Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора

 

Новые ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I где R1 означает в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1 - 6 углеродными атомами, R2 означает водород, хлор, бром, иод или CF3 и R3 означает C1 - C10 - алкил, С3 - С7-циклоалкил или бензил, и их фармацевтически переносимые соли и способ их получения. Фармацевтический состав, активнодействующим веществом которого являются ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты для понижения кровяного давления. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 табл., 12 ил.

Изобретение касается новых терапевтически ценных ацилатов производных имидазол-5-карбоновой кислоты и их солей, способа их получения и их применения в медикаментах с понижающим кровяное давление действием.

Уже известно большое число соединений, которые могут применяться для лечения высокого кровяного давления, вызванного ангиотензином II.

Известный антагонист рецептор ангиотензина II ДиР 753 /2-н-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-1-//2'-I-H-тетразол-5-ил/-бифинил-4-ил/метил/имидазол/ описывается, в [2] ДиР 753, однако при применении ин виво превращается в неконкурентный метаболит EXP 3174 /2-н-бутил-4-хлоро-1-//2'-/IH-тетразол-5-ил/бифенил-4-ил/метил/-имидазол-5- карбоновая кислота/, который по большей части ответственен за продолжительность действия ДиР 753. Недостаток неконкурентных антагонистов заключается в том, что они необратимо "связываются" с рецептором и вызывают там изменения клеточной структуры.

В [1] раскрыты среди прочего блокирующие рецептор ангиотензин II имидазолкарбоновые кислоты формулы I': в которой R1 может означать в случае необходимости ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и R2 может означать водород, хлор, бром, иод и CF3, которые /кислоты/ отличаются особенно сильным действием. Эти соединения показывают при внутривенном введении отличное понижающее кровяное давление действие. Их недостаток состоит в том, что при оральном применении они ресорбируются только в очень незначительной степени и достигают незначительной силы воздействия или же их дозировки должны быть повышены.

Цель изобретения состоит в том, чтобы найти чисто конкурентные антагонисты, которые при оральном применении обладают во много раз лучшей ресорбцией и в связи с этим более высокой эффективностью, чем карбоновые кислоты общей формулы /I'/ и уже при прохождении через кишечник присутствуют в крови снова в виде свободных карбоновых кислот. Эта задача может теперь неожиданным образом решиться при помощи предлагаемых согласно изобретению ацилалов и эфиров.

Предметом изобретения, таким образом, являются новые соединения формулы /I/: где R1 в случае необходимости, ненасыщенную, неразветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, R2 водород, хлор, бром, иод или CF3 и R3 C1-C10-алкил, С37-циклоалкил или бензил, а также их фармацевтически переносимые соли.

Предпочтительный класс соединений составляют такие, в которых R1 означает бутил, R2 хлор и R3 этил.

Другим предметом изобретения является способ получения новых соединений формулы /I/, в которых R1, R2 и R3 имеют указанные значения, который состоит в том, что на этапе а/ соединение формулы II:

в которой
R1, R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III:

в которой
X означает хлор, бром или иод и - означает трифенилметильную защитную группу; полученное таким образом соединение формулы IV:

в которой
R1, R2, R3 и имеют указанные значения, на этапе б/ нагревают с низшим алифатическим спиртом, и полученное таким образом соединение формулы /I/, которое из-за его аморфного характера обычно не кристаллизуется, переводят в случае необходимости при помощи неорганического или органического основания в фармацевтически переносимую кристаллическую соль.

Предлагаемая согласно изобретению реакция взаимодействия на этапе а/ проводится лучше всего следующим образом: раствор соединений общих форм II и III нагревают в реакционно-инертном, безводном, органическом растворителе таком, как, например, эфир, диоксан, ТГФ, ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии одного эквивалента твердого карбоната калия. Подходящая температура реакции лежит при этом в интервале 20 100oC, время реакции составляет в зависимости от этого 0,5 20 с.

Следующее на этапе б/ отщепление трифенилметильной защитной группы из полученных соединений общей формулы IV осуществляется путем кипения в низшем алифатическом спирте таком, как например, метанол или этанол, время реакции при этом составляет от 5 мин до 10 ч. Полученные в результате реакции на этапе б/ соединения общей формулы /I/ могут обычным образом переводиться при помощи неорганических и органических оснований в их фармацевтически применяемые соли. Образование солей может к примеру осуществляться благодаря тому, что соединения формулы /I/ растворяют в пригодном растворителе, например воде, низшем алифатическом спирте, ТГФ, диоксане, бензоле, CH2 Cl2, CHCl3, диэтиловом эфире, ДМФ или ДМСО, добавляют эквивалентное количество желаемого основания, проводят хорошее перемешивание и после окончания образования соли растворитель отгоняют в вакууме. В случае необходимости соли после выделения могут перекристаллизовываться.

Фармацевтически применяемые соли это, например, соли металлов, в частности соли щелочных и щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, магния или кальция. Другие фармацевтически приемлемые соли это, например, легко кристаллизующиеся соли аммония. Последние получаются из аммиака или органических аминов, например моно-, ди- или три-низших алкилов, циклоалкил или гидроксиалкил/-аминов, низших алкилен-диаминов или гидрокси-низших алкил- или арил-низших алкил-аммонийных оснований, например метиламина, диэтиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, триэтаноламина, этилендиамина, трис-/гидроксиметил/-аминометана, бензилтриметиламмонийгидроксида, и им подобных.

