Усовершенствованные лиофилизированные и фосфамидные композиции

 

Использование: изобретение относится к медицине, точнее к фармации, и касается лиофилизированных ифосфамидных композиций, используемых с лечебной целью. Технический результат: продукт, получаемый согласно изобретению, обладает повышенной термостабильностью и увеличенным сроком стеллажного хранения. Сущность изобретения: лиофилизированная композиция, обладающая цитостатическим противоопухолевым действием, содержит мочевину в количестве около 0,3 до 5 вес.ч на одну весовую часть ифосфамида и дополнительно около 0,1 до 1 вес ч. натрий 2-меркаптоэтансульфоната на каждую весовую часть ифосфамида. Способ получения лиофилизированной композиции, обладающей цитостатическим противоопухолевым действием, заключается в том, что водный раствор, содержащий мочевину и ифосфамид замораживают до температуры около -40oС и затем сублимируют при температуре от около -40oС до около +28oС и давлении от около 0,7 торр (0,093296 кПа) до около 0,1 торр (0,013328 кПа). 3 с и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованным лиофилизированным ифосфамидным композициям, обладающим улучшенными свойствами, по сравнению с ранее описанными фармацевтическими композициями и лиофилизатами.

Ифосфамид, химически 3-(2-хлорэтил)-2-(хлорэтиламино)-тетрагдиро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2- оксид, является представителем оксазафосфоринового класса алкилирующих цитостатических противоопухолевых средств. Ифосфамид включали в ряд цитостатических соединений, описанных и заявленных Arnold и др. в патенте США N 3732340, выданном 8 мая 1973.

Инфосфамид растворяется в воде в количестве, немного превышающем 10 вес. %. Однако водный раствор при хранении при комнатной температуре остается стабильным только в течение нескольких дней. Безводная форма ифосфамида представляет собой белый кристаллический порошок, который плавится в пределах 48-51oC. Поскольку безводная твердая форма начинает спекаться при температуре ниже температуры плавления, а также является гигроскопичной, лекарство следует защищать от тепла и влаги. Дополнительные трудности были обусловлены другими свойствами ифосфамидного лекарственного вещества, и были описаны изобретательские усовершенствования приготовления фармацевтических композиций и их обработки.

Патент США N 4882452, выданный 21 ноября 1989 Engel и др., заявляет конкретно охарактеризованный кристаллический ифосфамид и способы его получения. Эта форма ифосфамида обладала превосходными свойствами сухого течения, что улучшало процессы заполнения ампул для безводной формы лекарства.

В патенте США N 4952572 Sauerbier и др. описывали закупоренные флаконы с концентрированными неводными растворами ифосфамида и дополнительным разбавлением водой для парентерального применения.

Из-за трудностей, например короткого стеллажного хранения этих твердых и растворенных форм ифосфамида, были описаны и заявлены лиофилизированные композиции, как имеющие улучшенное время хранения, а также особенно подходящие для приготовления растворов ифосфамида для инъекций.

Sauerbier и др. описывали лиофилизированные композиции ифосфамид-гексит в Европейской заявке на патент EP 265812, опубликованный 4 мая 1988. Было заявлено, что лиофилизаты превосходят сухой кристаллический ифосфамид при использовании в закупоренных флаконах для разбавления концентрата.

Маннит представлял собой предпочтительный гекситный компонент в лиофилизатной композиции. Sauerbier и др. также описали и заявили в патенте США N 4959215 лиофилизированные композиции ифосфамид-гексит, дополнительно содержащие месну, которая действует как защита от действия мочевины. Предпочтительным гекситом снова являлся маннит.

Ранее Alexander и др. в патенте США N 4537883 описали и заявили гидратированные лиофилизаты маннита, включающие оксазафосфорин, циклофосфамид. Мочевину описывали как неподходящий основной наполнитель в этих композициях. Недавно Alam и др. в патенте США N 5036060 описывали и заявляли несодержащую маннит лиофилизированную композицию циклофосфамида, в которой основным наполнителем служил хлорид натрия.

