Способ интерферонотерапии ю.а.севрука

 

Использование: в области медицины, а именно в терапии для лечения различных заболеваний иммунного генеза, в т.ч. вирусных, аллергических ревматологических, онкологических и прочих заболеваний. Задача: создание способа, обеспечивающего формирование нового динамического стереотипа взаимосвязи иммунной системы и ЦНС. Сущность изобретения: больному вводят внутримышечно препарат рекомбинантного интерферона, например, α-ИНФ, γ-ИНФ, или их смесь в начальной дозе, обеспечивающей повышение по сравнению с нормой температуры телы у данного конкретного больного через 5,2 ± 1,2 ч после введения препарата на 1,9 ± 0,5^oС. В качестве препаратов α-ИНФ, используют, например, реаферон, реальдирон, интрон А, роферон А; в качестве препаратов γ-ИНФ, -имукин и т.п. При этом начальная доза указанных препаратов составляет, как правило, 1 млн МЕ. Повторяют введение препарата ИФН раз в сутки в повышающемся градиенте разовых доз таким образом, чтобы каждая последующая доза обеспечивала у данного конкретного больного вышеуказанный пирогенный эффект до его исчезновения при введении разовой дозы, 10 - 50-кратной начальной дозе. По показаниям проводят повторный курс лчения с ранее неиспользованным препаратом ИФН, но не ранее, чем через 2 месяца после окончания предыдущего курса лечения. 11 з.п. ф-лы, 14 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения различных заболеваний иммунного генеза, например вирусных заболеваний, в том числе герпетической инфекции, вирусных гепатитов A, B, C и т.п. аллергических заболеваний, в том числе аллергического дерматита, крапивницы, бронхиальной астмы, отека Квинке и т.п. ревматологических заболеваний, в том числе неспецифического инфекционного артрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, синдромов Рейтера и Съюгрена, болезни Бехтерева, системной красной волчанки и т.п. онкологических заболеваний, в том числе папилломатоза гортани, фибромиомы матки, аденомы молочной железы и гипофиза и т.п. прочих заболеваний, в том числе хронического гепатита различной этиологии, цирроза печени, язвенной болезни (желудка и двенадцатиперстной кишки), неспецифического язвенного колита, болезни Крона, хронического панкреатита, скрытого сахарного диабета, аутоиммунного тиреоидита, хронического пиелонефрита, липоидного нефроза, рассеянного склероза, лимфоцитоза неясной этиологии, хронического аднексита, склерокистоза яичников, эндометриоза, нарушений менструального цикла и т.д.

В настоящее время известно более 30 интерферонов (ИФН). В соответствии с международной номенклатурой, принятой в 1980 г. человеческие ИФН делятся на три основных вида: α ИФН, по источнику получения классифицируемый как лейкоцитарный или лимфобластоидный; b ИФН (фибробластный) и g ИФН или иммунный (продуцируется T-лимфоцитами человека в результате индукции митогенами или антигенами). По технологии получения ИФН подразделяют на природные, выделяемые из клеток млекопитающих, и генные, получаемые по технологии рекомбинантных ДНК. Особенностью генноинженерной технологии является возможность получения в больших количествах высокоочищенных препаратов ИФН с удельной активностью 10⁶-10⁸ ME/мг, обладающих относительно низкой себестоимостью, что обуславливает возможности их широкого применения в медицинской практике.

Интерес к препаратам ИФН определяется в основном их иммуномодулирующими, антипролиферативными и противовирусными эффектами. При этом, если противовирусные свойства всех видов ИФН достаточно сходны, то в отношении иммуномодулирующих и антипролиферативных свойств отмечается, что они усиливаются в ряду g>α>β [1] Наиболее близким к заявленному решению по совокупности существенных признаков является способ интерферонотерапии с использованием рекомбинантных ИФН, при котором схемы лечения (разовые дозы, путь введения, частота и длительность применения препарата) являются регламентированными для каждого конкретного заболевания с учетом вида применяемого препарата ИФН. При этом разовая доза (общая для всех больных с данной патологией) является, как правило, постоянной фиксированной величиной в течение всего курса лечения, а суточная (недельная) доза может либо поддерживаться постоянной в процессе лечения, либо однократно снижается при переходе к заключительной фазе лечения, оставаясь постоянной величиной (сниженной по сравнению с исходной) до окончания курса лечения. Так, например, реаферон (рекомбинантный a₂-ИФН ) при остром вирусном гепатите B вводят внутримышечно (в/м) по 1 млн ME. 2 раза в сутки в течение 5 6 дней, затем дозу снижают до 1 млн. ME в сутки и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости курс лечения может быть продолжен по 1 млн. ME два раза в неделю в течение 2-х недель. Курсовая доза составляет 15 20 (21) млн. ME. При раке почки (IV стадия) реаферон применяют в/м по 3 млн. ME ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалом 3 недели. Общее количество препарата составляет от 90 (120) млн. ME до 270 (300) млн. ME и более. При волосато-клеточном лейкозе реаферон вводят в/м по 3-6 млн. ME ежедневно в течение 2-х месяцев. При нормализации гемограммы суточную дозу снижают до 1 2 млн. ME. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн. ME два раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн. ME и более. При рассеянном склерозе реаферон назначают по 1 млн. ME, при пирамидном синдроме 3 раза в сутки, при мозжечковом синдроме 1-2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим введением по 1 млн. ME один раз в неделю в течение 5-6 месяцев. Общее количество препарата составляет 50-60 млн. ME [2] При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши реаферон вводят в/м по 3 млн. ME в сутки ежедневно в течение 10 дней [3] Аналогичные схемы лечения указанных выше заболеваний рекомендованы и в случае использования аналога реаферона реальдирона. Однако рекомендованная область применения последнего несколько шире, чем у реаферона. Так, кроме острого вирусного гепатита B, реальдирон назначают и при остром затяжном гепатите B, хроническом активном гепатите B и D без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени. При этом при остром затяжном и хроническом активном гепатите B без признаков цирроза печени и при исключении дельта-инфекции реальдирон вводят в/м по 1 млн. ME 2 раза в неделю в течение 1-2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлевают до 3-6 месяцев или после окончания лечения проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 месяцев. При хроническом активном гепатите D без признаков цирроза печени реальдерон вводят в/м по 500 тыс.-1 млн. ME, 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Повторный курс лечения через 1-6 месяцев. При хронических активных гепатитах B и D с признаками цирроза печени реальдирон вводят в/м по 250-500 тыс. ME в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные курсы с интервалом не менее 2 месяцев. Рекомендовано также применение реальдирона при ювенильном папилломатозе гортани. Препарат вводят по 100-150 тыс. ME на кг массы тела, ежедневно в течение 45-50 дней, начиная сразу после хирургического удаления опухолевой ткани. Затем в той же дозировке три раза в неделю в течение одного месяца. Второй и третий курсы (ежедневное введение в течение 45-50 дней, затем 3 раза в неделю в течение 1 месяца) проводят с интервалом 2-6 месяцев [4] Схемы лечения, основанные на принципах способа-прототипа [2] но отличающиеся отдельными конкретными параметрами, применяют и при использовании таких препаратов ИФН, как роферон A (интерферон альфа 2a), интрон A (интерферон альфа 2b), имукин (интерферон гамма -1b). Например, в случае волосато-клеточного лейкоза роферон A дается из расчета 3 млн ME/м² в сутки в/м или подкожно в течение 16-24 недель. Интрон A имеет несколько иной режим дозирования: препарат вводят в дозе 2 млн ME/м² в/м или подкожно 3 раза в неделю в течение 1-2 месяцев. При лечении саркомы Капоши у больных СПИДом рофероном A начальная доза препарата составляет 36 млн ME в день в/м в течение 8-12 недель. Поддерживающая доза 36 млн ME в день 3 раза в неделю. Интрон A рекомендовано вводить внутривенно по 50 млн ME/м² ежедневно 5 дней подряд, после чего делается перерыв не менее 9 дней, а затем вновь проводится 5-дневное лечение той же дозой препарата. В этом режиме препарат может применяться длительно. Согласно другой схеме лечения, интрон A в случае саркомы Капоши вводят в дозе 30 млн. ME/м² в/м или подкожно 3 раза в неделю. При лечении папилломатоза гортани с использованием интрона A препарат вводят подкожно 3 раза в неделю (через день) по 3 млн. ME/м². Лечение может продолжаться более 6 месяцев [5, 6] Рекомендованные схемы лечения заболеваний ревматологического профиля с помощью препаратов ИФН в России отсутствуют [2, 3, 4] Однако испытываемые в настоящее время варианты интерферонотерапии основаны, как правило, на принципах способа-прототипа [2] Так, реаферон при лечении ревматоидного артрита назначали по 1 млн. ME через день в течение 1 месяца, затем 1-2 млн. ME в неделю в течение 6 месяцев [7] Гаммаферон при этом же заболевании применяли в дозе 1 млн. ME в/м через день в течение 20 дней, а затем по 1 млн. ME 1 раз в неделю в течение 3 месяцев [8] Способ-прототип не позволяет получить технический результат, достигаемый при использовании заявляемого способа. Это обусловлено следующим. Известно, что скорость включения системы ИФН в процессе противовирусной защиты организма определяет течение и исход заболевания. Отсроченная или сниженная продукция эндогенного ИФН может привести к хронизации заболевания или прогрессированию инфекции вплоть до летального исхода [9] Различные варианты нарушений интерферонового статуса выявлены при целом ряде заболеваний: при вирусных и бактериальных инфекциях (ОРЗ, гепатит), хронических заболеваниях вирусной (герпес, гепатит B) и невирусной природы, аллергических заболеваниях (бронхиальная астма (БА), крапивница), аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА)), онкологических заболеваниях и т.д. [9, 7, 10, 8, 11, 12] В настоящее время имеются достаточно противоречивые сведения об области применения и эффективности интерферонотерапии. Полагают, в частности, что нарушение функционирования системы ИФН (в т.ч. снижение продукции α- и γ ИФН) может служить патогенетическим обоснованием для применения в лечебных целях препаратов ИФН [9, 7, 8] С другой стороны, высказывается мнение, что показания для клинического применения ИФН не установлены [13] Схемы, используемые в настоящее время при назначении препаратов ИФН, носят в основном эмпирический характер [14, 8] и эффективность интерферонотерапии колеблется в широком диапазоне значений в зависимости от вида заболевания, степени тяжести, периода его развития, осложнений в течение заболевания, а также от вида применяемого ИФН, режима его использования и т.д. Так, при остром гепатите B лечебный эффект реаферона в первые 5-6 дней желтухи наблюдался у 75-96% больных, в более поздние сроки около 50% случае [15] Интерферон практически неэффективен при развивающейся печеночной коме и холестатическом течении гепатита [2, 3, 4] при остром гепатите B с фульминантным течением, а также при остром гепатите дельта [15, 16] Использование реаферона при хроническом активном гепатите B обеспечивало значительное улучшение клинического течения у 56,7% больных [15] а интерферонотерапия при гепатите C успешное лечение у 25-30% больных [16] При лечении реафероном герпетических инфекций (герпес простой, в т.ч. герпетические кератиты, генитальный герпес; герпес зостер) выраженный лечебный эффект наблюдали в 66-80% случаев [15] Имеется указание, что препараты ИФН противопоказаны при тяжелых формах аллергических заболеваний [2, 3, 4] Несмотря на то, что активная продукция эндогенного ИФН указывает, по мнению исследователей [9] на нецелесообразность интерферонотерапии, тем не менее установлено, что препараты ИФН оказывают положительное влияние не только на клиническую симптоматику СКВ (характеризующуюся высоким уровнем продукции эндогенного a- ИФН [9, 17]), но и на ряд иммунологических показателей [10] Отмечают, что при использовании ИФН в терапии онкопатологий с одной стороны был продемонстрирован яркий противоопухолевый эффект, с другой стороны его применение нередко оказывалось совершенно неэффективным [12] Например, лечебный эффект реаферонотерапии при волосато-клеточном лейкозе наблюдался у всех больных. Использование реаферона при лечении рака почки IV стадии обеспечивало полную или частичную регрессию опухоли у 33% больных, стабилизацию процесса у 58% больных; при саркоме Капоши полную регрессию у 40% больных и значительное улучшение в 40% случаев; при ретикулосаркоматозе - значительное улучшение у 100% больных при отсутствии случаев полной регрессии и т.д. [15] До сих пор нерешенным является вопрос о целесообразности монотерапии ИФН. В настоящее время более эффективным (по результатам клинических испытаний) считается применение ИФН в комплексной терапии, что нашло отражение в рекомендованных схемах лечения [2, 3, 4] Так, например, результаты клинических испытаний показали, что лечение больных рассеянным склерозом реафероном в сочетании с обычным комплексным лечением обеспечивало выраженный терапевтический эффект у 73,9% больных при отсутствии случаев ухудшения, тогда как при изолированном введении реаферона выраженный эффект отмечен у 46,7% больных, ухудшение у 6,7% [15] Испытываемые в настоящее время различные варианты комплексной терапии либо (как правило) подтверждают точку зрения, либо не позволяют сделать однозначные выводы. Так, например, при проведении комбинированного лечения с включением кроме реаферона природных антиоксидантов (витаминов E и C) у больных рецидивирующим герпесом улучшение было зарегистрировано в 65% случаев, тогда как монотерапия реафероном практически не оказала влияния на клиническую динамику заболевания [8] При сочетанной терапии РА реафероном и метатрексатом количество больных, в состоянии которых отмечено улучшение, составило 86% в то время как при лечении только реафероном таких больных было лишь 55% [7] Напротив, у больных РА, получивших только гаммаферон, клиническое улучшение наблюдалось в 76% случаев, а при использовании гаммаферона с метатрексатом у 57% больных [8] С другой стороны, высказано мнение, что благоприятный эффект препаратов γ- ИФН при РА остается спорным [19] Рекомендованные и испытываемые в настоящее время схемы интерферонотерапии (основанные на принципах способа-прототипа) базируются в той или иной степени на корректировке состояния системы ИФН. По современным представлениям, в понятие системы ИФН включаются гены и их репрессоры, сами ИФН, специфические клеточные рецепторы и, наконец, ферментные системы, активирующиеся при взаимодействии ИФН с этими рецепторами, прежде всего дс-РНК зависимые 2', 3' олигоаденилатсинтетаза и протеинкиназа [20] Установлено наличие прямых и обратных корреляционных связей между изменением иммунологической реактивности и интерферонообразованием [9] Так, при лечении препаратами ИФН различных заболеваний в ряде случаев наблюдали тенденцию к нормализации иммунологических показателей, причем показатели иммунореактивности организма коррелировали с клиническими данными [8, 7, 11, 10, 21, 22] Механизмы иммуномодулирующих эффектов ИФН связывают с действием ИФН на рецепторный аппарат клетки, внутриклеточные процессы и, как следствие этого, на отдельные функции иммунокомпетентных (ИКК) и вспомогательных клеток (пролиферацию, дифференцировку, миграцию и пр.) [23]
Известна зависимость характеристик иммуномодулирующего действия регуляторных пептидов (РП), в т.ч. ИФН, от исходного состояния тестируемых ИКК. Установлено, что большая выраженность эффекта наблюдается при воздействии на клетки, характеризующиеся сниженной функциональной активностью [11, 23, 24] Учитывая, что при развитии иммунодефицитных состояний изменяется чувствительность клетки-мишени к лиганду (обычно в результате изменения плотности, реже афинности рецепторов), полагают, что изменение состояния рецепторов ИКК к РП в процессе модуляции лигандрецепторных взаимодействий составляет содержание одного из важнейших компенсаторных и патогенетических механизмов иммуномодуляции [24]
Однако известно, что выраженность и направленность иммуномодулирующих эффектов ИФН зависит также от его вида (подтипа), концентрации и типа изучаемых ИКК [23, 25, 24] Установлено, что в процессе интерфероногеноза в организме, как правило, образуется набор интерферонов, регулируемых разными генами, образующихся в разных клетках и отличающихся свойствами и качеством [1, 23] Известно, что рекомбинантные ИФН представляют собой клонированные субтипы (а не сумму молекулярных разновидностей, из которых состоят природные ИФН) и, как правило, не обладают сопутствующей цитокиновой активностью [20, 23, 1] Известно также, что действие любых модификаторов биологических ответов (к числу которых относятся и ИФН) в большой степени зависит от исходного состояния модифицируемых систем, от их сохранности, лабильности и функциональной полноценности [2] Недостаточность или гиперфункция системы ИФН может быть связана как с первичными дефектами (на генетическом уровне), так и вторичными (приобретенными) изменениями, идентификация которых в настоящее время является достаточно сложной задачей [9] но которые тем не менее могут требовать применения различных методов и средств для их корректировки. Имеются также сведения, что при целом ряде заболеваний (например, лимфогрануломатоз, офтальмогерпес, СКВ, хронический бронхит и др.) дефектность системы ИФН может сочетаться с наличием дефектов в системах других цитокинов, в частности в системе интерлейкинов, которые могут быть локализованы на различных этапах развития пролиферативного ответа [26]
В рекомендованных и большинстве испытываемых в настоящее время схемах интерферонотерапии практически не используют принцип индивидуального дозирования препарата, хотя при некоторых заболеваниях имеются указания на возможность снижения разовой дозы ИФН с целью уменьшения или устранения его побочных эффектов [5] Однако, как отмечено в работе [27] принципиальные различия естественного выброса биологически активного вещества в кровь и любой попытки моделировать этот процесс введением экзогенного препарата (несоответствие места и временных характеристик поступления вещества в кровоток, отсутствие сочетанных биохимических реакций и извращение сложного паттерна веществ сателлитов, наличие примесей во вводимом препарате и т.д.), а также многообразие и широта спектра функциональных состояний организма (различные виды патологий, индивидуальная чувствительность и т.д.) могут обусловить получение различных эффектов, как адекватных, так и не адекватных действию эндогенного вещества в организме в естественных условиях в той или иной ситуации.

Взаимодействие центральной нервной системы (ЦНС) и иммунной системы в процессе интерферонотерапии в настоящее время изучено очень мало и практически не принимается во внимание при разработке оптимальных схем применения препаратов ИФН при конкретных заболеваниях. Имеющиеся единичные публикации, посвященные этой проблеме, в основном содержат факты, подтверждающие наличие взаимосвязи иммунной системы и ЦНС. Так, например, исследователями [28] обнаружено, что длительное применение реаферона у больных с хроническим активным гепатитом B способствовало формированию адаптивных реакций в указанных системах, что нашло отражение в фазовых изменениях ЦНС и активации клеточных факторов иммунитета после 2-месячного курса терапии.

