Производные эритромицина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью

 

Использование: в качестве лекарственных средств антибиотического действия. Сущность: продукт, производные эритромицина формулы I где X и X¹ - вместе с атомом C образуют группу или , где R - H, C_1-8 алкил, C₂-₈ алкенил, возможно замещенный галоидом, алкокси C₁-₆ фенилом, фенилалкил C₁-₆ ом, фенилакокси C₁-₆ лом, причем каждый из вышеуказанных заместителей может иметь такие заместители, как алкокси C₁-₆, амино-, моноалкил C₁-₆ амино, диалкил C₁-₆ амино, фенил, фенил C₁-₆ алкил, алкил C₁-₃, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа где R¹₁ и R¹₂ - H, алкил C₁-₆ фенил, фенил C₁-₄-алкил, причем каждый из R¹₁ и R¹₂ может быть замещен алкокси-, амино-, моноалкиламино, C₁-₄ карбоксигруппой в виде нетоксичной соли, низшим ацилом, Y и Y¹ - каждый имеет значение X и X¹, R₂ - C₁-₄ алкил, R₃ - H, α или β ; B - H или OR₄, где R₄ - H или образует с A - карбонат Z - H или ацил C₁-₁₈. Продукт получают кислым гидролизом соответствующего дигликозида, с последующим окислением 3-гидроксигруппы и вводом радикала R¹₃ , который далее освобождают от защитной группы. Проводят ряд необязательных стадий: оксиминирования, получения солей. 6 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 ил.

Изобретение касается новых производных эритромицина, способа их получения, полученных новых промежуточных продуктов и их применения в качестве лекарств.

Изобретение имеет целью соединения формулы где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C=O или C=NOR, где R атом водорода; радикал гетероциклический с по меньшей мере одним атомом азота и могущий содержать еще другой гетероатом, бициклический или моноциклический, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический содержащий до 12 цепей, могущий быть замещенным на атоме азота радикалом алкил содержащим до четырех атомов углерода, прямолинейный, разветвленный или циклический радикал алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 18 атомов углерода, могущий быть замещенным одной или несколькими группировками: гидроксил, галоген, циано,
нитро,
амидинил,
хилидинил,
гетероциклической, такой как она определена выше,
алкилокси, алкенилокси или алкинилокси с не больше чем 6 атомов углерода,
алкилтио, алкинилтио или алкенилтио с не больше чем 6 атомами углерода, причем атом серы может быть окислен в сульфоксид или сульфон,
арил, аралкил,
арилокси, аралкилокси,
арилтио, аралкилтио, причем атом серы может быть окислен в сульфоксид или в сульфон,
(причем каждый из этих радикалов алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, арилтио или аралкилтио может быть замещен одной или несколькими следующими группировками: гидрокси, алкилокси, алкилтио с 1 6 атомами углерода, алкинилтио, алкенилтио, содержащими до 6 атомов углерода, амино, моноалкиламино, содержащими до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащим до 12 атомов углерода, радикал амидинил, гуадинил, гетероциклический радикал, такой, как он пределен выше, радикалы арил, арилокси, арилтио, аралкил, аралкилтио и аралкилокси, причем, кроме того, могущие быть замещенными радикалами метил, этил, пропил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, карбоксил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил).

где или же одинаковые или различные атом водорода, прямолинейный, разветвленный или циклический радикал алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 18 атомов арил или аралкил, причем каждый из этих радикалов может быть замещен одним или несколькими радикалами гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, содержащими до 8 атомов углерода, амино, моноалкиламино, содержащим до 4 атомов углерода, диалкиламино, содержащий до 8 атомов углерода, циано, свободный, превращенный в сложный эфир или в соль карбоксил, ацил или карбамоил, содержащий до 8 атомов углерода, радикалом Si(alc)₃ или Si(Oalc)₃, где alc - радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, гетероциклическим радикалом, такой, как оно пределен выше,
или же образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моно или бициклический радикал гетероцикл, могущий содержать другой гетероатом, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, содержащий до 12 цепей;
группировка четвертичного аммония,
1,2-эпоксиэтил или 2,2-диметил 1,2-эпоксиэтил или радикал, происходящий из открытия этой группировки нуклеофильным реактивом

где B₁ либо радикал алкил или алкилокси с не больше чем 6 атомами углерода, либо радикал арил, аралкил, арилокси или аралкилокси,
свободный или защищенный формил, свободный, превращенный в сложный эфир или в соль карбоксил, тиоцианат, ацил или карбамоил, (CH₂)_nR', причем R' остаток аминокислоты и n целое число между 0 и 6,
или же X радикал
R_a и R_b одинаковые или различные -атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 18 атомов углерода, могущий содержать один или несколько гетероатомов, могущий быть замещенным одной или несколькими функциональными группировками или одним гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один атом азота, и могущий содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы и азота, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический моно или бициклический, содержащий до 12 цепей, могущий быть замещенным на атоме азота радикалом алкил, содержащим до 4 атомов углерода,
R_a и R_b могут также образовать с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один атом азота и могущий содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы и азота, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический моно или бициклический, содержащий до 12 цепей,
R_a и R_b могут также образовать с радикалом А цикл 9-, 11-0,
и X' атом водорода,
Y и Y' одинаковые или различные по отношению к X и X', имеют то же значение, что и X и X',
В атом водорода или радикал OR₄, причем R₄ атом водорода или образует с A радикал карбонат или карбамат,
A образует с углеродом, который ее несет, и с углеродом в 10 двойную связь,
или A радикал , причем атом водорода или образует с B радикал карбонат,
или A радикал ;
группировка C=O, образующая с B группировку карбамат,
атом водорода или радикал алкил, аралкил или алкилокси до 12 атомов углерода или группировка

R₇ и R₈ одинаковые или различные -атом водорода или радикал алкил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, или образует с атомом азота гетероцикл, такой, как он пределен выше, q' целое число между 1 и 6,
или A радикал
R₉ и R₁₀ атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или образует с атомом азота гетероцикл, такой, как он пределен выше, n целое число от 1 до 6, R₂ радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал CONH₂ или CONHCOR₁₁ или CONHSO₂H₁₁, где R₁₁ углеводородный радикал, содержащий до 18 атомов углерода, могущий содержать один или несколько гетероатомов,
R₃ в положении альфа или бета атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал

где R₁₂ и R₁₃ атом водорода, радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или образует с атомом азота гетероцикл, такой, как он определен выше, n целое число между 1 и 6 или радикал

R₁₄ и R₁₅ одинаковые или различные -атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода или гетероатом или радикал алкил или алкилокси, содержащий до 8 атомов углерода,
Z атом водорода или остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода, оксимы, которые могут быть представлены X и X' или Y и Y', могут иметь конфигурацию анти или син, а также, как и аддитивные соли, с кислотами соединений формулы (I).

В качестве примера аддитивных солей данных производных с минеральными или органическими кислотами можно привести соли, образованные с уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной кислотами, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, соляной кислотой, бромистым водородом, иодистым водородом, серной кислотой, фосфорной кислотой и особенно со стеариновой, этилянтарной или лаурилсульфокислотой.

В определении продуктов изобретения:
гетероциклическим радикалом является предпочтительно радикал пирролил, пирролидинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиперидинил, пиперазинил, хинюклидинил, оксазолил, изооксазолил, морфолинил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, триазолил, тиазолил, азетидинил, азиридинил. Естественно, можно предпочтительно упомянуть гетероциклические радикалы, упомянутые ниже в опытной части,
радикалом алкил, алкенил или алкинил предпочтительно является радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,
галогеном предпочтительно является фтор или хлор, или бром,
радикалом арил предпочтительно является радикал фенил,
радикалом аралкил предпочтительно является радикал (C₆H₅)-(CH₂)_a, причем a -целое число между 1 и 6, например, число 1, 2, 3 или 4 или радикал нафтил,
радикалом алкилокси предпочтительно является радикал метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, третпентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, втор-гексилокси, трет-гексилокси.

соответствующий радикал алкилтио может быть употреблен, беря снова те же значения и заменяя атом кислорода атомом серы, например: метилтио, этилтио.

Кроме того, атом серы может быть окислен, например: метилсульфинил, метилсульфонил.

радикалом алкенилокси, предпочтительно является радикал винилокси, 1-пропенилокси, аллилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-метил-1-бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, 3-метил-2-бутенилокси.

соответствующий радикал алкенилтио может быть употреблен, беря снова те же значения и заменяя кислород серой, которая может быть окисленной,
радикалом алкинилокси предпочтительно является радикал этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси,
соответствующий радикал алкинилтио может быть употреблен, беря снова те же значения, но заменяя кислород серой, которая может быть окисленной,
радикалом арилокси предпочтительно является радикал фенилокси, тиенилокси, фурилокси, тиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси, тетразолилокси, пирролилокси, имидизолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, триазолилокси, тиатриазолилокси, пиридилокси, а также как и следующие конденсированные группировки:
бензотиенилокси, бензофурилокси, индолокси, бензимидазолилокси.

Соответствующие, которые могут быть окисленными, группировки арилтио, естественно, могут быть употребляемы, например: фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфинил.

радикалом аралкилокси предпочтительно является радикал бензилокси, фенилэтилокси, фенилпропилокси, тиенилметилокси, тиенилэтилокси, тиенилпропилокси, фурфурилокси, фурилэтилокси, фурилпропилокси, тиазолилметилокси, тиазолилэтилокси, тетразолилметилокси, тиадиазолилметилокси, тиадиазолилэтилокси.

Соответствующие, могущие быть окисленными, группировки аралкилтио, естественно, могут быть употребляемы.

Среди защищенных радикалов формил можно в особенности привести радикалы типа ацеталь. Предпочитают радикалы:
1,3-диоксолан-2-ил, диметоксиметил, диэтоксиметил.

В качестве превращенных в сложный эфир радикалов карбоксил можно привести радикалы алкоксикарбонил с не больше чем 7 атомов углерода, таких как метоксикарбонил, бутоксикарбонил.

Можно также привести радикалы алкилоксиалкилоксикарбонил, такие как метоксиметоксикарбонил, изопропилоксиметоксикарбонил, радикалы алкилтиометоксикарбонил, такие как метилтиометоксикарбонил, изопропилтиометоксикарбонил, радикалы ацилоксиалкилоксикарбонил, такие как пивалоилоксиметоксикарбонил, ацетоксиэтоксикарбонил.

Среди солей, образованных с группировками карбоксил, можно привести соли натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония или соли, образованные с аминированными органическими основаниями, такими как триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трис(гидроксиметил)аминометан.

Среди радикалов ацил, в частности, можно привести радикалы ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, н-валерил, изовалерил, трет-валерил и пивалил.

Изобретение особенно имеет целью соединения формулы (I), где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C=NOR, причем R сохраняет предыдущее значение.

