Производные сложного эфира биспилокарпиновой кислоты и способы их получения

 

Целью изобретения являются новые биспилокарпаты, используемые при лечении глаукомы и имеющие общую формулу (I), в которой A) Y есть водород или ацильная группа (II), W есть группа -O-A-O-Z-Y', где Y' есть водород или ацильная группа (III), группы R и R', имеющие различные значения, могут быть одинаковыми или различными, A есть алифатическая или ароматическая мостиковая группа, -Z-Y' есть (IV), или B) W есть OR, в котором R имеет то же самое значение, как выше, Y есть (V), где R' имеет то же самое значение, как выше, B означает то же самое, что A, и Z'-OR' есть (VI) или C) W и Y вместе означают -A-O-Z-C-B-C-, где символы имеют те же самые значения, как выше. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым пролекарственным соединениям пилокарпина, употребляемым при лечении глаукомы, в частности к эфирам биопилокарпиновой кислоты, способам получения указанных новых соединений, фармацевтических композиций, содержащих новые соединения, и их использованию.

(+)-пилокарпин, (3S-цис)-3-этил-дигидро-4-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] 2(3Н)-фуранон представляет собой лекарственный препарат, который используют для лечения глаукомы, который понижает глазное давление путем увеличения потока камерной жидкости из глаза. Понижающее действие пилокарпина на внутриглазное давление основано на действии лекарства, сокращающего ресничную мышцу, расширяющего угол передней камеры, что важно с точки зрения оттока камерной жидкости и облегчает отток жидкости.

Понижение внутриглазного давления не является, однако, единственным действием пилокарпина на глаза. Когда концентрация лекарства достаточно высока, сокращающее действие пилокарпина на ресничную мышцу увеличивается, приводя к адаптации глазного хрусталика к видению на близком расстоянии. Потом пациенту трудно аккомодировать глаз для видения на больших расстояниях, что неудобно для пациента. Пилокарпин также заставляет радужную оболочку глаза сжиматься, значительно уменьшая зрачок глаза. Помимо этих воздействий на глаза, которые не являются необходимыми с медицинской точки зрения и неприятны пациенту, пилокарпин может вызывать побочные действия помимо глаз. Такие воздействия увеличивают саливацию и вызывают брадикардию.

Обычно больным глаукомой вводят пилокарпин местно в виде глазных капель. При введении таким способом, однако, лишь около 1% дозы пилокарпина абсорбируется глазом и около 70% попадает в ток крови. Низкая скорость абсорбции пилокарпина глазом обусловлена тремя главными факторами: 1) капля быстро стекает с поверхности глаза; 2) быстрая абсорбция пилокарпина в кровяном потоке через конъюнктиву внутренней поверхности глазного века; 3) слабая проникающая способность пилокарпина через роговицу глаза.

Пилокарпин всасывается в глаз через роговицу. В роговице он прежде всего всасывается в плотный эпителиальный слой глазной поверхности, содержащей в избытке липиды клеточной мембраны (жиры). Однако пилокарпин не очень хорошо растворяется в жире, поэтому он относительно плохо проникает в роговичный эпителий. Роговичный эпителий одновременно функционирует как пленка, ограничивающая впитывание пилокарпина, и как хранилище, которое поставляет пилокарпин через водную строму и эпителий роговицы в жидкость передней камеры. Из камерной жидкости пилокарпин имеет легкий доступ к месту воздействия - ресничной мышце. Длительность действия пилокарпина на глаза существенно уменьшается благодаря его частичному превращению в неактивную пилокарпиновую кислоту и быстрому отходу пилокарпина из глаза благодаря циркуляции камерной жидкости и циркуляции крови радужной оболочки глаза.

Низкое впитывание во внутренние части глаза и короткая продолжительность действия пилокарпина, введенного в глаз, вызывает трудности при лечении лекарством. Для того чтобы улучшить действие лекарства и увеличить длительность действия, пилокарпин должен применяться в относительно больших дозах. Из этого следует, что получают высокие уровни пилокарпина в камерной жидкости, в радужной оболочке и в ресничной мышце, что приводит к сильному сокращению зрачка и адаптации глаза к видению на близком расстоянии. Увеличение дозы пилокарпина является, кроме того, относительно неэффективным путем пролонгирования действия лекарства, причем лекарство этого типа быстро выделяется из глаза, поэтому капли пилокарпина вводят от 3 до 8 раз ежедневно в зависимости от пациента. Введение глазных капель так часто неудобно для пациента, особенно когда введение капель сопровождается побочными воздействиями на глаза. Использование больших доз также увеличивает количество пилокарпина, поглощаемое током крови и поэтому увеличивает риск возникновения других побочных воздействий.

Предпринимаются попытки для предотвращения вышеуказанных недостатков, относящихся к слабому впитыванию пилокарпина путем использования производных пролекарства пилокарпина, которые лучше впитываются в роговичный эпителий. Такие производные должны быть лучше растворимы в жире, чем пилокарпин, для того чтобы улучшить впитывание. Дополнительно они должны деградировать настолько полно, насколько это возможно в роговичном эпителии, чтобы высвободить фармацевтически эффективный пилокарпин и неэффективную прочасть. Степень деградации в роговице зависит от времени пребывания производного в роговичном эпителии и его скорости деградации в нем. Время пребывания производного в эпителии увеличивается с увеличением липофильности и с уменьшением коэффициента диффузии.

До настоящего времени разработаны два типа производных пролекарства пилокарпина. Bodor раскрывает в патенте США 4061722 пролекарства пилокарпина на основе кватернизованных соединений аммония. Bundgaard с сотр. раскрывают в заявке на ЕП-патент 0106541 диэфиры пилокарпиновой кислоты, посредством которых достигается улучшенное глазное всасывание. Указанные диэфиры пилокарпина имеют, однако, определенные недостатки, такие как неполное разложение в роговице, в результате чего исходное пролекарство достигает камерной жидкости, тем самым приводя к незначительному преимуществу, которое могло бы дать пролекарство. Также целый ряд нежелательных побочных продуктов выделяется из диэфиров по сравнению с самим активным агентом пилокарпином.

Настоящее изобретение относится к новым эфирам биспилокарпиновой кислоты, т.е. биспилокарпатам, посредством которых вышеупомянутые недостатки могут быть, в основном, преодолены или по крайней мере уменьшены. Таким образом, производные пролекарства согласно настоящему изобретению деградируют по меньшей мере также быстро до пилокарпина и про-части, как и пролекарства Bundgaard и сотр. соответствующей липофильности, они также ускоряют до той же самой степени проницаемость пилокарпина через роговицу. Кроме того, производные биспилокарпата вносят в роговицу одну прочасть на каждые две молекулы пилокарпина, в то время как производные Bundgaard с сотр. несут одну прочасть на каждую молекулу пилокарпина. Коэффициенты диффузии производных биспилокарпата в роговичном эпителии меньше, чем коэффициенты диффузии соединений Bundgaard, вследствие чего еще неградированные производные биспилокарпата остаются в роговичном эпителии дольше. Таким образом, должно оставаться больше времени, чтобы пролекарство полностью разрушилось. Кроме того, новые соединения данного изобретения имеют лучшую растворимость, поэтому более пригодны для получения лекарственных рецептур.

Таким образом, данное изобретение позволяет реализовать пролонгирующее медленное высвобождение лекарства из роговицы во внутренние части глаза, в результате чего возможно эффективно пролонгировать длительное действие пилокарпина и также уменьшить пики высокой концентрации пилокарпина в глазе, что важно с точки зрения уменьшения прежде упомянутых побочных воздействий.