Таким образом, рекомендованные [2, 3, 4, 5] и большинство испытываемых в настоящее время схем интерферонотерапии (как монотерапии ИФН, так и его применение в комплексных схемах) используют в основном периферические эффекты препаратов ИФН, основанные на модуляции межклеточного взаимодействия, без учета состояния организма того или иного конкретного больного. При этом при использовании только периферических эффектов того или иного препарата рекомбинантного ИФН эффективность его лечебного воздействия ограничена областью спектра биологических свойств, характерных для ИФН данного вида и подтипа, возможность и степень проявления которых будут зависеть от степени выраженности иммунодефицитного состояния (ИДС) организма, в т.ч. от природы, количества, уровня локализации дефектов системы ИФН и систем других цитокинов. Отсутствие индивидуального вариабельного дозирования экзогенного ИФН с учетом степени выраженности ИДС затрудняет создание и практически исключает возможность поддержания в структурах головного мозга, в первую очередь гипоталамических, физиологически эффективной концентрации ИФН как эндогенного регулирующего сигнала при данной иммунопатологии, что препятствует осуществлению нейрогуморальной регуляции иммунных реакций, адекватной ИДС конкретного больного. В связи с этим применение интерферонотерапии (основанной на принципах способа-прототипа [2]), обеспечивающей в той или иной степени управление отдельными звеньями или этапами процесса иммуногенеза без учета нервных и гуморальных влияний, обусловленных ЦНС, не позволяет проводить коррекцию интенсивности защитных процессов как целостной реакции и приводит к относительно низкой терапевтической эффективности и относительно длительному курсу лечения.

Задачей изобретения является создание способа интерферонотерапии, обеспечивающего формирование нового динамического стереотипа взаимосвязи иммунной системы и ЦНС, имитирующего ответ организма на воздействие фактора, явившегося причиной развития иммунодефицитного состояния у данного конкретного больного, который обуславливает возможность нейрогуморальной регуляции работы иммунной системы за счет создания условий для функционирования работоспособных звеньев иммунной системы в режиме дублирования функций дефектных звеньев.

Поставленная задача решается тем, что в способе интерферонотерапии путем внутримышечного введения в организм человека препаратов рекомбинантного интеферона в дозах, изменяющихся во время курса лечения, согласно изобретению лечение проводят в повышающемся градиенте разовых доз препарата интерферона, причем первоначально препарат вводят в дозе, обеспечивающей повышение по сравнению с нормой температуры тела у каждого конкретного больного через 5,2±1,2 ч после введения препарата на 1,9±0,5^oC, затем повторяют введение препарата раз в сутки в дозах, обеспечивающих у данного больного вышеуказанный пирогенный эффект, до его исчезновения при введении разовой дозы, 10-50-кратной начальной разовой дозе. При этом возможно использование препаратов α- ИФН, в качестве которых применяют, например, реаферон или его аналог реальдирон, роферон A, интрон A. Эффективным является введение указанных препаратов в начальной дозе 1 млн. ME. Возможно также применение препаратов γ- ИФН, в частности имукина, который целесообразно вводить в начальной дозе 1 млн. ME. Кроме того, возможно использование смеси не менее двух различных препаратов ИФН, например смеси α- и γ -ИФН. По показаниям проводят повторный курс лечения с ранее неиспользованным препаратом ИФН, но не ранее, чем через 2 месяца после окончания предыдущего курса лечения.

Выбор оптимальных параметров режима заявленного способа осуществляли следующим образом. Результаты предварительных исследований автора изобретения показали, что пирогенная реакция, развивающаяся у больных с заболеваниями иммунного генеза (n 382 чел.) в ответ на введение препаратов рекомбинантного ИФН (при одинаковых дозировках и режимах введения), может различаться по степени выраженности и времени проявления и в зависимости от значений температурных и временных параметров (M±m) может быть отнесена к одному из 4-х вариантов:
I вариант: максимальный прирост температуры тела по сравнению с нормой (36,6^oC) Δt^°_max= 1,9±0,5°C время от момента введения препарата до начала подъема температуры Δt₁= 3,4±1,1 ч время от момента введения препарата до достижения максимальной температуры Δt₂= 5,2±1,2 ч время сохранения максимальных значений температуры на постоянном уровне (температурное плато) Δt_max= 2,0±0,6 ч время от момента введения препарата до снижения температуры до исходного уровня Δt₃= 9,2±1,0 ч
II вариант:
III вариант:
IV вариант:
Автором заявленного решения было также установлено, что параметры пирогенной реакции в ответ на введение рекомбинантного ИФН зависят как от функционального состояния организма больного (вид заболевания, степень выраженности ИДС, индивидуальная чувствительность и т.д.), так и от вида ИФН и режима его дозирования. При этом было выявлено, что терапевтически значительными параметрами (непосредственно влияющими на достижение положительного результата лечения) являются параметры Δt^°_max и Δt₂
Для выбора оптимального режима интерферонотерапии было исследовано влияние различных значений терапевтически значимых параметров пирогенной реакции Δt^°_max и Δt₂ обеспечиваемых в процессе лечения с помощью различных режимов дозирования препаратов ИФН, на эффективность лечения. Были проанализированы результаты, полученные при лечении препаратами рекомбинантного ИФН (монотерапии) 654 больных с различными заболеваниями иммунного генеза, которые составили 64 группы (от 5 до 30 человек в группе):
группы 1 4, 17 20, 33 36, 49 52 больные с вирусными заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с герпетической инфекцией с различной локализацией проявлений на коже и слизистых (60% больных) и с вирусными гепатитами A, B, C (40% больных);
группы 5 8, 21 24, 37 40, 53 56 больные с аллергическими заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с аллергическим дерматитом (40% больных), с крапивницей (40% больных), с БА (20% больных;
группы 9 12, 25 28, 41 44. 57 60 больные с ревматологическими заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с неспецифическим инфекционным артритом (60% больных) и с РА (40% больных);
группы 13 16, 29 32, 45 48, 61 64 больные с онкологическими заболеваниями, в т. ч. с фибромиомой матки (40,5% больных), с аденомой молочной железы (39,3% больных), с аденомой гипофиза (20,2% больных). Причем в каждой из групп больные с указанными заболеваниями распределялись соответственно, чел. группа 13 3:3:2, группа 14 3:2:1, группы 15, 16, 29 32, 45 48, 61 64 2:2:1.

У всех больных перед введением препарата ИФН производили контрольное измерение температуры тела (в подмышечной впадине) с помощью медицинского термометра (исходный уровень). После инъекции препарата температуру тела больного измеряли с интервалом 0,5 ч (точка отсчета момент введения ИФН), фиксируя полученные значения, вплоть до снижения температуры до нормы.

При лечении использовали два режима дозирования препаратов ИФН:
I режим препараты ИФН вводили в повышающемся градиенте разовых доз. При этом в группах 1, 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14 препараты ИФН вводили в/м в дозах, обеспечивающих у каждого конкретного больного повышение температуры тела Δt^°_max = 1,9±0,5°C через 5,2±1,2 ч после введения ИФН в течение всего курса лечения (субрежим Ia). В группах 17, 18, 21, 22, 25, 26, 29, 30 параметры пирогенной реакции в течение курса лечения поддерживали в пределах; Δt^°_max = 1,9±0,5°C через 8,3±1,2 ч (субрежим Iб); в группах 33, 34, 37, 38, 41, 42, 45, 46 Δt^°_max = 0,8±0,4°C через 5,2±1,2 ч (субрежим Iв); а в группах 49, 50, 53, 54, 57, 58, 61, 62 Δt^°_max = 0,8±0,4°C через 8,3±1,2 ч (субрежим Iг);
II режим препараты ИФН вводили в постоянных разовых (или суточных) дозах в течение всего курса лечения (схемы лечения основаны на принципах способа-прототипа [2] При этом использовали следующие схемы лечения:
при вирусных заболеваниях: при герпетической инфекции препарат ИФН вводили в/м в разовой дозе 1 млн. ME раз в сутки в течение 10 дней; при вирусных гепатитах препарат ИФН вводили в/м в разовой дозе 1 млн. ME два раза в сутки в течение 5 дней, затем 1 млн. ME раз в сутки в течение 5 дней;
при аллергических заболеваниях препарат ИФН назначали в/м в разовой дозе 1 млн. ME раз в сутки в течение 10 дней;
при ревматических заболеваниях препарат ИФН вводили в/м в разовой дозе 1 млн. ME раз в сутки в течение 14 дней;
при онкологических заболеваниях препарат ИФН применяли в/м в разовой дозе 1 млн. ME раз в сутки в течение 10 дней.

При этом в зависимости от значений параметров пирогенной реакции, развивающейся в ответ на введение ИФН, больные были распределены в группы, относящиеся к одному из 4-х вариантов (субрежимы IIа, IIб, IIв и IIг) аналогично распределению групп режима I.

В качестве препаратов ИФН (при I и II режимах дозирования) применяли рекомбинантные препараты α ИФН реаферон и реальдирон и препарат g - ИФН имукин. При использовании препаратов a ИФН в каждой из групп 50% больных вводили реаферон, а другой половине больных реальдирон.

Результаты наблюдений представлены в табл. 1.

Из данных таблицы 1 видно, что при использовании как I-го, так и II-го режимов дозирования возможны различные варианты пирогенной реакции в ответ на введение ИФН. Однако при I режиме параметры пирогенной реакции у каждого конкретного больного могут доводиться (путем варьирования доз) до заданных значений и поддерживаться на заданном уровне в течение всего курса лечения (10-14 дней). При II режиме дозирования параметры пирогенной реакции, развивающейся в ответ на введение препарата, являются неконтролируемыми величинами, зависящими от индивидуальных особенностей организма больного, и не могут поддерживаться в течение всего курса лечения, т.к. при введении постоянных разовых (суточных) доз пирогенная реакция исчезает после повторных инъекций препарата (через 2-3 дня после начала лечения). Результаты, представленные в табл. 1, свидетельствуют также о том, что оптимальными параметрами пирогенной реакции в ответ на введение ИФН являются значения Δt^°_max = 1,9±0,5°C и Δt₂ = 5,2±1,2 ч (характеристические для субрежимов Ia и IIa), обеспечивающие при использовании как переменных, так и постоянных (в течение курса лечения) разовых доз препаратов ИФН достижение положительных результатов лечения, превышающих аналогичные результаты при других параметрах пирогенной реакции (характеристических для субрежимов Iб, Iв, Iг, IIб, IIв, IIг). Однако именно дозирование ИФН в повышающемся градиенте доз таким образом, чтобы обеспечить максимальный подъем температуры тела на Δt^°_max = 1,9±0,5°C через 5,2±1,2 ч после введения препарата в течение всего курса лечения (10-14 дней) (субрежим Ia), является оптимальным, т.к. позволяет добиться максимальной эффективности лечения (положительный результат лечения был достигнут в среднем у 74,8% больных, варьируя в зависимости от профиля заболеваний и вида ИФН от 53,3 до 90% больных).

Выбор оптимальной начальной дозы конкретных препаратов рекомбинантного ИФН проводили путем исследования влияния различных доз ИФН на развитие пирогенной реакции, характеризуемой оптимальными терапевтически значимыми параметрами (достижение Δt^°_max = 1,9±0,5°C через 5,2±1,2 ч от момента введения препарата) у 105 больных с различными заболеваниями иммунного генеза. Все больные были распределены в 8 групп (от 5 до 20 человек в группе) следующим образом:
группы 1, 2 больные с вирусными заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с герпетической инфекцией с различной локализацией проявлений на коже и слизистых (60% больных) и с вирусными гепатитами A, B, C (40% больных);
группы 3, 4 больные с аллергическими заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с аллергическим дерматитом (40% больных), с крапивницей (40% больных), с БА (20% больных);
группы 5, 6 больные с ревматологическими заболеваниями, в т.ч. с неспецифическим инфекционным артритом (60% больных) и с РА (40% больных);
группы 7. 8 больные с онкологическими заболеваниями, в т.ч. с фибромиомой матки (40% больных), с аденомой молочной железы (40% больных), с аденомой гипофиза (20% больных).

Больным каждой группы вводили в/м один из препаратов α- или γ- -ИФН в различных разовых дозах (0,5 ME, 1 ME, 2 ME) с недельным перерывом между инъекциями. При этом больным 1, 3, 5 и 7 группы вводили реаферон, а больным 2, 4, 6 и 8 групп имукин. Результаты наблюдений представлены в табл. 2.

Из данных табл. 2 следует, что введение препаратов ИФН в разовой дозе 0,5 млн. ME обеспечивает развитие пирогенной реакции, характеризуемой оптимальными значениями параметров, в среднем у 5,7 больных. Разовая доза 1 млн. MЕ вызывает оптимальную пирогенную реакцию в среднем у 70,5% больных, варьируя в зависимости от профиля заболеваний и вида ИФН от 55 до 90% Таким образом при увеличении исходного параметра (разовой дозы) на 0,5 млн. ME происходит качественный скачок результирующего параметра (количества больных с пирогенной реакцией в ответ на введение ИФН) на 64,8% Дальнейшее увеличение дозы ИФН на 1 млн. ME приводит к росту результирующего параметра только на 11.4% (количество больных с пирогенной реакцией при разовой дозе 2 млн. ME составляет в среднем 81,9%), поэтому использование в качестве начальной дозы разовой дозы 2 млн. ME представляется нецелесообразным. Аналогичные данные были получены также для препаратов α- ИФН реальдирона, интрона A и роферина A. Таким образом доза 1 млн. ME для указанных препаратов α- и γ- ИФН является оптимальной и принята в качестве начальной разовой дозы.

Экспериментальные исследования, проведенные автором предложенного способа, показали, что использование I режима дозирования (в повышающемся градиенте доз) позволяет поддерживать пирогенную реакцию (характеризующуюся заданными параметрами) в ответ на введение препарата ИФН в течение некоторого конечного срока. При увеличении дозы вводимого препарата свыше некоторой предельной величины, варьирующейся в зависимости от вида патологии и индивидуальных особенностей организма каждого конкретного больного, пирогенный эффект (а также другие "побочные" эффекты, связанные с действием ИФН) исчезает. Для установления предельной величины конечной разовой дозы ИФН 84 больным с различными заболеваниями иммунного генеза в/м вводили препараты α- и γ- ИФН в повышающемся градиенте доз (начальная разовая доза 1 млн. ME) таким образом, чтобы обеспечивать поддержание оптимальных параметров пирогенной реакции, продолжая инъекции ИФН вплоть до стойкого исчезновения последней (т.е. отсутствия признаков пирогенной реакции не только в ответ на введение некоторой пороговой дозы ИФН, но и доз превышающих ее). В связи со значительной индивидуальной вариательностью предельных значений разовых доз ИФН, практически исключающей возможность выражения средней конечной разовой дозы препарата в абсолютных величинах, для характеристик указанных пороговых величин был использован относительный показатель кратность конечной разовой дозы препарата по отношению к начальной.

Все больные были распределены на 8 групп от 6 до 20 человек в каждой следующим образом:
группы 1, 2 больные с вирусными заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с герпетической инфекцией с различной локализацией ее проявлений на коже и слизистых (60% больных) и с вирусными гепатитами А, B, C (40% больных);
группы 3, 4 больные с аллергическими заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с аллергическим дерматитом (40% больных), с крапивницей (40% больных), с БА (20% больных);
группы 5, 6 больные с ревматологическими заболеваниями, в т.ч. (в каждой из групп) с неспецифическим инфекционным артритом (60% больных) и с РА (40% больных);
группы 7, 8 больные с онкологическими заболеваниями, в т.ч. с фибромиомой матки (42,9% больных), с аденомой молочной железы (35,7% больных), с аденомой гипофиза (21,4% больных). При этом в группе 7 больные с указанными заболеваниями распределялись соответственно, чел. 3:3:2, а в группе 8 - 3:2:1.

Больным 1, 3, 5, 7 групп вводили препараты α- ИФН (50% больных в каждой группе вводили реаферон, другой половине больных реальдирон), а больным 2, 4, 6, 8 групп препарат γ- ИФН (имукин).

Параллельно с установлением предельной разовой дозы ИФН изучали взаимосвязь между моментом исчезновения пирогенной реакции при введении этой дозы и достижением положительного результата лечения.

Результаты исследований представлены в табл. 3.

Приведенные в табл. 3 данные свидетельствуют о том, что оптимальным условием для получения положительного эффекта лечения у максимального количества больных (от 60 до 80% при введении препаратов α- -ИФН и от 70 до 83,3% при введении γ- -ИФН) является прекращение лечения при достижении конечной разовой дозы препарата, кратность которой по отношению к начальной разовой дозе находится в интервале значений 10 50 (варьируя от 10 до 40 - для вирусных и аллергических заболеваний и от 15 до 50 при ревматологических и онкологических заболеваниях). Из данных табл. 3 видно также, что указанные значения рассматриваемого показателя достигались, как правило, на 10 -14 день лечения (10 12 день для вирусных и аллергических заболеваний и 10 14 день для ревматологических и онкологических заболеваний), коррелируя при этом с моментом стойкого исчезновения пирогенного эффекта в ответ на введение ИФН, что позволило рассматривать указанный срок как оптимальную продолжительность курса лечения.