Лиофилизатные композиции настоящего изобретения, которые включают ифосфамид; и необязательно месну, проявляют улучшенную стабильность при превосходных характеристиках растворения и лучшем внешнем виде по сравнению с сухим ифосфамидным порошком, неводными концентрированными растворами или предшествующими лиофилизатными композициями ифосфамида. Неожиданным было то, что мочевина в качестве основного наполнителя придает ифосфамидному лиофилизату лучшую стабильность по сравнению с другими наполнителями, особенно гекситами. Alexander и др. в патенте США N 4537883 сообщали, что маннит в качестве основного наполнителя циклофосфамидных лиофилизатных композиций превосходил мочевину, а также большинство других фармацевтических наполнителей. Больше относится к делу то, что Sauerbier и др. описывали предпочтительность гекситов, особенно маннита, в качестве основного наполнителя в ифосфамидных лиофилизатных композициях.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованным фармацевтическим композициям, содержащим ифосфамид. Эти усовершенствованные композиции представляет собой лиофилизаты, содержащие мочевину в качестве основного наполнителя. Защиту от действия мочевины месну можно также включить в этот усовершенствованный лиофилизат. Эти усовершенствование лиофилизатные композиции обладают большей термической стабильностью, превосходными характеристиками растворения и лучшим внешним видом при хранении, чем ранее описанные ифосфамидные композиции, включая другие лиофилизатные композиции, особенно при более высоких температурах. Усовершенствование лиофилизатных композиций при использовании мочевины в качестве основного наполнителя является неожиданным, особенно ввиду прототипа, рассматривающего ифосфамид, и нашей более ранней работы, рассматривающей оксазафосфорин циклофосфамид. Способ получения усовершенствованных лиофилизатов ифосфамид-мочевина разрабатывали таким образом, чтобы максимально увеличить химическую стабильность лиофилизированного ифосфамида.

Терапевтически активный компонент настоящего изобретения, ифосфамид, представляет собой хорошо известное и широко используемое противораковое лекарственное средство. Хотя ифосфамид является ценным средством в области химиотерапии рака, по опыту тем не менее известны определенные трудности, обусловленные физико-химическими свойствами ифосфамида. В частности, гигроскопичность и расплывание ифосфамида при высокой влажности создают трудности при обработке, транспортировке, хранении и разбавлении концентрата. На каждой из этих стадий ифосфамид необходимо хранить при комнатной температуре или более низкой и необходимо обрабатывать при низкой относительной влажности. Растворы ифосфамида недостаточно стабильны, главным образом, вследствие сольволитических процессов, которые разрушают молекулу ифосфамида. Использование неводных/негидролитических растворителей для продуктов растворения осложняется их присутствием в конечном парентеральном растворе для применения и может также представлять проблемы безопасности.

Введение фармацевтических лиофилизатных композиций оксазафосфоринов в ампулы или закупоренные флаконы представляло усовершенствование по сравнению с предшествующими фармацевтическими композициями этих противораковых лекарственных средств.

Введение процессов лиофилизации допускает несложное получение твердых композиций оксазафосфорина во флаконах для разбавления концентрата в виде стерильного раствора. Лиофилизатные композиции также проявляют лучшую стабильность при хранении и характеристики растворения, чем предшествующие твердые лекарственные формы. Лиофилизатные композиции настоящего изобретения демонстрируют неожиданные улучшения в физической и химической стабильности при повышенной температуре и в сроке стеллажного хранения по сравнению с предшествующими лиофилизатными композициями ифосфамида и композициями, сочетающими и фосфамид и месну.

Настоящее изобретение явилось результатом работы, предпринятой для того, чтобы удостовериться можно ли в лиофилизированной ифосфамидной фармацевтической композиции улучшить физические свойства, особенно стеллажное хранение и термическую стабильность. Начальная стадия этого исследования включала оценку пригодности лиофилизатных лепешек, образованных посредством сушки вымораживанием различных композиций ифосфамид-наполнитель. При получении этих оценок наблюдали некоторые характеристики лиофилизатных лепешек, включая первоначальную форму, усадку или сплавление, окраску, однородность, морфологию, твердость и кристалличность. Затем определяли характеристики растворения для прототипов, и они включали скорость растворения, полноту растворения и характеристику получающегося раствора, например прозрачность и цвет.