Новые пролекарственные производные пилокарпина, в частности эфиры биспилокарпиновой кислоты, т.е. биспилокарпаты настоящего изобретения, имеют общую формулу I: где A) Y есть водород или в котором R есть водород, С₁-C₁₈-алкил, C₂-C₁₈-алкенил, C₂-C₁₈-алкинил, произвольно замещенные C₃-C₇-циклоалкил или C₃-C₇-циклоалкенил, произвольно замещенные арил или арил низший алкил, и W есть группа -O-A-O-Z-Y' где Y' имеет значение водорода или группы в которой R' имеет значение R вышеупомянутое, тем самым R' может быть одинаковым или отличным от R, A есть произвольно гидрокси или гидрокси-защищенный замещенный C₁-C₁₈-алкилен, C₂-C₁₈-алкенилен или C₂-C₁₈-алкинилен, которые могут быть замещены произвольно замещенным C₃-C₇-циклоалкилом, C₃-C₇-циклоалкенилом, арилом или арил низшим алкилом, или A есть произвольно замещенный C₃-C₇-циклоалкилен или C₃-C₇-циклоалкенилен или арилен, или A есть вышеупомянутый алкилен, алкенилен или алкинилен, который в качестве члена цепи содержит вышеопределенный циклоалкилен, циклоалкенилен или ариленовую группу, и -Z-Y' есть,
или
B) W есть OR, где R имеет значение, определенное выше,
Y есть где R' имеет значение, определенное выше, и B имеет значение, определенные выше для A, и
-Z'-OR' есть,

или
C) W и Y означают вместе (-W-Y-)

где A и B имеют значение, определенное выше, и Z имеет то же самое значение, как в группе -Z-Y' вышеупомянутое, а также кислые соли присоединения указанных соединений.

В соответствии с вышеупомянутой общей формулой I, C₁-C₁₈-алкил представляет собой линейный или разветвленный, преимущественно низший алкил с 1-10 C-атомами, предпочтительно 1-4 C-атомами, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, или пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.

C₂-C₁₈-алкенил может быть линейным или разветвленным и представляет собой преимущественно низший алкенил с 2-10 C-атомами, предпочтительно 2-4 C-атомами и означает этенил, 1-метилэтенил, 1-пропенил, аллил или 1-, 2- или 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил или также 2-, 2-, 3- или 4-пентенил, изо-пентенил, 3-метил-2-бутенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил. Указанные алкенилы могут быть либо в E- или Z-форме или могут быть сопряженными или несопряженными диенилами, такие как 3,7-диметил-2,6-октадиен, триенилами, такие как фарнезил или полиенилами.

C₂-C₁₈-алкинил может быть линейным или разветвленным и является преимущественно низшим алкинилом с 2-10 C-атомами, предпочтительно 2-4 C-атомами, и означает, например, этинил, 1-пропинил, пропаргил или бутинил, или также пентинил, гексинил, пентинил, октинил, нонинил или децинил. Также рассматриваются сопряженные или несопряженные ди-, три- и поли-инилы и алкенинилы.

Циклоалкил ja-алкенил и циклоалкилен и -алкенилен соответственно содержат 3-7 C-атомов и могут быть незамещенными или замещенными низшим алкилом, в котором низший алкил предпочтительно содержит 1-4 C-атомов.

Арил означает замещенное или незамещенное карбоциклическое ароматическое кольцо, такое как фенил, или бициклическую ненасыщенную или частично насыщенную кольцевую систему, такую как, например, нафтил, инденил, инданил, тетрагидронафтил или бифенил, и так далее. В качестве заместителей рассматривают низший алкил, низший алкокси, нитро или галоид, при этом низший алкил и низший алкокси предпочтительно содержат 1-4 C-атомов.

Моноциклический арил и аралкил может быть иллюстрирован формулой:

где группы Q независимо имеют значение C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, галоид или нитро, n целое число 0-3, m целое число 0 или 1, D линейный или разветвленный C₁-C₆-алкилен или сопряженный или несопряженный C₂-C₆-алкенилен или -алкинилен, галоид-хлор, бром, фтор или иод.

A означает бивалентный алкилен, алкенилен или алкиниленовую группу, такую как линейная или разветвленная бивалентная группа, которая содержит 1-18 или 2-18 C-атомов соответственно, предпочтительно, 1-10 и 2-10 C-атомов соответственно, такая как метилен, этилен, пропилен, бутилен, но также пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен и соответствующие ненасыщенные бивалентные группы, которые в качестве заместителя цепи могут содержать определенную прежде циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкильную группу или которые могут быть замещены гидрокси или гидрокси-защищенной.

Гидрокси-защищенной является группа -OR'' или -OCOR'', в которой R'' означает C₁-C₄-алкил, арил или арил-C₁-C₄-алкил, где арил имеет значение, определенное выше.

A может как циклоалкилен и циклоалкенилен соответственно означать, например, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен или циклогептилен и соответствующие ненасыщенные группы. Последние упомянутые бивалентные кольцевые системы могут также образовывать часть указанных алкилен, алкенилен и алкиниленовых групп.

Арилен как таковой или как член цепи может быть проиллюстрирован следующей формулой:
-(D)_m- Ar - (Dʹ)_mʹ-
в которой бивалентный Ar имеет значение определенной выше произвольно замещенной арильной группы, D и D' являются одинаковыми и различными и имеют значение D вышеупомянутое, в частности метилен или этилен, m и m' являются независимо целыми числами 0 или 1. Арилен является предпочтительно фенилен или нафтиленовой группой.

Кислые соли присоединения соединений формулы I являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми солями присоединения с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. В качестве примеров приемлемых кислот могут быть упомянуты соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная кислота и т.д. а в качестве органических кислот, например, уксусная, пропионовая, стеариновая, щавелевая, малоновая, янтарная, винная, лимонная, аскорбиновая, бензойная, глутаровая, адипиновая, малеиновая, фумаровая, яблочная, памовая или сульфокислота, такая как mesyl или толуолсульфонильная кислота.

Соединения данного изобретения, таким образом, представляют собой производные димерного эфира пилокарпиновой кислоты, т.е. биспилокарпаты, и они существуют в виде трех основных типов в соответствии с подгруппами от A) до C), упомянутые выше в связи с общей формулой. Так, биспилокарпаты подгруппы A) могут быть проиллюстрированы формулой I':

Биспилокарпаты подгруппы B) могут быть проиллюстрированы формулой I'':

Макролиды биспилокарпата в соответствии с подгруппой C) могут быть проиллюстрированы формулой I''':

В вышеупомянутых формулах I', I'' и I''' символы имеют значения, данные в связи с формулой I.

В частности, преимущественными соединениями являются биспилокарпаты согласно формуле I', в которой Y и Y' есть водород и особенно 0,0'-дикислый (1,4-, 1,3-, 1,2-ксилилен) и (1,3-пропилен) биспилокарпат.

Предпочтительными диацил биспилокарпатами формулы I' являются 0,0'-дипропионил-, 0,0'-дибутирил- и 0,0'-дициклопропилкарбонил (1,4-ксилилен) биспилокарпат.

Предпочтительны также 0,0'-дипропионил (этилен) и 0,0'-дипропионил (2-гидрокси-1,3-пропилен) биспилокарпат, 0,0'-дициклопропилкарбонил (1,5-пентилен) биспилокарпат и -(1,6-гексилен) биспилокарпат.