Среди этих соединений изобретение имеет, в частности, целью соединения формулы (I), где R радикал алкил, содержащий до 6 атомов углерода, замещенный радикалом:

сохраняют значение, определенное выше, например, те, где радикал R радикал:

радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и особенно радикал (CH₂)₂-N(CH₃)₂,
или R'₁ атом водорода и R'₂ радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, замещенный гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один атом азота, и особенно радикал

Среди предпочтительных соединений изобретения можно также привести соединения, где R радикал алкил, содержащий до 6 атомов углерода, замещенный радикалом алкилокси, содержащим до 6 атомов углерода, могущим быть замещенным радикалом метокси, например, те, где R радикал:

Среди предпочтительных соединений изобретения можно еще привести соединения, где R гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и, в частности, радикал 3-пиперидинил.

Изобретение имеет также, особенно, целью соединения формулы (I), где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C= O.

Среди предпочтительных соединений изобретения можно привести:
соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе группировку C=O,
соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе группировку C=NOR, причем R сохраняет свое предыдущее значение и, в частности, радикал бензил,
соединения формулы (I), где R₂ радикал алкил с 1-4 атомами углерода, например метил,
соединения формулы (I), где R₃ атом водорода (альфа или бета),
соединения формулы (I), где A радикал OH,
соединения формулы (I), где B радикал OH,
соединения формулы (I), где A и B образуют вместе группировку 11, 12 циклический карбонат,
соединения формулы (I), где A и B образуют вместе радикал

причем атом водорода или радикал алкил, аралкил или алкилокси, содержащий до 12 атомов углерода, или группировка

R₇ и R₈ одинаковые или различные -атом водорода или радикал алкил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, или образуют с атомом азота гетероцикл, такой как он определен выше, и q целое число между 1 и 6.

Среди этих соединений можно привести особенно соединения, где - радикал аралкил, содержащий до 12 атомов углерода, например, радикал (CH₂)₄C₆H₅.

Среди предпочтительных соединений изобретения можно привести:
соединения формулы (I), где Z атом водорода.

Среди предпочтительных соединений изобретения можно привести соединения, описанные в опытной части и, в частности, продукты примеров 1-3, 7, 10, 13, 36 и 37.

Продукты общей формулы (I) обладают очень хорошей антибиотической активностью на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки, пневмококки.

Итак, соединения изобретения могут быть употребляемы в качестве лекарств при лечении заражений, вызванных чувствительными микробами, и в частности в случае стафилококций, таких как септицемия, вызванная стафилококками, злокачественных стафилококций лица или кожи, пиодермитов, септических или суппуративных ран, фурункулов, антракса, флегмона, рож и акне, стафилококций, таких как первоначальные или постгриппальные острые ангины, бронхопневмоний, легочных нагноений, стрептококций, таких как острые ангины, отиты, синузиты, скарлатина, пневмококций, таких как воспаление легких, бронхиты; бруцеллез, дифтерит, гонорея. Продукты данного изобретения также активны против заражений, вызываемых микробами, такими как Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma.

Итак, данное изобретение имеет также целью в качестве лекарств и, в частности, в качестве антибиотиков употребление продуктов формулы (I), таких как они определены выше, а также как и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

Изобретение особенно имеет целью в качестве лекарств и, в частности антибиотиков, употребление предпочтительных продуктов формулы (I), таких как они определены выше, а именно продуктов примеров 1-3, 7, 10, 13, 36 и 37, а также как и их фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение имеет также целью фармацевтические составы, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарств, определенных выше.

Эти составы могут вводиться через рот, ректальным способом, парентеральным приемом или местным путем, топическим накладыванием на кожу и слизистые оболочки, но предпочтительным путем применения является введение через рот.

Они могут быть твердыми или жидкими и иметь фармацевтические виды, обычно употребляемые в людской медицине, как например, таблетки, драже, желулы, гранулы; свечки, препараты для инъекции, мази, кремы, гели; они приготовляются обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, как то тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты и консерванты.

Эти составы могут также находиться в виде порошка, предназначенного для растворения по мере требования в соответствующем носителе, например в стерильной, апирогенной воде.

Употребляемая доза зависит от болезни, самого больного, пути применения и употребляемого продукта. Она может находиться, например, между 50 и 100 мг в день через рот для мужчины, употребляя продукт примера 1.

Изобретение имеет также целью способ получения соединений формулы (I), таких как они определены выше, отличающийся тем, что соединение формулы:
(II)
где X, X', B и A сохраняют предыдущее значение, подвергают взаимодействию с кислотой в водной среде, для получения соединения формулы:
(III)
которое подвергают воздействию средства блокировки функции гидроксила в 2', для получения соединения формулы:
(IV)
где OM блокированная группировка гидроксил и другие заместители сохраняют предыдущее значение, и которое подвергают воздействию средства окисления функции гидроксил в 3, для получения соединения формулы:
(V)
которое подвергают по желанию действию реактива, могущего ввести радикал , причем имеет то же значение, что и R₃, за исключением водорода, а затем или же при случае подвергают воздействию средства освобождения функции гидроксил в 2', для получения соединения I_A

т. е. соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, функцию кетона, а затем, по желанию, это соединение формулы (I_A) подвергают воздействию средства оксимирования кетона или бета-кето сложного эфира для получения целевого соединения формулы (I), а затем, по желанию, полученное соединение подвергают воздействию средства превращения в сложный эфир гидроксила в 2', или же сперва действию средства оксимирования функции кетона или бета-кето сложного эфира, и затем, при случае, действию средства освобождения функции гидроксил в 2' для получения целевого соединения формулы (I), а затем, по желанию, подвергают соединение формулы (I), таким образом полученное, действию кислоты для образования соли.

При предпочтительном образе выполнения способа изобретения:
гидролиз кладинозы ведется при помощи водного раствора соляной кислоты или метанолом,
блокировка гидроксила в 2' ведется, употребляя кислоту или функциональное производное кислоты, например, ангидрид кислоты, галогенид кислоты, или производные кремния; в зависимости от употребляемого средства блокировки, продукты формулы (V) могут или не могут образовать продукты формулы (I).

освобождение функции гидроксил в 2' ведется метанолизом,
окисление гидроксила в 3 ведется, употребляя либо хромовый ангидрид в разбавленной серной кислоте по реакции окисления Жонс, либо диимиды в присутствии диметилсульфоксида (DMSO),
оксимирование функции кетона может производиться в одной стадии при помощи гидроксиламина RONH₂, вводя заместитель R либо при помощи гидроксиламина H₂N-O-(CH_n-Hal) для получения соединения формулы (I), где
группировка
N-O-(CH₂)_n-Hal, которое, по желанию, подвергают воздействию амина формулы , где имеют уже определенное значение, для получения соединения формулы (I), где , которое, при случае, превращают при помощи, например, средства алкилирования, ацилирования, восстановления, чтобы получить целевое соединение формулы (I),
превращение в сложный эфир в 2' ведется по классическим способам,
превращение в соль ведется при помощи кислот по классическим способам.

Соединения формулы (II), употребляемые в качестве исходных продуктов, получаются исходя из известных продуктов, описанных в европейских патентах N 0216169, 41335 и 0180415, употребляя способы, описанные ниже в опытной части.

Оксим 6-0-метил эритромицина описан, например, в ЕП 0180415.

Изобретение имеет также целью вариант предыдущего способа, где различные стадии производятся в другом порядке.

Кроме того, изобретение имеет вариант вышеописанного способа для получения продуктов формулы (I), где X и X' образуют вместе группировку C=NOR, отличающийся тем, что употребляемый продукт формулы (IV_A), где X и X' - группировка C=N-OR, получается исходя из соответствующего кетона формулы 11 действием NH₂OR в кислой среде, для получения, в зависимости от pH реакции, насыщенного или ненасыщенного в 10 соответствующего продукта формулы
(IVA)
причем A радикал OH, когда нет ненасыщенностей в 10(2), или атом водорода, когда есть одна ненасыщенность в 10(2), причем R, R₂, B и Z сохраняют предыдущее значение.

Наконец, изобретение имеет целью вариант способа для получения соединений формулы (1), где X и X' образуют группу C=NOR, причем R имеет предыдущее значение, отличающийся тем, что соединение формулы (I_A), где X и X' образуют вместе группу кето, подвергают воздействию соединения формулы NH₂OR, чтобы получить соответствующее соединение формулы (1), где X и X' образуют группу C=NOR и Z атом водорода, а затем, при случае, превращают в сложный эфир или в соль.

Промежуточные продукты, полученные при выполнении способа изобретения, и продукт формулы (2) являются новыми и таким образом составляют предмет данного изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/3-де//2,6-дидеокси 3-С-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/6-0-метил 3-оксо эритромицина.

Стадия А. 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/3-0-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.

Суспензируют в 3 см³ воды 100 мг продукта, полученного в приготовлении 1, и 0,3 см³ раствора соляной кислоты в 22^oБе. Раствор выдерживают при перемешивании 3 ч при комнатной температуре.

Доводят до щелочного pH, прибавляя несколько капель 20%-ного гидрата окиси аммония, прибавляют 2 см³ насыщенного раствора хлористого натрия; экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и хлороформом. Сушат и выпаривают растворители.

Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя сперва чистым этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью этилового эфира уксусной кислоты - триэтиламина /98/2/.

Таким образом получают 50 мг целевого продукта.

Анализы
ИК: /Вазелиновое масло на Николете/
CO: 1733 см^-1
SM /FAB/
/M + H/⁺=676⁺
Стадия Б. 2'-0-ацетил 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексапиранозил/ 6-0-метил эритромицина.

Суспензируют в 2 см³ ацетона 150 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 38 мг карбоната калия и 33 мкл уксусного ангидрида. Полученную суспензию перемешивают 20 ч.

Прибавляют 1 см³ льда, перемешивают 5 мин и насыщают хлористым натрием. Прибавляют 1 см³ воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат на сульфате магния и выпаривают растворители. Получают 110 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /96-4/. Выделяют 110 мг целевого продукта.

Анализы
SM /FAB/
/M+H/⁺=718⁺
Стадия В. 9-/0-/2-/диметиламино/ этил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.

Стадия В1: Окисление
В атмосфере аргона растворяют в 2 см³ хлористого метилена 110 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 0,21 см³ диметилсульфоксида, 165 мг хлоргидрата 1-/3-/диметиламино/ пропил/ 3-этил карбодимида /EDAC/. Раствор выдерживают при перемешивании 20 мин и прибавляют 165 мг трифторацетата пиридиния. По истечении 2 ч прибавляют 70 мкл диметилсульфоксида и 55 мг EDAC. Перемешивают 20 мин и прибавляют 55 мг трифторацетата пиридиния.

К полученному раствору прибавляют 2 см³ воды, перемешивают 10 мин, поглощают хлористым метиленом, промывают водой, сушат на сульфате магния и отгоняют растворители. Получают 240 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-5/. Получают 85 мг целевого продукта.

Стадия В2. Освобождение гидроксила в 2'
Растворяют в 3 см³ метанола 85 мг полученного выше продукта. Перемешивают 24 ч. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Получают продукт, который очищают хроматографическим способом, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-5/. Получают 75 мг целевого продукта.

