Лекарственная композиция для лечения герпетических кератитов и кератоконъюктивитов

 

Использование: для лечения различных клинических форм офтальмогерпеса: древовидного кератита с поражением стромы, картообразного кератита и кератоувеита с изъязвлением. Сущность изобретения: композиция представляет собой суспензию, включающую ациклогуанозин, аубазидан, нипагин, пропилпараоксибензоат, борную кислоту и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, мас.%: ациклогуанозин 1,0-5,0; аубазидан 0,3-1,0; борная кислота 1,6-2,0; нипагин 0,07-0,14; пропилпараоксибонзоат 0,03-0,06; вода очищенная - остальное. Технический результат - реализация указанного назначения. 6 табл. , 3 ил.

Изобретение относится к медицине, конкретно к лекарственным средствам для лечения герпесвирусных инфекций глаза.

Известно применение для лечения вирусных поражений глаза (герпетических кератитов и кератоувеитов) ациклогуанозина (ацикловир) [1-7].

Известна глазная мазь ациклогуанозина: Zovirax (Wellcom Faundation LTD, Великобритания), Virolex (KRKA, Югославия), Cyclovir (Cadila, Индия), выпускаемая различными фирмами под указанными торговыми названиями и применяемая для лечения кератитов, вызванных вирусом простого герпеса /8-11/. Препарат содержит 3% ациклогуанозина, равномерно распределенного в стерильной белой парафиновой основе, и представляет собой белую или белую с желтоватым оттенком массу. Выпускается в тубах по 4,5 г (содержание ациклогуанозина 135 мг).

Мазь наносят на нижнюю внутреннюю поверхность конъюнктивального мешка 5 раз в день, приблизительно с 4-часовым интервалом. Из глазной мази ациклогуанозин всасывается через эпителий роговицы и поверхностные ткани глаза. В результате в жидкой фазе тканей глаз достигается токсичная для вирусов концентрация.

Недостатками глазной мази являются недостаточно высокое высвобождение ациклогуанозина из мазевой основы, трудность точной дозировки препарата, а также неудобство и некомфортность применения.

Задача изобретения - повышение биодоступности, точности дозирования, удобства и комфортности при применении, достижение хорошей переносимости и сокращение сроков клинического выздоровления.

Поставленная задача достигается лекарственной композицией для лечения герпетических кератитов и кератоконъюнктивитов, которая представляет собой суспензию, включающую ациклогуанозин, аубазидан, нипагин, пропилпараоксибензоат, борную кислоту и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Ациклогуанозин - 1,0-5,0 Аубазидан - 0,3-1,0 Борная кислота - 1,6-2,0 Нипагин - 0,07 - 0,14 Пропилпараоксибензоат - 0,03 - 0,06 Вода очищенная - Остальное Для стабилизации суспензии использован аубазидан - полисахарид микробного происхождения (глюкан), который позволяет получать длительно стабильные, точно дозируемые, удобные в применении и хорошо переносимые суспензии [12-14] . Оптимальная седиментационная устойчивость ациклогуанозина в суспензиях достигается при содержании аубазидана от 0,3 до 1%.

Для предотвращения размножения микроорганизмов в состав композиции введены консервирующие агенты: нипагин и пропилпараоксибензоат. В состав суспензии ациклогуанозина для изотонирования препарата введена также борная кислота в количестве 1,6-2,0%. Борная кислота, помимо своих изотонирующих свойств, обладает выраженным бактериостатическим действием. При изучении реологических свойств суспензии ациклогуанозина неожиданно оказалось, что борная кислота также способствует стабилизации ациклогуанозина за счет повышения вязкости раствора аубазидана.

Все указанные компоненты суспензии разрешены к применению в глазных лекарственных препаратах. Решением Фармакологического комитета МЗ СССР от 29 августа 1991 года (протокол N8) успешно проведены клинические испытания 3% глазной суспензии ациклогуанозина. Материалы переданы в ФГК МЗ МП РФ.

Пример 1. Порошковую смесь, состоящую из 0,3 г аубазидана, 2,0 г борной кислоты, 0,07 г нипагина и 0,03 г пропилпараоксибензоата, засыпают при непрерывном перемешивании в 96,6 мл воды очищенной, предварительно подогретой до 60^oC, и оставляют для набухания в течение 30 мин. Набухшую смесь прогревают при 70-80^oC до полного растворения ингредиентов и фильтруют под вакуумом через стеклянный фильтр. Раствор стерилизуют паром под давлением при 120^oC в течение 8 мин.