Соединения общей формулы /II/ могут быть получены исходя из соединений формулы /V/, в которой R1 и R2 имеют указанное значение, согласно следующей реакционной схеме, обычными и привычными специалисту химическими методами.


Соединения общих формул /III/ и /V/ известны в литературе /D.F.Carini et al. EP 0 324 377, 1989/.

Новые соединения общей формулы I и их соли эффективны орально, подавляют сосудосуживающее и повышающее кровяное давление действие ангиотензина II и проявляют в экспериментах с животными отличное понижающее кровяное давление действие.

На основании их фармакологических свойств новые соединения могут применяться самостоятельно или в смеси с другими активными веществами, в виде обычных лекарственных форм, как лекарство для лечения высокого кровяного давления и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение касается поэтому лекарственных средств, которые в качестве понижающего кровяное давление активного вещества содержат предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы /I/ или их соли, самостоятельно или в смеси с другими активными веществами, в форме обычных оральных составов. Предлагаемые согласно изобретению соединения могут применяться орально в форме таблеток или капсул, которые содержат стандартную дозировку соединения вместе с растворяющим средством, таким как маисовый /кукурузный/ крахмал, карбонат кальция, дикальцийфосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, примогель или тальк. Таблетки получаются обычным образом посредством гранулирования ингредиентов и прессования, капсулы посредством заполнения в капсулы из твердого желатина подходящего размера.

Для орального применения у человека ежедневная доза предлагаемого согласно изобретению соединения лежит в интервале 0,1 30 мг/кг в день для типичного взрослого пациента весом 70 кг. Поэтому таблетки или капсулы могут содержать обычно 0,1 50 мг активного соединения для орального применения до трех раз в день.

Врач в каждом случае устанавливает фактическую дозировку, которая является наиболее подходящей для индивидуального пациента, причем она может варьироваться в зависимости от возраста, веса и чувствительности пациента.

Пример 1. 1-Этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил-/1H- имидазол-5-карбоновой кислоты.

8,0 г/10,06 ммоль/ 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/N-трифенил-1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-карбоновой кислоты в 175 мл метанола нагреваются 3 ч до кипения, растворитель отгоняется и полученный таким образом сырой продукт подвергается разделению методом колоночной хроматографии /Еt2O; 400 г силикагель 60/.

Выход: 5,0 бесцветного аморфного вещества.

Вычислено, C 58,64; H 5,29; N 15,29.

Найдено,
C27H29ClN6O5 (мол. N 553,02) C 58,3;H 5,4; N15,3
1H-ЯМР:/CDCl3/:
/ppm/: 7,91 /dd, 1H, Biph -H3'/; 7,64-7,43 /м, 2 H/, Biph H5'; 7,41 /dd, 1H, Biph -H6'/; 7,10 /AA'; 2H, Biph -H3, H5/; 6,89 /BB', 2H, Biph -H2, H6/; 6,82 /q, 1H, CH-CH3/; 5,48/ S, 2H, Biph -CH2/; 4,15 /q, 2H, -CH2-CH3/; 2,66/t, 2H, BuI-CH2-/; 1,63/m, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,54/d, 3H, CH-CH3/; 1,32/m, 2H, Bu 3-CH2-/; 1,21/t, 3H -CH2-CH3/; 0,86/t, 3Hm Bu 4-CH3/.

13 C-ЯМР: /CDCl3/:
d /ppm/: 156,1; 156,59; 153,20; 152,37; 140,63; 139,21; 136,54; 135,23; 130,51; 130,37; 129,94; 129,18; 127,45; 125,94; 125,72; 115,74; 91,37; 64,16; 47,80; 28,58; 25,83; 21,53; 19,22; 13,85; 13,50.

Пример 2. 2-Бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоновя кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, натриевая соль.

K 2,0 г /3,62 ммоль/1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-бифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 40 мл дихлорметана по каплям добавляются 0,41 г /3,62 ммоль/ триметилсиланолята натрия в 3 мл дихлорметана, 1 ч смесь перемешивается, растворитель отгоняется, и остаток кристаллизуется в диизопропиловом эфире, фильтруется и трижды дигерируется холодным диизопропиловым эфиром.

Выход: 1,3 г бесцветных кристаллов.

Т.пл. разложение при 138oC.

Вычислено, C 54,69; H 5,10; N 14,17.

C27H28ClN6O5NaH2O (мол.м. 593,02)
Найдено, C 54,57; H 5,08; N 14,28.

1H-ЯМР: /DMCO/:
d /ppm/: 7,56/dd, 1H, Biph-H3'/; 7,41-7,23 /м, 3H, Biph-H4', H5', H6'/; 7,10 /AA', 2H, Bihp-H3, H5/; 6,86 /BB', 2H, Biph H2, H6/; 6,78 /q, 1H, CH-CH3/; 5,52 /AB, 2H, Biph-CH2/; 4,13 /q, 2H, -CH2CH3/; 2,65 /t, 2H, BuI-CH2-/; 1,56 /м, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,48 /d, 3H, CH-CH3/; 1,29 /м, 2H, Bu 3-CH2-/; 1,19 /t, 3H, -CH2-CH3/; 0,82 /t, 3H, 4-CH3/
13-C-ЯМР: /DMCO/:
d /ppm/: 160,66; 156,72; 153,19; 152,36; 141,20; 139,74; 136,52; 134,10; 132,54; 130,46; 130,00; 129,40; 127,21; 126,67; 125,14; 115,68; 91,38; 64,16; 47,84; 28,62; 25,87; 21,56; 19,27; 13,88; 13,58
Исходный материал может быть получен следующим образом.