Анализы
ИК: (CHCl₃ на Николет)
OH: 3606, 3510, 3415 см^-1
C=O: 1744, 1714 см^-1
УФ: макс 287 нм ε10900
SM: /FD/
M⁺=673⁺
ЯМР: /CDCl₃, 400 Мгц, 6 частей на миллион/
3,86 /H₂/, 3,12 /H₄/, 4,31 /H₅/, 1,39 /CH₃ в 6/, 2,74 /OCH₃ в 6/, 3,56 /H₈/, 2,5-2,65 /H₁₀, CH₂-N/, 3,89 /H₁₁/, 1,22 /12-CH₃/, 5,17 /H₁₃/, 0,86 /H₁₅/, 4,09 /O-CH₂-CH₂/, 2,27 /CH₃-N/, 0,97-1,16-1,26-1,3-1,32 /CH₃/, 4,31 /H'₁/, 3,19 /H'₂/, 2,5 /H'₃/, 3,64 /H'₅/.

/альфа/_D +4^o /к=0,5% CDCl₃/.

Приготовление 1: 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/ 6-0-метил эритромицина
В атмосфере азота растворяют в 1,5 см³ диметилсульфоксида 160 мг хлоргидрата 2-хлор-N, N-диметиламина. Прибавляют 60 мг 50%-ного гидрида натрия в масле. Перемешивают 30 мин в атмосфере азота и прибавляют 380 мг 9-оксим 6-0-метил эритромицина, 0,5 см³ тетрагидрофурана и 30 мг гидрида натрия. Таким образом полученный раствор выдерживают 4 ч в атмосфере азота.

Прибавляют несколько капель насыщенного раствора хлорида аммония. Прибавляют 20 см³ этилового эфира уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушат на сульфате магния. Отгоняют растворители. Получают остаток, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ, метанол, гидрат окиси аммония 97-7-0,5. Получают 200 мг целевого продукта.

/альфа/_D -99^o /к 1% хлороформ/.

ИК спектр: /CHCl₃/
OH: 3600 см^-1
C=O: 1728 см^-1
C=N: 1626 см^-1
Масс-спектр: /FAB/
/M+H/⁺ 834⁺
Пример 2. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицин.

Стадия А. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-0-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.

Действуя как в примере 1, стадия А, но исходя и 1,7 г полученного в приготовлении 2 продукта, получили 1,25 г целевого продукта.

/альфа/_D -28±1,5^o /к 0,95% CHCl₃/.

OH: 3420 см^-1
C=O: 1725 см^-1
C=N 1636 см^-1
Масс-спектр: /FAB/
/M+H/⁺ 693⁺
Стадия Б. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-0-ацетил 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибогексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.

Действуя как в примере 1 стадии Б, но исходя из 346 мг полученного в стадии А продукта, получают 351 мг целевого продукта.

Анализы
ИК: /CHCl₃ на Николет/
OH: 3620, 3600 см^-1
C=O: 1730 см^-1
SM: /FAB/
/M+H/⁺ 735⁺
/альфа/_D -52,5±1^o /к 1% CHCl₃/
Стадия В. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-0-ацетил 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.

В 100 см³ ацетона растворяют 4 г полученного в стадии Б продукта и 2,71 см³ реактива Жонес. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^oC.

Прибавляют 10 см³ 1-пропанола и продолжают перемешивание 20 мин при 0^oC. Отгоняют ацетон под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см³ хлористого метилена и 20 см³ воды. Доводят до pH 8 прибавкой карбоната калия. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат на сульфате магния, отфильтровывают, а затем упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 4,5 г продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 98-2/, получают 2,45 г целевого продукта.

ИК спектр: /CHCl₃ на Николет/
C=N: 1630 см^-1
C=O: 1742, 1716 см^-1
OH: 3510, 3410 см^-1
Стадия Г. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим /3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.

Действуя как в стадии B2 примера 1, но исходя из 300 мг полученного выше в стадии B продукта, получают 0,27 г целевого продукта.

Анализы
ИК: /CHCl₃ на Николет/
OH: 3430, 3505 см^-1
C=O: 1744, 1714 см^-1
ЯМР: /CDCl₃, 400 Мгц/
0,86 частей на миллион (ч. н.м.) /CH₃ этил/, 1,00-1,17 ч.н.м. 1,26-1,30-1,32 чн. м. /CH₃ не приписанный/, 1,23 ч.н.м. CH₃ в 12/, 1,38 ч.н.м. /CH₃ в 6/, 2,37 ч.н.м. /N/CH₃/₂/, 2,61 ч.н.м. /H₁₀ и H₃/, 2,73 ч.н.м. /OCH₃ в 6/, 3,13 ч.н.м. /H₄/, 3,26 ч.н.м. /H_2'/, 3,38 ч.н.м. /OCH₃ из MEM/, 3,53 ч. н. м. 3,76 ч.н.м. /OCH₂CH₂O из MEM/, 3,59 ч.н.м. /H_5'/, 3,70 ч.н.м. /H₈/, 3,86 ч. н. м. /H₂/, 3,91 ч.н.м. /H₁₁/, 4,33 ч.н.м. /H_1' и H₅/, 5,14 ч.н.м. /OCH₂O/, 5,18 ч.н.м. /H₁₃/.

SM: молекулярный пик /M⁺/: 690⁺
Приготовление 2. 9-/O-//2-метокси этокси/метил/оксим/ 6-O-метил эритромицина.

К раствору 15,2 г 9-оксима 6-0-метил эритромицина в 80 см³ тетрагидрофурана прибавляют при 5^oC 1,35 г метилата натрия, перемешивают 15 мин при 5^oC, а затем прибавляют за 1 ч: 2,85 см³ хлорида /2-метокси этокси/ метила в растворе в 20 см³ тетрагидрофурана; перемешивают 30 мин при 5^oC, а затем дают дойти до комнатной температуры. Отгоняют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением, забирают остаток в хлористый метилен, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют /16,1 г/ на двуокиси кремния / элюант хлористый метилен - метанол гидрат окиси аммония 95-5-0,1/. Получают первую фракцию в 8,1 г, а затем вторую фракцию в 3,56 г целевого продукта.

ИК спектр /CHCl₃/
OH: 3600 см^-1
C=O: 1728 см^-1
C=N: 1630 см^-1
Масс-спектр /FAB/
/M+H/⁺: 851⁺
Пример 3. 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицин.

Стадия А. 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L- рибогексопиранозил/ 6-O-метил эритромицин.

Суспензируют в 3 см³ воды 380 мг 6-0-метил эритромицина. Прибавляют 0,3 мл соляной кислоты в 22^oБе. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч.

Доводят pH до щелочного (>8), прибавляя несколько капель гидрата окиси аммония при 20^oC, а затем разбавляют прибавкой 5 см³ этилового эфира уксусной кислоты. Водный слой насыщают хлористым натрием, декантируют и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат на сульфате магния и отгоняют растворитель. Получают 350 мг сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /96-4/. Получают 200 мг целевого продукта.

ИК спектр /CHCl₃ на Николет/
OH: 3450 см^-1
C=O: 1725, 1689 см^-1
Масс-спектр /FAB/
/M+H/⁺: 590⁺
Стадия Б. 2'-O-ацетил 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицин.

Растворяют при перемешивании и в атмосфере азота в 4 см³ ацетона 310 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, 80 мкл уксусного ангидрида и 90 мг карбоната калия. Спустя 12 ч, при комнатной температуре прибавляют 20 мкл уксусного ангидрида и 10 мг карбоната калия. Снова перемешивают 12 ч при комнатной температуре.

Прибавляют лед, перемешивают и экстрагируют хлористым метиленом. Сушат на сульфате магния и отгоняют растворитель.

Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /96-4/. Получают целевой продукт.

Анализ:
Масс-спектр /FAB/
/M+H/⁺: 631⁺
Стадия В. 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексапиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицин.

Стадия В1. Окисление
Растворяют в 5 см³ хлористого метилена 420 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 0,84 см³ диметилсульфоксида, 0,84 г хлоргидрата 1-/3-/диметиламино/пропил/ 3-этил карбодиимида. Полученный раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре.

Прибавляют 4 см³ воды к раствору. Перемешивают 10 мин и забирают в 20 см³ хлористого метилена. Промывают водой. Сушат на сульфате магния и отгоняют растворители.

Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью изопропиловый эфир триэтиламин /9-1/. Получают 130 мг целевого продукта.

Стадия В2. Гидролиз
Действуя как и в стадии В2 пример 1, но исходя из 130 мг полученного выше продукта, после хроматографии на двуокиси кремния /элюант: изопропиловый эфир триэтиламин /9-1/, получают 100 мг целевого продукта.

Анализы:
ИК: /CHCl₃ на Николет/
OH: 3475 см^-1
C=O: 1745, 1714, 1689 см^-1
SM: /M+H/⁺ 588⁺
ЯМР: /CDCl₃, 300 Мгц, d чнм./
3,86/H₂/, 2,6 /H₄/, 1,35 /6-CH₃/, 2,7 /6-OCH₃/, 3,1 /H₈/, 2,97 /H₁₀/, 3,91 /H₁₁/, 1,22 /H₁₂/, 5,12 /H₁₃/, 0,86 /H₁₅/, 4,32 /H₁/, 3,18 /H'₂/, 2,46 /H'₃/, 2,26 /N-CH₃/, 3,57 /H'₅/,
/альфа/_D +21^o /к 0,5% CHCl₃/.

Пример 4. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-//фенилметокси/имино/ эритромицина.

Вводят в суспензию в 10 см³ этанола 500 мг продукта, полученного в примере 2. Прибавляют 172 мкл триэтиламина и 543 мг хлоргидрата O-бензилгидроксиламина. Нагревают с рефлюксом. Рефлюкс выдерживают 4 дн. Прибавляют 172 мкл триэтиламина и 543 мг хлоргидрата O-бензил гидроксиламина. Выдерживают рефлюкс еще 3 дн. Отфильтровывают реакционную среду. Отгоняют растворители. Остаток забирают в хлористый метилен и воду. Нейтрализуют гидратом окиси аммония. Декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом. Соединяют органические слои, промывают их водой, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 800 мг масла, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя сперва одним этиловым эфиром уксусной кислоты, а потом смесью AcOEt /ТЕА/99-1/. Собирают 500 мг твердого вещества, которые очищают жидкой хроматографией под сильным давлением.

Элюант ацетонитрил ацетат аммония 0,2 М /4-1/
Собирают: 130 мг целевого продукта.

ЯМР: /CDCl₃/ 300 Мгц
0,86 /т/ чнм /CH₃ этил/, 0,90-1,45 /другие метилы/, 2,27 /S/N/Me/₂/, 2,90 /dg/ /H₁₀/, ^-2,30 /м/ /H_3'/, ^-3,28/м/ /H₄ или H₅, экранирован/, 4,52 /q/ /H₂/, 2,70 /s/ /6-OMe/, 3,54 /м/ и 3,76 /м/ /OCH₂CH₂O от MEM/, ^-5,13 /OCH₂O от MEM и OCH₂ f/, 4,00 /S широкая/ /H₁₁/, 4,59 /d/ /H_1'/, 3,18 /dd/ /H_2'/, 4,01 /d/ /H₅/, 5,29 /dd/ /H₁₃/, ^-7,31 /фенил/.