Простерилизованный сухим нагретым воздухом ациклогуанозин в количестве 1,0 г асептически смешивают с охлажденным раствором и измельчают на роторном измельчителе тканей РТ-1 при частоте вращения ротора 8000 мин^-1.

Полученная композиция имеет следующий состав, мас.%: Ациклогуанозин - 1,0 Аубазидан - 0,3
Борная кислота - 2,0
Нипагин - 0,07
Пропилпараоксибензоат - 0.03
Вода очищенная - 96,6
Пример 2. Порошковую смесь, состоящую из 0,5 г аубазидана, 1,9 г борной кислоты, 0,105 г нипагина и 0,045 г пропилпараоксибензоата, засыпают при непрерывном перемешивании в 94,45 мл воды очищенной, предварительно подогретой до 60^oC, и оставляют для набухания в течение 30 мин. Набухшую смесь прогревают при 70-80^oC до полного растворения ингредиентов и фильтруют под вакуумом через стеклянный фильтр. Раствор стерилизуют паром под давлением при 120^oC в течение 8 мин.

Простерилизованный сухим нагретым воздухом ациклогуанозин в количестве 3,0 г асептически смешивают с охлажденным раствором и измельчают на роторном измельчителе тканей РТ-1 при частоте вращения ротора 8000 мин^-1
Полученная композиция имеет следующий состав, мас.%:
Ациклогуанозин - 3,0
Аубазидан - 0,5
Борная кислота - 1,9
Нипагин - 0,105
Пропилпараоксибензоат - 0,045
Вода очищенная - 94,45
Пример 3. Порошковую смесь, состоящую из 1,0 г аубазидана, 1,6 г борной кислоты, 0,14 г нипагина и 0,06 г пропилпараоксибензоата, засыпают при непрерывном перемешивании в 92,2 мл воды очищенной, предварительно подогретой до 60^oC, и оставляют для набухания в течение 30 мин. Набухшую смесь прогревают при 70-80^oC до полного растворения ингредиентов и фильтруют под вакуумом через стеклянный фильтр. Раствор стерилизуют паром под давлением при 120^oC в течение 8 мин.

Простерилизованный сухим нагретым воздухом ациклогуанозин в количестве 5,0 г асептически смешивают с охлажденным раствором и измельчают на роторном измельчителе тканей РТ-1 при частоте вращения ротора 8000 мин^-1.

Полученная композиция имеет следующий состав, мас.%:
Ациклогуанозин - 5,0
Аубазидан - 1,0
Борная кислота - 1,6
Нипагин - 0,014
Пропилпараоксибензоат - 0,06
вода очищенная - 92,2
Методом равновесного диализа через целлофановую мембрану оценена биодоступность in vinto по лекарственной композиции по примерам 2 и 3 в сравнении с 3 % глазной мазью "Zovirax"(Wellcom Faundation LTD, Великобритания; рис. 1,2). Установлено, что из лекарственной композиции за 6 ч высвобождается 100 %-ное количество ациклогуанозина, в то время как из такой же навески мази диализ проходит за 9 ч лишь на 69,2 % (фиг.1). Константа высвобождения суспензии в 1,44 раза превосходит таковую мази, при этом в пробах мази после диализа остается большое количество ациклогуанозина (фиг.2).

На 30 кроликах породы шиншилла проведены фармакокинетические исследования лекарственной композиции по примеру 2 и 3%-ной мази "Zovirax". Результаты исследований представлены на фиг. 3 и в табл.1.

Установлено, что после введения суспензии в тканях глаза создаются высокие уровни ациклогуанозина в течение 24 ч достаточные для 50 % ингибирования вируса Herpes simplex типов I и II и вируса Varicella zoster (фиг.3 А, табл. 1). Через 24 ч в смыве с поверхности глаза остаются только очень небольшие количества ациклогуанозина, что свидетельствует о его полной абсорбции в ткани глаза из лекарственной композиции. Максимальные концентрации ациклогуанозина в тканях глаза достигаются через 3-5 ч. Суспензию, таким образом, можно считать пролонгированной лекарственной формой.