2-Бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновая кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир:
К 7,66 г /37,80 ммоль/ 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 155 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты по каплям добавляются 4,88 г /43,47 ммоль/ силанолята натрия в 20 мл ТГФ, и смесь перемешивается 30 мин.

К этому раствору по каплям добавляются 6,34 г /41,58 ммоль/ хлорэтилэтилкарбоната в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и смесь выдерживается 1 ч при 80oC. Реакционная смесь вносится затем в 760 мл воды, экстрагируется диэтиловым эфиром 8 раз х 75 мл, объединенные органические фазы промываются водным раствором гидрокарбоната натрия 3 раза х 65 мл и водой 3 раза х 100 мл. Органическая фаза высушивается над сульфатом натрия /активированным углем, фильтруется и растворитель отгоняется. Полученный сырой продукт подвергается разделению методом колоночной хроматографии /EE: CH2Cl2 1:25; 300 г силикагель 60/
Выход: 7,4 г бесцветных кристаллов
Т.пл. 108 110oC
Вычислено, C 48,99; H 6,01; N 8,79.

C13H19CIN2O5 (мол. м, 318,76).

Найдено, C 48,84; H 5,86; N 8,65.

1H ЯМР: /CDCl3/:
d /ppm/: 6,92 /q, 1H, CH-CH3/; 4,18 /q, 2H, -CH2-CH3/; 2,71 /t, 2H, BuI-CH2-/; 1,69 /m, 2H, Bu 2-CH2-/; 1,57 /d, 3H, CH-CH3/; 1,43 /m, 2H, /Bu 3-CH2-/; 1,28 /t, 3H, -CH2-CH3/; 0,86 /t, 3H, Bu 4-CH3/
13 C-ЯМР: /CDCl3/:
d /ppm/: 157,48; 152,95; 141,91; 136,71; 115,73; 91,47; 64,57; 29,90; 28,28; 22,13; 19,56; 14,00; 13,53/
2-Бутил-4-хлор-1-//2'-/N-трифенил-1H-тетразол-5-ил/-бифен-4-ил/ метил/-1H-имидазолкарбоновая кислота-1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир:
7,1 г /22,27 ммоль/ 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира -2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты, 15,52 г /27,84 ммоль/ N-трифенилметил-5-/4'-бромметил-бифенил-2-ил/-1H-тетразола и 3,85 г /27,84 ммоль/ карбоната калия перемешиваются в 230 мл ДМФ 1,5 ч при 70oC. После отгонки растворителя остаток распределяется /разделяется/ между 250 мл полуконцентрированного раствора хлорида аммония и 100 мл диэтилового эфира, фазы разделяются, и водная фаза экстрагируется диэтиловым эфиром 4 раза х 50 мл. Объединенные органические фазы промываются водой 5 раз х 50 мл, высушиваются над осушителем (сульфат натрия/активированный уголь) фильтруют и растворитель отгоняется. Полученный сырой продукт подвергается разделению на хроматографической колонке /Bz Et2 0 6:1; 400 г силикагель 60/.

Выход: 9,65 г бесцветных кристаллов.

Т.пл. 150 153oC.

Вычислено, C 69,47; H 5,45; N 10,57.

C46H43ClN6O5 (мол. м. 795,34).

Найдено, C 69,39; H 5,65; N 10,74.

1Н-ЯМР: /ДМСО/:
d /ррм/: 7,92 /dd, IH, Biph H3'; 7,54 7,39 /м, 2H, Biph - H5', H6'/; 7,39 7,23 /м, 9H, Jrit H2, H4, H6; 7,21 /t, IH, Biph H4'; 7,10 /AA', 2H, Biph H3, H5/; 6,98 6,90 /м, 6H, Jrit H3, H5; 6,88/ q, IH, CH - CH3/; 6,81 /BB', 2H, Biph H2, H6/; 5,45 /AB, 2H, Biph - CH2/; 4,19 /q, 2H, -CH2 CH3/; 2,50 /t, 2H, Bu1 CH2-/T, 1,64 /м, 2H, Bu2 CH2-/; 1,53 /d, 3H, CH CH3; 1,28 /м, 2H, Bu 3 CH2-/; 1,27 /t, 3H, -CH2 CH3/; 0,86 /t, 3H, Bu 4 CH3/.

13С-ЯМР: /ДМСО/:
d /ррм/: 163,84; 147,40; 153,03; 152,92; 141,29; 141,13; 140,13; 140,64; 138,05; 134,39; 130,67; 130,19; 130,09; 129,87; 129,66; 128,17; 127,73; 127,54; 126,13; 125,53; 116,12; 91,28; 82,78; 64,34; 48,20; 29,15; 26,72; 22,17; 19,47; 14,02; 13,60.

Пример 3. Сродство веществ к ангиотензин II I субтип рецептору устанавливалось на микросомах коры надпочечников крыс /система: 3Н-ДиР 753/.

Со значением IC50 79,4 нмоль/л соединение согласно примеру I показывает меньшее средство, чем ДиР 753 /7,24 нмоль/л/ и ЕХР 3174 / 7,87 нмоль/л/.