Масс-спектр: молекулярный пик /M+H/⁺ 796⁺
ИК спектр: /CHCl₃ на Николет/
OH: ^-3600 см^-1 + ассоциация комплекс
C=O: 1730 см^-1
C=N: ^-1636 см^-1
1606 см^-1
Ароматическое соединие: 1494 см^-1
Пример 5. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 3-/гидроксиимино/ 6-O-метил эритромицина.

Растворяют в 12,5 см³ этанола 110 мг полученного в примере 4 продукта. Прибавляют 52 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Выдерживают под давлением водорода 2 дн. Фильтруют. Получают продукт, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью изопропиловый эфир метанол триэтиламин /90-5-5/. Собирают 39 мг целевого продукта /1 изомер/.

ЯМР: /CDCl₃/ 300 МГц
0,87 /т/ чнм /CH₃ этил/, 0,99 /d/ 1,18 /d/ 1,26 /d/ 1,40 /d/ /другие метилы/, 1,23 /s/ /12-Me/, 1,36 /s/ /6-Me/, 2,23 /s/ /N/Me/₂/, 2,90 /dq/ /H₁₀/, ^-2,30 /м/ /H_3' + 1 другой H/, 4,49 /q/ /H₂/, 2,86 /s/ /6-OMe/, 3,38 /s/ /OMe от MEM/, 3,54 /м/ и 3,76 /m/ /OCH₂CH₂O от MEM/, 5,15 /OCH₂O от MEM/, 4,56 /d/ /H_1'/, 3,27 /dd/ /H_2'/, 4,05 /s широкий/, 4,20 /d/ /H₅ и H₁₁/, 5,31 /dd/ /H₁₃/, ^-3,31; 4,39 /s/; 1,80 /H подвижные/.

SM: Молекулярный пик M⁺ 705⁺
ИК: /CHCl₃ на Николет/
OH: ^-3590 см^-1 + ассоциация
C=O: 1725 см^-1
Пример 6. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 2-метил 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Стадия А. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-O-ацетил 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил/ 3-O-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 2-метил 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

В 1 см³ хлористого метилена растворяют 0,1 г продукта, полученного в примере 2, стадия В и 17 мкл иодида метила. Затем прибавляют 0,046 г гидрогеносульфата тетрабутиламмония, 0,20 см³ воды и 0,27 см³ нормального раствора едкого натра. Перемешивают 5 ч. Экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой. Соединяют органические слои, сушат. Фильтруют. Упаривают досуха под уменьшенным давлением. Забирают этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтруют. Упаривают досуха фильтрат. Получают 130 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2/. Получают 49 мг целевого продукта Rf 0,2.

Анализы
ЯМР: /CDCl₃, 300 Мгц/
Замечают исчезновение протона в 2 и изменение протона H₄.

0,85 чнм /CH₃/-CH₂//, 0,99-1,28-1,88 чнм /CH₃/-CH//, 1,25-1,36-1,50 чнм /CH₃/-C//, 2,03 чнм/OAc/, 3,30 чнм /dq, J= 3 и 7 Гц/ /H₄/, 3,4-3,8 чнм /OCH₂CH₂O/.

Стадия Б. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 2-метил 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

В 5 см³ метанола растворяют 0,095 г продукта, полученного как в стадии А. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Получают 0,95 мг продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2/. Получают 46 мг целевого продукта.

Анализы:
ЯМР: /CDCl₃/, 300 Мгц.

Отмечают исчезновение протонов группы "OAc".

0,85 чнм /CH₃/-CH₂//, 0,99-1,18-1,23-1,35 чнм /CH₃/-CH//, 1,26-1,32-1,37-1,52 чнм /CH₃/-C/, 2,82 чнм /6-OMe/, 3,54 до 3,76 чнм /OCH₂CH₂O/, 3,35-4,33 чнм /H подвижные/.

SM: /M+H/⁺: 705⁺
Пример 7. Циклический 11,12-карбонат 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Стадия А. Циклический 2'-ацетат 11,12-карбонат 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицина.

К суспензии 876 мг циклического 2'-ацетат-4''-/фенилметил карбонат/11,12-карбоната 6-0-метил эритромицина (полученного по W.R. Baker, J.D. Clark, R.L. Stephens и K.H. Kim, J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345) в 25 см³ метанола, прибавляют 952 мкл соляной кислоты в 22^oБе. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, отгоняют метанол, нейтрализуют среду 2н. едким натром. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-5/, собирают 463 мг целевого продукта.

ЯМР спектр: /CDCl₃/ 300 Мгц
0,87 /т/ чнм CH₃ этила/, 1,28 /s/ /6-Me/, 0,94 /d/-1,11 /d/ -1,19 /d/ 1,24 /d/ 1,25 /d/ /другие Me/, 1,49 /s/ /12-Me/, 2,06 /s/ /OAc/, 2,26 /s/ /N/Me/₂/, 2,5 до 2,75 /H₂, H_3', H₈/, 2,95 /q/ /H₁₀/, 2,92 /s/ /6-OMe/, 3,49 /m/ /H_5' и H₃/, 3,70 /d, J=3,5/ /H₅/, 4,73 /s/ /H₁₁/, 4,58 /d, J=7,5/ /H_1'/, 4,75 /dd/ /H_2'/, 5,13 /dd/ /H₁₃/.

Стадия Б. 2'-ацетат циклического 11,12-карбоната 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина
К раствору 368 мг продукта, полученного в предыдущей стадии А, прибавляют 962 мкл диметилсульфоксида и 752 мг хлоргидрата 1-этил 3-/3-диметиламино пропил/ карбодиимида /EDAC/, перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавляют 742 мг трифторацетата пиридиния и продолжают перемешивание 16 ч. Прибавляют 10 см³ воды, перемешивают и экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2/. Получают 278 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия В. Циклический 11,12-карбонат 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

При комнатной температуре перемешивают 278 мг полученного в стадии Б продукта в растворе в 20 см³ метанола. Отгоняют растворитель и хроматографируют остаток (245 мг, к которым прибавили 75 мг предыдущего приготовления) на двуокиси кремния и таким образом получают 254 мг целевого продукта, который кристаллизуют в эфире и собирают 176 мг целевого продукта.

/альфа/_D +63^o /к 0,45% CHCl₃/
ЯМР спектр: /CDCl₃/ 400 Мгц частей на миллион
2,65 /s/ /6-OCH₃/, 2,68 /m/ /H₈/, 2,97 /q/ /H₁₀/, 3,04 /q/ /H₄/, 3,18 /dd/ /H_2'/, 3,81 /q/ /H₂/, 4,31 /d/ /H_1'/, 4,18/ /d/ /H₅/, 4,61 /H₁₁/.

Пример 8. /9S/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-/1-пиперидинил/эритромицин/.

Стадия А. 9-деоксо 9-имино 6-O-метил эритромицин.

К раствору 8,4 г 9-оксима 6-O-метил эритромицина (полученного по ЕР 0180415) с 220 см³ метанола и 44 г ацетата аммония прибавляют: 45,1 см³ хлористого титана в 15% Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, выливают на 500 см³ хлористого метилена. Прибавляют 10%-ный раствор карбоната калия, фильтруют, декантируют, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 7,08 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б. 9-амино 9-деоксо 6-0-метил эритромицин.

7,0 г полученного в предыдущей стадии продукта растворяют в 140 см³ уксусной кислоты и каталитически восстанавливают в присутствии 700 мг 80%-ного окисла платины, в атмосфере азота под давлением в 1400 мбар. По окончании поглощения фильтруют, промывают хлористым метиленом и упаривают досуха. Забирают хлористым метиленом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха, получают 6,71 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия В. 9-амино 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил эритромицин.

Перемешивают 5 ч при комнатной температуре 2 г полученного выше продукта с 40 см³ воды и 1 см³ соляной кислоты в 22^oБе. Потом прибавляют хлористый натрий, а затем доводят до pH 8-9 при помощи гидрата окиси аммония. Экстрагируют хлористым метиленом и доводят досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол триэтиламин /92/5/3/. Получают 1,22 г целевого продукта, которые употребляют в следующей стадии.

Стадия Г. /9S/ 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил 9-/1-пиперидинил/эритромицин.

К раствору 0,59 г полученного в стадии В продукта в 2,8 см³ метанола прибавляют 0,28 см³ уксусной кислоты и 0,6 см³ 50%-ного глутаральдегида в воде, а затем 0,125 г цианоборогидрида натрия. Перемешивают 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакционную среду выливают на 90 см³ 5%-ного водного раствора первичного фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Получают 0,7 г остатка, которые хроматографируют на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2//. Получают 328 мг целевого продукта.

ИК спектр: /CHCl₃ на Николет/
OH комплекс 3490 3390 см^-1
C=O 1723 см^-1
ЯМР спектр: /CDCl₃/ 300 Мгц
0,85 /т/ чнм /CH₃ этил/, 1,01 /s/ /12-CH₃, 1,28/s/ /6-CH₃/, 2,72 /dq/ /H₂/, 3,84 /dl/ /H₃/, 1,54 /m/ /H₄/, 3,39 /маскированный/ /H₅/, 3,10 /s/ /6-OMe/, 5,02 /dd/ /H₁₃/, 1,47 /m/ и 1,89 /m/ /CH₂ этил/, 3,93 /s/ /H₁₁/, 2,85 до 3,1 /m/ /H₉ и H₁₀/, 2,65 /смесь/ и 2,86 /смесь/ /NCH_2'/, 4,62 /d/ /H_1'/, 3,24 /dd/ /H_2'/, 2,50 /m/ /H_3'/, 1,27 /m/ и 1,66 /m/ /CH₂ в 4'/, 3,53 /m/ /H_5'/.

Стадия D. /9S/ 2'-ацетат 3-0-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил 9-/1-пиперидинил/ эритромицина
К раствору 160 мг полученного в стадии Г продута в 9 см³ ацетона прибавляют 242,8 мг карбоната калия и 172,7 мкл уксусного ангидрида. Перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают на лед, экстрагируют эфиром, промывают раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха, получают 164 мг целевого продукта.

ИК спектр: /CHCl₃ на Николет/
OAc 1743 см^-1
лактон 1723 см^-1
OH ^-3520 см^-1
ЯМР спектр: /CDCl₃/ 250 Мгц
0,84 /т/ чнм /CH₃ этил/, 1,05 до 1,30 /CH₃ от CH₃CH/, 2,11 /s/ /OAc/, 3,12 /s широкий/ /6-OMe/, 5,01 /H₁₃/, 3,94 /s широкий/ /H₁₁/, 2,6 до 3,1 /CH₂N и H₂, H₉, H₁₀/, 4,85 /d/ /H_1'/, 4,65 /dd/ /H_2'/, = 3,46 /H_5'/.

Стадия E. /9S/ 2'-ацетат 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-/1-пиперидинил/ эритромицина
Действуют как в стадии Б примера 7, но исходя и 207 мг продукта, полученного как и в стадии D, употребляя 489 мкл диметилсульфоксида, 374 мг /1-этил 3-/3-диметил амино-пропил/ карбодиимида/ /ЭДАК/ и 374 мг трифторацетата пиридиния. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант изопропиловый эфир метанол -триэтиламин /95-5-5/ получают 120 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия Ж. /9S/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексапиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-/1-пиперидинил/ эритромицин
Действуют как в стадии В примера 7, исходя из 120 мг продукта, полученного выше в стадии Д. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант изопропиловый эфир / метанол/ триэтиламин /95-5-5/, а затем на Микробондапак ®C18 элюант ацетонитрил вода /80-20// с 0,075% трифторуксусной кислоты/, получают 70 мг целевого продукта.