Достижение обеспечиваемого изобретением технического результата обусловлено следующим. В основу предлагаемого способа интерферонотерапии положено предположение о том, что подавляющее большинство заболеваний иммунного генеза имеет вирусную этиологию. Исходя из этого предположения, автором изобретения была выдвинута концепция о причинно-следственной роли вирусного воздействия на иммунную систему. Множество ДНК- и РНК содержащих вирусов: герпесвирусы, аденовирусы, гепаднавирусы, гепаднавирусы, калицивирусы, пикарнавирусы, пара- и ортомиксовирусы, рео- и ретро-вирусы, другие еще недостаточно изученные и неидентифицированные вирусы, а также трансформированные в онкогены опухольассоциированные вирусы, воздействуя на организм как носители чужеродной информации, вызывают повреждение жизненно важных звеньев иммунной системы и формируют иммунодефицитные состояния, аутоиммунную агрессию, вызывают (или способствуют) развитию опухолей. Развивавшиеся при этом иммунопатологические процессы приводят к различным клиническим проявлениям, которые у каждого человека в большинстве случаев генетически детерминированы: поражение соединительной ткани, аллергические состояния, болезни крови, эндокринные расстройства, онкологические заболевания, вялотекущие воспалительные процессы аутоиммунной природы во внутренних органах, включая и поражение структур головного мозга и т.д. которые часто не поддаются традиционной терапии. Как указано в обзоре [29] в последние годы стало очевидным, что выздоровление при вирусных инфекциях связано не только с удалением из организма возбудителя и зараженных клеток, но и с восстановлением нарушенной регуляции иммунного ответа, а также с подавлением иммунопатологических реакций. При этом высказывается точка зрения, что нервные и гуморальные влияния, обусловленные ЦНС, являются, возможно, более критичными в механизмах регуляции функций иммунной системы в целостном организме, чем это предполагалось. Более того, появляется все больше доказательств того, что, по-видимому, все компоненты или этапы формирования иммунного ответа могут коррегироваться нейрогуморально и конечный эффект регуляции в большой мере зависит от того, к чему адресован регулирующий сигнал [30]
В настоящее время считается доказанным факт взаимодействия нервной и иммунной систем в процессе реакции организма на антиген, хотя к единой точке зрения по поводу механизмов регуляции этого взаимодействия исследователи еще не пришли. Так, показано, что воздействия, адресованные к определенным структурам ЦНС, изменяют микроокружение лимфоидных клеток, количество циркулирующих антител, интенсивность клеточных реакций иммунитета и соотношение лимфоцитов в субпопуляциях. В свою очередь подкорковые структуры мозга реагируют на введение антигенов устойчивой воспроизводимой перестройкой активности нейронов, уровня возбудимости и динамики биоэлектрических потенциалов [24, 30] Полагают, что нейродинамические перестройки в деятельности нервных структур коррелируют с активными процессами в периферических органах иммунитета и ИКК. В настоящее время считают, что результатом взаимодействия иммунной системы и ЦНС в ходе реализации иммунного ответа организма на появление генетически чужеродного антигена в нормальных условиях является нейроэндокринная коррекция защитных функций организма и перестройка функциональной активности определенных структур мозга при активации или подавлении функций иммунной системы. Первый из упомянутых процессов определяет возможность нейрогуморальной регуляции работы иммунной системы в соответствии с ситуацией внешней и внутренней среды. Второй связан с притоком в ЦНС информации об "иммунологической ситуации" в организме, с переработкой этой информации и формированием соответствующих эфферентных сигналов [24]
Большинство работ по нейрофизиологическому анализу взаимодействия нервной и иммунной систем обнаружило участие в этом процессе гипоталамуса. Известно, что общий принцип функциональной организации гипоталамуса обеспечивает возможность восприятия различной информации о состоянии внутренней и внешней среды, поступающей по нервным и гуморальным путям, и осуществления интегративной регуляции деятельности физиологических систем организма. В гипоталамусе как центральном образовании пептидергической системы мозга сконцентрированы нейросекреторные (нейроэндокринные) клетки, сочетающие функции нейрона и способность к секреции регуляторных пептидов. Работа этих клеток контролируется нейромедиаторно, т.е. зависит от приходящей в мозг по нервным волокнам информации [24] Предполагается наличие в гипоталамусе жестких программ, запускаемых при совпадении определенного набора сигналов [31]
В результате изучения нейронной активности структур гипоталамуса, вызванных потенциалов медленных электрических процессов мозга показано, что в естественных условиях мозг включается в процесс в первые 10 30 мин после иммунизации и в этой ситуации происходит динамическое взаимодействие между нервной и иммунной системами. Экспериментально доказано, что после иммунизации для ряда структур гипоталамуса (в первую очередь заднего гипоталамического и медиального преоптического полей) характерен переход на совершенно иной уровень функционирования, ни разу не отмеченный до иммунизации. Предполагают, что нейродинамические перестройки в деятельности нервных структур в ходе реализации иммунного ответа соответствуют активным процессам в периферических органах иммунитета и ИКК.

Процессы перестройки различных структур гипоталамуса в ответ на введение антигенного стимула, по-видимому, могут носить как общий, так и специфический характер в зависимости от силовых характеристик стимула (степени иммуногенности антигена), количества и качества вводимых антигенов [24]
Известно также, что гипоталамус играет важную роль в обеспечении температурного гомеостаза. Регуляция температуры тела осуществляется, в первую очередь, центром терморегуляции, который локализуется в медиальной преоптической области переднего гипоталамуса (ПОПГ) около дна третьего желудочка и заднем гипоталамусе. Центр терморегуляции включает несколько анатомически и функционально раздельных единиц, главными из которых являются термочувствительная область (термостат), термоустановочная область ("установочная точка") и две эффекторные области (теплопродукции и теплоотдачи). "Установочная точка" представляет собой конгломерат нейронов в ПОПГ, который определяет необходимую в каждый данный момент температуру тела. Она служит референтной точкой для механизма терморегуляции, давая сигнал о желаемой температуре тела [32, 33] Установлено, что нервные элементы переднего гипоталамуса (медиальная преоптическая область) обладают способностью не только воспринимать и интегрировать сигналы температурного характера, но и реагировать на сигналы нетемпературного характера, в частности, пирогенные агенты. Показано, что локальное введение микродоз таких пирогенов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), α- -ИФН изменяло (дозозависимо) активность отдельных нейронов гипоталамуса. Полагают, что термочувствительные нервные клетки указанной области обладают хеморецептивными свойствами [24,34]
Механизмы регулирующих воздействий гипоталамуса на оптимизацию взаимосвязи иммунного и температурного гомеостаза в ходе реализации иммунного ответа изучены мало. Тем не менее, сравнение динамики показателя сверхмедленной активности головного мозга после иммунизации и после введения бактериального (экзогенного) пирогена (Пирогенала) позволило исследователям сделать вывод о неравнозначности перестроек, происходивших в структурах ЦНС при этих воздействиях, и о несводимости изменений, возникающих после иммунизации, к пирогенному эффекту, сопутствующему введению антигена [24]
Наименее изученным аспектом взаимодействия нервной и иммунной систем являются способы и каналы передачи информации от иммунной системы к головному мозгу. По-видимому, существует не один способ передачи информации от иммунной системы к ЦНС, может быть также различна и химическая природа носителей афферентных сигналов. Согласно одному из вариантов в рамках концепции о гуморальной трансмиссии сигналов в ЦНС предполагается, что биологически активный фактор, выделяемый клетками иммунной системы, переносится током крови в мозг и воспринимается там клетками, рецептирующими этот фактор. В другом варианте постулируется возможность восприятия подобного гуморального агента хеморецепторами лимфоидных органов, при этом последующий этап передачи информации осуществляется через нервные проводники [24, 30]
По мнению ряда авторов, материальными носителями информации могут быть некоторые из растворимых пептидно-белковых факторов, синтезируемых ИКК под влиянием различных антигенных стимулов. К этим факторам относятся интерлейкин, интерфероны и другие лимфокины, гормоны тимуса, нейропептиды (адренокортикотропин, тиреотропин, эндорфины, энкефалины и др.), синтезируемые различными популяциями лимфоцитов и макрофагов [35, 24, 36, 37]
Предполагают, что выброс РП при попадании в организм чужеродного антигена или в условиях действия на ИКК другого стимулирующего фактора, с одной стороны, способствует запуску сложной цепи иммунных реакций, с другой - "информирует" нейроэндокринную систему и весь организм в целом о процессах, происходящих в иммунной системе. При этом, один и тот же РП способен выполнять функции как нейро-, так и иммуномодулятора в зависимости от отдела организма, в котором достигается эффективная концентрация этого пептида. Согласно развивающимся в настоящее время представлениям, иммунная система выполняет функции "рецепторного органа", способного воспринимать из внешней и внутренней среды сигналы, недоступные для восприятия другими рецепторными системами организма [24]
Имеется целый ряд исследований, которые свидетельствуют том, что ИФН (в частности, α- -ИФН) способны оказывать непосредственное влияние не только на иммунную систему, но и на ЦНС [34, 38] В частности, имеются данные о выраженном (дозозависимом) действии рекомбинатных ИФН на ЦНС при их введении в организм людей. Так, в небольших дозах ИФН вызывает характерные для вирусных инфекций неприятные ощущения: головную боль, слабость, мышечную боль и т.д. При увеличении дозы ИФН появляются такие симптомы, как потеря способности концентрировать внимание и мыслить, наблюдаются расстройства речи, потеря чувства вкуса и обоняния, затрудняется возможность ориентации в пространстве и времени, возникают зрительные галлюцинации, наблюдаются также депрессия, летаргические состояния и кома [39, 40, 41, 24] Указанные центральные эффекты рекомбинантных ИФН однозначно относят к токсическому действию препаратов [42]
Для выяснения механизмов действия ИФН в настоящее время ряд исследователей применяют модель, предусматривающую существование в организме тетиновой системы биорегуляции. Согласно этой модели в живых организмах наряду с гормональными и кининовыми системами биорегуляции существует еще и третья - тетиновая система, действующая посредством функциональных регуляторных олигопептидов продуктов ограниченного протеолиза пептидных и белковых предшественников, которые передают информацию tete-a-tete во время взаимодействия отдельных клеток. Предполагается, что в первичных структурах функционально активных белков-предшественников может быть закодирована дополнительная информация, определяющая порядок отщепления тетинов, которые последовательно активируют отдельные сопряженные иммунологические или другие биохимические реакции. Считают, что тетиновая система биорегуляции обеспечивает передачу информации при кооперации клеток, например иммунной системы (взаимодействия лимфоцит лимфоцит и макрофаг лимфоцит) и центральной нервной системы (нейрон нейрон, нейрон клетка глии), а также при обмене информации между нервной и иммунной системами. Локальное образование и контактная передача тетинов ( через иммунно- или нейросинапс или просто диффузионным путем из одной клетки в другую) обеспечивает их высокие местные концентрации и селективность действия. Полагают, что система регуляции клеток посредством олигопептидных фрагментов является универсальной и имеет существенное значение для действия цитокинов, иммуноглобулинов и других регуляторных белков.

Согласно разработанной Чипенс и др. модели, молекула ИФН индуцирует биологические эффекты двумя путями, действуя, во-первых, как целая единица посредством активных центров, расположенных на ее поверхности (например, при обеспечении некоторых антивиральных эффектов), и, во-вторых, как предшественник полифункциональных олигопептидных биорегуляторов, представляющих собой небольшие активно действующие фрагменты, которые образуются в реакциях ограниченного протеолиза селективного ферментативного расщепления одной или нескольких пептидных связей.

Проведенный сравнительный анализ первичных структур ИФН и других иммунологически активных белков показал, что источником тетинов могут быть консервативные и C-концевые районы молекул ИФН [42, 43]
Учитывая профиль полярностей пептидной цепи, выделяют 4 основные группы биологически активных олигопептидов, обладающих разными свойствами. Так, данные биоиспытаний синтезированных пептидов (участка петли 122-144, как одного из активных районов потенциальных источников тетинов молекулы ИФН) свидетельствовали об их выраженной иммунологической и нейротропной активности. В частности, установлено, что олигопептиды со смешанным расположением полярных и гидрофобных аминокислот типа RIT-LY является регуляторами Т-лимфоцитов, а амфифильные сегментальные олигопептиды типа YFQP- регуляторами макрофагов. Тетрапептид последовательности 122-125 лейкоцитарного человека обнаружил свойства модулятора долговременной памяти (типа вазопрессина) и выраженные анальгетические свойства [42, 43, 30, 44] Иммуномодуляторные и нейротропные эффекты проявляют также полярины C концевых участков молекул ИФН. Чипенс и др. рассматривают их в качестве наиболее вероятных медиаторов, переносящих информацию между иммунной системой и ЦНС. С ними также связывают такие центральные эффекты, как галлюцинация, летаргия, кома и т.д. [30, 42, 43, 35]
Начиная со времени первых клинических испытаний ИФН, одним из главных его побочных эффектов считалась лихорадочная реакция [45] Подобная точка зрения принята и в современной терапевтической практике. Хотя считают, что в принципе побочные явления (в т.ч. и лихорадочная реакция) не являются препятствием для продолжения применения препаратов ИФН, однако при резко выраженных побочных реакциях рекомендуется прекращать инъекции препарата [2, 3, 4, 5] У лиц с высокой пирогенной реакцией (39^oC и выше) на введение реаферона (реальдирона) целесообразным считают одновременное применение индометацина [3, 4] Установлено, что пирогенностью обладают все виды ИФН (как природные, так и рекомбинантные) независимо от степени их очистки. При этом наличие пирогенных свойств у высокоочищенных природных и рекомбинантных ИФН доказало, что пирогенность является необъемлемым свойством ИФН, которое не может быть объяснено наличием примеси эндотоксина либо других протеинов, сопутствующих природным ИФН [46, 45, 47]
Имеющиеся в настоящее время сведения о степени выраженности, времени проявления, частоте и длительности пирогенной реакции в ответ на введение препаратов ИФН достаточно разнообразны и в отдельных моментах противоречивы. Отмечают, что частота и выраженность лихорадочной реакции зависит от дозы препарата и способа его введения [48, 46, 47] Кроме того, параметры пирогенной реакции при применении ИФН имеют различные значения при разных заболеваниях. Так, по данным различных исследователей, повышение температуры тела в ответ на введение ИФН варьирует от субфебрильных значений до 39,5^oC и выше как у здоровых доноров, так и при различных видах патологий; количество пациентов с лихорадочной реакцией колеблется от 27,6% (при вирусном гепатите B) до 90-100% (у здоровых добровольцев и при некоторых видах заболеваний); время развития пирогенной реакции составляет от 30 мин до 8 ч после инъекции препарата; длительность от нескольких часов до 12 ч; появление лихорадочной реакции возможно как после начальных доз препарата (вирусные, онкологические заболевания, здоровые добровольцы), так и на первом месяце лечения и позднее (например, при PA) [15, 48, 45, 14, 49, 8, 50, 46, 47] При этом высказано мнение [50] что возможность сопоставления побочных эффектов (в т.ч. параметров лихорадочной реакции) при лечении ИФН разнообразных вирусных и опухолевых заболеваний крайне затруднительна из-за разнообразия самих заболеваний и используемых препаратов ИФН, различия в схемах лечения и дозировке препаратов, продолжительности курса лечения и т.д.

В настоящее время принята трактовка лихорадки как защитно-приспособительной реакции организма, тесно взаимосвязанной с механизмами обеспечения специфической резистентности организма. В основе лихорадочной реакции лежит особый механизм физиологической деятельности аппарата терморегуляции. Сущность его заключается в смещении регулирования температурного гомеостаза на более высокий, чем в норме, уровень, обеспечивающий наиболее благоприятные условия для осуществления некоторых защитных функций. В отличие от обычных адаптивных терморегуляторных реакций, запуск лихорадочной реакции осуществляется нетемпературными сигналами - эндогенными пирогенами (ЭП), под влиянием которых происходит повышение температуры "установочной точки" ПОПГ. После получения импульса от термостата о фактической температуре тела "установочная точка" производит тонкую настройку центров теплопродукции и теплоотдачи с тем, чтобы довести фактическую температуру тела до желаемого уровня. Температура тела нарастает до тех пор, пока она не достигнет референтной температуры "установочной точки". При этом теплопродукция снова приходит в равновесие с теплоотдачей, хотя и при более высокой, чем в норме, температуре [51, 32]
По современным представлениям интерфероны относят к эндогенным пирогенам [33, 27, 45] Однако механизм развития лихорадочной реакции в ответ на введение ИФН до сих пор остается неясным. Так, по мнению исследователей [46] дискуссионным является вопрос о том, действует ли ИФН прямым путем посредством индукции синтеза медиаторов, таких, как, например, простагландины. Имеются многочисленные данные, подтверждающие точку зрения, что рекомбинантный ИФН-α₂ -ИФН инициирует лихорадку по тому же механизму, что и другие ЭП (ИЛ-1, фактор некроза опухолей и т.д.), т.е. путем прямого воздействия на термочувствительные нейроны ПОПГ, механизм которого включает индукцию синтеза этими клетками простагландинов E₂(ПГЕ₂), а также других метаболитов арахидоновой кислоты [45, 33] Однако механизм перевода гипоталамического терморегуляторного центра на новый уровень функционирования однозначно не установлен. Имеется несколько гипотез, в частности, базирующихся на том, что ЭП, достигающие мозга с кровотоком. не проникают сами по себе через гематоэнцефалический барьер, но взаимодействуют с эндотелиальными клетками, ограничивающими определенный участок ПОПГ, так называемый organum vasculosum laminae terminalis, индуцируя синтез этими клетками ПГЕ₂ или, опосредованно, других нейротрансмиттеров, которые сдвигают "установочную точку" терморегуляции на более высокий уровень [45] Гораздо более сложным и менее изученным является вопрос о предполагаемом механизме пирогенного действия α- -ИФН. Имеются сведения, что γ- -ИФН непосредственно не влияет на синтез простагландинов в гипоталамических срезах кролика in vitro [45] Высказано предположение, что пирогенное действие γ- ИФН опосредуется другими лимфокинами, такими как ИЛ-1 или ИЛ-2 [47] Однако, хотя имеются данные о стимуляции γ- -ИФН продукции ИЛ-1 in vitro, ряд исследователей считают, что для γ- ИФН более вероятно усиление индуцирующего влияния эндоксина, чем прямая стимуляция синтеза ИЛ-1 [45, 52] Данные, подтверждающие способность γ- -ИФН стимулировать продукцию ИЛ-1 in vito, отсутствуют [45] Сведения по γ-- ИФН крайне малочисленны и носят весьма противоречивый характер, что затрудняет какую-либо их интерпретацию. Так, Dinarello et al.[45] считают, что β- -ИФН, так же как и β- -ИФН, сам по себе не способен индуцировать синтез ИЛ-1 in vitro. Исследователи [52] напротив, наблюдали дозозависимый эффект стимуляции секреции ИЛ-1 моноцитами человека под действием α- -ИФН.