Исследования на изолированной аорте крыс показали, что соединение согласно примеру I и ЕХР 3174 представляют селективные, не конкурентные антагонисты ангиотензин II рецептора /фиг. 1,2./
Оба вещества уменьшают максимальное сокращение вследствие ангиотензина II в зависимости от дозы /10-9 10-7 моль/л/, причем ЕХР 3174 действует сравнительно сильнее. Данные приведены в табл. 1.

Пример 4. Ангиотензин (II), R1-Бутилен
Синтез 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-(1-бромбутил)-4-хлор- 1-{[2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)1,1'-дифенил-4-ил] -метил}- 1H-имидазол-5-карбоксилата.

К раствору 1,59 г 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил)-1,1'-дифенил-4-ил] -метил} -1H- имидазол-5-карбоксилата в 10 мл CCl4 добавляют 0,37 г N-бромсукцинимида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. и затем охлаждают до комнатной температуры. Сукцинимид фильтруют и затем удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ и осаждают добавлением воды.

ЯМР (CDCl3);
7,88 /м, 1H, Ph-H3'/;
7,47 7,27 /м, 12H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6', Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5/;
7,1 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,95 /м, 8H, Ph-H2, Ph-H6, Tr-H2, Tr-H6/;
6,8 /д, 1H, OCHCH3O/;
6,06; 5,94; 5,14 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,61 /к, 1H, Bu1-CHBr/;
4,19 /м, 2H, OCH2CH3/;
2,25 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,59 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,35 1,10 /5H, Bu3-CH2, OCH2CH3/;
0,73 /3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата.

1,27 г 1-(этоксикарбонилокси)-этил 2-/1-бромбутил/-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата растворяют в 15 мл ТГФ и добавляют по каплям при 0oC 0,44 г ДБУ.

Раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч.

Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают разбавленной соляной кислотой и затем водой. Высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Хроматография на колонке (элюция: толуол/диизопропиловый эфир) дает 1,1 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
7,90 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,50 6,87 /24H, Ph, Tr, Im-CH=CH, OCHCH3O/;
6,11 /д, 1H, Im-CH=CH/;
5,56; 5,36 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,19 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,16 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,28 /т, 3H, OCH2CH3/;
1,00 /т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1- //2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H/-имидазол-5- карбоксилата.

К 15 мл метанола добавляют 0,88 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-/1-бутенил/-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметилтетразол-5-ил/-1,1'- дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилат, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу дважды промывают эфиром. Далее водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (ДМСО);
7,60 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,40; 7,32 /м, 3H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,15 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 6,88 3H Ph-H2, Ph-H6, Bu2-CH/;
6,84 к, 1H OCHCH3O/;
6,62 д, 1H Bu1-CH/;
5,70; 5,66; 5,62; 5,58 2H Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,31 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,55 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,24 /т, 3H, OCH2CH3/;
1,09 /т, 3H, Bu-CH3/.

R2=H
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-1-//2'-(1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/1H- имидазол-5-карбоксилата.

Смесь 1,0 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-хлор-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата, 0,40 г 10% Pd/C и 10 мл MeOH гидрогенизируют при давлении в 1 бар в течение 5 ч.

Далее смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и доводят pH с помощью Na2CO3 до pH 9.

Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над Na2SO4 и концентрируют в вакууме с получением 0,5 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3);
7,82 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,72 /с, 1H, Im-H4/;
7,5-6,6 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,39 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,13 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/.

1,65-1,45 /5H, Bu2-CH2 OCHCH3O/;
1,3-1,1 /5H, Bu3 CH2, OCH2CH3/;
0,81 /т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил-1H-имидазол-5-карбоксилата.

0,5 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/- 1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата кипятят с обратным холодильником в 15 мл метанола в течение 3 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную часть дважды промывают эфиром. Далее водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для управления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO);
7,78 /с, 1H, Im-H/;
7,60 /м, 1H Ph-H'3/;
7,39 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,32 /м, 1H, Ph-H'5/;
7,14 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,90 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,84 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,65; 5,61; 5,55; 5,51 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,67 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,64 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,56 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H Bu3-CH2/;
1,24 /т, 3H OCH2CH3/;
0,88 /т, 3H, Bu-CH3/.

B2=Br
Синтез 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-метонола.

К раствору 6,0 г 2-бутил-1H-имидазол-4-метанола в 60 мл диоксана добавляют порциями при комнатной температуре 7,6 г N-бромсукцимнимида в течение 2 ч.

Смесь перемешивают в течение 2 дней и затем концентрируют в вакууме до одной трети. Осадок охлаждают до 10oC и выдерживают при этой температуре 2 ч. Кристаллы фильтруют и подвергают далее повторной кристаллизации из ацетонитрила с получением в итоге 3,5 г целевого соединения.

ЯМР (DMCO);
4,30 /д, 2H, CH2OH/;
2,52 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,57 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,28 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,87 /т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты.

К 20 мл 4н. гидроксида натрия добавляют 1,5 г 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-метанола. Смесь нагревают до 65oC и по каплям в течение 1ч добавляют к ней раствор 4,48 г AgNO3 в 10 мл воды.

Смесь перемешивают в течение 2 ч при 65oC и в течение 3 ч при 70oC и затем охлаждают до 5-10oC.

С помощью конц. HCl снижают pH до 6 и далее концентрируют смесь в вакууме до одной трети.

Затем с помощью конц. HCl снижают pH до 2-3 и добавляют 50 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем фильтруют.