/альфа/_D +39^o (к 1% CHCl₃)
ЯМР спектр: /CDCl₃/ 300 Мгц
0,88 /т/ чнм /CH₃ этил/, 1,08 /s/ /12-Me/, 1,23 /s/ /6-Me/, 1,01 до 1,28; 1,44 /d/ /CH₃ от /CH₃CH/, 2,34 /s/ /N/Me/₂/, 2,5 до 2,8 /CH₂N, H₃ и другие/, 3,13 /q/ /OMe/, 3,51 /m/ /H_5' и H_2'/, 3,22 /s/ /H_11'/, 3,98 /q/ /H₂/, 4,35 /d/ /H_1'/, 4,78 /d/ /H_5'/, 5,05 /dd/ /H_13'/.

Пример 9. /9S/ 9-амино 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо эритромицин
Стадия А. 2'-/фенилметил карбонат /3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил 9-///фенилметокси/ карбонил/ амино/ эритромицина.

К смеси 1,5 г продукта, полученного в стадии В пример 8 с 11 см³ диоксана и 0,88 г карбоната калия, прибавляют 0,8 см³ бензилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 5 ч при комнатной температуре и прибавляют 0,44 г карбоната калия и 0,4 г бензилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивание продолжают еще 2 ч, поглощают хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют /2,5 г/ на двуокиси кремния / элюант хлористый метилен метанол триэтиламин /96-3-1/. Получают 1,71 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б. /9S/ 2'-/фенилметил карбонат/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-///фенилметокси/ карбонил/ амино/ эритромицина
Действуют как в стадии Б примера 7, исходя из 2 г продукта, полученного как и в предыдущей стадии А, употребляя 1,5 см³ диметилсульфоксида, 1,8 г ЭДАК и 1,8 г трифторацетата пиридиния. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен метанол /97-3/, получают 757 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия В. /9S/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-///фенилметокси/ карбонил/амино/эритромицин
Действуют как в стадии В примера 7, исходя из 0,75 г полученного выше продукта. После хроматографии на двуокиси кремния собирают 372 мг целевого продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия Г. /9S/ 9-амино 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо эритромицин.

Перемешивают 24 ч под давлением водорода (1,5 бар) 150 мг продукта, полученного в стадии В, 6 см³ уксусной кислоты и 150 мг 9,5%-ного палладия на активированном угле. Фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Остаток поглощают хлористым метиленом, промывают 2н. едким натром, а затем водой, сушат и упаривают досуха. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант хлороформ-метанол-гидрат окиси аммония /9-1-0,1// получают 50 мг целевого продукта.

ЯМР спектр: /CDCl₃/ чнм/
1,88 /H₈/, 1,94 /H₁₀/, 2,48 /H_3'/, 2,55 /H₉/, 3,08 /H₄/, 3,28 /H_2'/, 3,65 /H₁₁/, 3,8 /H₂/, 4,3 /H_1'/, 5,13 /H₁₃/.

Пример 10. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L -рибогексопиранозил/окси/-6-0-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/амино//эритромицин
Стадия А. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/имино//эритромицина
649 мг 2'-ацетат-4''-/фенилметилкарбонат/11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/имино// эритромицина, приготовление которого описано ниже, вводят в раствор, содержащий 13 см³ метанола и 0,23 см³ концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 48 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют под уменьшенным давлением и прибавляют 10 см³ этилового эфира уксусной кислоты. Леденят, нейтрализуют и декантируют. Водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают и сушат. Получают 626 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Таким образом получают 339 мг целевого продукта.

ИК спектр в CHCl₃
OH 3618 см^-1 3594 см^-1
C=O 1740 см^-1 1711 см^-1
C₆H₅C 1492 см^-1
Масс-спектр молекулярный пик 789,6 MH⁺
Спектр ЯМР CDCl₃ 300 Мгц
2,45-2,8 /м/ CH₂Ph+H₂+H₈+H_3'ax
3,42 /dd/ H₃
3,65 /м/ CH₂N-C=O
4,76 /dd/ H_2'ax
7,11-7,28 ароматические соединения
Стадия Б. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил// 4-фенилбутил/ имино// эритромицина
При 21^oC выливают раствор, содержащий 300 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, и 2,15 см³ хлористого метилена в суспензию, содержащую 0,4 см³ диметилсульфоксида, 1,6 см³ хлористого метилена и 438 мг ЭДАК. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Охлаждают до 15^oC и вводят раствор 438 мг трифторацетата пиридиния в 1,5 см³ хлористого метилена. Промывают раствором бикарбоната натрия а затем водой, сушат и упаривают досуха. Получают 348 мг продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. Rf 0,13.

ЯМР CDCl₃ чнм
2,07 /s/
3,00 H₄
3,89 /q/ H₂
3,66 /m/
7,10 до 7,30 H ароматических соединений
4,74 /dd/ H_2'
Стадия В. 11,12-дидеокси-3-де //2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси//-6-0-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил //4-фенилбутил/имино// эритромицин
278 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, вводят в суспензию в 3 см³ метанола. Реакционную смесь выдерживают 60 ч при перемешивании при комнатной температуре. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Метанол отгоняют под уменьшенным давлением. Получают 280 мг продукта, который хроматографируют смесью хлористый метилен метанол /9-1/.

Получают 133 мг целевого продукта.

ИК спектр:
OH: 3440 см^-1
C=O 1747 см^-1 1711 см^-1
ЯМР
2,49 /dd/ H_3'
3,20 dd H_2'
3,10 H₄
3,86 H₂
Приготовление исходного продута примера 10.

В атмосфере аргона вводят 830 мг 4-фенилбутиламина в суспензию, содержащую 1,17 г 2'-ацетат-12-/1Н-имидазол-1-карбоксилат/-4"-/фенилметилкарбонат /10,11-дидегидро-11-деокси-6-O-метил-эритромицина, приготовленного как это указано в J. Org. Chem. /1988/ 53, 2340-2345, 2,7 см³ цианистого метилена и 0,27 см³ воды. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 50^oC. Прибавляют 150 см³ хлористого метилена и охлаждают на ледяной бане. Прибавляют 30 см³ 0,5 М раствора вторичного фосфата натрия. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают сушат и упаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния полученный продукт элюант смесь этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 952 мг целевого продукта.

ИК спектр
C=O 1739 см^-1 1711 см^-1
C₆H₅C 1495 см^-1
Ультрафиолетовый спектр
перегиб: 216 нм E₁ 103
перегиб: 259 нм E₁ 4,5
перегиб: 266 нм E₁ 3
Масс-спектр
молекулярный пик 1081,7 MH⁺
ЯМР спектр
В CDCl₃ на 400 Мгц
2,5 до 2,8 NCH₂C₆H₅H₈H₃,
3,66
3,60 H_1'
7,10 до 7,25 C₆H₅(CH₂)₄
7,35 C₆H₅CH₂O
Пример 11. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L -рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино// эритромицин
Стадия А. 11,12-дидеокси-3-O-де-/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил/фенилметил/ амино/имино// эритромицин.

При комнатной температуре перемешивают 1 ч 460 мг продукта, полученного ниже (приготовление исходного продукта примера 11), 9,2 см³ метанола и 0,23 см³ концентрированного раствора соляной кислоты, а затем 48 ч при комнатной температуре. Остаток поглощают водой, а затем хлористым метиленом. Доводят до щелочного pH. Декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом. Промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 432 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты -метанол /9-1/. Таким образом получают 312 мг целевого продукта.

ИК спектр:
OH: 3618 см^-1 3594
C=O 1742 см^-1 1709 см^-1
ЯМР в CDCl₃ на 300 Мгц
1,42 /s/ 6Me
1,24 /s/ 12Me
2,20 /s/
3,48/d/-3,77/d/
3,80/м/-3,95/м/
3,40
4,74 H_2'
Стадия Б. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил 3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-0-метил-12,11-/оксикарбонил/2-/метил /фенил метил/амино/этил/имино// эритромицина
При 20^oC 200 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, растворенных в 1,4 см³ хлористого метилена, прибавляют к суспензии, содержащей 286 мг ЭДАК, 0,26 мг диметилсульфоксида и 1,2 см³ хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Охлаждают до 14^oC и при этой температуре вводят раствор, содержащий 286 мг трифторацетата пиридиния и 1,3 см³ хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при 15^oC и оставляют, чтобы температура дошла до комнатной. Обрабатывают бикарбонатом натрия, разбавляют хлористым метиленом, промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 350 мг сырого целевого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 145 мг целевого продукта:
УФ-спектр в ЭтOH
макс 258 нм ε 400
в ЭтOH-NaOH 0,1 н.

Макс 292 нм e 20100
Присутствие P кето сложного эфира
ЯМР
2,17 /s/
2,25 /s/
3,48/d/-3,70/d/N-CH₂-φ
3,80 H₂
3,87
4,74 /dd/ H_2'
7,17 до 7,30 Ароматические соединения
Стадия В. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-O-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино/ эритромицин
При комнатной температуре перемешивают одну ночь 106 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, и 6 см³ метанола. Реакционную смесь выдерживают одну ночь при перемешивании при комнатной температуре. Отгоняют метанол. Получают 106 мг продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюант: этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин /95-5/, получают 55 мг целевого продукта.

Анализ для C₄₁H₆₅N₃O₁₀ 759-99
ЯМР:
1,34 /s/ 12 Me
1,48 /s/ 6 Me
2,18 /s/
2,27 /s/
3,00 до 3,24 H_2' и H₄
3,57 /s/ H₁₁
4,23 /d/ и 4,28 /d/ H_1' и H₅
2,48 H_3', H₈ и CH₂ Ф
Приготовление исходного продута примера 11
11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил/фенилметил/ амино/этил/имино//эритромицин
Стадия А. 11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-//фенилметил/ амино/этил/имино// эритромицин
1,1 г 2'-ацетат-12-/1Н-имидазол-1-карбоксилат/-4"-/фенилметил карбонат/ 10,11-дидегидро-11-деокси-6-O-метил-эритромицина вводят в смесь 2,7 см³ цианистого метила и 0,27 см³ воды. Вводят 1,8 см³ V-бензилэтилендиамина. Реакционную смесь перемешивают при 50^oC 5 ч. Разбавляют хлористым метиленом и охлаждают на ледяной бане. Прибавляют 30 см³ 0,5 М раствора первичного фосфата натрия. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 1,6 г продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /98-2/. Получают 800 мг целевого продукта.