После введения мази максимальные концентрации ациклогуанозина в тканях глаз достигаются уже через 1-2 ч (табл. 1, фиг.3 В). При сравнении величин площадей под фармакокинетическими кривыми видно, что количество неабсорбированного из мази ациклогуанозина (определенного в смыве с поверхности глаза) почти равно таковому в водянистой влаге. Это объясняется недостаточной смешиваемостью мазевой основы со слезной жидкостью, что затрудняет доступ ациклогуанозина к тканям глаза. В случае мази концентрация ациклогуанозина в водянистой влаге в течение 24 ч достаточна для 50 % ингибирования вируса Herpes simplex типов I и II.

Величины биодоступности для суспензии и мази, рассчитанные на основании максимальных уровней ациклогуанозина в водянистой влаге по сравнению с субконъюнктивальной инъекцией, составляют 150% для суспензии и 137% для мази.

Вместе с тем различная природа основ этих лекарственных форм обусловливает избирательную абсорбцию ациклогуанозина препаратов тканями глаза. Отмечено, что максимальная концентрация ациклогуанозина в роговице после введения суспензии почти в 10 раз превосходит таковую после введения мази, а в конъюнктиве - из мази в 2 раза превышает таковую после введения суспензии, что важно учитывать при назначении препаратов и лечении глубоких и поверхностных форм герпетических кератитов и кератоконъюнктивитов.

Проведенные биофармацевтические и фармакокинетические исследования позволили доказать выполнение поставленных задач при применении суспензии ациклогуанозина и предположить ее высокую эффективность не только при лечении герпетических кератитов и кератоконъюнктивитов, как в случае 3%-ных мазей ациклогуанозина, но и в отличие от мазей - при лечении глубоких герпетических поражений глаз.

На 12 кроликах породы шиншилла, разделенных на 3 группы, проведено сравнительное изучение эффективности лекарственной композиции по примерам 1 и 2 в лечении экспериментального герпетического кератита, вызванного штаммом вируса Herpes simplex I серотипа I-С с титром 10^6,0 ЦПД₅₀/мл (табл.2).

Отмечено, что через 2 дня после начала лечения лекарственными композициями по примерам 1 и 2 тяжесть клинического течения кератита уменьшилась в обеих группах животных (соответственно группы 2 и 1) и усилилась в 3 (контрольной) группе, в которой животным закапывали изотонический 0,9%-ный раствор натрия хлорида (табл.2).

На 4-е сутки от момента начала лечения в 1 группе явления кератита полностью регрессировали, перикорнеальная инъекция исчезла, роговица флуоресцеином не окрашивалась. Во 2-й группе тяжесть клинического течения кератита также стала слабее, отмечалась незначительная перикорнеальная инъекция, роговица окрашивалась флуоресцеином в виде единичных точечных эрозий. В контрольной группе отмечались выраженная смешанная и перикорнеальная инъекции, роговица окрашивалась флуоресцеином в виде очагов размером 1/4 - 1/2 ее поверхности или в виде множественных точечных эрозий.

На 10-й день от момента заражения (7-й день лечения) 4 кролика погибли от герпетического энцефалита. Воспалительные явления в глазах кроликов 1 и 2-й групп были незначительны, а в 3 группе оставались выраженными.

Таким образом, проведенные исследования показали высокую эффективность местного применения лекарственной композиции в лечении экспериментального герпетического кератита, более выраженную при инстилляции препарата по примеру 2.

На 12 кроликах породы шиншилла проведено сравнительное изучение эффективности композиции по примеру 2 и 3%-й мази ациклогуанозина в лечении экспериментального герпетического кератита кроликов, вызванного штаммом вируса Herpes simplex I серотипа I-С с титром вируса 10^6,5 ЦПД₅₀/мл.

В сравниваемых группах животных уже через 2 дня после начала лечения тяжесть клинического течения экспериментального острого герпетического кератита в 1 и 2 группах животных, леченных лекарственной композицией и мазью, соответственно уменьшилась и составила в баллах 0,6 и 0,7; в 3-й (контрольной) группе усилилась и составила в баллах 1,6 (табл.3).