Вторая стадия исследования включала короткие ускоренные исследования стабильности композиций, выбранных на основе их поведения на первой стадии исследования. Наполнители, которые испытывали, но не выдвинули на вторую стадию оценки, включали лактозу; поливинилпирролидон (PVP); глюкозу; бикарбонат натрия; карбонат натрия и винную кислоту. Лиофилизатные композиции, содержащие в качестве основных наполнителей маннит, глицин или мочевину, отобрали для второй стадии исследования стабильности. Лиофилизатные композиции с маннитом или глицином в качестве основного наполнителя желтели и снижали эффективность в течение коротких исследований стабильности, осуществляемых при 40oC. В исследованиях, осуществляемых при температуре окружающей среды (24-27)oC, химическая и физическая стабильность для маннитных и глициновых лиофилизатных композиций сохранялась в течение около 39 недель. После 1 года хранения лиофилизатные композиции с маннитом или глицином желтели. Лиофилизатные композиции с мочевиной в качестве основного наполнителя не показывали пожелтения или существенной потери эффективности в течение хранения при всех изученных условиях.

Улучшенная стабильность лиофилизатов мочевина-ифосфамид по сравнению с лиофилизатами, содержащими маннит или глицин, стала очевидной, когда неожиданно обнаружили, что эти лиофилизаты можно также хранить при 60oC в течение 3 месяцев без существенного изменения внешнего вида или эффективности. Это особенно удивительно, поскольку 60oC на 10oC выше температуры плавления ифосфамида. В противоположность этому, маннитные и глициновые лиофилизатные композиции показывали значительные физические изменения и потерю эффективности при 40oC, на 10 ниже температуры плавления ифосфамида. Путем сравнения установили, что предпочтительные лиофилизатные композиции настоящего изобретения, содержащие ифосфамид и мочевину в соотношении, приближающемся к равным весовым частям, по существу не изменялись после хранения в течение по крайней мере 1 года при 35oC и 26 недель при 40oC.

Усовершенствованные лиофилизатные композиции настоящего изобретения проявляют улучшенную термическую стабильность и стабильность при хранении при сохранении превосходных характеристик растворения и без изменений внешнего вида. В основном эти усовершенствованные композиции включают от около 0,3 до 5 вес. ч. мочевины на каждую весовую часть ифосфамида. Предпочтительные композиции включают около 0,8 до 1,5 вес. ч. мочевины на каждую весовую часть ифосфамида, а наиболее предпочтительные композиции состоят из приблизительно равных весовых частей мочевины и ифосфамида.

Эти усовершенствованные лиофилизатные композиции мочевина-ифосфамид можно модифицировать, вводя небольшие количества других наполняющих веществ, других традиционных фармацевтических добавок или вводя защищающие от действия мочевины количества устраняющего токсическое действие лекарственного средства агента месны. Химически месна представляет собой натрий 2-меркаптоэтансульфонат. В этом отношении лиофилизированные композиции, включающие от около 0,1 до 1 вес. ч. месны и от около 0,3 вес. ч. мочевины на каждую весовую часть ифосфамида, следует считать частью настоящего изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к использованию способа сушки медленным вымораживанием для получения лиофилизатных композиций мочевина-ифосфамид. Этот способ приводит к сведению к минимуму усадки лиофилизатной лепешки, которую ранее наблюдали в лиофилизатных композициях мочевина-оксазафосфорин. Контроль за усадкой и отсутствие пожелтения этих усовершенствованных лиофилизатных композиций вносят свой вклад в улучшенный внешний вид фармацевтического продукта. При получении этих усовершенствованных мочевинных лиофилизатных композиций было показано, что, контролируя скорость замораживания раствора до вакуумной сушки, сводили к минимуму ранее наблюдаемые с мочевинными лиофилизатами проблемы усадки. Конкретные способы лиофилизации, используемые для достижения улучшенного внешнего вида мочевидных лиофилизатных композиций, изложены далее в отдельных примерах.