Физические анализы
Инфракрасный спектр
C=O 1739 см^-1 1710 см^-1
C₆H₅ 1494 см^-1
Масс-спектр
Молекулярный пик 1082 MH⁺
ЯМР спектр
В CDCl₃ на 300 МГц
3,07 /q/ H₁₀
3,34 /s/ 3"OMe
3,61 /s/ H₁₁
3,83 /m/ CH₂N-C=O и N-CH₂Pн
7,15 до 7,35 Ароматические соединения N-CH₂Pн
Стадия Б. 11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино// эритромицин
50 см³ 37% -ного раствора муравьинового альдегида и муравьиной кислоты прибавляют к раствору, содержащему 13 см³ хлористого метилена и 0,60 г продукта, полученного выше. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, а затем в течение 7 ч при 70^oC. Разбавляют хлористым метиленом, прибавляют воду и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Декантируют, промывают, сушат и упаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 480 мг целевого продукта.

Анализы
ИК спектр:
C=O 1737 см^-1, 1708 см^-1
C₆H₅ 1949 см^-1
Масс-спектр:
MH⁺ 1096,9⁺
ЯМР спектр:
1,12 /s/ 12 Me
1,40 /s/ 6 Me
2,19
2,96 /s/ 6,0 Me
3,62 /sl/ H₁₁
4,30 /m/ H_5"ax
4,73 /dd/ H_2"ax
7,15 до 7,39 Ароматические соединения
2,87 H₂
Пример 12. 9-/O-/2-бромэтил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина
К 1,18 г продукта, полученного в примере 3, в 20 см³ метанола прибавляют 880 мг, а затем 440 мг гидробромида 2-бромэтилоксиамина после 24 ч перемешивания, при комнатной температуре и выдерживая pH 3. Перемешивают еще 18 ч и прибавляют 30 см³ воды, отсасывают кристаллы, промывают их водой, сушат при 60^oC и получают 1,2 г /9Р/ 9-деоксо 12-деокси 3-де /2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 9,12-эпокси 9-метокси эритромицина (T_пл 188-190^oC) в 10 см³ воды и прибавляют концентрированный гидрат окиси аммония до pH 11-12. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 1,0 г целевого продукта. Т_пл 150-152^oC.

ЯМР спектр /чнм./ CDCl₃:
0,86 /т/ CH₃ этил
1,23 /s/ 12-Me
1,40 /s/ 6-Me
2,26 /s/ /Me/₂
2,45 /m/ H₃
2,60 /pL/ H₁₀
2,76 /s/ 6-OMe
3,13 /m/ H₄
3,18 /dd/ H_2'
3,52 /m/ CH₂Br
3,55 /m/ H'₅
3,70 /m/ H₈ изом. E
3,86 /q/ H₂
3,90 /d/ H₁₁
4,18 до 4,35 H'₁, H₅ и NOCH₂ + 1H подвижной
5,17 /dd/ H₁₃
3,26 /s/ 3,45 H подвижные.

Пример 13. /E/ 9-O-/2-//2-/1-пирролидинил этил/амино/этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

0,3 г полученного в примере 12 продукта и 3 см³ N-аминоэтил пирролидина перемешивают 72 ч при комнатной температуре, прибавляют 5 см³ этанола, и еще перемешивают 24 ч, выпаривают под уменьшенным давлением, хроматографируют сухой экстракт /0,35 г/ на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты -метанол триэтиламин 90-8-2/ и собирают 0,204 г целевого продукта.

ЯМР спектр /чнм/ 300 Мгц /CDCl₃/:
0,86 CH₃-CH₂
0,98 8-CH₃
1,22 12-CH₃
1,38 6-CH₃
1,75-2,49 CH₂ пирролидинила
2,26 -N-/CH₃/₂
2,4 до 2,6
2,74
2,8 до 3
4,0 до 4,2 O-CH₂-CH₂-NH
3,19
3,86 H₂
5,17 H₁₃
Действуя как в примере 12, но исходя из продукта, полученного в примере 3 и соответствующего производного гидроксиламина в виде хлоргидрата, были получены продукты следующих примеров:
Пример 14: /E/ 9-O-//2-пиридинил/ метил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=167-169^oC.

Пример 15: /E/ 9-O-//3,5-диметил 4-изоксазолил/ метил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=222-224^oC.

Пример 16: /E/ 9-O-//4-нитрофенил/ метил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,40 /CH₂Cl₂-MeOH-9-1/
Пример 17: /E/ 9-оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=268-270^oC.

Действуя как в примере 13, но исходя из бромированного производного, полученного в примере 12, и подходящих аминированных реактивов, были приготовлены продукты следующих примеров:
Пример 18: 9-O-/2-/диэтиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=158-160^oC. /альфа/_D +2,5 /к 0,5% CHCl₃/
Пример 19: 9-O-/2-/1-пиролидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=210-212^oC. /альфа/_D +8,5 /к 0,85% CHCl₃/
Пример 20: 9-O-/2-/1-азетидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,37 /AcOEt-MEOH-TEA 90-5-5/
Пример 21: 9-O-/2-/4-морфолинил/ этил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=198-200^oC, /альфа/ +5 до 8 /к 0,85% CHCl₃/
Пример 22: 9-O-/2-/1-пиперидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=194-196^oC. /альфа/ + 10^o /к 0,6% CHCl₃/
Пример 23: /E/ 9-O-/2-/пропиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,34 /AcOEt-TEA 95-5/
Пример 24: /E/ 9-0-/2-//2-/диметиламино/ этил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,17 /AcOEt-MEOH-TEA 80-10-10/
Пример 25: /E/ 9-O-/2-/4-метил 1-пиперазинил/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=160-162^oC /альфа/_D -3^o /к 0,4% MEOH/
Пример 26: /E/ 9-O-/2-//3-/диметиламино/ пропил/амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

/альфа/_D +6^o /к 1% CHCl₃/
Пример 27: /E/ 9-O-/2-//2-/1-пиперидинил/ этил/ амино/этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

/альфа/_D +4^o (к 0,7% CHCl₃)
Пример 28: /E/ 9-O-/2-//1-метилэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=188-190^oC. /альфа/_D +7^o /к 1% CHCl₃/
Пример 29: /E/ 9-O-/2-/гексагидро 1Н-азепин-1-ил/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=206-280^oC. /альфа/_D +1,2^o /MEOH/
Пример 30: /E/ 9-O-/2-аминоэтил/ оксим 3-де// 2,6-дидеокси 3C-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=190-192^oC.

Пример 31: /E/ 9-O-/2-//2-пропинил/ амино/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=152-154^oC.

Пример 32: 9-O-/2-//фенилметил/амино/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=200, а затем 222-224^oC. /альфа/_D +2^o /к 1% MEOH/
Пример 33: /E/ 9-O-/2-/метил /фенилметил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Т_пл=130-135^oC. /альфа/_D +15^o /к 0,9% MEOH/
Пример 34: /E/ 9-O-/2-//3-/диэтиламино/ пропил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де// 2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,2 /CH₂Cl₂-MEOH-NH₄OH 90-10-1/
Пример 35: /3S/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-O-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Нагревают с рефлюксом 4 ч раствор 0,59 г продукта, полученного в стадии А примера 3, и 0,27 г хлоргидрата N,N-диметиламиноэтоксиамина в 12 см³N метанола. Поглощают водным этанолом и доводят до pH 8-9 гидратом окиси аммония, декантируют, промывают, сушат, фильтруют и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток /0,76 г/ хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 95-5. Собирают 158 мг целевого продукта, выкристаллизованного в гексане: Т_пл=156^oC.

ЯМР спектр 300 Мгц /CDCl₃/:
0,87 /т/ CH₃ этил
1,33-1,41 /s/ 6 и 12 метил
2,72 /d,q/ H₂
3,84 /d,J=10,5 Гц/ H₃
^-3,72 /d,J=1,5 Гц/ H₅
4,32 /d,d/ H₁₃
1,84 /d, J=1 Гц/ 10 метил
5,77 H₁₁
4,21 OCH₃
2,66 CH₂
4,39 /d/
3,25 /dd/
2,48 /m/
Пример 36: /E/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 11-деокси 10,11-дидегидро 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Стадия А. Ацетат /3S/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-O-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил эритромицина.

При комнатной температуре перемешивают 24 ч 228 мг продукта, полученного в примере 35, 96 мг карбоната калия и 0,05 см³ уксусного ангидрида в 4 см³ ацетона. Прибавляют еще 19 мг карбоната калия и 0,010 см³ уксусного ангидрида и перемешивают 4 ч. Реакционную смесь выливают на лед и доводят pH 8-9 гидратом окиси аммония. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат, фильтруют и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 250 мг продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин 95-5/. Собирают 175 мг целевого продукта.

ЯМР спектр 300 МГц /CDCl₃/
0,86 /т/ 15 метил
0,90 /d/ 6 метил
1,25-1,40 6 и 12 метил
1,83 /d, J=1 Гц/ 10 CH₃
2,06 /s/ OAC
2,73 H₂
3,41 /d, J=10 Гц/ H₃
4,91 /dd/ H₁₃
5,74 /d, J=1 Гц/ H₁₁
4,18 /т/ OCH₂N
2,66 CH₂N
4,60 /d/
4,77 /dd/
Стадия Б. /E/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил окси/ 11-деокси 10,11-дидегидро 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

К раствору 240 мкл диметилсульфоксида и 240 мг 1-этил 3-/3-диметиламинопропил /карбодиимида /ЭДАК/ в 2 см³ хлористого метилена прибавляют 160 мг продукта, полученного выше в стадии А в растворе в 2 см³ хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают до 15^oC и, выдерживая эту температуру, прибавляют 260 мг трифторацетата пиридиния в растворе в 2 см³ хлористого метилена. Перемешивают еще 1 ч при 15^oC, прибавляют 5 см³ воды, доводят до pH 8-9 прибавкой гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат, фильтруют, упаривают досуха под уменьшенным давлением, поглощают в 10 см³ метанола, перемешивают 16 ч и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Сухой экстракт 0,3 г хроматографируется на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 95-5/. Собирают 62 мг целевого продукта.

ЯМР спектр 300 Мгц /CDCl₃/
0,86 /т/ 15 CH₃
1,77 и 1,85 10 CH₃
3,89 H₂
4,91 /dd/ H₁₃
5,66 и 5,76 H₁₁
4,10 до 4,30 OCH₂
2,65 CH₂N
3,20 /dd/ H'₂
2,26 и 2,27-2,30 N/CH₃/₂
Пример 37: /E/ 9-O-/3-пиперидинил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

а/ Нагревают при 65^oC 6 ч раствор 0,6 г продукта, полученного в примере 3, и 0,86 г продукта, полученного в приготовлении, данном ниже, в 12 см³ метанола. Отгоняют растворитель, поглощают остаток в 10 см³ хлористого метилена, прибавляют 10 см³ воды и доводят pH до 8 при помощи гидрата окиси аммония. Декантируют, промывают соляной водой, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением, после хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 98-2/ получают 550 мг промежуточного соединения бензилоксикарбонил.

б/ Гидрогенолиз
При комнатной температуре перемешивают 12 ч раствор 250 мг полученного выше продукта в 10 см³ метанола с 100 мг палладия на активированном угле и под давлением водорода в 1,5 бар. Фильтруют, промывают метанолом и упаривают досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют /200 мг/ на двуокиси кремния /элюант хлороформ метанол гидрат окиси аммония 92-8-0,5/ и получают 160 мг целевого продукта.