Заявленный режим введения препаратов ИФН, основанный на индивидуальном дозировании в повышающемся градиенте доз, позволяет, по мнению автора изобретения, создать оптимальные условия для проявления не только периферических, но и центральных эффектов ИФН. Учитывая, что в норме ранняя выработка ИФН в организме связана с острой вирусной инфекцией [53] введение экзогенного ИФН может обеспечить функционирование ИНФ в организме, в частности, в структурах гипоталамуса, в том числе и в качестве безусловного сигнала, имитирующего адекватный эндогенный сигнал иммунной системы на попадание в организм антигена того вируса, который явился причиной развития ИДС у данного конкретного больного. При этом, с одной стороны, ИФН как РП будет способствовать запуску каскада иммунных реакций, с другой стороны, будет обеспечивать передачу информации в ЦНС. Критерием адекватности иммунного ответа будет служить не просто изменение функциональной активности центральных структур, но переход определенных структур мозга, в первую очередь гипоталамуса, на качественно иной уровень функционирования.

Приведенные выше литературные данные позволяют сделать вывод, что развитие лихорадочной реакции можно рассматривать как внешнее проявление одной из составляющих комплекса коренных нейрофизиологических перестроек в деятельности центральных структур (в первую очередь, гипоталамических), отражающих нормальное функционирование регуляторных систем организма как целостной реакции в ответ на введение чужеродного агента в иммуногенной дозе. При иммунопатологии выраженность пирогенной реакции организма при прочих равных условиях (в частности, при отсутствии поражения ЦНС) будет зависеть в т.ч. от глубины и объема имеющихся воспалительных и деструктивных процессов вирусной этиологии (а также вторичной бактериальной инфекции), т.е. будет являться интегральным показателем, отражающим в т.ч. и функциональную состоятельность иммунной системы. При имитации стимулирующего воздействия вирусного антигена с помощью введения регуляторного пептида (в частности, ИФН) характеристические параметры лихорадочной реакции будут формироваться как производные сложного комплекса центральных и периферических эффектов, как потенциально возможных для данного РП, так и проявляющихся в каждый конкретный момент в течение всего хода реакции организма на "антиген" в зависимости от функциональной состоятельности иммунной системы, степени соответствия модели реальному процессу, характеристик вводимого препарата и т.д. Кроме того, в настоящее время предполагают [54] что физиологические эффекты любых РП зависят не только от прямого действия. Последовательная модуляция выхода других РП является типичным процессом, причем вторичные РП могут, в свою очередь, включать ряд дополнительных физиологических механизмов. Эти дополнительные механизмы могут проявляться позже, чем прямые эффекты пептида-инициатора, в результате чего общий эффект введения первого РП может быть более продолжительным, чем прямые эффекты. В связи с изложенным параметры лихорадочной реакции, развивающиеся в ответ на введение РП, по мнению автора заявленного решения, могут варьировать в достаточно широком диапазоне значений не только у разных больных с одним и тем же заболеванием, но также и у каждого конкретного больного.

Основываясь на рассмотренных выше представлениях о биорегуляции посредством продуктов ограниченного протеолиза [43, 42] автор предложенного способа предполагает, что функционально активной единицей, воздействующей на структуры гипоталамуса, являются полифункциональные регуляторные олигопептиды тетинового типа, обладающие сходной структурой и биологическими свойствами независимо от вида (подтипа) ИФН. Учитывая имеющиеся сведения, что ИФН полученные методом генной инженерии с использованием бактерий, часто лишены C-концевых фрагментов длиной от 10 до 15 аминокислотных остатков [43, 42] а также высказанное мнение, что концевые районы молекулы ИФН не столь важны для проявления его биологической активности [55] можно предположить, что источником указанных олигопептидов (по-видимому относящихся к группе со смешанным расположением полярных и гидрофобных аминокислот) являются консервативные участки молекул ИФН. По мнению автора изобретения, в соответствии с заложенной в молекуле ИФН программой рассматриваемый тетин отщепляется в реакции ограниченного протеолиза и воздействует на гипоталамические структуры либо прямым путем, либо модулируя восходящую афферентацию вегетативной нервной системы, иннервирующей органы иммунной системы.

Действие ИФН (или регулярного олигопептида) как безусловного сигнала, по мнению автора заявленного способа, можно рассматривать как частный случай действия раздражителя на биосистему, описываемого общими законами раздражения. Известно [33] что для генерации активного функционального ответа биосистемы (в данном случае адекватного иммунного ответа) необходимым условием является совокупность определенных физико-химических и функциональных изменений в раздражаемом объекте. Возбуждение возникает в том случае, если эти сдвиги достигают некоторой пороговой критической величины, индивидуальной для каждого объекта. Однако при наличии заболевания иммунного генеза, развившегося на фоне ИДС, в организме, как правило, имеют место сформировавшиеся патологические связи (прямые и обратные) между иммунной системой и ЦНС (патологический стереотип), влияющие на величину порога возбуждения. Таким образом, для того, чтобы при наличии стойких патологических связей получить адекватный ответ организма на имитацию воздействия вирусного антигена, сила раздражителя (в данном случае регуляторного пептида) должна превосходить имеющиеся патологические сигналы на некоторую критическую величину. Поэтому препарат ИФН, по мнению автора изобретения, следует вводить в такой дозе, которая позволит достигнуть в гипоталамических структурах, в первую очередь в ПОПГ, эффективной концентрации регуляторного олигопептида, необходимой и достаточной, чтобы обеспечить запуск программы, предусматривающей перевод структур гипоталамуса (в т.ч. медиального преоптического и заднего гипоталамического полей) на качественно иной уровень функционирования, характерный для нормального развития иммунологической реакции, инициируемой попаданием в организм вирусного антигена. При этом, воздействуя на термочувствительные нейроны ПОПГ, указанный тетин поднимает (прямо или непосредственно по одному из описанных выше механизмов) нормальную "установочную точку" терморегуляции, причем эффективная концентрация данного конкретного тетина обеспечивает, по мнению автора заявленного решения, запуск соответствующей данному сигналу подпрограммы развития лихорадочной реакции и заданными интервалами оптимальных для протекания адекватных иммунных реакций значений параметров. В этой связи, индивидуальный подбор доз ИФН, осуществляемый таким образом, чтобы обеспечить получение определенных характеристик пирогенной реакции, позволяет достигнуть в гипоталамических структурах эффективной концентрации регуляторного олигопептида, являющейся, по-видимому, своеобразным кодом для запуска комплексной программы адекватного центрального и периферического реагирования организма. Функционирование этой программы позволяет добиться разрыва патологических связей между иммунной системой и ЦНС и закладывает основы для формирования новой взаимосвязи этих систем, адекватной нормальному иммунологическому реагированию. Достижение (путем коррегирования до ИФН) у каждого конкретного больного в процессе лечения заявленных характеристик лихорадочной реакции сигнализирует, таким образом, не только о произошедшем коренном изменении режима функционирования центральных структур, но и о начале функционирования новой динамической взаимосвязи иммунной системы и ЦНС, обеспечивающей нейрогуморальную регуляцию работы иммунной системы в соответствии с состоянием внутренней среды организма данного больного, что способствует достижению положительного результата лечения.

Взаимосвязь температурного и иммунного гомеостаза также играет важную роль в обеспечении положительного результата лечения при осуществлении заявленного способа. Реализация принципа биологической обратной связи в организме, с одной стороны, приводит к тому, что при достижении оптимальных параметров пирогенной реакции происходит активация отдельных звеньев иммунной системы (например, активация T-хелперов и B-лимфоцитов, усиление антителопродукции, индуцирование продукции ЭП различными клетками, а также вновь синтезированными эндогенными пирогенами и т.п. [45] В этой связи создание оптимальных температурных условий для развития иммунологических процессов при лечении предложенным способом позволяет добиться не только мобилизации необходимого количества ИКК для запуска каскада реакций иммунного ответа на имитацию воздействия вирусного антигена, но и дополнительной активации их дееспособности, следствием чего является перестройка функциональных свойств работоспособных элементов иммунной системы, позволяющая им взять на себя дополнительно некоторые функции дефектных звеньев. Работа элементов иммунной системы в режиме дублирования вносит свой вклад в формирование новых прямых и обратных связей между иммунной системой и ЦНС, создавая основу для компенсации нарушенных функций. С другой стороны, интенсификация иммунологических процессов, в свою очередь, будет оказывать влияние (в т.ч. и разнонаправленное) на процессы развития (в т.ч. оптимизации параметров) и затухания лихорадочной реакции у пациента. Например, исходя из описанной выше возможности пролонгирования действия пептида-инициатора за счет дополнительных эффектов вторичных РП [54] повышенный синтез ЭП может привести к пролонгированию пирогенного эффекта ИФН, оптимизации его параметров; напротив, регуляция продукции эндогенных пирогенов эндогенными пирогенами по типу отрицательной обратной связи (постулированная исследователями [45] будет способствовать своевременному затуханию лихорадочной реакции, позволяя минимизировать ее негативные последствия для организма (нарушения метаболизма, возможные повреждения нейрональных тканей и т.д. [45]).

Существенное влияние в плане повышения эффективности лечения оказывает и ряд периферических эффектов ИФН, проявляющихся в ходе реализации заявленного способа. Так, учитывая неполное соответствие структуры ИФН, полученных с помощью генной инженерии, и природных ИФН, по мнению автора изобретения, рекомбинантные ИФН при их введении в организм могут оказывать сочетанное воздействие как эндогенные и как экзогенные факторы. В частности, действуя как экзогенный пироген (через индукцию синтеза ИЛ-1) ИФН, по-видимому, позволяет продублировать и, возможно, пролонгировать пирогенный эффект, вызванный им как эндогенным пирогеном, что может дополнительно влиять на процессы оптимизации параметров пирогенной реакции. Кроме того, выступая в качестве экзогенного фактора, ИФН позволяет расширить спектр ИКК, вовлекаемых в иммунный ответ, что также способствует реализации принципа взаимозаменяемости и замещения функций дефектных звеньев иммунной системы в процессе лечения предложенным способом и дополнительно повышает положительный результат лечения.

Кроме того, по-видимому, с помощью введенного в адекватном количестве ИФН происходит освобождение ИКК (микрофагов, субпопуляций T- и B-лимфоцитов), других тканей организма от вирусов и продуктов их деградации, компонентов поврежденных в результате их токсического воздействия клеток и т.п. В ходе этого процесса в кровоток выбрасывается определенное количество чужеродного (или измененного собственно) белка, что приводит к дополнительной активации фагоцитарного звена (для последующего фагоцитоза). Чужеродные и измененные собственные белки, появляясь в кровяном русле, начинают действовать как экзогенные пирогены (в дополнение к ИФН), повышая выработку фагоцитарными клетками медиаторов (цитокинов), в частности, ИЛ-1, которые в свою очередь вносят дополнительный вклад в развитие пирогенной реакции и влияют на оптимизацию ее характеристик, обуславливая повышение эффективности лечения.

Однократное введение препарата ИФН в организм больного не может обеспечить формирование стойких новых связей между иммунной системой и ЦНС. Это обусловлено в т.ч. и существованием механизмов блокирования лихорадочной реакции по типу обратной связи [45] которые ограничивают продолжительность пирогенного эффекта ИФН. При этом вновь приобретенная способность работоспособных элементов иммунной системы функционировать в качестве дублеров дефектных элементов угасает и работоспособный элемент возвращается в исходное состояние. Только в результате многократного воздействия ИФН (в заявляемом режиме) начинает формироваться "иммунная" память, характеризующаяся тем, что выработанное новое функциональное состояние работоспособных элементов иммунной системы не угасает, а, напротив, приобретает все более устойчивый характер. На базе этого формируется новый динамический стереотип взаимосвязи иммунной системы и ЦНС.

Однако имеются сведения об ослаблении и (или) исчезновении побочных эффектов ИФН, в частности, пирогенной реакции, после повторных введений препарата [48, 15, 14, 8, 46, 50] Эти данные коррелируют с результатами автора заявленного решения, показывающими, что пирогенный эффект в ответ на введение ИФН исчезает после 2-3-кратной инъекции одной и той же дозы препарата.

Известно, что при повторных введениях бактериальных пирогенов, например липополисахаридов (ЛПС), развивается состояние толерантности так называемая эндотоксиновая толерантность. Раннюю фазу эндотоксиновой толерантности к пирогенному действию ЛПС связывают с нарушением способности макрофагов продуцировать ЭП и другие эндогенные факторы в ответ на введение ЛПС, а возникновение поздней фазы обусловлено появлением циркулирующих антител против O-полисахаридной части молекулы ЛПС, обладающих протективным эффектом, в т. ч. против пирогенного действия ЛПС. Известно также, что многократное введение очень малых и очень больших доз антигена (в т.ч. ЛПС) обеспечивает развитие иммунологической толерантности, имеющей иную природу, чем эндотоксиновая толерантность [56, 57]
По-видимому, толерантность к действию ИФН можно по аналогии с эндотоксиновой толерантностью подразделить на две фазы (раннюю и позднюю), тем не менее отличающихся по механизму их индукции от соответствующих фаз эндотоксиновой толерантности. Развитие ранней фазы толерантности, проявляющейся, в частности, по отношению к пирогенному действию ИФН, по мнению автора изобретения, может быть обусловлено, в первую очередь, включением различных центральных регуляторных механизмов. Так, например, известно, что под действием постоянно действующего раздражителя происходит адаптация рецепторов (в т.ч. и хеморецепторов гипоталамуса), т.е. снижение уровня их возбуждения [33] Учитывая, что ИФН имеет общую последовательность с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и β- -эндорфином [58] и способен in vivо проявлять фармакологическую активность как морфиномиметик [38] а также имеющиеся данные об участии пептидгидролаз мозга в центральных механизмах терморегуляции [59] возможно, что по аналогии с развитием толерантности к морфину [60] развитие толерантности к пирогенному действию ИФН может быть обусловлено, например, постепенным изменением активности протеолитических ферментов мозга, как реакции организма на воздействие.

Известно также, что чувствительность адаптированного к изменениям стимула рецептора возрастает и любое усиление стимула действует на адаптированный рецептор как новый раздражитель [33] Поэтому при повышении последующей разовой дозы вводимого препарата ИФН по сравнению с предыдущей можно добиться отмены толерантности к ИФН ранней фазы. Согласно закону силы раздражения, чем сильнее раздражитель, тем до известных пределов сильнее ответная реакция объекта. Однако реакция живой системы определяется не только силой и длительностью действия раздражителя, но и скоростью роста во времени силы воздействия на объект, т.е. градиентом. При этом, согласно закону градиента, чем выше крутизна нарастания раздражителя во времени, тем больше до известных пределов величина функционального ответа. Таким образом, при действии раздражителя на живую систему включаются механизмы, направленные на стабилизацию ее состояния и ведущие к увеличению порога возбуждения. Эти "инактивационные" процессы включаются одновременно с "активационными", но скорость их развития во времени, как правило, ниже последних. Вероятность возникновения возбуждения при действии раздражителя с данными характеристиками будет определяться исходным уровнем "активационных" и "инактивационных" процессов и относительными скоростями их изменения при раздражении [33] Индивидуальное дозирование ИФН согласно предложенному способу с использованием в качестве критерия адекватности пирогенной реакции (с заявленными параметрами), развивающейся в ответ на введение препарата, позволяет, по мнению автора изобретения, создать достаточно высокий градиент раздражителя (ИФН), при котором "инактивационные" процессы в центральных (в т.ч. в гипоталамусе) и периферических структурах будут отставать от скорости суммирования функциональных сдвигов, направленных на генерацию возбуждения, что обеспечит адекватность иммунологического реагирования организма на имитацию воздействия вирусного антигена.

Учитывая, что согласно законам раздражения функциональный ответ биосистемы способен возрастать с увеличением силы, длительности ее действия и скорости ее роста во времени только до известных пределов [33] пирогенная реакция организма больного в ответ на введение ИФН в повышающемся градиенте доз также должна проявляться только в течение некоторого конечного срока (период лечения). Действительно, установлено, что в процессе лечения предложенным способом при увеличении разовой дозы в 10-50 раз по сравнению с исходной пирогенная реакция исчезает. В связи с тем, что исчезновение пирогенной реакции, как правило, сопровождается исчезновением других "побочных факторов ИФН, а также нормализацией (в динамике) клинических и иммунологических показателей, можно предположить, что толерантность к ИФН (поздняя фаза) носит интегральный характер и может включать в качестве составных частей состояния, сходные феноменологически с иммунологической толерантностью, эндотоксиновой толерантностью (поздней фазой) и т.д. Формирование толерантности к действию ИФН (поздней фазы), по мнению автора заявленного решения, обусловлено как центральными, так и периферическими механизмами и коррелирует с завершением программы регуляции через создание оптимальных условий для развития иммунологических процессов (требовавшей для своего осуществления постоянного воздействия внешнего экзогенного фактора - препарат ИФН), результатом которой является новый динамический стереотип взаимосвязи иммунной системы и ЦНС, а также, по-видимому, с завершением программы первичного иммунного ответа организма на действие причинно-значимого вирусного антигена, которая функционировала бы в условиях нормы, и с переходом центральных и периферических систем организма на режим автономной регуляции и саморегуляции, направленный на устранение тех или иных повреждений вирусной или аутоиммунной природы.

Таким образом в результате обеспечиваемой в ходе реализации заявленного способа взаимосвязанной работы экстра- и интраиммунных механизмов регуляции и саморегуляции образуются на должном уровне все недостающие эндогенные медиаторы (цитокины), включая и весь спектр ИФН, необходимые для адекватного и полноценного иммунного ответа, направленного на устранение патологического процесса в организме больного и коррекцию ИДС. В процессе адекватного иммунологического реагирования происходит элиминация возбудителя и собственных поврежденных клеток, стимуляция гемопоэза с наработкой популяции здоровых клеток, коррекция дисбаланса разных звеньев иммунологической реактивности (в т. ч. подавление гиперреактивности тех или иных звеньев иммунитета при аутоиммунной и аллергической патологии), восстановление поврежденных тканей организма, регрессия опухолей и т.д. что обусловливает достижение положительного эффекта лечения.