Предпочтительными соединениями формулы I'' являются (дибензил) биспилокарпаты, особенно 0,0'-глутарил (дибензил) биспилокарпат.

Предпочтительным является также 0,0'-сукцинил (диэтил) биспилокарпат.

Изобретение относится также к способу получения соединений согласно формуле I.

Согласно способу изобретения
а) для получения соединения формулы I' пилокарпиновую кислоту формулы:

или ее соль подвергают взаимодействию с соединением формулы X-A-X', в которой X и X' являются независимо гидрокси или отцепляющейся группой, такой как галоид, ацилокси или алкил, или арил сульфонилокси, для получения соединения формулы (II):

которое, при необходимости, превращают в соединение формулы I', в котором Y отличен от водорода, путем взаимодействия того же соединения с кислотой формулы RCO₂H, и когда R отличен от R', после этого с кислотой формулы R'CO₂H или с функциональным производным этих кислот, произвольно соединение формулы I превращают в его кислую соль присоединения,
b) для получения соединения формулы I'' соединение формулы III или III' соответственно:

в которых R и R' имеют значение, определенное выше, подвергают взаимодействию с дикарбоновой кислотой формулы IV:

в которой B имеет значение, определенное выше, или с производным бифункциональной кислоты, и произвольно полученное соединение формулы I'' превращают в его кислую соль присоединения, или
a) для получения соединения формулы I''', соединение формулы:

в котором A и Z имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с дикарбоновой кислотой формулы IV:

в которой B имеет значение, определенное выше, или с производным бифункциональной кислоты, и произвольно полученное соединение превращают в его кислую соль присоединения.

В вышеупомянутых реакциях в качестве производных функциональной кислоты предпочтительно используют галогениды, ангидриды, их алкил и арил сульфонаты. В качестве реакционной среды используют растворители, такие как углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, кетоны и т.д. которые являются инертными по отношению к реагентам. Приемлемыми углеводородами являются ароматические углеводороды, такие как бензол и алкилбензолы, такие как толуол и ксилол. Приемлемыми галогенированными углеводородами являются, например, дихлорметан, хлороформ и хлорбензол. В качестве кетонов могут быть упомянуты ацетон, этилметилкетон и изобутилметилкетон, а в качестве простых эфиров могут быть упомянуты диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и 1,4-диоксан. Другие приемлемые растворители включают диметилсульфоксид, диметилформальдегид и ацетонитрил.

Температура реакции не является существенной, но может варьироваться, например, от -10^oC до температуры кипения растворителя. Приемлема для использования комнатная температура. Время реакции может варьироваться в широких пределах и обычно составляет 12-72 ч, обычно около 24 ч. Удобно использовать кислые связывающие агенты в реакциях, такие как щелочные металлы и карбонаты щелочно-земельных металлов или органические основания. В качестве подходящих карбонатов металлов используют карбонат натрия и карбонат калия, в качестве органических оснований пиридина и его гомологов 4-(диметиламин)пиридин, хинолин и его гомологи, N,N-диметиланилин и триалкиламины, в частности триэтиламин. Указанные реакции могут быть проведены либо в гомогенном растворе, либо в гетерогенной системе, таких как при РТС-условиях.

Сложноэфирные связи соединений согласно изобретению могут также образовываться при использовании известных реагентов, отщепляющих воду, таких как карбодиимиды. В некоторых случаях могут рассматриваться известные реакции эстерификации, катализируемые кислотой.

Фармацевтические композиции согласно изобретению изготовляют по известной методике, используя наполнители и другие адъюванты, известные в данной области техники. Наполнителями могут быть, например, жидкости, суспензии или эмульсии, или кремы и мази. Композиция может быть также сформована в твердой фармацевтической форме, подлежащей введению в глаза. Подходящей формой введения является, например, раствор для глазных капель, который содержит соединение согласно данному изобретению при подходящей концентрации, например, от 0,1 до 4% в стерильном водном буферном растворе с приемлемым pH или подведенном до приемлемого значения pH с помощью кислоты или основания, причем предпочтительно используют соединение в форме его водорастворимой кислой соли присоединения. Раствор водных капель указанной требуемой концентрации вводят в глаз в зависимости от пациента, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.

Отчет об испытаниях.

Методы испытаний.

Соединения изобретений испытывали с помощью следующих тестов. Диэфиры пилокарпина, известные из заявки на ЕП-патент ЕР-0106541, испытывали с помощью соответствующих тестов в тех же самых условиях и сравнивали с биспилокарпатами согласно изобретению.

1) Стабильность соединений.

Стабильность испытываемых соединений испытывали с помощью гидролиза в буфере. Ионная сила ( μ ) буферов составляла 0,5; использовали pH-значения 4,2; 6,0; 7,4 и 9,0 и использовали температуры 37; 50; 60 и 70^oC.

Времена полупревращения T_1/2, рассчитанные на основе константы разложения k, полученной для каждого изучаемого соединения (T_1/2 0,693/k; k 2,303 · kk, где kk есть угловой коэффициент кривой, которая иллюстрирует логарифм остающегося эфира как функцию времени) в буферном растворе указанного pH, представлены в табл.1, значения которых отнесены к временам полупревращения при 37^oC.

Данные табл.1 указывают, что биспилокарпаты согласно изобретению являются более стабильными в кислом растворе, чем в основном, и по крайней мере также стабильны, как указанные диэфиры согласно заявке на ЕП-патент 0106541.

Стабильность при хранении производных при различных условиях хранения может быть установлена путем определения констант разложения при различных температурах и вычисления константы разложения k при желаемой температуре из уравнения кривой согласно уравнению Аррениуса (I), в котором log k дан как функция [I/T]

Из константы разложения (k), полученной для желаемой температуры, может быть рассчитано время жизни при хранении t_10% (t_10% 0,104/k), которое представляет собой время, в течение которого 10% лекарства распадается. В качестве примера можно упомянуть, что t_10% время для 0,0'-дипропионил (1,4-ксилилен) биспилокарпата при 4^oC составляет почти 500 дн.

2) Липофильность.

Липофильность соединений изучали путем определения коэффициентов распределения (P) соединений при pH 7,40. Измерения проводили либо в смеси октанол-буфер путем определения концентрации соединения, подлежащего исследованию, в буферной фазе методом ВЭЖХ. Коэффициенты распределения очень липофильных соединений, однако, определяли путем жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с обращенной фазой (ОФ) из времени удерживания (Beckmann 116 насос и 166 УФ-детектор; автомат. ввод образца Marathon). Значения log P и факторы использования k' изученных соединений, пилокарпина и биспилокарпатов согласно изобретению при 22^oC представлены в табл.1. Из результатов можно видеть, что соединения данного изобретения являются значительно более липофильными, чем пилокарпин.

3) Ферментный гидролиз.

Времена полупревращения при ферментном гидролизе новых биспилокарпатов согласно изобретению и известных диэфиров пилокарпиновой кислоты определяли в смеси плазма/буфер pH 7,4 (80 -20%) при 37^oC. Константы разложения (k) испытываемых соединений, определяемых из кривой, представляющей собой зависимость логарифма остающегося диэфира как функцию времени, и времена полупревращения T_1/2 представлены в табл.2.

Из представленных результатов можно видеть, что в буферных растворах стабильные испытываемые соединения разлагаются под влиянием фермента (эстераза) до интермедиата 0,0'-дикислый биспилокарпата, который спонтанно разлагается при pH 7,40 до пилокарпина. Следовательно, влияние интермедиата биспилокарпата на скорость образования пилокарпина является очень существенным. Образование пилокарпина почти совершенно не зависит от эпимеризационной способности интермедиата. Количество образуемого изопилокарпина изменяется от 0 до 10% по мере того, как образовавшийся пилокарпин эпимеризуется, если продолжительность гидролиза достаточно велика.