ЯМР спектр 300 Мгц /CDCl₃/
0,86 /т/ CH₃ этил
1,39 /s,d/ 6 CH₃
2,26 /s/ N/CH₃/₂
2,58 H₁₀
2,67-3,16 -CH₂-NH-CH₂-
3,58
3,70 H₈
3,87 H₃
Приготовление примера 37: Хлоргидрат O-/1-бензилоксикарбонил /пиперидин-3-ил/ гидроксиламин.

Стадия А: 1-бензилоксикарбонил 3-гидроксипиперидин.

К раствору 5 г 3-гидроксипиперидина в 50 см³ диоксана прибавляют 8,2 г карбоната калия и капля по капле при 0^oC 7,7 см³ бензилового эфира хлоругольной кислоты в растворе в 10 см³ диоксана. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и прибавляют 5 г карбоната калия, 20 см³ воды и 3 см³ бензилового эфира хлоругольной кислоты в растворе в 10 см³ диоксана, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, концентрируют под уменьшенным давлением, забирают в 10 см³ воды, экстрагируют эфиром, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты гексан 1-1/ получают 10,8 г целевого продукта.

ИК спектр CHCl₃
OH 3612 см^-1
C=O 1693 см^-1
Ароматические соединения 1498 см^-1
Стадия Б: N-//1-/бензилоксикарбонил/ пиперидин-3-ил/ окси/ фталимид.

К раствору 10,8 г полученного в стадии А продукта, 8,24 г N-гидроксифталимида и 13,25 г трифенилфосфина в 225 см³ тетрагидрофурана, при 25^oC в 30 мин прибавляют 10,05 г диэтилазодикарбоксилата. Перемешивают 4 ч, а затем отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты -гексан 1-1/ и получают 13 г целевого продукта в виде 2 диастереоизомеров.

ИК спектр CHCl₃
CO фталимид 1790, 1732 см^-1
CO карбобензилокси 1693 см^-1
Стадия В: Хлоргидрат O-/1-/бензилоксикарбонил/ пиперидин-3-ил/ гидроксиламина.

Перемешивают 1 ч при 60^oC раствор 11,9 г полученного в стадии Б продукта и 1,46 см³ гидрата гидразина в 60 см³ этанола. Отфильтровывают нерастворимое вещество, промывают эфиром и упаривают фильтрат досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты гексан 4-6/ и получают 6 г целевого продукта в виде основания.

Приготовление хлоргидрата.

Полученный выше продукт растворяют в смеси эфир-метанол, и раствор обрабатывают хлористым этилом. Отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают 6,32 г целевого хлоргидрата.

ИК спектр CHCl₃
ONH₂ 3330, 1586 см^-1
CO 1688 см^-1
Фенил 1498 см^-1
ЯМР спектр 250 Мгц /CDCl₃/
1,42-1,74 H₄-H₅
3,10-4,9 H₂-H₃
5,13 CH₂-Бз
5,23 NH₂
7,36 Бензил
Пример 38: 9-O-/2-//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Стадия А: 9-O-/2-/бромо/ этил/ оксим 3-O-де /2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.

Действуют как в примере 12, воздействуя бромированным реактивом на 3-O-де /2,6-дидеокси 3-C-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицин, полученный в примере 3, стадии А. Получают целевой продукт.

Стадия Б: 9-O-/2-//2-метокси этил/ амино/ этил/ оксим 3-O-де/2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицина.

Перемешивают 20 ч при комнатной температуре 0,72 мг полученного в стадии А продукта в 3 см³ 2-меткосиэтиламина. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин метанол 9-0,5-0,5/ и получают 730 мг целевого продукта, который кристаллизуют в эфире.

Стадия В: 2'-O-/фенилметилкарбонат/ 9-O-/2-//бензилоксикарбонил/ /2-метоксиэтил/ амино/ этил /оксима 3-O-де/2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицина.

Капля по капле прибавляют 0,44 см³ бензилового эфира хлоругольной кислоты, растворенного в 5 см³ диоксана, к смеси, содержащей 620 мг продукта, полученного в стадии Б и 490 мг карбоната калия в 10 см³ диоксана. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют 0,4 см³ бензилового эфира хлоругольной кислоты и 500 мг карбоната калия и перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Прибавляют 3 см³ воды, перемешивают 30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и отгоняют растворитель. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты/ получают 616 мг целевого продукта.

Rf 0,27.

Стадия Г: 2'-O-/фенилметилкарбонат/ 9-O-/2-//бензилоксикарбонил//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-O-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Прибавляют 724 мг 1-этил 3-/3-диметиламинопропил/ карбодиимида /ЭДАК/ к 0,670 см³ диметилсульфоксида в 4 см³ хлористого метилена, прибавляют 616 мг продукта, полученного в стадии В в растворе в 4 см³ хлористого метилена. По истечении 3 ч перемешивания прибавляют 10 см³ хлористого метилена и 10 см³ воды, подщелачивают до pH 8 при помощи гидрата окиси аммония, декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты/ получают 369 мг целевого продукта Rf 0,28
Стадия Д: 9-O-/2-//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Гидрогенизируют /1,5 бар/ 369 мг полученного в стадии Г продукта в 10 см³ метанола в присутствии 9,5% палладия на активированном угле. Реакционную среду перемешивают 20 ч, фильтруют, промывают метанолом, отгоняют растворитель и хроматографируют остаток на двуокиси кремния. Получают 200 мг целевого продукта. Rf 0,23.

Пример 39: /E/ 9-O-/2-//3-/диэтиламино/ пропил/ метил-амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

7,5 мкл муравьиной кислоты и 14,8 мкл муравьинового альдегида прибавляют к 100 мг /E/ 9-O-/2-//3-/диэтиламино/ пропил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина, полученного как это указано в примере 34, в растворе в 6 см³ хлороформа. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем нагревают с рефлюксом 3 ч. Дают дойти до комнатной температуры, прибавляют 10 см³ воды, подщелачивают реакционную среду до pH 9 при помощи едкого натра, экстрагируют водным раствором хлористого метилена, сушат органический слой и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Собирают 96 мг сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 95-5/. Остаток забирают хлористым метиленом, фильтруют и отгоняют растворитель. Получают 69 мг целевого продукта.

ЯМР спектр /чнм/
1,02 /т/ 2,52 /q/ NCH₂CH₃
от 2,35 до 2,75 NCH₂CH₂ /6H/
Действуя как в примере 39, были приготовлены продукты примеров 40-43, употребляя на исходе, соответственно продукты, полученные в примерах 23, 24, 26, 13.

Пример 40: /E/ 9-O-/2-/метилпропиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,39 /АсОЭт-ТЭФ 96-4/
Пример 41: /E/ 9-O-/2-//2-/диметиламино/ этил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,25 / Эфир изо-MEOH-ТЭА 80-10-10/
Пример 42: /E/ 9-O-/2-//3-/диметиламино/ пропил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,30 /CH₂Cl₂- MEOH-ТЭА 94-3-3/
Пример 43: /E/ 9-O-/2-//2-/1-пирролидинил/ этил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.

Rf 0,2 /АсОЭт-MEOH-ТЭА 92-5-3/
Пример 44: 9-O-//2-метоксиэтокси/ метил/ оксим 3-деокси-2,3 дидегидро-3-O-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-эритромицина.

/альфа/_D -32^o (к 1% CHCl₃)
Пример 45: 9-O-//2-метил-4-тиазолил/ метил /оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Т_пл=116-118^oC
Пример 46: 9-O-//2-метоксиэтокси/метил/оксим 3-O-де-/2,6-дидеокси-3-C-метилальфа-L-рибогексопиранозил/-3-O-фенил- аминокарбонил/-эритромицина.

/альфа/_D -18,5^o /к 1% CHCl₃/
Пример 47: 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил/окси-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Пример 48: /E/ 9-O-/2-///тетрагидро-2-фуранил/метил/этил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Т_пл=129-131^oC.

Пример 49: /E/ 9-O-/2-//2-пропенил/амино/этил/ оксим 3-де /2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Т_пл=174-176^oC.

Пример 50: /Z/ 9-оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Т_пл=228-230^oC
Пример 51: /2R/ /E/-/2-амино-3-метокси-3-оксо-пропил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O -метил-3-оксо-эритромицина
Rf 0,33 / ЭТИзо-MeOH-ТЭА 85-10-5/
Пример 52: /E/ 9-O-/2-//3-1Н-имидазол-1-ил/пропил/амино/-этил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Rf 0,4 /CHCl₃-MeOH-NH₄OH 90-10-1/
Пример 53: /E/ 9-O-//2-пиперидинил/ метил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Пример 54: /E/ 9-0-//2-пиперидинил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/- 6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Изомер А
Rf 0,35 /CHCl₃-MeOH-NH₄OH 92-8-0,5/
Пример 55: /E/ 9-O-//3-пиперидинил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Изомер Б
Rf 0,32 /CHCl₃-MeOH-NH₄OH 92-8-0,5/
Пример 56: /E/ 9-O-/2-/метил /2-пропенил/амино/этил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Т_пл=164-166^oC.

Пример 57: /E/ 9-O-/2-/метиламино/этил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Т_пл=163-165^oC.

Пример 58: /E/ 9-O-/3-/1-/дифенилметил/азетидинил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина
Rf 0,2 /АЦОЭт-ТЭА 98-2/
Пример 59: /E/ 9-O-//1-метил-2-пиперидинил/метил/ оксим 3-де /2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.

Rf 0,38 /АЦОЭт-ТЭА 95-5/
Пример 60: /E/ 9-O-//1-азабицикло/2.2.2.октан-3-ил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина /диоксалат/
Т_пл=182-184^oC.

В качестве примеров продуктов формулы /1/ можно привести следующие продукты, соответствующие предыдущим примерам, где X и X' имеют значение, приведенное на фиг.1-5.

Примеры фармакологические составы
Были приготовлены соединения, содержащие:
Продукт примера 1 150 мг
Эксципиент в достаточном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.

Продукт примера 7 150 мг
Эксципиент в достататочном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.

Продукт примера 10 150 мг
Эксципиент в достаточном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.

Фармакологическое исследование продуктов изобретения
А/ Активность " в стекле".

Способ разбавления в жидкой среде.

Приготовляют серию пробирок, в которых распределяют то же количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку распределяют увеличивающиеся количества изучаемого продукта, а затем каждая пробирка обсеменивается микробным штаммом.

После инкубации в 24 ч в сушильной печи при 37^oC торможение роста оценивается просвечиванием, что позволяет определить минимальную тормозящую концентрацию /СМ/, выраженную в микрограммах /см³/.