Именно выявленная автором изобретения зависимость между развитием пирогенной реакции (характеризуемой определенными параметрами) в ответ на введение ИФН и формированием нового динамического стереотипа взаимосвязи иммунной системы и ЦНС, имитирующего ответ организма на воздействие вирусного антигена, явившегося причиной развития ИДС у данного конкретного больного, позволила использовать не только периферические, но и центральные эффекты ИФН, что обусловило возможность нейрогуморальной регуляции работы иммунной системы. При этом из известного уровня техники не выявляется, по мнению заявителя, влияния предписываемых изобретением преобразований, характеризуемых отличительными от прототипа существенными признаками, на достижение технического результата.

Способ осуществляют следующим образом. Больному вводят внутримышечно препарат рекомбинантного интерферона, например β- ИФН, α- ИФН или их смесь в начальной дозе, обеспечивающей повышение по сравнению с нормой температуры тела данного конкретного больного через 5,2±1,2 ч(т.е. приблизительно через 4 6.5 ч) после введения препарата на 1,9±0,5^oC (т.е. как правило, до 38 39^oC). В качестве препаратов γ- ИФН используют реаферон, реальдирон, интрон A, роферон A и т.п. в качестве препаратов α- ИФН - например, имукин. При этом начальная разовая доза указанных препаратов, как правило, составляет 1 млн. ME. Измеряют температуру тела больного и устанавливают параметры пирогенной реакции в ответ на введение препарата. Повторяют введение ИФН раз в сутки под контролем термометрии, при этом накануне последующего введения препарата коррегируют (при необходимости) разовую дозу в сторону повышения таким образом, чтобы поддерживать параметры пирогенной реакции в пределах указанных интервалов значений. Препарат ИФН вводят до исчезновения пирогенной реакции в ответ на введение разовой дозы, 10 50 кратной начальной дозе (для вирусных и аллергических заболеваний конечная разовая доза обычно превышает начальную дозу в 10 40 раз, для ревматологических и онкологических заболеваний в 15 50 раз). Дополнительным фактором, свидетельствующим о необходимости завершения процесса лечения, является исчезновение негативных побочных явлений (болей, признаков местного воспаления различной локализации и т. д.), возникающих у больного в процессе лечения, протекающего в режиме так называемого "искусственного обострения". Курс лечения составляет, как правило, 10 14 дней. По показаниям проводят повторный курс лечения с ранее неиспользованным препаратом ИФН, но не ранее, чем через 2 месяца после окончания предыдущего курса лечения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больной Л. 24 года. Диагноз: острый гепатит B. Обратился с жалобами на вялость, озноб, мышечную и суставные боли, снижение аппетита, дискомфорт в эпигастральной области, отвращение к курению. Впервые указанные жалобы появились за 5 дней до обращения после интенсивной физической нагрузки. При объективном обследовании без особенностей. Из анамнеза известно, что супруга больного перенесла вирусный гепатит 4 месяца назад и лечилась в городской больнице.

Перед началом лечения заявленным способом проведено предварительное комплексное лабораторное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb (гемоглобин) 147 г/л; эр (эритроциты) - 4,8·10¹² /л; Цв. пок. (цветовой показатель) 0,92; L(лейкоциты) - 5,4·10³ /л; с (сегментоядерные нейтрофилы) 42% э (эозинофилы) - 3% лимф (лимфоциты) 42% мон(моноциты) 13% СОЭ(скорость оседания эритроцитов) 3 мм/ч.

Анализ мочи клинический: цвет насыщенно-желтый; прозрачная; уд. плотность 1024; pH слабокислый; глюкозы и белка не обнаружено; уробилиноген слабо положительный; L-ед. в п/зр; оксалаты незначительное количество.

Биохимические показатели: СРБ (C-реактивный белок) отрицательный; билирубин: общий 20,4 мкмоль/л, прямой 12,0 мкмоль/л. глюкоза 4,2 ммоль/л; холестерин 5,1 ммоль/л; АСТ(аспартатаминотрансфераза) 0.6 мкмоль/лхч. АЛТ(аланинаминотрансфераза) 0,85 мкмоль/лхч. тимоловая проба - 4,5 ед. SH; общий белок 72,5 г/л; фракции: альбумин 65% γ- 2,8% α₁-глобулин - 7,4% α₂-глобулин 9,5% β- глобулин 15,3% а/г (альбумин-глобулиновый коэффициент) 1.86; протромбиновый индекс 98%
Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 74% Т-хелперы 60% T-супрессоры 13% РТМЛ^o с ФГА (фитогемагглютинин) 100% РТМЛС ДНК 1:9 77% с ДНК 1:49 69% JgG 16,5 г/л, JgA 2,7 г/л, JgM 1,3 г/л; ЦИК - 145 усл. ед. CH₅₀ (общая активность комплемента по 50% гемолизу) - 54,2 ед. РФ (ревматоидный фактор) <1:8;

Таким образом в результате предварительного лабораторного обследования пациента выявлено наличие австралийского антигена HBsAg маркера гепатита B по двум тест-системам, наличие "e"-частиц, как фактора репликации вируса в продромальном течении вирусного гепатита B, выявлена сенсибилизация организма в РТМЛ к вирусу, незначительное снижение уровня T-супрессоров, повышение уровня ЦИК. Это свидетельствует о начале вирусной агрессии (продромальной, дожелтушный период до появления цитолиза).

Было проведено лечение заявленным способом с использованием нитрона-A. Перед введением препарата у больного произвели с помощью медицинского термометра контрольное измерение температуры тела ( в подмышечной впадине), которая составила t_исх. 36,6^oC (исходный уровень). Больному ввели в/м интрон A в начальной разовой дозе 1 млн. ME. После инъекции препарата температуру измеряли с интервалом 1 ч (точка отсчета момент введения интрона A), фиксируя время начала подъема температуры, время достижения максимальной температуры γ- и ее значения (t_max) и время снижения температуры до нормы, после чего замеры прекращали. В дальнейшем повторяли введения интрона-A раз в сутки под контролем термометрии, при этом накануне последующего введения препарата коррегировали (при необходимости) разовую дозу в сторону повышения таким образом, чтобы поддерживать параметры пирогенной реакции в пределах заявленных интервалов значений. Способ осуществляли по следующей схеме (см. табл. 7).

Интрон A вводили до исчезновения пирогенной реакции, что имело место на 10-й день лечения при введении разовой дозы препарата, 18-кратной начальной дозе. Курсовая доза составила 92 млн. NE.

На фоне интерферонотерапии отмечались жалобы гриппоподобного характера, резкое снижение аппетита и изменение вкусовых ощущений, боли и тяжесть в правом подреберье (особенно в период выхода температурных параметров на плато), слабость, потливость. Все эти негативные явления (кроме слабости) прошли самостоятельно к концу курса лечения (их исчезновение коррелировало с исчезновением пирогенной реакции в ответ на введение ИФН). Через неделю после окончания лечения самочувствие нормализовалось полностью.

После окончания курса лечения проводили контрольные комплексные лабораторные обследования больного в динамике: через две недели (1-е обследование), через месяц (2-е обследование) и через полтора месяца (3-е обследование) после прекращения инъекций интрона-А.

Результаты 1-го контрольного обследования:
Анализ крови клинический: Hb 135 г/л; эр (эритроциты) - 4,2·10¹²/л; Цв. пок. 0,96; L 4,0·10⁹/л; п (палочко-ядерные нейтрофилы) 2% с 46% э 2% лимф 41% мон 9% СОЭ 9 мм/ч.

Анализ мочи клинический без патологии.

Биохимические показатели: СРБ отрицат. билирубин: общий 17,4 мкмоль/л, прямой 8,4 мкмоль/л; АЛТ 0,65 мкмоль/лхч. тимоловая проба 4,0 ед. SH; глюкоза 4,5 ммоль/л; холестерин 4,7 ммоль/л; общий белок 70,5 г/л; фракции: альбумин 61,6% (Δt₂) 1,4% α₁-глобулин 3,8% α₂-глобулин -глобулин 11,4% β- -глобулин 22,3% а/г 1,57.

Иммунологическое обследование: Т-лимф. общие 75% Т-хелперы 63% Т-супрессоры 11% РТМЛ с ФГА 92% РТМЛ с ДНКД 1:9 65% с ДНК 1:49 43% JgG 17,5 г/л, JgA 3,0 г/л, JgM 1,0 г/л; ЦИК 170 усл. ед. CH₅₀ 44,0 ед.

ИФА: HBsAg слабо положит. HBeAg отрицат. Анти HBc JgM (антитела класса JgM к ядерному антигену) слабо положит. Анти HBs JgM (антитела класса JgM к поверхностному антигену) слабо положит. а/т к HAV, HCV, tbc - отрицат.

Результаты 2-го контрольного обследования:
Анализ крови клинический: Hb 135 г/л; эр 4,3·10¹²/л; Цв. пок. 0,94; L 4,2·10⁹/л; п 1% с 49% э 1% лимф 42% мон 7% СОЭ 5 мм/ч.

Анализ мочи клинический: без патологии.

Биохимические показатели: без патологии.

Иммунологическое обследование: Т-лимф. общие 75% Т-хелперы 60% Т-супрессоры 14% РТМЛ с ФГА 81% РТМЛ с ДНК 1:9 78% с ДНК 1:49 69% JgG 17,0 г/л, JgA 2,66 г/л, JgM 1,0 г/л; ЦИК 110 усл. ед. CH₅₀ 46,0 ед.

ИФА: HBsAg и HBeAg отрицат. Анти HBs положит. Анти HBs JgM - положит. Анти HBe JgM положит.

Результаты 3-го контрольного обследования:
Анализ крови клинический: Hb 130 г/л; эр 4,0·10¹²/л; Цв. пок. 0,98; L 5,2·10⁹/л; п 1% с 59% э 1% лимф 32% мон 7% СОЭ 3 мм/ч.

Анализ мочи клинический: цвет соломенно-желтый; уд. плотность 1026; pH сл. кисл. глюкозы, белка не обнаружено; микроскопическое исследование осадка без особенностей.

Биохимические показатели: без патологии.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 77% Т-хелперы 60% T-супрессоры 17% РТМЛ с ФГА 60% РТМЛ с ДНК 1:9 и 1:49 ≥ 80% JgG - 16,0 г/л, JgA 2,2 г/л, JgM 0,66 г/л; ЦИК 80 усл. ед. CH₅₀ 55 ед.

ИФА: HBsAg отрицат. Анти HBs JgG, Анти HBe JgG и Анти HBc JgG (антитела класса JgG) положит. Анти HBs JgM, Анти HBe JgM и Анти HBc JgM отрицат.

Таким образом в динамике контрольного и иммунологического обследования наблюдалась элиминация антигенов вирусного гепатита B (через 2 недели после окончания курса лечения); формирование иммунитета через кратковременный в классе JgM к постоянному в классе JgG, которое полностью завершалось через полтора месяца; нормализация иммунологических показателей (уровней T-супрессоров, ЦИК, отсутствие сенсибилизации к экзогенной ДНК), которая завершалась через полтора месяца. Наступало полное выздоровление пациента с закреплением устойчивого иммунитета к вирусному гепатиту B, которое продолжается более 2 лет.

Пример 2.

Больная У. 61 год. Диагноз: крапивница. Отек Квинке. Из анамнеза известно, что отек гортани впервые возник в 1987 г. как реакция на порошковые медикаменты, повышенную чувствительность к которым начала испытывать с 1984 г. кроме этого отмечалась повышенная чувствительность к пыльце растений. Лечилась в аллергологических отделениях профильных стационаров в 1987, 1988 и 1993 гг. (гормонотерапия).

В апреле 1993 г. (через месяц после проведения гормонотерапии) перед началом лечения заявленным способом было проведено предварительное комплексное лабораторное обследование.

Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 125 г/л; эр 3,7·10¹²/л; L - 6,8·10⁹/л; п 7% с 48% э 7% лимф 33% мон 5% СОЭ 24 мм/ч.

Биохимические показатели: СРБ положит. сиаловые кислоты 2,8 ммоль/л; кальций общий 2,08 ммоль/л; железо 17,9 мкмоль/л; глюкоза 4,8 ммоль/л; холестерин 6,4 ммоль/л; общий белок 66,1 г/л; фракции: альбумин 51,8% γ- 4,8% α₁-глобулин 9,3% α₂-глобулин -глобулин 13,1% β- -глобулин 21,0; а/г 1,06;
Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 59% Т-хелперы 45% T-супрессоры 25% РТМЛ с ФГА 113% РТМЛ со стрептококками 70% РТМЛ с ДНК 1:9 60% с ДНК 1: 49 72% РТМЛ с РНК (вирус группа А I и II типов) - 65% JgG 28,0 г/л, JgA 8,0 г/л, JgM 2,64 г/л; JgE 117 КЕ/мл; ЦИК 80 усл. ед. CH₅₀ 21,7 ед. РФ <1:8; АСЛ 0 (антистрептолизин 0) - 625 ед/мл.

ИФА: а/т к tbc в титре сыворотки 1:300 отрицат. РЭА (раково-эмбриональный антиген) 4,8 нг/мл; СА 19 9 (опухольассоциированный антиген 19 9 онкомаркер рака поджелудочной железы) 1,4 E/мл; АФП (альфафетопротеин-онкофетальный антиген) 3,1 E/мл.

Результаты предварительного лабораторного обследования показали, что у больной повышено (по сравнению с нормой) содержание лейкоцитов и СОЭ (анализ крови); повышенное содержание СРБ, сиаловых кислот, холестерина, γ- -глобулина (биохимические показатели). Анализ иммунологических показателей выявил снижение Т-хелперов, РТМЛ с ФГА, сенсибилизацию к ДНК, РНК и стрептококкам; резкое повышение уровня JgA, JgM, JgG и JgE; сниженный CH₅₀. Это свидетельствует об аутоиммунной агрессии вирусной этиологии, наличии аллергической сенсибилизации организма.

Проведено лечение заявленным способом с использованием реаферона аналогично примеру 1. Начальная доза реаферона 1 млн. ME. Исходная температура (до введения препарата) t_исх. 36,7^oC. Способ осуществляли по следующей схеме (см. табл. 8).

Продолжительность курса лечения 12 дней. Пирогенная реакция прекратилась при введении разовой дозы, 10-кратной начальной дозе. Общее количество препарата 58 млн. ME.

В первые дни лечения со стороны больной имелись жалобы гриппоподобного характера, в периоды выхода температурных параметров на плато наблюдалось повышение отечности в гортани, отечность век, усиление высыпаний на коже, слизистых оболочках носовых ходов. С 5-го по 9-й дни лечения отмечалась диаррея. На 9-й день лечения интенсивность неприятных ощущений, болей значительно уменьшилась. На 12 день лечения полностью исчезла пастозность век, чувство стеснения в гортани, восстановилась деятельность желудочно-кишечного тракта, исчезли аллергические высыпания на коже и слизистых оболочках (что коррелировало с исчезновением пирогенной реакции на реаферон). Общая слабость и физическая утомляемость наблюдались еще в течение недели после окончания курса лечения, после чего самочувствие нормализовалось полностью.

Через месяц после окончания лечения у пациентки впервые за последние 10 лет за городом не отмечалось аллергической реакции на пыльцу цветущих растений.

Через 2 месяца после окончания курса лечения проведено контрольное комплексное лабораторное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 114 г/л; эр 3,7·10¹²/л; L - 4,8·10⁹/л; п 3% с 58% э 0% лимф 25% мон 14% СОЭ 21 мм/ч.

Биологические показатели: СРБ отрицательный; сиаловые кислоты 2,1 ммоль/л; кальций общий 2,25 ммоль/л; глюкоза 4,7 ммоль/л; холестерин 5,9 ммоль/л; общий белок 68,5 г/л; фракции: альбумин 59,3% γ- 3,0% α₁-глобулин - 7,5% α₂-глобулин глобулин 10,7% β- глобулин 19,5% а/г 1,47.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 80% Т-хелперы 63% T-супрессоры 15% РТМЛ с ФГА 90% РТМЛ со стрептококками, с ДНК, с PHK (вирус группа) > 80% JgG 17,9 г/л, JgA 6,36 г/л, JgM 0,66 г/л; JgE - 28 KE/мл; ЦИК 62 усл. ед. CH₅₀ 66,4 ед.

ИФА: РЭА 2,2 нг/мл.

Таким образом результаты контрольного комплексного обследования показали, что после проведенного курса лечения у больной нормализовалось содержание лейкоцитов, снизилось СОЭ (анализ крови); нормализовались биохимические показатели СРБ, сиаловые кислоты, холестерин, γ- -глобулин. Положительная динамика иммунологических параметров выразилась в нормализации содержания Т-хелперов; нормализации РТМЛ с ФГА; отсутствии сенсибилизации к ДНК, PHK, стрептококкам; нормализации JgM, JgG, JgE и снижении уровня JgA; нормализации CH₅₀.

При дальнейшем иммунологическом мониторинге (через 4 месяца после окончания куса лечения) иммунный статус в пределах нормы, включая и уровень JgE.

В процессе наблюдения за пациенткой на протяжении 2-х лет не отмечалось аллергической реакции на пыльцу, а также на лекарственные препараты.

Пример 3.

Больная П. 39 лет. Диагноз: синдром Шарпа (системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), синдром Съюгрена). Жалобы на утреннюю скованность, боль в мелких суставах кистей, стоп, локтевых суставах, правом плечевом суставе, снижение массы тела, частые обострения хронического гайморита, хронического трахеобронхита, сухость во рту, слабость, быструю утомляемость, периодически "чувство рези" в глазах.

Из анамнеза известно, что больная систематически страдала острыми респираторными заболеваниями (ОРВИ), в 12 лет перенесла ревматизм, в 16 лет в связи с хроническим тонзиллитом произведена тонзиллэктомия, в 17 лет поставлен диагноз: хронический инфекционно-неспецифический полиартрит. Хронический гипоацидный гастрит. С 24 лет страдает хроническим двухсторонним аднекситом, с 30 лет появились явления колита, с 31 года хронический гайморит и вазомоторный ринит. В возрасте 35 лет наблюдалось резкое ухудшение общего самочувствия, ежегодные пневмонии, частные обострения хронического гайморита, явления вагинального кандидоза, обострения хронического колита. В 37 лет поставлен диагноз: вялотекущий ларингит. Хронический трахеобронхит вирусно-бактериальной этиологии. Перехондрит надгортанника. Лечение было малоэффективным. В 38 лет консультация в ревмоцентре, диагноз: ревматоидный артрит, суставно-висцеральная форма, ФИС-III, активность II степени.