4) Проницаемость через роговицу.

Проницаемость через роговицу гидрохлорида пилокарпина и его наиболее обещающих производных пролекарства, оцененных по тестам, описанным выше, изучали в диффузионной камере, в которой миграция соединения происходит от поставляющей фазы (сторона эпителия) через роговицу к принимающей стороне (сторона эндотелия) диффузионной камеры. При изучении использовали роговицу глаза кролика.

Из образцов, взятых с принимающей стороны диффузионной камеры, определяли как концентрацию пролекарства, так и выделившееся лекарство в принимающей фазе с помощью ВЭЖХ. Таким образом определяли скорость разложения пролекарства в роговице.

Коэффициенты проницаемости (Рарр, см/с), рассчитанные из скорости проницаемости ( μ моль/мин), их среднее отклонение (PSD) и число испытаний представлены в табл.2.

Из результатов можно видеть, что с помощью соединений обоих групп можно значительно улучшить проницаемость пилокарпина. Результаты также показывают, что эфиры пилокарпина разлагаются в роговице, образуя пилокарпин, и что группами, присоединенными к пилокарпиновой кислоте, можно регулировать проницаемость через роговицу пролекарства и скорость образования пилокарпина.

5. Заключение.

Доказано, что соединения изобретения являются стабильными соединениями в водных основных растворах и они таким образом могут быть использованы для получения рецептур глазных капель. Также показано, что путем изменения групп, присоединяемых к пилокарпиновой кислоте, можно легко регулировать липофильность, разложение ферментами, проницаемость через роговицу производного и тем самым регулировать образование пилокарпина в глазе. Ферменты эстеразы глаза инициируют гидролиз пилокарпатов до интермедиата, который спонтанно разлагается до пилокарпина.

При сравнении соединений согласно изобретению с соединениями согласно заявке на ЕП 0106541 установлено, что соединения согласно изобретению также хороши, как известные соединения во всех отношениях. Существенным преимуществом соединений согласно изобретению является, однако, то, что биспилокарпаты изобретения образуют две молекулы пилокарпина из одной молекулы биспилокарпата, из чего следует, в свою очередь, что относительно меньше продуктов метаболизма отщепляется от структуры пролекарства, особенно монокарбоновых кислот, альдегидов и т.п. на молекулу пилокарпина. Минимизируя количество продуктов метаболизма, возможно уменьшить раздражение лекарством глаза и уменьшить ощущение жжения глаза.

Посредством соединений изобретения можно преодолеть большинство недостатков, сопровождающих лечение пилокарпином (плохая биологическая пригодность, побочные воздействия на глаза, частое введение и потому плохое соблюдение больным режима и схемы лечения). Благодаря лучшей проницаемости через роговицу, соединения изобретения могут вводиться в значительно меньших дозах и число доз в день может быть уменьшено, тем самым снижаются побочные воздействия, улучшается схема лечения и лечение лекарственным препаратом больных глаукомой становится более эффективным.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, причем они не ограничивают его.

Используемое оборудование:
Определение точки плавления: Reichert Thermovar-apparatus.

Определение показателя преломления: Atago Illuminator-apparatus.

Определение рКа-значений: титрование производного в смеси вода-этанол (50% 50%).

Масс-спектрометр: VG 70-250 SE.

Условия испытаний в емкости электронного ионизатора:
Энергия электрона: 70 эВ (если не оговорено особо)
Ток ионизации: 500 mA
Температура камеры ионизации: 150^oC
Температура держателя образца 30^oC ⇒ 500^oC за 2-5 мин
Разрешение: 10 000
Масс-спектрометр с термораспылением: VG термораспыление/плазма-распыление.

VG Trio 2 квадруполи
Beckmann 112 насос.

Условия испытаний при термораспылении-ионизации оптимизировали ежедневно.

ЯМР-спектрометр: Bruker AC 250/Aspect 3000:
¹Н/¹³C мм двойная проба
CD₃OD 20 мг/мл
δ ппм (тетраметилсилан=0).

Пример 1.

0,0'-дикислый (1,4-ксилилен) биспилокарпат (Формула I':Y=Y'=H; A=1,4-ксилилен).

а) Натриевая соль пилокарпиновой кислоты.

Гидрохлорид пилокарпина (3,92 г; 16,00 моля) растворяют в дистиллированной воде (4 мл) и раствор охлаждают примерно до 0^oC. К раствору четырьмя порциями добавляют 18 мл охлажденного льдом 2М NaOH. раствор оставляют примерно при 0^oC на протяжении одного часа. После нейтрализации избытка NaOH 5 мл 1 М HCl раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 60 мл абсолютного этанола и перемешивают в течение 10 мин при 60^oC. После охлаждения до 4^oC нерастворенный NaCl удаляют фильтрацией. Фильтрат испаряют при пониженном давлении, при этом получают 3,93 г пилокарпата натрия в виде белого, чрезвычайно гигроскопичного вещества.

b) 0,0'-дикислый (1,4-ксилилен) биспилокарпат.

К раствору, содержащему 8,00 ммоль (1987 мг) натриевой соли пилокарпиновой кислоты в 60 мл диметилсульфоксида, 3,00 ммоля a,αʹ -дихлор-п-ксилола (524 мг) в диметилсульфоксиде добавляют по каплям в течение около одного часа. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 48-72 ч и выливают в 100 мл дистиллированной воды. Смесь экстрагируют двумя порциями хлороформа по 100 мл каждая. Объединенные экстракты хлороформа промывают 100 мл дистиллированной воды, 100 мл 2%-ного раствора бикарбоната натрия, и 100 мл дистиллированной воды. Экстракты хлороформа сушат сульфатом магния и хлороформ испаряют при пониженном давлении, полученный биспилокарпат кристаллизуют из смеси хлороформ/петролейный эфир, при этом получают 770 мг (1,39 ммоль) названного соединения. Т.пл. 170-171^oC.

рКа 6,25
k' 0,8101.

ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): нет (M⁺)-пик, 208 (19% ), 207 (6%), 96 (42%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 555 [M+I] (12%), 417 (3%), 384 (4%), 347 (46%), 267 (10%), 250 (5%), 209 (100%).

ЯМР: δ 7,47 (ш.с. 2Н), 7,39 (с. 4Н), 6,69 (ш.с. 2Н), 5,09 (с, 4Н), 3,51 (м, 4Н), 3,48 (с, 6Н), 2,65 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 0,84 (т, 6Н).

Пример 2.

0,0'-дикислый (1,3-ксилилен) биспилокарпат. (Формула I': Y Y'= H; A 1,3-ксилилен).

Соединение получают из натриевой соли пилокарпина (1287 мг; 5,18 ммоль) и a,αʹ -дибром-м-ксилола (342 мг; 1,30 ммоль) по способу, описанному в примере 1. Полученный биспилокарпат кристаллизуют из смеси этилацетат/эфир. Выход составляет 380 мг (0,69 ммоль), Т.пл. 116-117^oC.

рКа 6,30
k' 0,8291
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): нет (M^+.)-пик, 209 (11% ), 208 (38%), 96 (44%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 555 [M+I] (7%), 417 (7%), 385 (8%), 347 (46%), 267 (9%), 250 (10%), 209 (100%).