Усовершенствованные лиофилизатные композиции настоящего изобретения получают, растворяя ифосфамид и мочевину и, необязательно, меньшие количества других фармацевтических наполнителей и/или месны в воде подходящего качества. Эти водные растворы будут состоять из 4,0 до 10,0% по весу к объему воды мочевины Необязательно может быть введено от 0,4 до 4,0% по весу к объему воды месны. Кроме того, другие фармацевтически полезные вспомогательные вещества, например, наполнители, буферы, консерванты и т.п. могут быть добавлены к раствору без отклонения от настоящего изобретения. Хотя вода является предпочтительным растворителем для растворения было бы возможным использовать водоспиртовые или другие фармацевтически приемлемые растворители.

Перед лиофилизацией раствор очищают традиционным способом посредством фильтрования с использованием удерживающих микроорганизмы фильтров и газообразного азота для создания давления перед фильтром. Стерилизованным раствором фильтрации затем асептически заполняют стерильные упаковки размера, подходящего для того, чтобы допустить разбавление концентрата при помощи воды с получением предполагаемого объема раствора желаемой концентрации ифосфамида для применения. Обычно используют флаконы и они будут содержать достаточное количество раствора, чтобы получить 1,0 или 3,0 г ифосфамида на флакон.

Вслед за процедурой заполнения флаконы с лиофилизационными пробками в поднятом положении загружают на лотки и морозят на стеллажах в камере лиофилизатора до около -40oC. Замороженный раствор затем лиофилизируют следующим образом; сначала температуру стеллажа устанавливают равной около 0oC, а вакуум поддерживают равным около 0,5 торр (0,06664 кПа) при температуре конденсатора, равной -60oC или ниже. После завершения первичной сушки (обычно, около 24 до 48 ч) температуру стеллажа поднимают с около 25 до 28oC, а вакуум в камере понижают до около 0,1 торр (0,013328 кПа) или менее. Эти условия сушки сохраняются до тех пор, пока количество остаточной влаги в лиофилизате не уменьшится до уровня, при котором ифосфамид является химически стабильным. Обычно вторичная сушка требует дополнительные 24-36 ч.

Лиофилизатные композиции ифосфамид-мочевина и ифосфамид-мочевина-месна, предназначенные для продажи, будут как правило содержать между около 500 мг и 5 г, предпочтительно около 1 г до 3 г ифосфамида на единицу упаковки. Количество месны, содержащееся в лиофилизатной единичной лекарственной форме, составит около 1000 мг до 3 г. Более крупные лекарственные формы из усовершенствованных лиофилизированных композиций ифосфамид-мочевина также возможны и представляли бы собой еще один вариант осуществления настоящего изобретения. Лекарственные формы будут затем включать ифосфамидную лиофилизатную композицию в соответствии с описанным далее, содержащуюся в подходящем контейнере, обычно флаконе, но также и ампуле, шприца или другом контейнере, обычно используемом для упаковки, разбавления концентрата и, необязательно, доставки внутривенных или парентеральных растворов. Подходящий контейнер означает контейнер, способный сохранять стерильную среду, например флакон, который можно герметически закупорить заглушечными средствами. Кроме того, подходящий контейнер соответствие размера с учетом объема раствора, который будет содержаться в контейнере при разбавлении концентрата усовершенствованной лиофилизатной ифосфамидной композиции. Хотя такие контейнеры обычно являются стеклянными, как правило, из стекла типа 1, они также могут быть изготовлены из других подходящих материалов, которые не взаимодействуют с лиофилизатными компонентами. Закупорочное средство, обычно пробка или предпочтительно герметичная резиновая пробка или равноценное средство, дающее герметичную закупорку, будет также допускать проникновение с целью введения разбавителя, например стерильной воды для разбавления концентрата ифосфамидного раствора. Предпочтительные лекарственные формы, содержащие усовершенствованные ифосфамидные лиофилизатные композиции, будут представлять собой флаконы, емкостью от около 10 до 250 мл и предпочтительно около 25 до 100 мл. Следует признать, что лекарственные формы большего или меньшего объема могут быть легко приспособлены как часть настоящего изобретения.

