Устойчивый, высококонцентрированный пригодный для внутривенного введения иммуноглобулиновый препарат и способ его получения

 

Описан устойчивый, высококонцентрированный, пригодный для внутривенного введения иммуноглобулиновый препарат, имеющий содержание иммуноглобулинов от 13,5 до 17,5% (в/о), осмолярность от 250 до 600 мOS/л и вязкость не более чем 9 сП.

Иммуноглобулиновый препарат обладает исключительной долговременной стабильностью, а также используется как высоко сконцентрированный, удобный в использовании препарат благодаря своей низкой вязкости. 2 с. и 9 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к устойчивому препарату иммуноглубулина высокой концентрации, пригодному для внутривенных вливаний.

Иммуноглобулины назначаются пациентам для лечения ряда инфекционных и иммунорегуляторных болезненных состояний. Лечение пациента возможно путем внутривенного введения достаточного количества иммуноглобулина. Использование препарата с максимальной концентрацией 5 или 6% является общепринятым. Однако, если необходима высокая надежность вливания, желательно вводить высококонцентрированные препараты. Время вливания может быть существенно уменьшено при использовании меньших объемов.

R. I. Schiff et al., J.Allergy Clin.Immunol., 88, 1991, 61-67, описывает лиофилизированный препарат который был приготовлен в форме 3, 6, 9 и 12% раствора. Было найдено, что осмолярность раствора очень высока. Например, 12% раствор имел осмолярность 1074 мОs/л. Кроме того, вязкость препарата была также очень высока. 12% раствор едва ли мог бы вводиться детям за разумное время без трудностей. Утверждалось, что при концентрации больше чем 12% растворы являются слишком вязкими для рутинного использования.

Осмолярность изотопического раствора, то есть раствора, обладающего тем же самым осмотическим давлением, как и человеческая кровь, составляет приблизительно 300 мОs/л. Чтобы гарантировать хорошую толерантность к препарату для внутреннего введения, является желательным, чтобы он имел осмолярность, меньшую чем 1000 мОs/л, в идеале, параметры соответствующие изотопичности.

Кроме того, возникновение агрегатов IgG должно быть предотвращено в пригодных для внутривенного введения иммуноглобулиновых препаратах. Эти агрегаты ведут именно к нежелательной антикомплементарной активности и к тому же связаны с рядом побочных эффектов. Поэтому является оправданным внимание к препарату лекарства, который производится с помощью процесса, который включает удаление агрегатов этого типа и/или предотвращение образования агрегатов. После приготовления препарата его сохраняют, предпочтительно, путем лиофилизации. Однако, A.M. Herrera et al., J.Allergy Clin Jmmunol., 84, 1989, 556-561, допускают, что образование агрегатов происходит снова при лиофилизации иммуноглобулиновых препаратов.

Целью представленного изобретения является создание устойчивого иммуноглобулинового препарата, в котором вышеупомянутые недостатки могут быть в значительной степени преодолены, и который вводится в высококонцентрированной форме.

Эта задача решается с помощью предмета представленного изобретения.

Предмет изобретения является устойчивым, высококонцентрированным, пригодным для внутривенного введения иммуноглобулиновым препаратом по п.1 формулы изобретения.

Соответственные воплощения этого являются предметом пп. 2 - 10 формулы изобретения.

Дальнейшим предметом изобретения является способ по п.11 формулы изобретения для производства устойчивого, высококонцентрированного, пригодного для внутривенного введения иммуноглобулинового препарата.

Соответствующие воплощения этого способа являются предметом пп.12 и 13 формулы изобретения.

Иммуноглобулиновый препарат данного изобретения имеет содержание иммуноглобулинов от 13,5 до 17,5% (вес/объем), а предпочтительно от 14 до 16% (вес/объем), и обладает осмолярностью в диапазоне от 250 до 500 мОs/л и вязкостью не больше чем 9 сП, предпочтительно от 3-8 сП.

Неожиданно оказалось, что, несмотря на уменьшение осмолярности, производство устойчивого, высококонцентрированного иммуноглобулинового препарата является возможным без необходимости мириться с неудобствами высокой вязкости. Препарат данного изобретения может быстро вводиться пациентам благодаря низкой вязкости, что, кроме всего прочего, является очень важным для детей с узкими венами.