Следующие результаты были получены;
1/ Продукт примера 1 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08
Staphylococcus aureus 011G025I 1,2
Staphylococcus pyogenes ≅ 0,01
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,01
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sanguis ≅ 0,01
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,02
02mitCB1
Streptococcus mitis 0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumon1ae 0,15
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,15
030SJ5
2) Продукт примера 2 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,25
Streptococcus pyogenes 0,15
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,6
groupe D 02D2UCl
Streptococcus faecium 0,6
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02MitCB1
Streptococcus sp 5,0
groupe C 02COCB1
3) Продукта примера 7 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus O11UC4 0,15
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08
Staphylococcus aureus 011G0251 0,3
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅0,02
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae ≅0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ5
4) Продукт примера 10 Показания после 24 ч
Микробные штаммы GRAM⁺
Staphylococcus aureus O11UC4 0,04
Staphylococcus aureus 011HT17 0,04
Staphylococcus aureus O11GO25I 0,04
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,04
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp ≅ 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis ≅ 0,02
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium ≅ 0,02
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp ≅ 0,02
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 0,3
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp 0,15
groupe C 02cOCB1
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR1O
Streptococcus mitis 0,15
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,04
030SJ5
Микробные штаммы GRAM^-
Haemophilus influenzae 2,5
351HT3
Haemophilus influenzae 2,5
351CB12
Haemophilus influenzae 5
351CA1
Haemophilus influenzae 5
351GR6
5) Продукт примера 13 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM⁺
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae < 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
groupe D 02D2UCl
Streptococcus faecium 0,15
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis ≅ 0,02
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae -
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp -
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis -
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae -
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,6
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 1,2
030SJ5
6) Продукт примера 36 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM⁺
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 -
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 2,5
Streptococcus pyogenes 0,15
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe G 02G0GR5
Streptococcus sanguis -
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae -
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp -
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis -
02sgGR1O
Streptococcus mitis -
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,08
032UC1
Streptococcus pneumoniae -
030SJ1
Streptococcus pneumoniae -
030SJ5
7) Продукт примера 37 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM⁺
Staphylococcus aureus 011UC4 0,15
Staphylococcus aureus O11HT17 0,08
Staphylococcus aureus O11GO251 -
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,15
Streptococcus pyogenes 0,04
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 1,2
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 1,2
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp 1,2
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis 0,6
02sgGR1O
Streptococcus mitis 0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ5
Б) Активность на живом организме.

Опытное заражение Staphylococcus aureus
Было изучено действие продукта примера 2 на опытное заражение мыши Staphylococcus aureus.

Были заражены партии мышей самцов весом в 18-20 г внутрибрюшинным впрыскиванием 0,5 см³ разводки 22 ч бульона при pH 7 штамма Staphylococcus aureus N 54 146, разбавленной до 1/6 физиологическим раствором.

Было введено через рот во время заражения и 4 ч после заражения определенное количество продукта.

Были получены следующие результаты, приведенные в таблице.

DP₅₀ Полное введение: 12,49 мг/кг
/Способ Реед и Мюнх/.

Заключение: Продукты изобретения проявляют хорошую антибиотическую активность на живом организме.

Продукт примера 38 24 ч /мкг/мл/
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus 01150251 10,0
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,06
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Продукт примера 18
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 5,0
032UC1
Streptococcus pneumoniae 10,0
030SJ1
Продукт примера 19
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 20,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Продукт примера 20
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus 011HT17 0,6
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 5,0
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ5
Продукт примера 12
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,15
032UC1
Продукт примера 23
Staphylococcus aureus O11UC4 0,15
Staphylococcus aureus 011HT17 0,15
Staphylococcus aureus 01150251 0,3
Staphylococcus epidermidis 0125011C 0,15
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 1,2
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 10,0
032UC1
Продукт примера 24
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus 011HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 5,0
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,15
032UC1
Продукт примера 32
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 1,2
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,04
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis ≅ 0,02
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Продукт примера 33
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 10,0
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,15
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Продукт примера 26
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 2,5
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 2,5
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Продукт примера 27
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,3
032UC1
Продукт примера 40
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus aureus O11G0251 0,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02BlSJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ5
Продукт примера 39
Staphylococcus aureus O11UC4 1,2
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Продукт примера 41
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus 01150251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02AlUC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
groupe C 02COCB1
Продукт примера 43
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,15
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Продукт примера 28
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR16
Streptococcus mitis 10,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Продукт примера 42
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 2,5
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 2,5
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 1,2
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 5,0
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,6
030SJ5
Haemophilus influenza 351CB12 2,5
Haemophilus influenza 351GR6 5,0
Продукт примера 15
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,03
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium
0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,08
032UC1
Продукт примера 30
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Продукт примера 31
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus aureus O11GO251 5,0
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Streptococcus pneumoniae 5,0
030SJ5
Продукт примера 17
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,15
Staphylococcus aureus 011GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Haemophilus influenza 351CB12 1,2.

Формула изобретения

1. Производные эритромицина общей формулы I

где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу С О или С NOR, где R водород, С₁ С₈-алкил, С₂ С₈-алкенил, С₂ С₁₈-алкинил, возможно замещенный галогеном, С₁ С₆-алкокси, фенильной группой, С₁ С₆-фенилалкилом, С₁ С₆-фенилалкокси, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен следующими заместителями: С₁ С₆-алкокси, амино-, моноалкил-С₁ С₆-амино, диалкил-С₁ С₆-амино, фенил, фенил-С₁ С₆-алкил, С₁ С₃-алкил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа

где водород, алкил-С₁ С₆-фенил, С₁ - С₄-фенилалкил, причем каждый из может быть замещен алкокси-, амино-, моноалкиламино, С₁ С₄-карбоксигруппой, превращенной в нетоксичную соль, низшим ацилом;
Y и Y' каждый имеет значение Х Х';
R² С₁ С₄-алкил;
R³ водород α или β;
В водород или радикал OR₄, где R₄ водород или образует с А радикал карбонат;
Z водород или остаток карбоновой кислоты С₁ С₁₈.

2. Соединения по п. 1, где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку С NOR, причем R имеет значения, указанные в п. 1.

3. Соединения по п. 2, где R С₁ С₆-алкил, замещенный радикалом

где имеют значения, указанные в п. 1.

4. Соединения по п. 3, где R -

где С₁ С₄-алкил.

5. Соединения по п. 4, где R (СН₂)₂ - N(СН₃)₂.

6. Соединения по п. 3, где R -

где водород;
С₁ С₄-алкил.

7. Соединения по п. 2, где R радикал С₁ С₆-алкил, замещенный С₁ С₆-алкоксигруппой, возможно замещенной метоксигруппой.

8. Соединения по п. 1, где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C O.

9. Соединения по пп. 1 8, где Y и Y' образуют вместе группу С NOR, где R бензил.

10. Соединения по пп. 1 9, где R₂ метил.

11. Соединения по пп. 1 10, где R₃ -α-водород.

12. Соединения по пп. 1 11, где В ОН.

13. Соединения по пп. 1 12, где А и В вместе образуют циклический 11,12-карбонат.

14. Соединения по пп. 1 13, где Z водород.

15. Соединения по пп. 1 14, где Y и Y' вместе образуют группу С NOR, где R бензил.

16. Соединения по п. 1, представляющие собой 9-[O-(2-диметиламино)этил)оксим] -3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа-L -рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксоэритромицина.

17. Соединения по п. 1, представляющие собой 11,12-дидеокси-3-де [(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа-рибогексопиранозил)- окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[(4-фенилбутил)имино] -эритромицина.

18. Соединения по п. 1, представляющие собой 9-[О-[(2-метоксиэтокси(метил)оксим)] -3-де(2,6-дидеокси-3-С-метил -3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил -3-оксоэритромицина, 3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа -L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил-3-оксоэритромицина, циклический 11,12-карбонат 3-де[2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О -метилальфа-L-рибогексопиранозил(окси)-6-О-метил]-3-оксоэритромицина.

19. Соединения по п. 1, представляющие собой (Е) 9-О-[2-[[2-(1- пиролидинилэтил)амино] этил] оксим 3-де[(2,6-дидеокси-3С-метил -3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил 3-оксоэритромицина, (Е) 9-О-(3-пиперидинил)оксим 3-де [(2,6-дидеокси -3С-метил-3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил 3-оксоэритромицина, (Е) 9-О-[2-(диметиламино)этил] оксим 3-де[(2,6-дидеокси -3С-метил-3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -11-деокси -10,11-дидегидро-6-О-метил 3-оксоэритромицина.

20. Способ получения производных эритромицина общей формулы I по пп. 1 - 19, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где Х, Х¹, R₂, В и А имеют значения, указанные в пп. 1 - 19,
подвергают взаимодействию с кислотой в водной среде для получения соединения общей формулы III

которое далее подвергают действию защитного реагента гидроксигрупп во 2'-положении для получения соединения общей формулы IV

где М защитная группа;
Х, Х', А, В, R₂ имеют указанные значения,
которое затем подвергают действию средства окисления гидроксильной группы в 3-положении для получения соединения общей формулы V

где Х, Х', А, В, R₂ и М имеют указанные значения,
которое при необходимости подвергают действию реагента, способного ввести радикал причем имеет те же значения, что и R₃, кроме водорода, а затем снимают защитную группу М с высвобождением гидроксигруппы во 2'-положении для получения соединения общей формулы IA

где Х, Х', А, В, R₂, имеют указанные значения;
Y и Y' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кетогруппу,
а затем при необходимости подвергают соединение формулы IA действию оксимирования кетона или бета-кетосложного эфира для получения соединения общей формулы I, которое при необходимости переводят в соль.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, содержащая в качестве активного начала производное эритромицина и фармацевтически совместимые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного эритромицина она содержит соединение формулы I в эффективном количестве.

22. Промежуточные соединения общей формулы III

где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу С О или С NOR, где R водород, С₁ С₈-алкил, С₁ С₈-алкенил, С₁ С₁₈-алкинил, возможно замещенный галогеном, С₁ С₆-алкокси, фенилом, С₁ - С₆-фенилалкилом, С₁ С₆-фенилалкокси, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен следующими заместителями: С₁ С₆-алкокси, амино, моноалкил-С₁ С₆-амино, диалкил-С₁ С₆-амино, фенил, фенил-С₁ С₆-алкил, С₁ С₃-алкил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа

где водород, С₁ С₆-алкил, фенил, С₁ - С₄-фенилалкил, причем каждый из радикалов может быть замещен алкокси-, -амино-, моноалкиламино-, содержащей до 4 атомов углерода карбоксигруппой, превращенной в нетоксичную соль, низшим ацилом;
В водород или радикал OR₄, где R₄ водород или образует с А радикал карбонат,
в синтезе соединений формулы I по п. 1.

23. Промежуточные соединения общей формулы IV

где Х и Х' имеют указанные в п. 22 значения;
группа М является защитной группой гидроксила,
в синтезе соединений формулы I по п. 1.

24. Промежуточные соединения общей формулы V

где Х, Х', В имеют указанные в п. 22 значения,
в синтезе соединений формулы I по п. 1.

Приоритет по признакам:
21.11.90 по пп. 1 3, 5, 9 12, 14 16, 18, 20, 21, 23 и 24;
28.05.91 по п. 4;
29.08.91 по п. 6, 13 и 17.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 10.09.2004

Наименование лица, которому выдан дубликат:
ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат. пов. Л.Н. Кирюшина

Извещение опубликовано: 10.10.2004        БИ: 28/2004

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.11.2004

Извещение опубликовано: 20.09.2007        БИ: 26/2007

---