ЯМР: δ 7,47 (шс, 2Н), 7,44 (шс, 1Н), 7,35 (м, 3Н), 6,70 (шс, 2Н), 5,09 (шс, 4Н), 3,52 (м, 4Н), 3,48 (с, 6Н), 2,66 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 0,85 (т, 6Н).

Пример 3.

0,0'-дикислый (1,2-ксилилен) биспилокарпат. (Формула I': Y Y'= H, A 1,2-ксилилен).

Соединение получают из натриевой соли пилокарпина (1166 мг; 4,70 ммоль) и a,αʹ -дибром-о-ксилола (310 мг; 1,18 ммоль) по способу, описанному в примере 1. Полученный биспилокарпат перекристаллизовывают из смеси этилацетат/петролейный эфир. Выход составляет 380 мг (0,69 ммоль).

Т.пл. 62-64^oC
рКа 6,30
k' 0,8291
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): нет (M^+.)-пик, 208(12% ), 96(19%), 95(100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 555 [M+I] (11%), 417(7%), 385(8%), 347(46%), 267(9%), 250(14%), 209(100%).

ЯМР: δ 7,47 (шс, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 6,70 (шс, 2Н), 5,24 (с, 4Н), 3,52 (м, 4Н), 3,48 (с, 6Н), 2,66 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 0,85 (т, 6Н).

Пример 4.

0,0'-дикислый (1,7-гептилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= H; A 1,7-гептилен).

Соединение получают из натриевой соли пилокарпина (1994 мг, 8,03 ммоль) и 1,7-дибромгептана (518 мг, 2,01 ммоль) по методу, описанному в примере 1. Полученный биспилокарпат перекристаллизовывают из смеси хлороформ/петролейный эфир. Выход составляет 1050 мг (1,91 ммоль).

Т.пл. 117-120^oC
рКа 6,30
K' 1,1266
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 208 (16%), 96 (2%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 549 [M+I] (4%), 341 (16%), 267 (7%), 250 (5%), 209 (100%).

ЯМР: d 7,50 (шс, 2Н), 6,73 (шс, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 3,59 (с, 6Н), 3,53 (м, 4Н), 2,72 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н),1,68 (м, 4Н), 1,64 (ш.м, 8Н), 1,37 (м, 2Н), 0,88 (т, 6Н).

Пример 5.

0,0'-дикислый (1,6-гексилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= H, A 1,6-гексилен).

Соединение получают из натриевой соли пилокарпина (1353 мг; 5,45 ммоль) и 1,6-дибромгексана (499 мг; 2,04 ммоль) по методу, описанному в примере 1. Полученный биспилокарпат перекристаллизовывают из смеси хлороформ/петролейный эфир. Выход составляет 717 мг (1,34 ммоль).

Т.пл. 115-118^oC
рКа 6,30
k'=0,8924
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): нет [M^+.]-пик, 208 (16% ), 96 (24%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 535 [M+I] (5%), 327 (26%), 267 (13%), 250 (7%), 209 (100%).

ЯМР: d 7,49 (шс, 2Н), 6,73 (шс, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 3,60 (с, 6Н), 3,53 (м, 4Н), 2,72 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,65 (м, 4Н), 1,41 (м, 4Н), 0,88 (т, 6Н).

Пример 6.

0,0'-дикислый (1,5-пентилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= H; A 1,5-пентилен).

Соединение получают из натриевой соли пилокарпина (1051 мг; 4,23 ммоль) и 1,5-дибромпентана (244 мг; 1,06 ммоль) по способу, описанному в примере 1. Полученный биспилокарпат перекристаллизовывают из смеси этилацетат/петролейный эфир. Выход составляет 395 мг (0,75 ммоль).

Т.пл. 84-87^oC
рКа 6,30
k' 0,7532
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 209 (8%), 208 (9%), 96 (27%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление: м/з (относительная интенсивность): 521 [M+I] (15%), 417 (6%), 351 (9%), 313 (73%), 267 (11%), 250 (12%), 209 (100%).

ЯМР: d 7,50 шс 2Н, 6,73 шс 2Н, 4,07 т 4Н, 3,60 с 6Н, 3,55 м 4Н, 2,73 м 2Н, 2,52 м 2Н, 2,48 м 2Н, 1,99 м 2Н, 1,68 м 4Н, 1,64 м 4Н, 1,52 м 2Н, 0,89 т 6Н.

Пример 7.

0,0'-дикислый (1,4-бутилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= H; A 1,4-бутилен).

Соединение получают из натриевой соли пилокарпина (1069 мг, 4,31 ммоль) и 1,4-дибромбутана (233 мг, 1,08 ммоль) по методике, описанной в примере 1. Полученный биспилокарпат перекристаллизовывают из смеси хлороформ/эфир/этилацетат. Выход составляет 185 мг (0,37 ммоль).

Т.пл. 127-129^oC
рКа=6,35
k' 0,6582
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 299 (21%), 267 (11%), 209 (20%), 208 (7%), 139 (49%), 96 (39%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление: м/з (относительная интенсивность): 507 [M+I] (18%), 417 (6%), 337 (6%), 299 (66%), 267 (11%), 250 (11%), 209 (100%).

ЯМР: d 7,50 (шс, 2Н), 6,73 (шс, 2Н), 4,08 (т, 4Н), 3,60 (с, 6Н), 3,54 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,81 (м, 4Н), 1,68 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н).

Пример 8.

0,0'-дикислый (1,3-пропилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= H, A 1,3-пропилен).

Соединение получают из натриевой соли пилокарпина (1021 мг, 4,11 ммоль) и 1,3-дибромпропана (208 мг, 1,03 ммоль) по методике, описанной в примере 1. Полученный биспилокарпат перекристаллизовывают из смеси этилацетат/эфир. Выход составляет 330 мг (0,70 ммоль).

Т.пл. 71-73^oC
рКа=6,40
k'=0,6139
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 303 (4%), 209 (46%), 208 (15%), 96 (27%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 493 [M+I] (25%), 417 (7%), 323 (9%), 285 (73%), 267 (9%), 250 (10%), 209 (100%).

ЯМР: d 7,50 (шс, 2Н), 6,72 (шс, 2Н), 4,19 (т, 4Н), 3,60 (с, 6Н), 3,54 (м, 4Н), 2,72 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 2,08 (кв, 2Н), 1,68 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н).

Пример 9.

0,0'-диацетил (1,4-ксилилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= ацетил, A 1,4-ксилилен; фумарат).

В смесь, содержащую 679 мг (1,22 ммоль) 0,0'-дикислый 1,4-ксилилен биспилокарпата (см. пример 1) и 2026 мг карбоната калия (14,66 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляют по каплям 767 мг (9,77 ммоль) ацетилхлорида в течение 30 40 ч. Смесь перемешивают в течение 40 72 ч. К реакционной смеси добавляют 2% -ный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Слои разделяют и толуольную фазу промывают дважды водой (2 · 150 мл), сушат над сульфатом кальция (30 мин) и испаряют при пониженном давлении, при этом получают 0,0'-диацетил (1,4-ксилилен) биспилокарпат (свободное основание) в виде масла (780 мг, 1,22 ммоль). Масло растворяют в толуоле (20 мл) и добавляют раствор фумаровой кислоты (425 мг, 3,66 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл). Соль осаждают петролейным эфиром. Смесь выдерживают в течение ночи, после чего выделяют при фильтровании 0,0'-диацетил (1,4-ксилилен) биспилокарпат фумарат, получая при этом 750 мг (0,76 ммоль) соли фумарата.

n²_d⁰1,5230 (свободное основание)
Т.пл. 58-60^oC
рКа=6,03
k'=1,3987
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 638 (M^+.) (5%), 565 (3% ), 458 (22%), 433 (19%), 387 (24%), 208 (21%), 207 (45%), 96 (20%), 95 (100% ).