Предпочтительно, иммуноглобулиновый препарат обладает значением pH в диапазоне от 4 до 8. Для регулирования значения pH, является удобным, чтобы препарат лекарственного средства данного изобретения содержал буфер со значением pH в нейтральном диапазоне или также в слабо кислотном диапазоне.

Иммуноглобулины, в качестве преимущества, содержатся в препарате данного изобретения в нативной форме, то есть в форме иммуноглобулинов, которые как не фрагментируются, так и не являются химически измененными. Предпочтительно, используются иммуноглобулины, которые, в основном, состоят из IgG или которые имеют высокое содержание IgG.

На осмолярность препарата можно повлиять или регулировать ее, кроме всего прочего, с помощью содержания углеводородов, особенно сахаров типа глюкозы и сахарозы, глицина и/или хлорида натрия. Кроме того, углеводороды также действуют в качестве стабилизатора.

Следовательно, иммуноглобулиновый препарат данного изобретения, соответственно, содержит сахара для стабилизации и/или регулирования физических параметров, в частности, такого как осмолярность препарата лекарственного средства. Кроме того, содержание сахаров предпочтительно выбирается таким, что осмолярность поддерживается настолько низкой, насколько это возможно, в диапазоне, согласно изобретению, от 250 до 600 мОs/л, и, идеально, имеет осмолярность изотонического раствора, следовательно, приблизительно 300 мОs/л. Кроме того, содержание сахаров, как, например, глюкозы или сахарозы, предпочтительно находится в диапазоне от 30 до 50 г/л. Не ожидалось, что в высококонцентрированном иммуноглобулиновом препарате с содержанием иммуноглобулинов от 13,5 до 17,5% (вес/объем) низкое содержание стабилизаторов этого типа, как например, сахаров, соответствующее низкой осмолярности, является достаточным для того, чтобы в достаточной степени стабилизировать иммуноглобулиновый препарат с содержанием нативного иммуноглобулина и в жидком состоянии. Однако с помощью этого низкого содержания стабилизатора можно создать иммуноглобулиновые препараты с желательной низкой вязкостью.

Для регулирования предпочтительного содержания стабилизаторов, особенно сахаров, либо добавляют соответствующее количество этих веществ к иммуноглобулиновому препарату, либо удаляют их из препарата, использующегося в качестве исходного материала, если он уже имеет избыточное высокое содержание стабилизаторов типа, например, сахаров. Иммуноглобулиновый препарат данного изобретения может быть представлен как жидкий препарат, в виде глубоко замороженного препарата, или в виде лиофилизированного препарата. Если он производится из иммуноглобулинсодержащей фракции в качестве исходного материала, который является свободным от агрегатов IgG, препарат может, соответственно, быть подвергнут лиофилизации для дальнейшего хранения без существенного увеличения антикомплементарной активности в препарате.

В преимущественном воплощении, иммуноглобулиновый препарат данного изобретения представлен в защищенной форме по отношению к инфекционным агентам, способным к проникновению в кровь, которая может быть получена при обработке для инактивации вируса.

Кроме того, обработка для инактивации вируса, соответствующим образом выполнения перед тем, как иммуноглобулиновый препарат используют в качестве исходного материала, устанавливает содержание иммуноглобулинов и содержание сахаров по данному изобретению.

Предпочтительно, химическую обработку проводят для инактивации вируса, например, с этанолом при температурах меньше чем 0^oC в кислой среде. Кроме того, химическую обработку выполняют в присутствии стабилизаторов типа, например, полиэтиленгликоля.

Способ получения иммуноглобулинового препарата данного изобретения может быть выполнен известным путем, например, растворяя иммуноглобулинсодержащий исходный материал, предпочтительно представленный в лиофилизированной форме, в воде для регулирования соответствующего содержания иммуноглобулинов, и регулирования содержания стабилизаторов, типа, например, глицина и/или хлорида натрия, и, особенно сахаров, путем добавления или путем удаления, как, например, путем диафильтрации или диализа, соответствующих количеств к имеющимся, чтобы получить желаемую осмолярность и вязкость данного изобретения. Необязательно существующие IgG агрегаты соответственным образом удаляют известным способом до или после этого регулирования. Полученный целевой препарат после всего подвергают стерильной фильтрации.