Фильтрат концентрируют в вакууме, а твердый остаток растворяют в растворе гидроксида натрия в воде.

Раствор подкисляют с помощью конц. HCl до pH 2-3. Образовавшийся твердый осадок собирают и высушивают с получением 1,34 г целевого соединения.

ЯМР (DMCO):
2,58 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,59 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,26 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,86 /т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-(этоксикарбонилокси)-этил 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К раствору 1,2 г 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл ДМФ добавляют порциями в течение 30 мин при 0oC 0,60 г трет-бутоксида калия.

Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1ч.

Далее добавляют по каплям 0,89 г (1-хлорэтил)этил карбоната, после чего раствор нагревают до 80oC и перемешивают в течение 2 ч.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.

Раствор концентрируют в вакууме, а остаток распределяют раствором бикарбоната натрия и диизопропиловым эфиром.

Органическую фазу промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до 4 мл.

Раствор охлаждают до -20oC и выдерживают в течение ночи при этой температуре. Далее осажденный продукт собирают и высушивают с получением 1,05 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
6,96 /к, 1H, OCHCH3O/;
4,23 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,73 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,72 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,64 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,39 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,33 /т, 3H, OCH2CH3/;
0,93 /т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-/этоксикарбонилоски/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К 15 мл ДМФ добавляют 0,90 г 1-/этоксикарборнилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1H-имидазол-5-карбоксилата, 1,74 г N-трифенилметил-5-/4'-бромметил-дифенил-2-ил/-1Н-тетразола и 1,02 г карбоната цезия.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня и затем охлаждают до 0oC.

Далее добавляют раствор хлорида аммония, после чего осажденный продукт фильтруют и высушивают.

Продукт чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,70 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H3/.

7,46-6,78 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,53-5,34 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,19 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,51 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,62 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,28 /5H, Bu3-CH2, OCH2CH3/;
0,85 /т, 3H, Bu-CH3/
Синтез 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол- 5-карбоксилата.

1,40 г 1-/этоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'- /1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата кипятят с обратным холодильником в 15 мл метанола в течение 3 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу дважды промывают эфиром. После этого водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (ДМСО):
7,60 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,39 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,31 /д, 1H, Ph-H'5/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,83 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,64; 5,59; 5,54; 6,60 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,18 /к, 2H, OCH2CH3/;
2,71 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,62 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,53 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
1,24 /т, 2H, OCH2CH3/;
0,89 /т, 3H, Bu-CH3/.

R3=Me
Синтез 1-хлорэтил метил карбоната.

К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0oC 0,64 г метанола.

Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем по каплям в течение 30 мин при 0oC добавляют раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.

Раствор перемешивают при 0oC в течение 3 ч.

Затем добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, промывают ее два раза водой, высушиваю над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 1,98 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
6,42 /к, 1H, CHCl/;
3,85 /с, 3H, OCH3/;
1,82 /д, 3H, CH3CHCl/.

Синтез 1-/метоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4-хлор-1- //2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавляют при 0oC 0,25 г тетраэтиламина.

Затем добавляют 0,37 г 1-хлорэтилметил карбоната и перемешивают полученный раствор в течение 3 ч при 65oC.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт собирают, промывают водой и высушивают.

Продукт чистят с помощью флеш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,52 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,47; 6,79 /23H, Ph, Tr, OCHCH3O/;
5,52; 5,34 2H, Im-CH2-Ph/;
3,76 /с, 3H, OCH3/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/.

1,63 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,29 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,85 /т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-/метоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил-1H- имидазол-5-карбоксилата.

1,20 г 1-/метоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу промывают два раза эфиром. Водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO):
7,60 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,40 /м, 2H, Ph-H'4, Ph-H'5/;
7,32 /д, 1H, Ph-H'6/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,92 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,84 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,63; 5,59; 5,54; 5,50 2H, Im-CH2-Ph/;
3,76 /с, 3H, OCH3/.

2,70 /т, 2H, Bu1-Ch2/;
1,61 /м, 2H, Bu2CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,89 /т, 3H, Bu-CH3/.

R3 гептил
Синтез 1-хлорэтил гептил карбоната.

К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0oC 2,32 г 1-гептанола.

Раствор перемешивают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям в течение 30 мин. при 0oC раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч.

Далее добавляют 50 мл воды, после чего отделяют органическую фазу, промывают 4 раза водой, высушиваю над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,46 г целевого соединения.

ЯМР (COCl3):
6,44 /к, 1H, CHCl/;
4,20 /т, 2H, OCH2/;
1,82 /д, 3H, CH3CHCl/;
1,69 /м, 2H, OCH2CH2/;
1,38; 1,28 8H, OCH2CH2C4H8CH3/;
0,89 /т, 3H, CH2CH3/.

Синтез 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил-4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенил-метилтетраразол-5-ил/-1,1'-дифенил- 4-ил/-метил/-IH-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют при 0oC 1,57 г триэтиламина.

Далее добавляют 1,48 г 1-хлорэтил гептил карбоната и перемешивают полученный раствор в течение 3 ч при 70oC.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 2,66 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,45; 7,34; 7,22 /м, 12H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,93 /6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,85 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,79 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,53; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,12 /т, 2H, OCH2/;
2,49 /т, 2H,Bu1-CH2/;
1,7; 1,5 /7H, OCHCH3O, Bu2-CH2, OCH2CH2C4H8C/;
1,4; 1,2 /м, 10H, OCH2CH2C4H8CH3, Bu3-CH2/.

