2-гидроксиэтил-3-азапентаметилен)- гуанидино,
N,N-(3 метилсульфонил-3-азапентаметилен)гуанидино,
N,N-(2-гидрокситетраметилен)гуанидино,
N,N-пентаметиленгуанидино,
N,N-(2-пентенилен)гуанидино,
N,N-(3-метилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(2-гидроксипентаметилен)- гуанидино,
N,N-(3-гидроксипентаметилен)гуанидино,
N,N-(3- гидрокси-3-метилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(2 -гидроксиметилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(3 -гидроксиметилпентаметилен)гуанидино,
N,N-(3 -диметилкарбамоилпентаметилен)гуанидино,
N,N-2( -метоксипентаметилен)гуанидино,
N,N-(3 -метоксипентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-оксопентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-гидроксииминопентаметилен)гуанидино,
N,N-(3-метоксииминопентаметилен)гуанидино.

10. Соединения формулы I по любому из пп.1 9, где R₅ один или более заместителей, выбранных из фтора, метила, метокси или метилтио.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения формулы I по любому из предыдущих пунктов.

12. Способ получения производных гуанидина общей формулы

или их фармацевтически приемлемых солей, где значения R₁, R₃ R₅ указаны в п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы XIV

с амином формулы NHR₃R₄.

13. Соединение формулы I по любому из пп.1 10, обладающее гипогликемической активностью.

14. Соединение по п.1, выбранные из N-(2-бифенилил-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксамидин, N-(4'-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксамидин, N-(5-фтор-2-бифенилил)-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксамидин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3