Перед началом лечения традиционным способом, принятым при лечении данного заболевания, проведено предварительное комплексное лабораторное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 135 г/л; эр 4,5·10¹²/л; тромбоциты 247·10⁹/л; L 6,5·10⁹/л; п 5% с 70% э 1% лимф 19% мон 5% СОЭ 15 мм/ч.

Анализ мочи клинический без патологии.

Биохимические показатели: СРБ ±; сиаловые кислоты 2,2 ммоль/л; глюкоза 4,5 ммоль/л; холестерин 4,0 ммоль/л; АЛТ 0,25 ммоль/лхч; АСТ - 0,18 ммоль/лхч; ЩФ (щелочная фосфатаза) 48 IU/л; креатинин 100 мкмоль/л; мочевина 5,1 ммоль/л; мочевая кислота 0,196 ммоль/л; тимоловая проба 3,7 ед. SH; общий белок 83,3 г/л; фракции; альбумин 68% γ- глобулин 1,7% α₁-глобулин 5,8% α₂-глобулин -глобулин 7,5, β- -глобулин 17,0% а/г=2,12.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 78% T-хелперы 55% T-супрессоры 10% РТМЛ с ФГА 100% РТМЛ со стрептококками > 80% РТМЛ с ДНК 1:9 53% с ДНК 1:49 71% с РНК (вирус гриппа I и II типов) > 80% JgG 20,0 г/л, А-4,4 г/л; JgM 2,68 г/л; JgE 85 KE/мл.

ЦИК 165 усл. ед. CH₅₀ 30,5 ед. РФ отрицат. АСЛ-О - отрицат. АНФ (антинуклеарный фактор) 1: 16 (краевое и ячеистое свечение); LE-клетки не обнаружены.

ИФА: а/т (антитела) к tbc в титре сыворотки 1:300 слабоположит. NSE (онкомаркер рака легких) 18 E/мл; МСА (онкомаркер рака молочной железы) 14 E/мл; РЭА 4,8 нг/мл; СА-19 9 7,0 E/мл; HBsAg отрицат. A-HAV - отрицат. а/т к Herpes l m. положит в титре 1:3200.

На рентгенограммах кистей сужение суставных щелей, околосуставной остеопороз.

Таким образом результаты предварительного лабораторного обследования показали, что у больной повышен СРБ, снижены Т-хелперы, T-супрессоры, РТМЛ с фГА, сенсибилизация к ДНК, повышен уровень JgA, JgG, JgM, ЦИК, слабоположительный АНФ. В ИФА выявлена сенсибилизация к туберкулезу, повышенный титр к ряду онкомаркеров, присутствие антигена герпеса в высокой концентрации. Это свидетельствует о наличии аутоиммунной агрессии вирусной этиологии, о срыве противоопухолевой защиты организма.

Больной была проведена традиционная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) положительный эффект отсутствовал. Через месяц назначена базисная терапия плаквенилом и метиндолом (позднее прибавлен бромгексин), которая проводилась в течение 3-х месяцев. В динамике отмечалось уменьшение болей, однако продолжали беспокоить боли в суставах верхних конечностей, сохранялась резко выраженная слабость, прогрессировала сухость во рту, усилились явления "рези" в глазах, гиперемия слизистых, сухой кашель, явления колита. На фоне проводимой терапии присоединилось явление ОРВИ. При повторной консультации в ревмоцентре (в период проведения базисной терапии) поставлен диагноз: синдром Шарпа (СКВ+ССД+синдром Съюгрена), активность II степени.

При промежуточном лабораторном обследовании в динамике (на фоне проводимой базисной терапии) отмечалось снижение СОЭ до 5 мм/ч, повышение лимфоцитов до 33% нарастание анемии (Hb 118 г/л, эр - 3,7·10¹²/л); снижение T-супрессоров (с 10% до 5%), ЦИК 160 усл. ед. выявлен РФ 1:1024, единичные LE-клетки в препаратах; отмечалось нарастание уровня онкомаркеров (NSE до 28 E/мл, МСА до 15 E/мл), а/т к tbc в титре сыворотки 1:300 оставались положительными, по-прежнему наблюдалось присутствие антигена герпеса в высокой концентрации (а/т 1:3200).

Таким образом результаты клинического и лабораторного обследования свидетельствовали об отсутствии положительного эффекта базисной терапии.

После 4-х месяцев лечения традиционными способами больной был назначен курс реаферонотерапии заявленным способом (монотерапия) с отменой базисной терапии плаквенилом и НПВП. Лечение проводили аналогично примеру 1. Начальная доза реаферона 1 млн. ME. Исходная температура (до введения препарата) t_исх.=37,1^oC.

Способ осуществляли по следующей схеме (см. табл. 9).

Реаферон вводили до исчезновения пирогенной реакции, что произошло на 14-й день лечения при введении разовой дозы препарата 20-кратной начальной дозы. Курсовая доза составила 129 млн. ME.

На фоне реаферонотерапии отмечались жалобы гриппоподобного характера, выраженные головные боли, боли в глазах, усиление болей в суставах, усиление их отечности. Эти явления к концу лечения прошли самостоятельно (что коррелировало с исчезновением пирогенного эффекта реаферона). Также отмечалось резкое снижение аппетита, вплоть до полного отвращения к пище, сильная слабость, головокружение. После окончания курса лечения наблюдалось постепенное улучшение самочувствия, хотя в течение недели наблюдались слабость, недомогание. К концу месяца после окончания курса лечения отмечалось полное восстановление функциональной подвижности суставов, значительное уменьшение сухости слизистых, повышение работоспособности.

Через 2 месяца после окончания курса лечения проведено контрольное комплексное лабораторное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 121 г/л; эр 3,9·10¹²/л; L - 5,2·10⁹/л; п 5% с 57% э 2% лимф 27% мон 9% СОЭ 7 мм/ч.

Биохимические показатели: СРБ отрицательный; сиаловые кислоты 2,1 ммоль/л; глюкоза 4,1 ммоль/л; холестерин 4,8 ммоль/л; мочевина 3,7 ммоль/л; креатинин 79 мкмоль/л; мочевая кислота 0,185 ммоль/л; общий белок 75,0 г/л, фракции: альбумин 62% γ- 4,0% α₁-глобулин 7,4% α₂-глобулин -глобулин - 10,2% β- -глобулин 16,4% а/г 1,63.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 73% Т-хелперы 63% T-супрессоры 9% РТМЛ с ФГА 85% РТМЛ со стрептококками > 80; РТМЛ с ДНК 1:9 79% с ДНК 1: 49 > 80% ЦИК 105 усл. ед. CH₅₀ 37,0 ед. РФ < 1:8; JgG 17,9 г/л, JgA 3,2 г/л, JgM 1,0 г/л; LE клетки не обнаружены.

ИФА: а/т к tbc в титре сыворотки 1:300 отрицат. MCA 5,6 E/мл; NSE - 7,8 E/мл; РЭА 2,1 нг/мл; антигены к вирусу герпеса не определ. (отрицат.).

Таким образом результаты контрольного обследования показали, что произошла нормализация СРБ; нормализация Т-хелперов, T-супрессоры на прежнем уровне; РТМЛ с ФГА приблизился к верхней границе нормы, незначительная сенсибилизация к ДНК; нормализация уровня иммуноглобулинов; уровень ЦИК повышен; антинуклеарный фактор не обнаружен. В ИФА отсутствие сенсибилизации к tbc (титр антител в пределах нормы), ранее повышенные онкомаркеры в пределах верхней границы нормы, антиген герпеса не определяется. Значения показателей свидетельствовали о неполной нормализации иммунного статуса организма, в частности, не добились устранения сенсибилизации к ДНК.

Контрольное комплексное обследование через 4 месяца после окончания курса лечения показатели иммунного статуса оставались на том же уровне.

Через 6 месяцев после окончания первого курса лечения в связи с ухудшением общего самочувствия больной был назначен повторный курс лечения заявленным способом с использованием имукина. Лечения проводили аналогично примеру 1. Исходная температура (до введения препарата) t_исх. 36,7^oC. Начальная доза имукина 1 млн. ME. Способ осуществляли по следующей схеме (см. табл. 10).

Продолжительность второго курса лечения составила 11 дней. Пирогенная реакция прекратилась при введении разовой дозы препарата 15-кратной начальной дозы. Общее количество препарата на второй курс лечения 78 млн. ME.

При сравнительном анализе двух курсов лечения разными видами ИФН выявлена сходная картина их действия на пациентку. В процессе лечения имукином так же как и при лечении реафероном (I курс) наступало кратковременное обострение со стороны суставов, снижение аппетита. По мере увеличения доз препарата интенсивность болей, гриппоподобных проявлений снижалась и к 11 дню лечения все негативные явления (кроме общей слабости) исчезли (что коррелировало с исчезновением пирогенного эффекта препарата). По окончании II курса лечения быстрее произошло восстановление хорошего общего самочувствия, работоспособности; боли в суставах пациентку не беспокоят, повысилась устойчивость к вирусным инфекциям.

Результаты контрольного лабораторного обследования через 2 месяца после окончания II курса лечения:
Анализ крови клинический: Hb 130 г/л; эр 4,0·10¹²/л; L - 5,6·10⁹/л; п 3% с 53% э 1% лимф 36% мон 7% СОЭ 7 мм/ч.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 79% Т-хелперы 61% T-супрессоры 15% РТМЛ с ФГА 77% РТМЛ со стрептококками, ДНК, PHK > 80% JgG 16,5 г/л, JgA 2,6 г/л, JgM 0,9 г/л; ЦИК 69 усл. ед. CH₅₀ - 33,0 ед. РФ <1:8.

Таким образом результаты контрольного обследования показали, что имела место нормализация всех определяемых показателей иммунного статуса, кроме T-супрессоров (приблизились к нижней границе нормы); в ИФА онкомаркеры в пределах нижней границы нормы.

Результаты контрольного лабораторного обследования через 4 месяца после окончания II курса лечения показатели иммунного статуса в норме, включая T-суппресоры
Пример 4.

Больная Б. 21 год. Диагноз: папилломатоз гортани. Скрытый сахарный диабет. Из анамнеза известно, что страдает папилломатозом гортани с 1 года. Неоднократно оперирована по этому поводу. Больная регулярно наблюдалась и лечилась в Научно-исследовательском институте уха, горла, носа и речи. На момент осмотра перед началом лечения заявленным способом у больной отмечалась афония, коллоидный рубец от трахеостомии (последняя операция 6 месяцев назад), повторное нарастание папиллом на голосовых связках и слизистых оболочках гортани (по данным осмотра ЛОР-врача).

Перед началом лечения заявленным способом проведено предварительное комплексное лабораторное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 115 г/л; эр 4,4·10¹²/л; тромбоциты 488·10⁹/л; L 6,3·10⁹/л; п 1% с 51% э 6% лимф 38% мон 4% СОЭ 6 мм/ч.

Биохимические показатели: СРБ положит. сиаловые кислоты 2,1 ммоль/л; глюкоза 6,0 ммоль/л; холестерин 4,8 ммоль/л; АЛТ 0,31 ммоль/лхч; общий белок 84,6 г/л; фракции: альбумин 54,8% γ- 1,7% α₁-глобулин 7,1% α₂-глобулин - глобулин 15,3% β- -глобулин 21,1% а/г 1,21.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 70% Т-хелперы 35% T-супрессоры 2% РТМЛ с ФГА 148% РТМЛ со стрептококками > 80% РТМЛ с ДНК 1:9 > 72% с ДНК 1:49 > 80% РТМЛ с РНК (вирус гриппа I т.) 13% с РНК (вирус гриппа IV т. ) 50% JgG 12,4 г/л, JgA 3,2 г/л, JgM 1,32 г/л, ЦИК 120 усл. ед. РФ <1:8; АСЛ 0 отрицат. CH₅₀ 22,2 ед.

ИФА: а/т к tbc в титре сыворотки 1:300 отрицат. РЭА 2,4 нг/мл.

По результатам предварительного обследования у больной выявлено повышенное содержание лимфоцитов (анализ крови), повышенное содержание СРБ, глюкозы, γ- -глобулина (биохимические показатели), снижение Т-хелперов, T-супрессоров, РТМЛ с ФГА, сенсибилизация к ДНК, РНК, повышенное содержание JgA, ЦИК, сниженный уровень CH₅₀ (иммунологические показатели). Это свидетельствует о наличии иммунодефицитного состояния вирусной этиологии.

Больной был проведен курс лечения реафероном согласно заявленному способу аналогично примеру 1. Начальная доза реаферона 1 млн. ME. Исходная температура (до введения препарата) t_исх. 36,6^oC. Способ осуществляли по следующей схеме (см. табл. 11).

Продолжительность курса лечения 14 дней. Пирогенная реакция прекратилась при введении разовой дозы препарата 15-кратной начальной дозы. Общее количество препарата 111 млн. ME.

В первой половине курса лечения предъявляла жалобы гриппоподобного характера, иногда на фоне повышенной температуры (особенно при максимальных значениях температурных параметров) отмечалось покалывание в области сердца, нарастание болей и отечности в гортани, афония. Во второй половине лечения интенсивность болей уменьшилась. Все основные симптомы гриппоподобного характера, болезненные ощущения самостоятельно прекратилась к 14-му дню лечения (кроме слабости и недомогания, которые прошли через неделю после окончания лечения), коррелируя с исчезновением пиррогенного эффекта реаферона. По мере самостоятельного отторжения папиллом (больная их "откашливала") начал восстанавливаться голос. Процесс отторжения папиллом длился еще в течение недели после окончания курса лечения.

Результаты контрольного лабораторного обследования (через 2 месяца после окончания курса лечения):
Анализ крови клинический: Hb 110 г/л; эр 3,7·10¹²/л; тромбоциты 250·10⁹/л; L 5,0·10⁹/л; п 3% с 5% лимф 36% мон 11% СОЭ 5 мм/ч.

Биохимические показатели: СРБ отрицат; глюкоза 5,2 ммоль/л; холестерин 4,2 ммоль/л; общий белок 85,3 г/л, фракции: альбумин 64,8% γ- 3,1% α₁-глобулин 6,8% α₂-глобулин глобулин 10,0% β- глобулин 15,3% а/г 1.84.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 76% T-хелперы 50% T-супрессоры 12% РТМЛ с ФГА 100% РТМЛ с ДНК и РНК (вирус гриппа)>80% JgG 14,0 г/л, JgA 4,72 г/л, JgM 1,32 г/л; ЦИК 60 усл. ед. CH₅₀ 24,1 ед.

Результаты контрольного комплексного обследования свидетельствовали о нормализации уровня глюкозы, СРБ; нормализации всех фракций глобулина, в т. ч. γ- глобулина. Иммунологическое обследование показало повышение хелперов и супрессоров, уменьшение РТМЛ с ФГА, отсутствие сенсибилизации к ДНК, РНК, нормализацию ЦИК, повышение уровня CH₅₀. Это свидетельствует от уменьшении ИДС и приближении иммунного статуса к норме.

Через 3 месяца после окончания курса лечения заявленным способом больная осмотрена ЛОР специалистом НИИ уха, горла, носа и речи.

Заключение: "На момент осмотра: голосовые складки подвижные, края ровные, притупленные. В заднем отделе левой голосовой складки единичная папиллома ≈2 мм".

Ремиссия длится более 2-х лет после окончания курса лечения. При повторных иммунологических обследованиях (через 4 месяца и через 12 месяцев после окончания курса лечения) дальнейшее приближение к норме показателей иммунного статуса.

Пример 5.

Больная В. 42 года. Диагноз: аденома гипофиза (по данным компьютерной томографии, ЯМР, осмотра окулиста). Фибромиома матки (по данным гинекологического осмотра и УЗИ). Фиброаденоматозные изменения молочных желез с единичными кистами (по данным осмотра маммолога и маммографии). Из анамнеза известно, что мать больной умерла от рака яичников. У больной в течение нескольких лет определялся эстрадиол в значительно повышенных концентрациях (до 10-кратного повышения уровня по сравнению с нормой).

Перед началом лечения заявленным способом было проведено предварительное комплексное лабораторное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 104 Г/л; эр 3,7 · 10¹²/л; L - 4,7 ·10⁹/л; п 6% с 62% э 3% лимф 22% мон 10% СОЭ - 16 мм/ч.

Биохимические показатели: СРБ положит. глюкоза 3,6 ммоль/л; холестерин 6,6 ммоль/л; АЛТ 0,52 ммоль/лхч; общий белок 85,0 г/л, фракции: альбумин 60,2% γ- 3,0% α₁-глобулин 6,5% α₂-глобулин глобулин 9,0% β- глобулин 21,3% а/г 1,51.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 81% T-хелперы 73% T-супрессоры 6% РТМЛ с ФГА 10,5% РТМЛ со стрептококками 50% РТМЛ с ДНК 1:9 50% с ДНК 1:49 66% РТМЛ с РНК (вирус гриппа A) 1:3200 10% 1:1280 44% РТМЛ со структурами головного мозга 67% JgG 17,9 г/л, JgA - 3,32 г/л. JgM 3,6 г/л; ЦИК 209 усл. ед. CH₅₀ 15,2 ед. РФ<1:8.

Результаты предварительного обследования показали, что анализ крови в пределах нормы; повышен СРБ и уровень γ- глобулина (биохимические показатели); повышены T-хелперы, снижены T-супрессоры, РТМЛ с ФГА; сенсибилизация к ДНК, РНК, структурам головного мозга, стрептококкам; повышен уровень JgA, JgG, JgM, ЦИК; снижен CH₅₀ (иммунологические показатели). В ИФА онкомаркеры рака молочной железы и рака яичников выше верхней границы нормы. Это свидетельствует об аутоиммунных расстройствах вирусной этиологии и срывах противоопухолевой защиты.

Больной было проведено лечение заявленным способом аналогично примеру 1 с использованием смеси препаратов реаферона и имукина. Начальная доза реаферона 1 млн. ME. Начальная доза имукина 1 млн. ME (в смеси с 4 млн. ME реаферона). Исходная температура (до введения препаратов) t_исх 36,7^oC. Способ осуществления по следующей схеме (см. табл. 12).

Продолжительность курса лечения 11 дней. Пирогенная реакция прекратилась при введении разовой дозы препарата 23-кратной начальной дозы. Общее количество препарата 108 млн. ME реаферона и 16 млн. ME имукина.