На 4-е сутки от момента начала лечения в 1 группе перикорнеальная инъекция исчезла, роговица флуоресцеином не окрашивалась. В большинстве глаз 2-й группы отмечалась незначительная перикорнеальная инъекция, роговица флуоресцеином окрашивалась в виде единичных точечных эрозий. В 3-й группе отмечалась выраженная смешанная инъекция, роговица окрашивалась флуоресцеином в виде очагов размером 1/4 - 1/2 ее поверхности. Тяжесть клинического течения герпетического кератита составила в 1,2,3 группах соответственно 0,3;0,5; 1,9.

На 10-й день от момента заражения (7-й день лечения) в большинстве глаз 1 и 2 групп явления кератита полностью регрессировали, а в 3-й группе остались выраженными и составляли в баллах соответственно по группам - 0,1; 0,2: 1,7.

Таким образом, проведенные исследования показали высокую эффективность лекарственной композиции и 3%-й мази ациклогуанозина в терапии экспериментального герпетического кератита, более выраженную у лекарственной композиции по примеру 2.

Кроме того, в экспериментах отмечалось, что предложенная лекарственная композиция не нарушает оптических свойств роговицы глаза в отличие от 3%-й мази, которая плохо смешивается со слезной жидкостью и плохо распределяется на слизистой глаза.

Эффективность применения лекарственной композиции, разрешенной для клинических испытаний, в сравнении с 3%-й мазью ациклогуанозина оценена на контингенте больных с герпетическими заболеваниями глаз в отделении вирусных и аллергических заболеваний глаз Московского НИИ глазных болезней имени Гельмгольца.

Больные были разделены на 3 клинические группы:
древовидный герпетический кератит с поражением стромы;
герпетический картообразный кератит;
герпетический кератоувеит.

Оценку терапевтической эффективности препаратов проводили по следующим критериям:
сроки начала и полной эпителизации роговицы:
срок резорбции инфильтрации стромы;
срок исчезновения признаков ирита;
результат лечения (выздоровление, выздоровление без эффекта, ухудшение).

Данные сравнительного исследования терапевтической эффективности препаратов ациклогуанозина в 3-х клинических группах суммированы в табл.4-6.

Результаты лечения больных с древовидным кератитом с поражением стромы (табл. 4) показали, что предложенная лекарственная композиция по эффективности лечения превосходит 3%-ю мазь, при этом выздоровление достигнуто в 87,5 и 76,2% соответственно. При применении композиции эпителизация и резорбция инфильтрата стромы происходили в более короткие сроки (5 и 10 дней), чем при применении мази (7 и 11 дней). При лечении больных 1-й группы, как и больных остальных двух групп, отмечено существенное преимущество композиции, заключающееся в полном отсутствии каких-либо побочных или аллергических реакций. Вместе с тем у 3 больных, леченных мазью ациклогуанозина, на 2-4 день применения препарата появились выраженная гиперемия век и глазного яблока, диффузная эпителиопатия, увеличилась площадь изъязвления, вследствие чего мазь была отменена.

В качестве иллюстрации эффективности применения лекарственной композиции приводится выписка из истории болезни N 4707 (пример 4).

Пример 4. История болезни N 4707. Больная Сушенкова Е.М. Возраст 34 года. Диагноз: древовидный кератит с поражением стромы правого глаза. Анамнез болезни: глаз заболел впервые 2 недели назад после перенесенного ОРЗ с высокой температурой. Обратилась за лечением в поликлинику по месту жительства. Назначено лечение в виде инстилляции глазных капель ОФТАН-ИДУ и мидриатиков. Улучшения не наступило. Направлена на лечение в МНИИ ГБ им. Гельмгольца. Госпитализирована в отдел вирусных и аллергических заболеваний глаз 15.06.1993 года.

Глазной статус при поступлении. Правый глаз. Светобоязнь. Глазная щель несколько сужена. Реактивная гиперемия конъюнктивы век и глазного яблока. Умеренная перикорнеальная инъекция. В центральной зоне роговицы очаг изъязвления в виде "ветки дерева", окрашивающийся флуоресцеином и занимающий примерно 1/3 ее поверхности с перифокальной инфильтрацией, доходящей до средних слоев стромы роговицы. Ретрофокально на эндотелии роговицы единичные мелкие преципитаты сероватого цвета. Зрачок умеренно расширен, круглой формы. Лежащие глубже оптические среды прозрачны. Глазное дно - диск зрительного нерва розовый, границы четкие.

Острота зрения правого глаза 0,5 не корр.

При лабораторном обследовании (МФА) в соскобе с конъюнктивы правого глаза обнаружен антиген вируса простого герпеса.