0,8; 0,9 /6H, Гептил-CH3, Bu-CH3/.

Синтез 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/- 1H-имидазолкарбоксилата.

2,46 г 1-/гептилоксикарбонилокси/-этил 4-бром-2-бутил-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Затем водную фазу промывают два раза эфиром. После этого водную фазу подвергают диофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (ДМСО):
7,61 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,5; 7,2 /3H, Ph-H4', Ph-H5', Ph-H6'/;
7,10 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, PH-H6/;
6,78 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,59; 5,55; 5,51; 5,47 /2H, Im-CH2-Ph/;
4,09 /т, 2H, OCH2/;
2,65 /т, 2H, Bu1-CH2/.

1,6-1,4 /7H, OCHCH3O, Bu2-CH2, OCH2CH2C4H8C/;
1,4-1,15 /10H, OCH2CH2C4H8CH3, Bu3-CH2/;
0,8-0,9 /6H, Гептил-CH3, Bu-CH3/.

R3 циклопентил.

Синтез 1-хлорэтил циклопентил карбоната.

К раствору 4,29 г 1-хлорэтил хлорформиата в 20 мл дихлорметана добавляют при 0oC 258 г циклопентанола.

Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям в течение 30 мин при 0oC раствор 2,37 г пиридина в 7,5 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч.

Далее добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, которую промывают 4 раза водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,46 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
6,42 /к, 1H, CHCl/;
5,15 /м, 1H, циклопентил I-CH/;
1,9; 1,5 /11H, 8H циклопентил, CH3/.

Синтез 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4- хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавляют при 0oC 1,57 триэтиламина.

Затем добавляют 0,86 г 1-хлорэтил циклопентил карбоната и перемешивают полученный раствор при 65oC в течение 5 ч.

Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Полученный при осаждении продукт собирают, промывают водой и высушивают.

Продукт чистят с помощью флэш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 1,52 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,46; 7,34; 7,23 /12H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-H5, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,94 /д, 6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,86 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,80 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,53; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,08 /1H, O-CH (циклопентил)/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,9; 1,5 /13H, 8H циклопентил, OCHCH3O, Bu2-CH2/;
1,27 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,85 т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4- хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата.

1,40 г 1-/циклопентилоксикарбонилокси/-этил-2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1- трифторметил-тетразол-5-ил/-1,1'--дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоксилата в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. После этого водную фазу промывают два раза эфиром. Водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO):
7,60 /д, 1H, Ph-H'3/;
7,38; 7,31 /3H, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,16 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,92 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,81 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,63; 5,59; 5,54; 5,50 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,05 /м, 1H, OCH (циклопентил)/;
2,71 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,87 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,75-1,45 / 11H, 8H циклопентил, OCHCH3O/;
1,34 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,88 /т, 3H, Bu-CH3/.

R3 бензил.

Синтез бензил 1-хлорэтил карбоната.

К раствору 2,86 г 1-хлорэтил хлорформиата в 15 мл дихлорметана добавляют при 0oC 2,16 г бензилового спирта.

Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям в течение 30 мин при 0oC раствор 1,58 г пиридина в 5 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч.

После этого добавляют 30 мл воды и отделяют органическую фазу, которую промывают 4 раза водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 4,22 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
7,35 /м, 5H, Ph/;
6,45 /к, 1H, CHCl/;
5,25 /с, 2H, OCH2-Ph/;
1,80 /д, 3H, CH3CHCl/.

Синтез 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил- 4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

К смеси 1,50 г 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H- имидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила добавляют при 0oC 1,57 г триэтиламина.

Затем добавляют 1,42 г бензил 1-хлорэтил карбаната, после чего раствор перемешивают при 70oC в течение 5 ч.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл раствора хлорида аммония в воде. Осажденный продукт экстрагируют далее 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток чистят с помощью флеш-хроматографии (толуол/диизопропиловый эфир) с получением 2,02 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3):
7,91 /д, 1H, Ph-H3'/;
7,5; 7,2 / 17H, Tr-H3, Tr-H4, Tr-Н5, Ph-H'4, Ph-H'5, Hh-H'6, OCH2C6H5/;
7,08 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,94 /д, 6H, Tr-H2, Tr-H6/;
6,90 /к, 1H, OCHCH3O/;
6,80 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
5,50; 5,32 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,15 / 2H, OCH2-Ph/;
2,50 /т, 2H, Bu1-CH2/;
1,63 /м, 2H, Bu2-CH2/;
1,54 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,27 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,86 /т, 3H, Bu-CH3/.

Синтез 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1H-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата.

1,80 г 1-/бензилоксикарбонилокси/-этил 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1-трифенилметил-тетразол-5-ил/-1,1'-дифенил-4-ил/-метил/-1H-имидазол-5-карбоксилата в 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее раствор концентрируют в вакууме и распределяют между раствором бикарбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу промываю дважды эфиром. Затем водную фазу подвергают лиофильной сушке в вакууме для удаления калиевой соли целевого соединения.