В процессе лечения наблюдалось обострение головных болей, кашель, насморк, снижение аппетита, потливость, которые прошли на 9 11-й день лечения (коррелируя с исчезновением пирогенного эффекта препаратов ИНФ). Однако чувство усталости, слабость отмечались в течение 10 дней после окончания курса лечения.

Результаты контрольного лабораторного обследования (через 2 месяца после окончания курса лечения):
Анализ крови клинический: Hb 120 г/л; эр 4,4·10¹²/л; L - 6,1·10⁹/л; п 1% с 55% э 2% лимф 38% мон 4% СОЭ 6 мм/ч.

Биохимические показатели: СРБ отриц. глюкоза 4,6 ммоль/л; холестерин 5.6 ммоль/л; АЛТ 0,26 ммоль/лхч; общий белок 82,5 г/л; фракции: альбумин 66,2% γ- 30% α₁-глобулин 6,5% α₂-глобулин глобулин 9,3% β- глобулин 16,0% а/г 1,96.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 74% T-хелперы 50% T-супрессоры 15% РТМЛ с ФГА 69% РТМЛ со стрептококками, ДНК, РНК (вирус гриппа А), структурами головного мозга > 80% JgG 11,2 г/л, JgA 3,7 г/л, JgM 1,6 г/л, ЦИК 60 усл.ед. CH₅ 27,5 ед.

ИФА: МСА 8,0 E/мл; СА-125 37,4 E/мл.

Результаты контрольного лабораторного обследования показали нормализацию СРБ и уровня γ- -глобулина (биохимические показатели); нормализацию T-хелперов и T-супрессоров, РТМЛ с ФГА; отсутствие сенсибилизации к причинно-значимым антигенам; нормализацию уровней иммуноглобулинов, ЦИК, CH₅₀ В ИФА причинно-значимые онкомаркеры в пределах нормы.

При контрольном УЗИ через 3 месяца после окончания курса лечения узлов в молочных железах и матке не выявлено.

Контрольное лабораторное обследование через 4 месяца после окончания курса лечения иммунологические показатели и онкомаркеры в норме.

Контрольное рентгенологическое обследование через 7 месяцев после окончания курса лечения (В ЦНИРРИ Центральном научно-исследовательском рентгенологическом радиобиологическом институте) на рентгенограмме черепа (по сравнению с рентгенограммой за 5 месяцев до начала лечения) уменьшение размеров турецкого седла с 13х8 мм до 11х8 мм.

Через 10 месяцев после окончания курса лечения в НИИ онкологии сделана контрольная компьютерная томограмма, на которой выявлено исчезновение аденомы гипофиза размеры гипофиза в пределах нормы.

Пример 6.

Больной Ш. 52 года. Диагноз: хронический персистирующий гепатит. Цирроз печени. Хронический панкреатит. Сопутствующие диагнозы: мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит. Обратился с жалобами на повышенную утомляемость, сниженную работоспособность, постоянные боли в правом подреберье, периодически возникающие приступы опоясывающих болей, изжога. Из анамнеза известно, что впервые боли в правом подреберье возникли 10 лет назад. Год назад болевые приступы приняли постоянный характер и не купировались неотложной помощью. При УЗИ поставлен диагноз: желчекаменная болезнь. В течение месяца находился на стационарном лечении, во время которого произведена холецистэктомия. В ходе операции отмечено изменение печени цирротического характера. В связи с этим дополнительно обследован: выявлен маркер вирусного гепатита B HBsAg, повышенная активность аминотрансфераз (АЛТ 1,4 ммоль/лхч; АСТ 1,1 ммоль/лхч), повышенный уровень тимоловой пробы и т.д. на основании чего был поставлен диагноз: хронический персистирующий гепатит. Цирроз печени. В течение года после операции активно обращался в различные медицинские учреждения за дальнейшей медицинской помощью. За этот период многократно обследовался постоянно подтверждалось присутствие HBsAg и повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, амилазы, уровня γ- -глобулина, выявлено повышение уровня СА-19-9 265,3 E/мл.

Перед началом лечения заявленным способом проведено предварительное комплексное лабораторное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 179 г/л; эр 6,0х10¹²/л; L - 5,8х10⁹/л; п 4% с 49% э 1% базофилы 1% лимф 35% мон - 10% СОЭ 5 мм/ч.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 55% Т-хелперы 43% T-супрессоры 1% РТМЛ с ФГА 101% РТМЛ со стрептококками > 80% РТМЛ с ДНК 1:9 65% с ДНК 1: 49 78% РТМЛ с РНК (вирус гриппа I и II типа) > 80% JgG 18,9 г/л; JgA 3,2 г/л, JgM 3,4 г/л; ЦИК 245 усл. ед. CH₅₀ - 13,4 ед. РФ<1:8; АСЛ O отрицат.

ИФА: HBsAg положит. Ca-19-9-40,3 E/мл.

Результаты иммунологического обследования показали, что снижены T-лимф. общие, Т-хелперы, T-супрессоры, РТМЛ с ФГА; сенсибилизация к ДНК; повышены уровни JgG, JgM, ЦИК; снижен CH₅₀ В ИФА присутствует австралийский антиген HBsAg маркер гепатита B; повышен уровень онкомаркера поджелудочной железы. Это свидетельствует о наличии аутоиммунной супрессии вирусной этиологии.

Больному проведено лечение заявленным способом аналогично примеру 1 с использованием роферона A. Начальная доза роферона A 1 млн. ME. Исходная температура (до введения препарата) t_исх.=36,6^oC. Способ осуществляли по следующей схеме (см. табл. 13).

Продолжительность лечения 10 дней. Пирогенная реакция прекратилась при введении разовой дозы препарата 15-кратной начальной дозы. Курсовая доза 81 млн. ME препарата.

На фоне лечения отмечались жалобы гриппоподобного характера; в первой половине курса лечения очень интенсивные боли в правом подреберье, иногда - опоясывающие боли; резкое снижение аппетита, общая слабость. Во второй половине курса боли постепенно снижались, ослабевали.

Болезненные ощущения и большинство гриппоподобных проявлений прошли к концу лечения (коррелируя с исчезновением пирогенного эффекта роферона A). В течение месяца после проведенного курса лечения общее состояние здоровья постепенно нормализовалось, исчезла быстрая утомляемость, повысилась работоспособность, нормализовался аппетит, исчезла изжога, перестали беспокоить боли в правом подреберье. Это позволило больному отойти от строгой диеты, которую он соблюдал в течение нескольких последних лет.

При контрольном лабораторном обследовании через полтора месяца после окончания курса лечения получены следующие результаты:
Анализ крови клинический: Hb 155 г/л; эр 5,3х10¹²/л; L - 5,3х10⁹/л; п 3% с 53% э 1% лимф 37% мон 6% СОЭ 6 мм/ч.

Анализ мочи клинический: цвет соломенно-желтый; уд. плотность 1021; pH слабо кислая; глюкозы, общего белка не обнаружено; L 2-3 в п/зр; слизь (+); оксалаты (+).

Биохимические показатели: СРБ отрицат. глюкоза 4,3 ммоль/л; холестерин 5,0 ммоль/л; АЛТ 0,45 ммоль/лхч; АСТ 0,6 ммоль/лхч; ЩФ (щелочная фосфатаза) 43 IИ/л; общий белок 79,0 г/д, фракции: альбумин - 57,3% γ- 3,9% α₁-глобулин -8,0% α₂-глобулин -глобулин 11,3% β- -глобулин 19,5% а/г 1,34.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 64% Т-хелперы 52% T-супрессоры 9% РТМЛ с ФГА 71% РТМЛ со стрептококками, ДНК, РНК (вирус гриппа I и II типа) > 80% JgG 17,2 г/л, JgA- 3,2 г/л, JgM- 2,64 г/л; ЦИК - 100 усл. ед. CH₅₀ 17,4 ед.

ИФА: HВsAg- отрицат. СА-19-9 21,5 E/мл.

Таким образом контрольное лабораторное обследование показало повышение T-лимф. общих, Т-хелперов, T-супрессоров, нормализацию РТМЛ с ФГА, отсутствие сенсибилизации к ДНК, нормализацию уровней JgG, JgM, ЦИК, повышение CH₅₀. В ИФА отсутствие австралийского антигена HBsAg, онкомаркер поджелудочной железы в пределах нормы. Результаты обследования свидетельствуют об отсутствии аутоиммунных расстройств и о приближении к норме иммунного статуса.

При повторных иммунологических обследованиях (через 4, 6 и 8 месяцев после окончания курса лечения) наблюдалась дальнейшая тенденция к нормализации иммунологических показателей.

За полтора года наблюдения (после окончания курса лечения) ограничений в диете нет, самочувствие хорошее, лабораторные показатели в пределах нормы. Таким образом лечение заявленным способом позволило добиться длительной ремиссии (свыше 1,5 лет).

Пример 7.

Больная Б. 23 года. Диагноз: двухсторонний хронический аднексит. Нарушение менструального цикла. Из анамнеза известно, что диагноз поставлен более 2-х лет назад, подтвержден на неоднократных УЗИ органов малого таза. Проведены многократные курсы антибиотикотерапии, неспецифической противовоспалительной терапии. Проведен превентивный курс тубазидом (в городском противотуберкулезном диспансере).

Перед началом лечения заявленным способом было проведено предварительное лабораторное комплексное обследование. Результаты обследования:
Анализ крови клинический: Hb 143 г/л; эр 4,8х10¹²/л; L - 5,4x10⁹/л; с 42% э 3% лимф 42% мон 13% СОЭ 3 мм/ч.

Биохимические показатели: СРБ положит. сиаловые кислоты 2,1 ммоль/л; глюкоза 4,5 ммоль/л; холестерин 4,8 ммоль/л; АЛТ 0,52 ммоль/лхч; ЩФ - 147, 9 E/л; общий белок 78,9 г/л, фракции: альбумин 61,2% γ- 3,0% α₁-глобулин - 6,0% α₂-глобулин -глобулин 10,7% β- -глобулин 19,1% а/г 1,58.

Показатели эндокринного статуса: ЛГ (лютеинизирующие гормоны), ФСГ (фолликулостимулирующие гормоны), ТТГ (тиреотропный гормон), пролактин, эстрадиол, тестостерон, прогестерон в пределах нормы соответствующих уровней предполагаемой середины менструального цикла, кортизол 837,7 нмоль/л.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 80% T-хелперы 74% T-супрессоры 6% РТМЛ с ФГА 62% РТМЛ с ДНК 1:9 75% с ДНК 1:49 75% РТМЛ с РНК (вирус гриппа AI и II типа) 75% РТМЛ со структурами головного мозга 75% JgG- 17,9 г/л, JgA- 3,2 г/л, JgM 1,32 г/л; ЦИК 325 усл. ед. АСЛ-O 1250 ME/мл; РФ <1:8; CH₅₀ 64,13 ед.

ИФА: а/т к tbc в титре сыворотки 1:300 отрицат.

В результате лабораторного обследования выявлено, что значительно повышено содержание лимфоцитов (анализ крови), повышен СРБ, незначительно повышен γ- -глобулин (биохимические показатели); эндокринные показатели в пределах нормы кроме кортизола (незначительно превышает верхнюю границу нормы); повышены T-хелперы, снижены T-супрессоры, сенсибилизация к ДНК, РНК, структурам головного мозга, резко повышен уровень ЦИК (иммунологические показатели). Это свидетельствует о наличии ИДС вирусной этиологии (острый воспалительный процесс).

Больной проведено лечение заявленным способом аналогично примеру 1 с использованием реальдирона. Начальная доза реальдирона 1 млн. ME. Исходная температура t_исх.=36,6^oC. Способ осуществляли по следующей схеме (см. табл. 14).

Продолжительность курса лечения 11 дней. Пирогенная реакция прекратилась при введении разовой дозы препарата 21-кратной начальной дозы. Общее количество препарата 131 млн. ME.

В первой половине лечения жалобы были незначительные, общего характера - гриппоподобные; с 4-го по 8-й день лечения (что коррелировало с исчезновением пирогенной реакции на введение препарата). Общая слабость, недомогание, вялость сохранялись 6 дней после окончания курса лечения. Менструальный цикл нормализовался сразу после окончания лечения.

При контрольном лабораторном обследовании через 2 месяца после окончания курса лечения получены следующие результаты:
Анализ крови клинический: Hb 135 г/л; эр 4,2 · 10¹²/л; L - 4,7 · 10⁹/л; п 2% с 58% лимф 34% мон 4% СОЭ 4 мм/ч,
Биохимические показатели: СРБ отрицат. глюкоза 4,1 ммоль/л; холестерин 4,6 ммоль/л; общий белок 75,0 г/л, фракции: альбумин 60,5% γ- 4,0% α₁-глобулин 7,0% α₂-глобулин -глобулин 11% β- -глобулин 17,5% а/г 1,48.

Иммунологическое обследование: T-лимф. общие 76% T-хелперы 65% T-супрессоры 18% РТМЛ с ФГА 60% РТМЛ с ДНК, с РНК (вирус гриппа) > 80% JgG 16,0 г/л, JgA 3,2 г/л, JgG 0,65 г/л; ЦИК 80 усл.ед. АСЛ-О 625 ME/мл; CH₅₀ 44,0 ед.

Результаты контрольного обследования показали нормализацию лимфоцитов (анализ крови); отсутствие СРБ, нормализацию γ- -глобулина (биохимические показатели); приведение к норме T-хелперов, T-супрессоров, отсутствие сенсибилизации к ДНК, РНК, структурам головного мозга; нормализацию ЦИК.

При обследовании гинекологом и на УЗИ (через 4-месяца после окончания курса лечения) видимой патологии не выявлено.

Повторное контрольное лабораторное обследование (через 4 месяца после окончания курса лечения) иммунологические показатели в норме.

Заявленный способ интерферонотерапии был использован при лечении 501 больного с различными заболеваниями иммунного генеза с подтвержденными (на основе данных комплексного обследования) диагнозами, из них:
86 больных с вирусными заболеваниями (30 мужчин и 41 женщина в возрасте от 18 до 72 лет, 15 детей в возрасте от 4 до 12 лет), в т.ч. с герпетической инфекцией с различной локализацией ее проявлений на коже и слизистых оболочках 59 человек и с вирусными гепатитами A, B, C во все периоды течения 27 человек (из них: с острым гепатитом A 2 чел. с острым гепатитом B 5 чел. с острым гепатитом B с фульминантным течением 2 чел. с острым гепатитом C - 5 чел. с хроническим персистирующим гепатитом B 5 чел. с хроническим активным гепатитом B 8 чел.);
72 больных с аллергическими заболеваниями (22 мужчин и 40 женщин в возрасте от 16 до 78, 10 детей в возрасте от 4 до 15 лет), в т.ч. с аллергическим дерматитом, крапивницей, отеком Квинке, бронхиальной астмой;
168 больных с заболеваниями ревматического профиля (44 мужчины и 113 женщин в возрасте от 25 до 65 лет, 11 детей в возрасте от 4 до 13 лет), в т.ч. с неспецифическим инфекционным артритом (реактивным артритом), с ревматоидным артритом, с ювенильным ревматоидным артритом, с синдромами Рейтера, Съюгрена, с болезнью Бехтерева и с системной красной волчанкой;
20 больных с онкологическими заболеваниями (1 мужчина и 18 женщин в возрасте от 40 до 74 лет, 1 ребенок в возрасте 7 лет), в т.ч. с папилломатозом гортани, фибромиомой матки, аденомой молочной железы, аденомой гипофиза;
155 больных с прочими заболеваниями (36 мужчин и 113 женщин в возрасте от 32 до 78 лет, 6 детей в возрасте от 7 до 15 лет), в т.ч. с хроническим активным гепатитом различной этиологии, циррозом печени, язвенной болезнью (желудка и двенадцатиперстной кишки), неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, хроническим панкреатитом, скрытым сахарным диабетом, аутоиммунным тиреоидитом, хроническим пиелонефритом, липоидным нефрозом, рассеянным склерозом, лимфоцитозом неясной этиологии, хроническим аднекситом, склерокистозом яичников, эндометриозом, нарушениями менструального цикла, пациентки группы риска (в анамнезе внутриутробное поражение плода, закончившееся выкидышем).

Лечение проводилось на базе клиник Военно-медицинской академии и Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Диагностического консультативного центра N 85 и районных поликлиник по месту жительства пациентов.

Предварительное комплексное обследование включало как традиционное для подтверждения диагноза каждого конкретного заболевания клинико-лабораторное обследование, а также (по показаниям) ультразвуковую диагностику (УЗИ), эндоскопию, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) и т.д. так и специальные исследования. В рамках традиционных методов, помимо клинического осмотра, проводили следующие клинико-биохимические исследования: общий анализ крови, мочи; определение острофазовых белков воспаления, фенотипирование дислипопротеидемий, определение уровня холестерина, глюкозы, гликозилированного гемоглобина, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, определение электролитного баланса, протромбинового индекса, определение активности органоспецифических ферментов, определение ряда индивидуальных белков крови, а также (по показаниям) уровня необходимых гормонов (гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, гормонов, участвующих в регуляции менструального цикла). Для подтверждения вирусной и (или) аутоиммунной природы патологического процесса проводили оценку иммунного статуса больного с помощью специальных исследований: иммунологического обследования, включающего изучение клеточных и гуморальных факторов иммунитета, в т.ч. определение T- и B-лимфоцитов; T-хелперов; T-супрессоров; определение сенсибилизации к вирусам и продуктам их жизнедеятельности в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с экзогенными РНК, ДНК; определение иммуноглобулинов A, M, G, (JgA, JgM, JgG), а также концентрации общего и причинно-значимых к различным аллергенам иммуноглобулина E (JgE); циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); компонентов системы комплемента; уровня цитокинов; параметров фагоцитарной активности и т. д. [61, 62] а также иммуноферментного анализа (ИФА) по тест-системам концерна "Хоффманн-Ла Рош" (Швейцария), включающего определение причинно-значимых онкомаркеров; верификацию вирусных антигенов в классах JgM и JgG, а также степени формирования иммунитета к ним; выявление сенсибилизации к туберкулезу и другим инфекциям. Клинико-биохимические и иммунологическое обследования, ИФА и ряд инструментальных обследований проводились на базе Диагностического консультативного центра N 86 (г. Санкт-Петербург).