Результаты. Отмечен хороший эффект лечения при местном применении лекарственной композиции. Уже на второй день наблюдались признаки эпителизации роговицы и уменьшение жалоб на светобоязнь. На третий день от момента начала лечения глаз стал почти спокоен, роговица флуоресцеином не окрашивалась. Через следующие 2 дня наступила резорбция инфильтрации роговицы с последующим формированием помутнения в виде "облачка". Острота зрения правого глаза восстановилась до 0,9.

Больная выписана с выздоровлением.

Во 2-й группе больных (табл.5) эффективность лечения по результатам примерно одинакова у лекарственной композиции и мази ациклогуанозина. Отмечено преимущество композиции по срокам эпителизации роговицы, превосходящей в 2 раза мазь. При применении мази у 26,7 % больных этой группы отмечены явления плохой переносимости, которые выражались в гиперемии век и глазного яблока, увеличении площади изъязвления роговицы. При утреннем осмотре в конъюнктивальном мешке выявлялись остатки мази в виде белых тяжей. В этих случаях лечение мазью было прекращено.

В качестве примера эффективного применения лекарственной композицией может служить выписка из истории болезни N 3451/93 (пример 5).

Пример 5. История болезни N 3451/93. Больная Волкова П.Г. Возраст 52 года. Диагноз: картообразный кератит левого глаза.

Анамнез болезни: первая атака герпетического кератита левого глаза произошла 12 лет назад, следствием чего было образование помутнения в поверхностных слоях стромы нижненаружного сегмента роговицы.

После перенесенной психической травмы 2 недели назад произошло обострение заболевания левого глаза, по поводу которого обратилась за лечением в поликлинику по месту жительства. Назначено лечение в виде местного применения 0,25 % глазной мази флореналя, раствора интерферона, глазных капель левомицетина и дексаметазона. Заметного эффекта от лечения не наблюдалось. Направлена на консультацию в МНИИ ГБ имени Гельмгольца. Госпитализирована в отдел вирусных и аллергических заболеваний глаз 26.03.1993 года.

Глазной статус при поступлении. Левый глаз. Выраженный роговичный синдром. Умеренно выраженная смешанная инъекция глазного яблока. Обширное изъязвление поверхностных слоев стромы роговицы в виде "карты" расположено парацентрально и в нижненаружном сегменте. Умеренно выраженный десцеметит. Единичные преципитаты на эндотелии роговицы. Начальные помутнения под задней капсулой хрусталика. На глазном дне патологических изменений нет. Острота зрения 0,4 не корр.

При лабораторном обследовании (МФА) в соскобе с конъюнктивы левого глаза обнаружен антиген вируса простого герпеса.

Результаты. На второй день лечения лекарственной композицией отмечены признаки эпителизации роговицы и уменьшение жалоб на светобоязнь. На 4-й день поверхность роговицы наполовину заэпителиэировалась, а на 6-й день - полностью. На 8-й день больная выписана с выздоровлением. Левый глаз спокоен. Помутнение с остаточной инфильтрацией стромы роговицы. Острота зрения левого глаза восстановилась до 0,7.

Наиболее показательные результаты, свидетельствующие о значительном преимуществе применения в комплексной терапии предложенной лекарственной композиции по сравнению с 3%-ной мазью ациклогуанозина были получены у больных 3 группы (табл.6).

Как видно из представленных в табл.6 данных, эффективность применения композиции в комплексной терапии у больных с герпетическими кератоувеитами с изъязвлением оказалась 100 %, мази - 68,7 %. При этом средний срок клинического выздоровления при применении композиции составил 13,3 дней, мази - 28,0 дней. У больных 3 группы также отмечена хорошая переносимость лекарственной композиции, в то время как у 7 больных (29,2 %) при применении мази отмечено ее токсическое воздействие на эпителий роговицы, а у 3 из них развился аллергический медикаментозный дерматит век.

В качестве иллюстрации эффективности применения лекарственной композиции в комплексной терапии при герпетическом кератоувеите с изъязвлением приводится выписка из истории болезни N 8208/93 (пример 6).

Пример 6. История болезни N 8208/93. Больная Чушкина Л.М. Возраст 14 лет. Диагноз: Кератоувеит с изъязвлением правого глаза.