ВР-МС молекулярная масса 638.32739 (измерено), 638.33156 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 677 (35%), 661 (21%), 639 [M+I] (100%), 469 (13%), 431 (50%), 389 (37%), 209 (55%).

ЯМР: δ 8,46 (шс, 2Н), 7,41 (с, 4Н), 7,19 (шс, 2Н), 6,71 (fum), 5,15 (м, 4Н), 4,06 (м, 4Н), 3,71 (с, 6Н), 2,71 (м, 4Н), 2,56 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,00 (с, 6Н), 1,69 (м, 4Н), 0,86 (т, 6Н).

Пример 10.

0,0'-дипропионил (1,4-ксилилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= пропионил: A 1,4-ксилилен; фумарат).

Соединение получают из 0,0'-дикислый (1,4-ксилилен) биспилокарпата (473 мг, 0,85 ммоль) (см. пример 1) и пропионил хлорида (631 мг, 6,82 ммоль) согласно методике, описанной в примере 9. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 730 мг (0,72 ммоль).

n²_d⁰ 1,5205 (свободное основание)
Т.пл. 86-89^oC
рКа=5,80
k'=2,3038
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 666 (M^+.) (5%), 472 (53% ), 457 (45%), 401 (58%), 209 (14%), 208 (13%), 207 (34%), 96 (43%), 95 (100%).

ВР-МС молекулярная масса 666.35667 (измерено), 666.36296 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 705 (46%), 689 (22%), 667 [M+I] (100%), 459 (18%), 404 (11%), 351 (41%), 209 (80%).

ЯМР: δ 8,39 (шс, 2Н), 7,41 (с, 4Н), 7,15 (шс, 2Н), 6,72 (fum), 5,15 (м, 4Н), 4,07 (м, 4Н), 3,69 (с, 6Н), 2,71 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,30 (к, 4Н), 1,69 (м, 4Н), 1,08 (т, 6Н), 0,86 (т, 6Н).

Пример 11.

0,0'-дибутирил (1,4-ксилилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= бутирил; A 1,4-ксилилен; фумарат).

Соединение получают из 0,0'-дикислый (1,4-ксилилен) биспилокарпата (431 мг; 0,78 ммоль) (см. пример 1) и бутирил хлорида (663 мг, 6,22 ммоль) согласно методике, описанной в примере 9. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 800 мг (0,77 ммоль).

n²_d⁰1,5070 (свободное основание)
Т.пл.90-92^oC
рКа=6,00
k'=4,0127
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 694 (M^+.) (3%), 486 (26% ), 471 (14%), 415 (17%), 209 (15%), 208 (20%), 207 (37%), 96 (26%), 95 (100%).

ВР-МС молекулярная масса 694.39378 (измерено), 694.39415 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 732 (77%), 717 (36% ), 695 [M+I] (100%), 525 (9%), 487 (13%), 455 (7%), 417 (14%), 297 (7%), 209 (28%).

ЯМР: δ 8,51 (шс, 2Н), 7,41 (с, 4Н), 7,21 (шс, 2Н), 6,71 (fum.), 5,15 (м, 4Н), 4,07 (м, 4Н), 3,72 (с, 6Н), 2,72 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,27 (т, 4Н), 1,69 (м, 4Н), 1,59 (м, 4Н), 0,91 (т, 6Н) и 0,86 (т, 6Н).

Пример 12.

0,0'-дивалерил (1,4-ксилилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= валерил: A 1,4-ксилилен; фумарат).

Соединение получают из 0,0'-дикислый (1,4-ксилилен) биспилокарпата (395 мг, 0,71 ммоль) (см. пример 1) и валерил хлорида (685 мг, 5,68 ммоль) согласно методике, описанной в примере 9. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 567 мг (0,53 ммоль).

n²_d⁰1,5080 (свободное основание)
Т.пл.84-86^oC
рКа=6,00
k'=7,3861
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 722 (M^+.) (9%), 500 (60% ), 485 (31%), 429 (41%), 209 (14%), 208 (17%), 207 (34%), 96 (46%), 95 (100%)
ВР-МС молекулярная масса 722.42308 (измерено), 722.42546 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 761 (86%), 745 (33%), 723 [M+I] (100%), 431 (16%), 362 (9%), 209 (35%).

ЯМР: δ 8,35 (шс, 2Н), 7,41 (с, 4Н), 7,13 (шс, 2Н), 6,72 (fum.), 5,15 (м, 4Н), 4,07 (м, 4Н), 3,69 (с, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,29 (т, 4Н), 1,69 (м, 4Н), 1,55 (м, 4Н), 1,33 (м, 4Н), 0,91 (т, 6Н), 0,86 (т, 6Н).

Пример 13.

0,0'-дициклопропилкарбонил (1,4-ксилилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= циклопропилкарбонил, A 1,4-ксилилен, фумарат).

Соединение получают из 0,0'-дикислый (1,4-ксилилен) биспилокарпата (547 мг, 0,99 ммоль) (см. пример 1) и циклопропилкарбонил хлорида (788 мг, 7,92 ммоль) согласно методике, описанной в примере 9. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 843 мг (0,81 ммоль)
n²_d⁰1,5290 (свободное основание)
Т.пл.73-75^oC
рКа=6,00
k'=2,4684
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 690 (M^+.) (5%), 484 (36% ), 469 (19%), 413 (30%), 209 (7%), 208 (16%), 207 (46%), 96 (30%), 95 (100%)
ВР-МС молекулярная масса 690.36014 (измерено), 690.36286 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 728 (89%), 713 (42%), 691 [M+I] (100%), 623 (12%), 521 (23%), 480 (30%), 453 (32%), 415 (46%), 209 (73%)
ЯМР: δ 8,55 (шс, 2Н), 7,41 (с, 4Н), 7,24 (шс, 2Н), 6,71 (fum.), 5,16 (м, 4Н), 4,80 (м, 4Н), 3,73 (с, 6Н), 2,74 (м, 4Н), 2,57 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 1,69 (м, 2Н), 0,87 (т, 6Н), 0,86 (м, 8Н).

Пример 14.

0,0'-дибензоил (1,4-ксилилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= бензоил, A 1,4-ксилилен; фумарат).

Соединение получают из 0,0'-дикислый (1,4-ксилилен) биспилокарпата (486 мг, 0,88 ммоль) (см. пример 1) и бензоил хлорида (990 мг, 7,04 ммоль) согласно методике, описанной в примере 9. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 464 мг (0,42 ммоль).

n²_d⁰1,5605 (свободное основание)
Т.пл.72-75^oC
рКа=5,80
k'=5,9304
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 762 (M^+.) (1%), 243 (10%), 208 (15%), 207 (38%), 96 (26%), 95 (100%)
ВР-МС молекулярная масса 762.36774 (измерено), 762.36286 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 785 (28%), 763 [M+I] (100%), 593 (16%), 555 (21%), 489 (7%), 451 (8%), 209 (42%)
ЯМР: δ 8,41 (шс, 2Н), 7,93 (м, 4Н), 7,60 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,32 (с, 4Н), 7,20 (шс, 2Н), 6,71 (fum.), 5,07 (м, 4Н), 4,32 (м, 4Н), 3,71 (с, 6Н), 2,82 (м, 4Н), 2,65 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н)
Пример 15.