ЯМР (DMCO):
7,60 /д, 1H, Ph-H'3 /;
7,5-7,2 /8H, CH2-C6H5, Ph-H'4, Ph-H'5, Ph-H'6/;
7,09 /д, 2H, Ph-H3, Ph-H5/;
6,91 /д, 2H, Ph-H2, Ph-H6/;
6,81 /к, 1H, OCHCH3O/;
5,57; 5,53; 5,49; 5,45 /2H, Im-CH2-Ph/;
5,18 /с, 2H, OCH2-Ph/;
2,65 /с, 2H, Bu1-CH2/;
1,56 /т, 2H, Bu2-CH2/;
1,49 /д, 3H, OCHCH3O/;
1,29 /м, 2H, Bu3-CH2/;
0,84 /т, 3H, Bu-CH3/.

Конкретный пример композиции приведен в табл.2.

Указанные смеси гранулируют обычным образом и прессуют до таблеток.

Ядро таблетки покрывают оболочкой 10 мг, для получения драже в качестве оболочки применяют 66%-ный раствор сахарного сиропа и 10% карнаубского воска в подходящем органическом растворителе.

Кроме того были получены пленки для таблеток с повышенным количеством активнодействующего вещества (данные по количеству в мг). Данные приведены в табл.3
Также и у деспинализированных крыс соединения по примеру 1 и EXP 3174 тормозят повышающее кровяное давление действие ангиотензина 11 не конкурентно. В противоположность этому DuP 753 ведет к конкретному торможению, то есть к параллельному сдвигу вправо кривой ангиотензина 11 доза действие без снижения максимума действия (фиг. 3-8).

После внутривенного введения соединение по примеру 1 (0,3 10 мг/кг i.v.) было слегка менее эффективно, чем DuP 753 (1 10 мг/кг i.v.) и приблизительно столь же эффективно, как EXP 3174. После интрадуоденального введения соединение по примеру 1 оказывается самым эффективным веществом. Оказалось, что эффективность соединения по примеру 1 > DuP 753 > EXP 3174. фиг. 9).

Продолжительность действия вещества устанавливалась на наркотизированных, нормотензивных (с нормальным давлением) крысах. Ангиотензин 11 (1 мкг/кг) вводился внутривенно перед введением вещества и с 15-минутными интервалами после интрадуоденального введения вещества. Снова оказалось, что эффективность соединения согласно примеру 1 > эффективности DuP 753. 3 мг/кг соединения по примеру 1 были приблизительно в 2 раза эффективнее, чем 10 мг/кг DuP 753 (фиг. 10). Соединение согласно примеру 1 показывает особенно быстрое зависящее от дозы наступление действия. Максимальное антагонистическое в отношении ангиотензина действие соединения по примеру 1 достигалась уже через 15 мин после интрадуоденального введения (3 мг/кг), в противоположность 30 60 мин после введения DuP 753 (фиг. 11, 12). Действие веществ остается постоянным в течение всего опыта продолжительностью 5 ч.


Формула изобретения

1. Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I

где R1 означает неразветвленную в случае необходимости ненасыщенную алкильную группу с 1 6 углеродными атомами;
R2 означает водород, хлор, бром, йод или CF3;
R3 означает С1 С10-алкил, С3 - С7-циклоалкил или бензил,
или их фармацевтически переносимые соли.

2. Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I по п.1, в которых R1 означает бутил.

3. Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I по п.2, в которых R2 означает хлор.

4. 1-Этоксикарбонилоксэтиловый эфир 2-бутил-4-хлор-1-//2'-/1Н'-тетразол-5-ил/-бифен-4-ил/ метил/-1Н имидазол-5-карбоновой кислоты в виде натриевой соли.

5. Способ получения ацилалов имидазол-5-карбоновой кислоты по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения,
подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы III

где X означает хлор, бром, или йод;
означает трифенилметильную защитную группу,
и полученное таким образом соединение формулы IV

где R1, R2, R3 и имеют указанные значения,
нагревают с низшим алифатическим спиртом и полученное при этом соединение формулы 1 в случае необходимости переводят при помощи органического или неорганического основания в фармацевтически переносимую соль.

6. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина II рецептора, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, обладающим отличными фармакологическими свойствами, и к промежуточным соединениям, которые используются для синтеза указанных соединений

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, обладающим ангиотензин II-антагонистической активностью

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям, в котором: R обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида; R1 обозначает C1-4 алкил; R2 обозначает H или C1-4 алкил; и "Het", который прикреплен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом "Het" необязательно замещается C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, CN, NH2, или -NHCO2(C1-C4) алкилом

Изобретение относится к имидазо- аннелированному изо- и гетероциклам, способу их получения и к средствам на их основе

Изобретение относится к производным индола общей формулы (l): (I) где R и R1 такие, что: либо R и R 1 одинаковые или различные атом водорода, прямолинейный или разветвленный низший алкил, циклоалкил с 6 атомами углерода; либо R и R1 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, замещенный низшим алкилом, А -: либо цепь /СН2/n, где n может принимать значения 2 или 3, либо цепь Х и Y либо каждый атом водорода, либо один атом водорода и другой радикал гидрокси или С1-C4-алкил, либо Х и Y образуют вместе радикал оксо, радикал алкилден с 1-4 атомами углерода или радикал N-OR5, где R5 атом водорода или радикал алкил с 1-4 атомами углерода, заместители а, b, c, d такие, что: либо каждый атом водорода, либо а и b образуют вместе функцию оксо и с и d каждый атом водорода; Z -: либо атом водорода, либо радикал низший алкил или группа аминоалкил формулы: R2 NH2, где R2 низший алкилен; причем эти соединения формулы /I/ могут находиться во всех возможных энантиомерных, рацемических или диастереоизомерных видах и в виде аддитивных солей с минеральными или органическими кислотами