Анамнез болезни: глаз заболел впервые в 11 -летнем возрасте больной, в дальнейшем были частые рецидивы заболевания. Последний раз пятое по счету обострение произошло 3 недели назад после простуды и сопровождалось также герпетическими высыпаниями на слизистой губ и крыльях носа. Лечилась в глазном стационаре по месту жительства, применялись внутримышечные инъекции гамма-глобулина и полудана под конъюнктиву, гентамицина - парабульбарно, а также местно теброфеновая мазь. В результате проведенного курса лечения у больной существенного улучшения состояния глаза не отмечено, и она направлена для дальнейшего лечения в МНИИ ГБ имени Гельмгольца. Госпитализирована в отдел вирусных и аллергических заболеваний глаз 24.12.1992 года.

Глазной статус при поступлении. Правый глаз. Выраженный роговичный синдром. Выраженная смешанная инъекция глазного яблока. На фоне старых помутнений диффузный отек эпителия и инфильтрация стромы роговицы. В центральной зоне роговицы изъязвление эпителия в виде "ветви дерева", захватывающее в основном поверхностные слои стромы и занимающее до 1/3 площади роговой оболочки. Эндотелий роговицы и глубже лежащие оптические среды не просматриваются, только на периферии местами видны участки гиперемированной радужки.

Острота зрения правого глаза 0,01 не корр.

При лабораторном обследовании (МФА) в соскобе с конъюнктивы правого глаза антиген вируса простого герпеса не обнаружен.

Результаты. Применение лекарственной композиции в комплексном лечении способствовало быстрой эпителизации роговицы к 5 дню лечения и дальнейшей положительной динамике процесса выздоровления. На 7-й день от момента начала лечения произошла значительная резорбция отека эпителия и инфильтрации стромы роговицы, стали видны преципитаты на эндотелии и зрачковая зона радужки. На 8-й день исчезли признаки ирита. К 13 дню глаз стал спокоен. Острота зрения правого глаза 0,1.

Таким образом, предлагается высокоэффективная лекарственная композиция для лечения различных клинических форм офтальмогерпеса: древовидного кератита с поражением стромы, картообразного кератита и кератоувеита с изъязвлением, которая представляет собой суспензию, включающую ациклогуанозин, аубазидан, нипагин, пропилпараоксибензоат, борную кислоту и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.% :
Ациклогуанозин - 1,0 - 5,0
Аубазидан - 0,3 - 1,0
Борная кислота - 1,6 - 2,0
Нипагин - 0,07 - 0,14
Пропилпараоксибензоат - 0,03 - 0,06
Вода очищенная - Остальное
Поставленная задача точного дозирования, удобства в применении и хорошей переносимости достигается введением в состав композиции микробного полисахарида аубазидана в сочетании с борной кислотой, позволяющих получать длительно стабильные суспензии. В биофармацевтических и фармакокинетических исследованиях доказаны не только более высокие биодоступность и пролонгированное действие суспензии ациклогуанозина, но и в отличие от мазей показана возможность лечения глубоких герпетических поражений глаз. В лечении экспериментального герпетического кератита, а также различных клинических форм офтальмогерпеса доказаны преимущества предлагаемой лекарственной композиции перед 3%-ми мазями ациклогуанозина: высокая противовирусная активность, обусловливающая более быструю эпителизацию и значительное сокращение сроков клинического выздоровления; хорошая переносимость, заключающаяся в удобстве и комфортности при применении, отсутствии нарушений оптических свойств глаза, побочных токсических и аллергических реакций, хорошей смешиваемости со слезной жидкостью и распределяемости на слизистой глаза.

ЛИТЕРАТУРА
1. Study of antiviral properties of acyclovir /O.T.Andreeva, M.Yu.Lidak, R. A.Zhuk et al.// Антивирусные вещества. V Международн. симпоз. соц. стран: Тезисы.-Рига. 1982.- с.36.

2. Противовирусные свойства новых аналогов гуанозина /В.И. Вотяков, О.Т. Андреева, Г.В.Владыко и др. // Нуклеозиды, производные бициклогептана и адамантана, другие антивирусные вещества: Материалы заседания проблемной комиссии "Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций" и объединенной научной сессии проблемной комиссии, Белорусского НИИ эпидемиологии и микробиологии и Белорусского научного медицинского об-ва микробиологов, эпидемиологов и паразитологов.-Минск, 1981.-с.31-35.