0,0'-Адипоил (дибензил) биспилокарпат (формула I'': R R'= бензил, B 1,4-бутилен; фумарат).

В раствор, содержащий 7,78 ммоль (1932 мг) натриевой соли пилокарпиновой кислоты, получение которой описано в примере 1, в 60 мл диметилсульфоксида, добавляют 7,78 ммоль бензил хлорида (985 мг) в течение около одного часа. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно от 48 до 72 ч и выливают в 100 мл дистиллированной воды. Смесь экстрагируют двумя порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты этилацетата промывают 150 мл дистиллированной воды, 150 мл 2%-ного раствора бикарбоната натрия и 150 мл дистиллированной воды. Экстракты этилацетата сушат над сульфатом кальция и этилацетат отгоняют при пониженном давлении, получая бензиловый эфир пилокарпиновой кислоты. Эфир перекристаллизовывают из смеси хлороформ/петролейный эфир, при этом получают 1125 мг (5,56 моль) эфира.

Т.пл.101-104^oC
рКа=6,50
k'=0,7658
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 208 (15%), 96 (45%), 95 (100%)
ВР-МС молекулярная масса нет M^+. -пик
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 317 [M+I] (51%), 209 (100%)
ЯМР: d 7,47 (шс, 1Н), 7,33 (м, 5Н), 6,69 (шс, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 2,70 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н).

В смесь, содержащую 406 мг (1,28 ммоль) бензилового эфира пилокарпиновой кислоты и 553 мг (3,00 ммоль) карбоната калия в толуоле (40 мл), добавляют адипоил хлорид 108 мг (0,59 ммоль) по каплям в течение около 24 ч. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение около 48 ч. К реакционной смеси добавляют 2%-ный раствор (40 мл) бикарбоната натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Слои разделяют и толуольную фазу промывают дважды дистиллированной водой (2 · 50 мл), сушат над сульфатом кальция (30 мин) и испаряют при пониженном давлении, при этом получают 0,0'-адипоил (дибензил) биспилокарпат (свободное основание) в виде масла (324 мг, 0,44 ммоль). Масло растворяют в толуоле (15 мл) и раствор фумаровой кислоты (153 мг; 1,32 ммоль) в 2-пропаноле (5 мл) добавляют. Соль осаждают петролейным эфиром. Смесь выдерживают в течение ночи, при этом получают 0,0'-адипоил (дибензил) биспилокарпат фумарат (327 мг, 0,30 ммоль).

n²_d⁰1,5340 (свободное основание)
Т.пл.98-100^oC
рКа=6,00
k'=4,4810
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 742 (M^+.) (5%), 741 (8% ), 629 (39% ), 625 (52%), 536 (75%), 535 (100%), 459 (69%), 445 (43%), 357 (33%), 299 (45%), 209 (55%), 207 (64%), 95 (69%), 91 (56%)
ВР-МС молекулярная масса 742.390380 (измерено), 742.394150 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 780 (75%), 765 (28%), 743 [M+I] (100%), 480 (8%), 445 (10%), 317 (23%), 209 (26%)
ЯМР: δ 8,36 (шс, 2Н), 7,35 (м, 10Н), 7,14 (шс, 2Н), 6,72 (fum.), 5,14 (м, 4Н), 4,07 (м, 4Н), 3,65 (с, 6Н), 2,68 (м, 4Н), 2,54 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,30 (т, 4Н), 1,69 (м, 4Н), 1,59 (т, 4Н) и 0,87 (т, 6Н).

Пример 16.

0,0'-глутарил (дибензил) биспилокарпат (формула I'': R R'= бензил, В 1,3-пропилен; фумарат).

Соединение получают из бензилового эфира пилокарпиновой кислоты (633 мг, 2,00 ммоль) и глутарового хлорида (135 мг, 0,80 ммоль) согласно методике, описанной в примере 15. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 477 мг (0,44 ммоль).

n²_d⁰1,5330 (свободное основание)
Т.пл.55-58^oC
рКа=6,00
k'=3,7658
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 728 (M^+.) (0,15%), 419 (8% ), 343 (16% ), 209 (12%), 208 (14%), 207 (45%), 96 (31%), 95 (76%), 91 (100%)
ВР-МС молекулярная масса 728.3734740 (измерено), 728.3785152 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 729 [M+I] (36%), 431 (45%), 317 (35%), 209 (100%),
ЯМР: δ 8,47 (шс, 2Н), 7,35 (м, 10Н), 7,20 (шс, 2Н), 6,71 (fum.), 5,14 (м, 4Н), 4,07 (м, 4Н), 3,67 (с, 6Н), 2,68 (м, 4Н), 2,54 (м, 2Н), 2,34 (т, 4Н), 2,32 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,69 (м, 4Н), 0,87 (т, 6Н).

Пример 17.

0,0'-сукцинил (дибензил) биспилокарпат (формула I'': R R'= бензил, B этилен; фумарат).

Соединение получают из бензилового эфира пилокарпиновой кислоты (633 мг, 2,00 ммоль) и сукцинил хлорида (124 мг; 0,80 ммоль) согласно методике, описанной в примере 15.

Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 402 мг (0,35 ммоль).

n²_d⁰1,5360 (свободное основание)
Т.пл.65-67^oC
рКа=6,00
k'=3,4557
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 714 (M^+.) (1%), 537 (10% ), 415 (9% ), 329 (11%), 208 (10%), 207 (31%), 96 (23%), 95 (94%), 91 (100%).

ВР-МС молекулярная масса 714.3668980 (измерено), 714.3628652 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): 751 (10%), 715 [M+I] (47%), 417 (32%), 317 (57%), 209 (100%).

ЯМР: δ 8,44 (шс, 2Н), 7,35 (м, 10Н), 7,17 (шс, 2Н), 6,71 (fum.), 5,14 (м, 4Н), 4,09 (м, 4Н), 3,65 (м, 6Н), 2,68 (м, 4Н), 2,58 (с, 4Н), 2,53 (м, 2Н), 2,32 (м, 2Н), 1,69 (м, 4Н) и 0,86 (т, 6Н).

Пример 18.

0,0'-фумароил (дибензил) биспилокарпат (формула I''= R R'= бензил, B этенилен; фумарат).

Соединение получают из бензилового эфира пилокарпиновой кислоты (633 мг, 2,00 ммоль) и фумароил хлорида (122 мг; 0,80 ммоль) согласно методике, описанной в примере 15. Соединение кристаллизуют из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 112 мг (0,11 ммоль).

n²_d⁰1,5415 (свободное основание)
Т.пл.64-66^oC
рКа=6,05
k'=4,2785
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 712 (M^+.) (0,4%), 411 (41% ), 407 (34%), 318 (56%), 317 (96%), 299 (39%), 209 (67%), 207 (40%), 96 (47%), 95 (100%), 91 (62%).

ВР-МС молекулярная масса 712.3462220 (измерено), 712.3472151 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 750 (40%), 733 (20%), 713 [M+I] (100%), 450 (15%), 413 (32%), 317 (96%), 209 (42%).

Пример 19.

0,0'-терефталоил (дибензил) биспилокарпат (формула I'': R R'= бензил, B п-фенилен; фумарат).