С иммуноглобулиновыми препаратами данного изобретения, становятся доступными препараты, которые имеют исключительную стабильность в течение по крайней мере 2 лет при благоприятных обстоятельствах по крайней мере в течение 4 лет.

Дополнительно, препараты, представленные в формах жидких препаратов данного изобретения, являются чрезвычайно удобными для пользователя, потому что они не должны повторно составляться перед их употреблением.

Изобретение будет теперь объяснено подробно примерами без его ограничения ими.

Процентные данные относятся к отношению вес/объем (в/о), если не утверждается иного.

Примеры.

Пример 1.

Иммуноглобулин-содержащий диофилизированный препарат (Endobulin, IMMUNOAG) растворяют в дистиллированной воде к трети рекомендуемого объема. Содержание глюкозы и хлорида натрия регулируют соответственно с помощью диафильтрации и раствор стерильно фильтруют. Раствор, готовый для влияния, имеет следующий состав: 150 г/л иммуноглобулина, 40 г/л глюкозы, 3 г/л хлорида натрия. Вязкость раствора измеряют на вискозиметре BROOKFIELD, а осмолярность на осмометре KNAUER.

Препарат обладает следующими характеристиками.

Значение pH: 7,0 Вязкость: 7,6 сП Осмолярность: 365 оМs/л Антикомплементарная активность: Непосредственное значение: 19,6 CH₅₀. (Определяют согласно Европейской Фармакопее). После хранения в течение 30 месяцев при 4^oC: 20,5 CH₅₀ Мономеры и димеры: Непосредственное значение: более чем 96% (измеряют посредством ВЭЖХ). После хранения в течение 30 мес при 4^oC: более чем 95% чистого гаммаглобулина: 97% (определяют электрофоретически) Пример 2.

6 · 1000 мг Sandoglobulin (Sandoz) растворяют в 40 мл дистиллированной воды и диализируют в 4 л 0,3% раствора NaCl каждую порцию. К диализату, добавляют 40 мг/мл сахарозы. Впоследствии все это подвергают фильтрации. Раствор является пригодным для внутривенного применения, он обладает следующими характеристиками: Значение pH: 6,9 Вязкость: 7,5 сП Осмолярность: 388 мОs/л Антикомплементарная активность: 23,1 CH₅₀п

Формула изобретения

1. Устойчивый, высококонцентрированный, пригодный для внутривенного введения иммуноглобулиновый препарат, отличающийся тем, что препарат имеет содержание иммуноглобулинов 13,5 17,5 мас. и содержание неиммуноглобулинов 86,5 82,5 мас% соответственно, осмолярность 250 600 МOS/л и вязкость не более, чем 9 сП.

2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что содержание иммуноглобулина составляет 14 16 мас. а содержание не иммуноглобулинов составляет 86 84 мас. соответственно.

3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что вязкость составляет 3 8 сП.

4. Препарат по пп.1 3, отличающийся тем, что имеет рН 4 8.

5. Препарат по пп.1 4, отличающийся тем, что включает в себя углевод, предпочтительно сахара, для стабилизации и/или регулирования его физических параметров.

6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что включает в себя глюкозу или сахарозу в качестве сахаров.

7. Препарат по пп.1 6, отличающийся тем, что включает иммуноглобулин в наивной форме.

8. Препарат по пп.1 7, отличающийся тем, что представлен в лиофилизированной форме для большей стабильности.

9. Препарат по пп.1 7, отличающийся тем, что представлен в жидкой или глубоко замороженной форме.

10. Препарат по пп.1 9, отличающийся тем, что представлен в форме, защищающей от инфекционных агентов, передающихся через кровь, получаемых при обработке для инактивации вируса.

11. Способ получения устойчивого, высококонцентрированного, пригодного для внутривенного введения иммуноглобулинового препарата по пп.1 9, отличающийся тем, что иммуноглобулиновый раствор получают с содержанием иммуноглобулинов от 13,5 до 17,5 мас. с содержанием углеводородов, а также с осмолярностью 250 600 МOS/л и с вязкостью не более, чем 9 сП, препарат регулируют, причем агрегаты TgG удалены до или после регулирования свойств иммуноглобулинового препарата, осуществляется обработка для инактивации вируса и, по выбору, полученный препарат впоследствии преобразуют в лиофилизированную или глубоко замороженную форму.