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, в частности к циклическим аминосоединениям формулы I B A N где В - пиридильная, пиперидинильная или пирролидинильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, карбобензоксигруппой, нафтилкарбонил (низшей) алкилгруппой, фенилгидрокси (низшей) алкильной группой, фенилкарбонил (низшей) алкильной группой или фенил (низшей) алкильной группой, каждая из которых может быть замещена атомом галогена или низшей алкоксигруппой; p равно 1 или 2; А - является связью или двух-, или трехвалентным алифатическим С1-6 углеводородным остатком, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо, гидроксимино или гидроксигруппой; означает либо простую, либо двойную связь, при условии, что, когда А означает связь, то означает простую связь; R2 и R3 независимо означают атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или пиперидильной группой, при условии, что оба R2 и R3 не являются атомами водорода, или R2 и R3вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, фенил (низшей) алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой или дифенил (низшей) алкильной группой или его физиологически приемлемой аддитивной соли кислоты

Изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы I где R1-COOH или группа R2=H-C3H7 или н-С4Н9; R3-Cl, CF3, C2F5, C6H5 или СООН; R4-COOH, CHO или СН2ОН, при условии, что а) когда R4-CH2OH, то R3-C2F5 и R2-н-С3Н7, б) когда R3-СООН, то R4 тоже является СООН, в) когда R2-н-С3Н7, R3-C2F5 и R4-COOH, то R1 является группой которые ингибируют действие гормона ангиотензина и могут быть использованы в медицине

Изобретение относится к производным тетразола, проявляющим ингибирующую альдозоредуктазу активность, к способу их получения и к композиции, содержащей производное тетразола в качестве эффективного компонента

Изобретение относится к синтезу гетероциклических соединений, а именно к усовершенствованному способу получения замещенных 1(2)-бензил-5-R-тетразолов общей формулы I R где (A) R = фенил, R1 = А, R = 4-ОСН3-фенил, R1 = А; R = 3,4(ОСН3)2-фенил, R1 = А; R = 3-пиридил, R1 = А; R = 4-пиридил, R1 = А; R = 4-Cl-фенил, R1 = А; R = 4-Br-фенил, R1 = А; R = NH2, R1 = А; R = N-фталимидо, R1 = А; R = фенил, R1 = Б; R = 4-ОСН3-фенил, R1 = Б; R = 3,4-(ОСН3)2-фенил, R1 = Б; R = 4-Br-фенил, R1 = Б; R = 4-NO2-фенил, R1 = Б

Изобретение относится к синтезу гетероциклических полиазотистых соединений и может быть использовано для получения тетразола в технологическом варианте

Изобретение относится к получению производных ф-лы ВУ, где В C(R2)C(OH)-C(CORH)CH-CH C (СН)и Y 0-C6H -A-C6H4R3R4 a ,-С6-алкил, или гидрокси, , ОСНОН, R4 5-тетразолил, цианогруппа, которые могут быть использованы в качестве антагонистов лейкотриена

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кальциевой соли пил-2,Я-бис-(1Н-тетразол-5-ил(-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-1/ )дипиран-4,6- диода, кбторая обладает антиаллергической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2,3,5-триарилтетразолий хлорида фор-лы, @ где R-R<SP POS="POST">1</SP>-H R- N-NO<SB POS="POST">2</SB> R<SP POS="POST">1</SP> - H R - M - NO<SB POS="POST">2</SB> R<SP POS="POST">1</SP> - H R=R<SP POS="POST">1</SP>-N-BR R - H R<SP POS="POST">1</SP> - N - CH<SB POS="POST">3</SB> R - H R<SP POS="POST">1</SP> - N - OCH<SB POS="POST">3</SB> R - H R<SP POS="POST">1</SP> - N-BR R - H R<SP POS="POST">1</SP> - M - NO<SB POS="POST">2</SB>, которые находят применение в качестве комплексонов солей тяжелых металлов, реагентов для биохимических и медико-биологических исследований, фотографически активных препаратов, инсектицидов

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2- или 2,5- эамещенных тетразолов общей формулы С N-RI N где к., H30- CjH7, трет-С4Н,, циклогексил, аллил; , -C4HS, -CH CH NCCHj), -NH,, H-, (71) Заявитель(и): НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ БЕЛОРУССКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА ИМ.В.И.ЛЕНИНА (72) Автор(ы): КОРЕНЬ АНДРЕЙ ОЛЕГОВИЧ,ГАПОНИК ПАВЕЛ НИКОЛАЕВИЧ (54) Способ получения 2-или 2,5-замещенных тетразолов (57) Реферат: Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2- или 2,5-замещенных тетразолов ф-лы R<SP POS="POST">2</SP> C=N-N(R<SP POS="POST">1</SP>)-N=N, где R<SP POS="POST">1</SP>-изо-C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB>, трет-C<SB POS="POST">4</SB>H<SB POS="POST">9</SB>, циклогексил, аллил, или R<SP POS="POST">2</SP>=-CH<SB POS="POST">3</SB>, -C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, -(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB> CH<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>, - NH<SB POS="POST">2</SB>-, H-, которые применяются в качестве полупродуктов в органическом синтезе

Изобретение относится к новым имидазолсодержащим алкокси-имино производным тетрагидронафталина и хромана, к способу получения их, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к использованию их в качестве терапевтических средств
Наверх