Для оценки эффективности лечения заявленным способом использовали следующие критерии: клиническая оценка исчезновения патологического процесса - нормализация температуры тела, отсутствие болей, признаков местного воспаления, уменьшение (исчезновение) опухолей подтверждаемые инструментальными методами исследования; нормализация клинико-биохимических и иммунологических показателей; в ИФА уменьшение титра онкомаркеров и элиминация вирусных антигенов.

Статическую обработку результатов наблюдений проводили с использованием критерия Стъюдента, критерия Фишера, метода Кербера и пробит-метода [63]
Эффективность лечения больных с различными заболеваниями иммунного генеза с использованием заявленного способа с применением различных препаратов рекомбинантного ИФН (после первого и после двух курсов лечения) представлена в табл. 4. В табл. 5 и 6 приведены данные по эффективности лечения предложенным способом при использовании препаратов ИФН различных видов γ- и подтипов (альфа 2, альфа 2a, альфа 2b).

Анализ данных табл.4 показывает, что использование заявленного способа обеспечивает достижение положительного эффекта лечения после 1 курса интерферонотерапии в среднем у 77,2% больных (варьируя в зависимости от вида заболеваний от 50 до 100%), а после двух курсов лечения в среднем у 99,0% больных (варьируя по конкретным заболеваниям от 99,9 до 100%). При этом применение предложенного способа для лечения вирусных, аллергических, онкологических заболеваний и заболеваний, отнесенных к разряду "прочих", обеспечивает достижение положительного результата лечения у 84.7 88,4% больных уже после 1 курса лечения. Эффективность первого курса лечения заболеваний ревматологического профиля характеризуется несколько более низкими результатами приблизительно в 40% случаев требуется проведение повторного курса лечения. Однако после двух курсов интерферонотерапии положительный эффект по всем профилям заболеваний (включая ревматологические заболевания) достигается у 98,6 100% больных.

Из данных табл.5 видно, что эффективность применения различных препаратов α- и γ- ИФН (реаферона, реальдирона, интрона A и роферона A) колебалась в интервале от 70 до 77,8% (количество больных, у которых достигнут положительный эффект лечения), при этом наилучшие результаты были получены при использовании интрона A (77,8% больных), реаферон и его аналог реальдирон показали приблизительно одинаковые результаты (соответственно 74,8 и 73,2% больных).

Из данных табл. 6 следует, что применение препарата α- -ИФН (имукина) обеспечивает достижение положительного эффекта лечения в среднем у 85,9% больных (варьируя в зависимости от профиля заболеваний от 64,5% до 92,9% больных), что превышает соответствующие результаты применения препаратов γ- -ИФН (реаферона, реальдирона, интрона A и роферона A) в среднем на 11,6% (в зависимости от профиля заболеваний разница колеблется от 5,6 до 10,7%). Использование смеси α- -ИФН для лечения больных с ревматологическими заболеваниями обеспечило достижение положительного результата лечения у 63,6% больных, что свидетельствует о более высокой терапевтической эффективности смеси по сравнению с отдельными препаратами α- и γ- -ИФН (разница составляет 5,7%), и о сопоставимости ее по эффективности с α- ИФН (разница равна 0,9%).

Таким образом использование заявленного способа обеспечивает повышение эффективности лечения по сравнению с известными схемами интерферонотерапии, основанными на принципах способа-прототипа [2] В частности, сопоставление данных табл.4 с литературными данными [15, 7, 8, 16] показывает, что применение заявленного способа позволяет повысить эффективность лечения ряда заболеваний:
вирусного гепатита B; острые формы от 4 15% до 50% в зависимости от сроков, в т. ч. острый гепатит B с фульминантным течением на 100% хронические формы на 43,4% гепатита C на 70 75%
герпетической инфекции (с различной локализацией проявлений на коже и слизистых) от 20 до 34%
ревматоидного артрита на 24 45%
рассеянного склероза на 53,3% и т.д.

Использование предложенного способа позволяет также расширить область применения, в частности применить препараты ИФН для лечения бронхиальной астмы, эндометриоза и других нозологических форм заболеваний, при которых интерферотерапия ранее не использовалась, а также и сократить сроки лечения.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Кузнецов В.А. Коломейцева В.В. Щербач Т.А. Колотушкина В.Б. Русинова Р. И. Конъюнктура рынка интерферонов, Микробиологическое производство: Обзорн. информ. М. НИИ СЭНТИ, Вып.1, с.1 2, 11, 21 22, 26, 28 29.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). Изд. 12-е, перераб. и дополн. М. Медицина, 1993, ч. II, с.389 391 (прототип).

3. Инструкция по применению реаферона для инъекций сухого (Reaferonum siccum pro in jectionibus). Утв. зам. министра здравоохранения СССР В.И. Лопахиным 30.11.90 г.

4. Инструкция по применению реальдирона (Reallironum). Регистрационный номер 92/132/15. Утв. Фармакологическим комитетом 16.04.92 г.

5. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. Справочник. М. Астрафармсервис. 1993, с. 296, 306, 484.

6. Клиническая фармакология. Лекарственные средства, созданные методом рекомбинантной ДНК. Медикал маркет, 1994, N 14(2), с. 14 16.

7. Сейланов Л. С. Геворкян М.Г. Лихачева Ю.Ю. и др. Реаферон в лечении ревматоидного артрита. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.108 109.

8. Балабанова Р. М. Лихачева Ю.Ю. Олюнин Ю.А. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита гаммафероном и метотрексатом. Клиническая фармакология и терапия, 1994, т. 3, N 1, с.26 28.

Готовцева Е.П. Ершов Ф.И. Интерфероновый статус как объективный показатель роли системы интерферона в норме и патологии. В сб. Интерферон-89. М. НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР, 1989, с. 140 143.

10. Алекберова З.С. Питенов В.А. Эффективность экзогенного лейкоцитарного интерферона при лечении системной красной волчанки. В сб. Интерферон-85. Матер. Всесоюз. конфер. "Итоги и перспективы теоретич. и практич. (клинич.) исследований по проблеме интерферона". Тбилиси, 1985, с.5 - 6.

11. Медуницын Н.В. Авдеева Ж.И. Борисова А.М. и др. Иммуномодулирующие свойства препаратов интерферона В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.76 77.

12. Воронцова А.Л. Роль интерферона в противоопухолевой резистентности организма и перспективы его применения при онкопатологии. В сб. Интерферон-89. М. НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР, 1989, с. 107 115.

13. Внутренние болезни (пер. с англ. под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петеродорфа и др.). М. Медицина, 1994, кн.4, с. 26 27.

14. Фролов А.Ф. Вовк А.Д. Дядюн С.Т. и др. Эффективность рекомбинантного альфа-2-интерферона при вирусном гепатите B. Врачебное дело, 1990, N 9, с. 105 108.

15. Калинин Ю.Т. Воробьев А.А. Бумялис В.В. и др. Итоги клинических испытаний и перспективы применения в медицинской практике отечественного рекомбинантного препарата человеческого интерферона альфа-2 (реаферона). - Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1990, N 9, с. 61 67.

16. Сфера общей и семейной практики. Коротко о всех вирусных гепатитах - Медикал маркет, 1994, N 15 (3), с. 34 35.

17. Григорян С. С. Галабов А.С. Ершов Ф.И. Индукция интерферона дипиридамолом в культуре лейкоцитов человека и при аутоиммунных и онкологических заболеваниях у людей. В сб. Интерферон 89.М. НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи АМН СССР, 1989, с.149.

18. Джумиго П.А. Семенова Т.Б. Применение реаферона и антиоксидантов как комплексный метод лечения простого рецидивирующего герпеса. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.29-30.

19. Нужно ли стимулировать иммунный ответ? Клиническая фармакология и терапия, 1994. т.3, N 4, с.12-14.

20. Кузнецов В. П. Интерфероны как средство иммуномодуляции. - Иммунология, 1987, N 4, с.30-34.

21. Фролов А.Ф. Вовк В.Д. Дядюн С.Т. и др. Терапевтический и патогенетический эффект иммуномодулирующей терапии при лечении больных вирусным гепатитом B. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.137.

22. Рудчик А.С. Змызгова А.В. Андрейчик М.А. Борак В.Ф. Комплексная терапия вирусных гепатитов с применением индукторов эндогенного интерферонообразования и реаферона. Там же, с.102-103.

23. Медуницын Н.В. Кузнецов В.П. крылов О.Р. и др. Сопутствующая цитокиновая активность препаратов интеферона. Иммунология, 1987. N 4, с.34-40.

24. Иммунофизиология (под ред.чл.-корр. РАМН Е.А.Корневой). С.-Петербург: Наука, 1993, с.8-9. 23, 67, 72, 157 162, 180, 581 584, 586 587, 635-637, 639-643.

25. Дук А.Э. Фельдман Г.Я. Сравнительное изучение биологических свойств отдельных подтипов альфа-интерферона человека. В сб. Интерферон-85. Матер. Всесоюзн. конфер. "Итоги и перспективы теоретич и практич.(клинич.) исследования по проблеме интерферона". Тбилиси, 1985, с.130.

26. Петров Р. В. Павлюк А.С. Ковальчук Л.В. и др. Интерлейкинзависимые иммунодефициты человека. Иммунология, 1987, N 4, с.20-24.

27. Гурин В.Н. Романовский А.А. Роль гормонального пула аргинин-вазопрессина в терморегуляции при лихорадке. В сб. Нейропептиды и терморегуляция. Матер. межд.симпозиума по проблемам управления и биоэнергетики процессов терморегуляции. Минск: Навука i тэхнiка, 1990, с.34, 45.

28. Макарова Г.В. Змызгова А.В. Кокорева Л.Н. Степанова Т.Н. К вопросу о взаимодействии ЦНС и иммунной системы у больных хроническим активным гепатитом B на фоне интерферонотерапии. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990. с.69.

29. Масычева В. И. Морозова Е.Н. Индукторы интерферона: Производство и применение продуктов микробиологических производств: обзор. информ. М. ВНИИСЭНТИ Минмедпрома СССР, 1990, вып.5, с.11.

30 Корнева Е.А. Чипенс Г.И. Возможные химические трансмиттеры информации от иммунной системы к нервной (гипотезы и факты). В сб. Методологические аспекты современной иммунологии. Новосибирск: Наука, Сибирское отделение, 1991, с.52-66.

31. Султанов Ф. Ф. Соболев В.И. Гормональные механизмы температурной адаптации. Ашхабад: ЫЛЫМ, 1991, с.11-12.

32. Лоурин М. И. Лихорадка у детей. М. Медицина. 1985. с.14-16, 27-28, 32-33.

33. Основы физиологии человека. Учебник для высших учебных заведений. С. -Петербург: Международный фонд истории науки, 1994, т.1, с.45-46, 487-491.

34. Dafny N. Prieto-Gomes B. Reys-Vazquez C.Interferon modifies central nervous activity. J.Neuroimmunol, 1985, Vol. 9, N 1-2,p1-12.

35. Чипенс Г. И. Корнева Е.А. Склярова С.Н. Клименко В.М. Вегнер Р.Э. Модель для поиска афферентных сигналов от иммунной системы к нервной. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 19988. т.101, N 4, с.466-469.

36. Blalock J.E. The immune system as a sensory organ. J.Immunol. 1984, vol. 132, N 3, p.1067-1070.

37. Blalock J.E. Smith E.M. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine systems. Fed. Proc. 1985, vol.44, N 1, p.108-111.

38. Blalock J.E. Smith E.M. Human leukocyte interferon (Hu IF- γ-): potent endorphin-like opioid activity. Biochem.Biophys. Res.Commun.S. 1981, vol.101, N 2, p.472-478.

39. Balkwill F.Interferons: from common colds to cancer. New Scientist. 1985, p.26-28.

40. Fent K. Zbinden G. Toxity of interferon and interleukin. TIPS, 1987, vol.8, N 3, p.100-105.

41. Abrams P. G. Clamrock E.M. Foon K.A. Evening administration of alfainterferon. New Engl. J.Med. 1985, vol. 312, p.443-447.

42. Чипенс Г. И. Клуша В.Е. Иевиня Н.Г. Цилинскис Э.Э. Склярова С.Н. Структурная организация молекул интерферонов как предшественников иммуно- и нейроактивных олигопептидов. Физиол.Журн.СССР им.Сеченова, 1989, т.75, N 5, с.638-645.

43. Чипенс Г. И. Иевиня Н.Г. Вегнер Р.Э. Молекулы интерферонов - предшественники полифункциональных регуляторных олигопептидов. В.сб. Интерферон-89. М. НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи АМН СССР, 1989, с.16-21.

44. Папсуевич О.С. Чипенс Г.И. Бахарев В.Д. Петрова Т.А. Синтез и психотропные свойства тетрапептида интерферона α₂ [122-125] человека. - Химикофармацевтический журнал, 1985. т.19, N 1, с.35-39.

45. Dinarello C.A. Cannon J.G. Wolff S.M. New concepts on the pathogenesis of fever. Rev.Infect.Dis. 1988, vol.10, p.168-189.

46. Interferon, Volum 4: In vivo and Clinical Studies. N.B.Finter and R. K. Oldham (eds). Amsterdam New-York Oxford: Elsevier Science Publishers B.V. 1985, p.130, 159-160, 301.

47. Kurzrock R. Rosenblum M.G. Scherwin S.A. et al. Pharmacokinetics, Single-Dose tolerance and Biological Activity of Recombinant Gamma-Interferon in Cancer Patients. Oncology, 1985, vol.42: suppl.I, p.42-48.

48. Покровский В.И. Змызгова А.В. Мурзабаева Р.Т. и др. Изучение реактогенности, токсичности и переносимости реаферона на здоровых добровольцах. Журн.микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1988, N 1, с.69-73.

49. Змызгова А.В. Итоги применения препаратов интерферонов в комплексном лечении больных острым и хроническим вирусным гепатитом. В сб. Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М. 1990, с.42-43.

50. Смородинцев А.А. Носков Ф.С. Иовлев В.И. Степанов А.Н. Интерфероны и перспективы их применения в медицине. В сб. Химия и биология иммунорегуляторов. Рига: Зинатне, 1985, с.75-76.

51. Сорокина А.В. Ефремов О.М. Рыбакина Е.Г. Грицкевич Н.Л. О механизмах лихорадки. В сб. Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. Тез. докл. IV Всесоюзного съезда патфизиологов. М. 1989, т.2, с.454.

52. Ковальчук Л.В. Ганковская Л.В. Чекнев С.Б. и др. Регуляторное действие пептидов иммунной системы на функциональную активность моноцитов и естественных киллеров человека in vitro. Иммунология. 1987, N 4, c.60-61.

53. Вирусные вакцины и противовирусные препараты. Доклад научной группы ВОЗ. Серия технических докладов 693. Женева: Всемирная организация здравохранения, 1985, с.19-21.

54. Ашмарин И.П. Обухова М.Ф. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов. Вестник Российской Академии мед. наук. М. Медицина, 1994, N 10, с.32.

55. Богуш В.Г. Гайда Г.З. Сорокин А.В. Аваков А.С. Секреция и процессинг В E.Coli лейкоцитарного интерферона Альфа-2 человека под контролем регуляторных областей гена альфа-амилазы. В сб. Интерферон-85. Матер. Всесоюзн. конфер. "Итоги и перспективы теоретич. и практич. (клинич.) исследований по проблеме интерферона". Тбилиси: 1985, с.5-6.

56. Иммунология инфекционного процесса. Руководство для врачей (под ред. В.Н.Покровского, С.П.Гордиенко, В.И.Литвинова). М. 1993, с.63-65.

57. Петров Р.В. Иммунология. М. Медицина, 1983, с.187-192.

58. Blalock J.E. Smith E.M. Humman interferon: structural and biological relatedness to adrenocorticotropic hormone and endorphins. - Proc.Nat.Acad. Sci. USA, 1980, vol.77, p.5972-5974.

59. Висмонт ф.И. Об участии пептидгидролиз мозга в центральных механизмах терморегуляции при перегревании и пирогеналовой лихорадке. В сб. Нейропептиды и терморегуляция. Матер.межд.симпозиума по проблемам управления и биоэнергетики процессов терморегуляции. Минск: Навука i тэхника, 1990, с. 50-66.

60. Калюжный Л.В. Козлов А.Ю. Литвонова С.В. Шульговской В.В. Энкефалиназные механизмы толерантности к анальгетическому действию опиоидов. Эффекты Д-фенилаланина и налоксона. Вестник Российской академии мед.наук. М. Медицина, 1994, N 10, с.19-24.

61. Иммунологические методы (под ред.Г.Фримеля, пер.с нем.). М. Медицина, 1987, с.73-88, 118, 171-176, 269-282, 308-311, 378-389.

62. Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях Советской Армии и Военно-морского флота. Методическое пособие. (под ред. Е.В.Гембицкого). М. Воениздат: 1988, 62с.

63 Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М. Медицина, 1975, с.102-109, 125-127, 240-247.

Формула изобретения

1. Способ интерферонотерапии путем внутримышечного введения в организм человека препаратов рекомбинантного интерферона в дозах, изменяющихся во время курса лечения, отличающийся тем, что лечение проводят в повышающемся градиенте разовых доз препарата интерферона, причем первоначально препарат вводят в дозе, обеспечивающей повышение по сравнению с нормой температуры тела у каждого конкретного больного через 5,2 ± 1,2 ч после введения препарата на 1,9 ± 0,5^oС, затем повторяют введение препарата раз в сутки в дозах, обеспечивающих вышеуказанный пирогенный эффект, до его исчезновения при введении разовой дозы, 10 50-кратной начальной дозе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют препараты α-интерферона.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве препаратов α-интерферона используют реаферон или реальдирон.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве препарата α-интерферона используют роферон А.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве препарата α-интерферона используют интрон А.

6. Способ по пп.3 5, отличающийся тем, что препараты α-интерферона вводят в начальной разовой дозе 1 млн. МЕ.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют препараты γ-интерферона.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве препарата γ-интерферона используют имукин, который вводят в начальной разовой дозе 1 млн. МЕ.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют смесь не менее двух различных препаратов интерферона.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют смесь α- и γ-интерферонов.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что по показаниям проводят повторный курс лечения, но не ранее, чем через 2 месяца после окончания предыдущего курса лечения.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что повторный курс лечения проводят с ранее неиспользованным препаратом интерферона.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13