Соединение получают из бензилового эфира пилокарпиновой кислоты (633 мг, 2,00 ммоль) и терефталоил хлорида (162 мг; 0,80 ммоль) согласно методике, описанной в примере 15. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 370 мг (0,33 ммоль).

n²_d⁰1,5510 (свободное основание)
Т.пл.130-133^oC
рКа=6,00
k'=7,3354
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 762 (M^+.) (1%), 208 (13%), 207 (46%), 96 (36%), 95 (100%), 91 (70%)
ВР-МС молекулярная масса 762.3563840 (измерено), 762.3628652 (рассчитано)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 763 [M+I] (82%), 465 (52%), 317 (97%), 267 (23%), 209 (100%)
ЯМР: δ 8,46 (шс, 2Н), 8,05 (с, 4Н), 7,32 (м, 10Н), 7,24 (шс, 2Н), 6,72 (fum. ), 5,10 (м, 4Н), 4,37 (м, 4Н), 3,70 (с, 6Н), 2,83 (м, 4Н), 2,66 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 0,91 (т, 6Н).

Пример 20.

0,0'-дициклопропилкарбонил (1,6-гексилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= циклопропилкарбонил, A 1,6-гексилен, фумарат).

Соединение получают из 0,0'-дикислый (1,6-гексилен) биспилокарпата (600 мг, 1,12 ммоль) (см.пример 5) и циклопропилкарбонил хлорида (766 мг; 7,33 ммоль) согласно методике, описанной в примере 9. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 620 мг (0,61 ммоль).

n²_d⁰1,5020 (свободное основание)
Т.пл.60-63^oC (фумарат соль)
рКа=6,00 (свободное основание)
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 670 (M^+.) (2%), 464 (13%), 449 (10%), 337 (10%), 209 (10%), 207 (21%), 96 (53%), 95 (100%).

ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 671 [M+I] (100%).

ЯМР: δ 8,53 (шс, 2Н), 7,24 (шс, 2Н), 6,72 (fum.), 4,12 (шм, 8Н), 3,81 (с, 6Н), 2,77 (м, 4Н), 2,52 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 1,70 (м, 8Н), 1,61 (м, 2Н), 1,45 (м, 4Н), 0,91 (м, 6Н), 0,90 (м, 8Н)
Ферментный гидролиз в 80% плазме (pH 7,40 и 37^oC: t_1/2 15 мин
Химический гидролиз (50^oC):
pH 7,40: t_1/2 664t
pH 6,00: t_1/2 3405t
pH 4,20: t_1/2 3221t
Log (P) 0,880 (pH 5,0)
Пример 21.

0,0'-дициклопропилкарбонил (1,5-пентилен) биспилокарпат (формула I': Y Y'= циклопропилкарбонил, A 1,5-пентилен; фумарат).

Соединение получают из 0,0'-дикислый (1,5-пентилен) биспилокарпата (424 мг, 0,82 ммоль) (см. пример 6) и циклопропилкарбонил хлорида (682 мг, 6,52 ммоль) согласно методике, описанной в примере 9. Соединение перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/толуол/петролейный эфир. Выход составляет 230 мг (0,23 ммоль)
Т.пл.56-59^oC
ВР-МС-спектр: м/з (относительная интенсивность): 656 (M^+.) (3%), 450 (39% ), 435 (23%), 379 (13%), 363 (13%), 209 (15%), 207 (29%), 96 (50%), 95 (100%)
ВЭЖХ-МС (термораспыление): м/з (относительная интенсивность): 657 [M+I] (92%).

ЯМР: d 8,34 (шс, 2Н), 7,15 (шс, 2Н), 6,71 (fum.), 4,12 (шм, 8Н), 3,77 (с, 6Н), 2,77 (м, 4Н), 2,51 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 1,71 (м, 8.), 1,61 (м, 2Н), 1,48 (м, 4Н), 0,91 (м, 6Н), 0,88 (м, 8Н)
Ферментный гидролиз в 80% плазме (pH 7,40 и 37^oC): t_1/2 13 мин
Химический гидролиз (50^oC):
pH 7,40: t_1/2 553t
pH 6,00: t_1/2 2368t
pH 4,20: t_1/2 4624t
Log(P) 0,401 (pH 5,0)м

Формула изобретения

1. Производные сложного эфира биспилокарпиновой кислоты общей формулы I

где Y водород или

где R водород, С₁ С₁₈-алкил, С₂ - С₁₈-алкенил, С₂ С₁₈-алкинил, необязательно замещенный С₃ С₇-циклоалкил или С₃ - С₇-циклоалкенил, необязательно замещенный арил или арил(низший) алкил;
W группа
-O A O Z Y',
где Y' водород или группа
где R' имеет значение R, указанное выше, при этом R' может быть одинаковым или отличным от R;
А необязательно гидрокси или гидроксизащищенный замещенный С₁ - С₁₈-алкилен, С₂ С₁₈-алкенилен или С₂ С₁₈-алкинилен, который может быть замещен необязательно замещенным С₃ С₇-циклоалкилом, С₃ - С₇-циклоалкенилом, арилом или арил(низшим)алкилом, или А - необязательно замещенный С₃ С₇-циклоалкилен или С₃ - С₇-циклоалкенилен, или арилен, или А упомянутый алкилен, алкенилен или алкинилен, который в качестве члена цепи содержит упомянутый циклоалкилен, циклоалкенилен или арриленовую группу;
Z Y' группа формулы

или W -OR, где R имеет указанное значение;
Y -

где R' имеет указанное значение;
B имеет значение, определенное для А выше;
Z' OR' группа формулы

или W и Y вместе (- W -Y-) -

где А и В имеют указанные значения:
Z имеет то же самое значение, как в группе -Z -Y', указанное выше,
а также аддитивные соли кислоты указанных соединений.

2. Производное по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (ксилилен)биспилокарпат, особенно (1,4-ксилилен)биспилокарпат.

3. Производное по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой O, O'-дипропионил-, O, O'-дибутирил- или O,O'-дициклопропилкарбонил (1,4-ксилилен)биспилокарпат.

4. Производное по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (дибензил)биспилокарпат, особенно O,O'-глутарил(дибензил)биспилокарпат.

5. Способ получения соединения формулы I

где A, Y и Y' имеют указанные в п. 1, значения,
отличающийся тем, что пилокарпиновую кислоту формулы

или ее соль подвергают взаимодействию с соединением формулы
Х-А-Х',
где Х и Х' независимо гидрокси или удаляемая группа, такая как галоген, ацилокси, или алкил- или арилсульфонилокси,
с получением соединения формулы II

где А и Z имеют значения, определенные в п. 1,
с последующим, при необходимости, взаимодействием полученного соединения с кислотой формулы RCO₂H с получением соединения формулы I', где Y не означает водород, и затем с кислотой формулы R'CO₂H, если R отличен от R', или с функциональным производным этих кислот, и необязательно соединение формулы I' превращают в его кислую аддитивную соль.

6. Способ получения соединения формулы I''

где R и R' имеют значения, указанные в п. 1,
отличающийся тем, что соединение формулы III или III' соответственно

где R и R' имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с дикарбоновой кислотой формулы IV

где B имеет указанные значение,
или с бифункциональным производным этой кислоты и необязательно полученное соединение формулы I'' превращают в кислую аддитивную соль.

7. Способ получения соединения формулы I'''

где А и B имеют указанные значения,
отличающийся тем, что соединение формулы II

где А и Z имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с дикарбоновой кислотой формулы IV

где B имеет указанные значения,
или с бифункциональным производным этой кислоты и необязательно полученное соединение формулы I''' превращают в его кислую аддитивную соль.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 28.11.2003

Извещение опубликовано: 10.05.2005        БИ: 13/2005

---