3. Иммунологическая реактивность при экспериментальной герпетической инфекции в условиях применения противовирусных средств /О.Т.Андреева, Н.А. Кузовкина, Е.Н.Шаврова и др. // Проблемы и перспективы изучения нуклеозидов, бициклогептана, адамантана и других противовирусных соединений в эксперименте и в клинике: Материалы заседания проблемной комиссии "Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций" и объединенной научной сессии проблемной комиссии, Белорусского НИИ эпидемиологии и микробиологии и Белорусского научного медицинского об-ва микробиологов, эпидемиологов и паразитологов.-Минск, 1982.-с.115-116.

4. Влияние противогерпетических веществ на иммунокомпетентные клетки организма. Сообщение 1. Изменение функциональной активности лимфоцитов интактных животных под воздействием противогерпетических веществ /О.Т.Андреева. Н. А. Кузовкина, Е.Н.Шаврова и др. // Антивирусные вещества: Материалы заседания проблемной комиссии "Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций, особо опасные и медленные (вирусные) инфекции" и объединенной научной сессии проблемной комиссии. Белорусского НИИ эпидемиологии и микробиологии и Белорусского научного медицинского об-ва микробиологов, эпидемиологов и паразитологов.-Минск, 1983.-с. 100.

5. Влияние противогерпетических веществ на иммунокомпетентные клетки организма. Сообщение 2. Хемотоксическая активность иммунокомпетентных клеток при экспериментальном герпетическом энцефалите в условиях специфической химиотерапии /О.Т.Андреева, Н.А.Кузовкина, А.С.Астапенко и др. // Антивирусные вещества: Материалы заседания проблемной комиссии "Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций, особо опасные и медленные (вирусные) инфекции" и объединенной научной сессии проблемной комиссии, Белорусского НИИ эпидемиологии и микробиологии и Белорусского научного медицинского об-ва микробиологов, эпидемиологов и паразитологов.- Минск. 1983.-с.102.

6. Вирусные вакцины и противовирусные препараты. Доклад Научной группы ВОЗ.- Сер.технических докладов 693.-Женева: ВОЗ, 1985.-78 с.

7. Палкама А. Новые веяния в развитии глазных препаратов // Клиническое применение в офтальмологии препаратов группы "Офтан": Материалы симпозиума. -М.1984.-с.69-76.

8. Brigden D., Whiteman P. The mechanism of action, pharmacokinetics and toxicity of acyclovir - a review// Acyclovir: A symposium held at the Royal Free Hospital, Hampsted London, Nov. 1982. -J.Infect. -1983. -V.6, Suppl. 1. -P.3-9.

9. Falcon M. G. Acyclovir in herpes simplex keratitis // Acyclovir: A symposium held at the Royal Free Hospital, Hampsted London, Nov 1982. - J. Infect. -1983. - V.6 Suppl.1. - P.37-40.

10. Koliopoulos J. - a promisind antiviral agent: A review of the preclinical and clinical data in ocular herpes simplex management // Ann. Ophthalmol. -1984. -V.16, N 1.- P.19-24.

11. Zovirax. Ophthalmic Ointment: Instructoin to the medical and pharmaceutical professions. -Dartford: Wellcome Foundation LTD, 1981. -4 p.

12. Блинов Н.П. Некоторые микробные полисахариды и их практическое применение // Успехи микробиологии. -М., 1982. -Т.17. -с.158-177.

13. Блинов Н.П. Микробные полисахариды и перспективы использования их в фармацевтической практике // Материалы II Всероссийск.съезда фармацевтов. -М., 1969. -с.91-92.

14. Получение и свойства суспензий сульфаниламидных препаратов на основе аубазидана /Б.Л.Молдавер. И.Я.Гуревич. Н.Е.Гончарова и др. // Научные труды ВНИИФ. -М., 1983. -Т.21. -с.88-94.

Формула изобретения

Лекарственная композиция для лечения герпетических кератитов и кератоконъюнктивитов на основе ациклогуанозина, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аубазидан, борную кислоту, нипагин, пропилпараоксибензоат и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.

Ациклогуанозин 1,0 5,0
Аубазидан 0,3 1,0
Борная кислота 1,6 2,0
Нипагин 0,07 0,14
Пропилпараоксибензоат 0,03 0,06
Вода очищенная Остальноей

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8