Лиофилизатные композиции настоящего изобретения ифосфамид-мочевина и ифосфамид-мочевина-месна предназначены для разбавления концентрата при помощи обычных разбавителей, например, воды для инъекций, фармакопея США, с получением соответствующих растворов ифосфамида и ифосфамид-месны для парентерального применения, предпочтительно внутривенного применения.

Показательные флаконы с ифосфамидными лиофилизатами подвергали исследованиям стабильности. Образцы усовершенстованных лиофилизатных композиций мочевина-ифосфамид настоящего изобретения сравнивали с лиофилизированными композициями, использующими в качестве основных наполнителей глицин или маннит. Маннит-ифосфамидные композиции представляют композиции, описанные Sauerbier и др. в патенте США N 4959215. Как можно видеть в табл. 1, лиофилизатные композиции мочевина-ифосфамид представляют четкое улучшение стабильности при хранении по сравнению с контрольными композициями.

Пробы лиофилизатных композиций с наиболее предпочтительным весовым соотношением между мочевиной и ифосфамидом 1:1 испытывали также при более жестких условиях, при которых нестабильность контрольных лиофилизатов (содержащих в качестве наполнителей маннит или глицин) сделала их использование неосуществимым. В этих более жестких опытах лиофилизаты хранили в течение 12 недель при 60oC (температура, которая на десять градусов выше, чем температура плавления ифосфамида). Как показано в табл. 2, эти усовершенствованные лиофилизатные композиции сохраняют свыше 95% своей исходной эффективности. Лиофилизатные лепешки оставались белыми, и при этих жестких условиях не наблюдали усадки лепешки.

Как можно видеть, цель ранее описанной исследовательской работы достигнута, поскольку усовершенствованные лиофилизатные композиции проявляют превосходные свойства, что приводит к значительному улучшению стеллажного хранения и термостабильности. Даже при 60oC, на 10oC выше температуры плавления ифосфамида, лиофилизатные композиции настоящего изобретения показывают незначительное или не показывают изменения во внешнем виде, скорости растворения и эффективности лекарственного средства.

Следующие примеры подробно описывают способы получения усовершенствованных лиофилизатных композиций настоящего изобретения ифосфамид-мочевина и ифосфамид-мочевина-месна. Специалистам в данной области техники будет понятно, что можно применять много модификаций, как способов, так и веществ без отклонения от целей и намерений открытия. Полагают, что исходя из предшествующего описания открытия и следующих примеров, специалист в данной области техники сможет использовать настоящее изобретение в полной мере.

Пример 1 Водный раствор обычно получают, растворяя ифосфамид (250 г) и мочевину (250 г) в 2,5 л воды для инъекций. Дополнительную воду для инъекций добавляют для того, чтобы повести конечный объем раствора до 3 л. Раствор сначала пропускают через стерильный предварительный фильтр, а затем через стерильный мембранный фильтр с размером пор 0,2 микрон, вслед за этим стерильным раствором асептически заполняют стерильные 30 мл стеклянные флаконы. Каждый флакон заполняют 12,0 мл раствора (содержащего эквивалент 1 г ифосфамида), а затем асептически вводят стерильные резиновые пробки в положении лиофилизации (поднято). Эти флаконы помещают в подходящее оборудование для лиофилизации и охлаждают (замораживают на стеллажах) до температуры около -40oC.

Конденсатор лиофилизатора затем охлаждают до около -60oC или ниже, а камеру лиофилизатора откачивают до давления около 0,5 торр (0,06664 кПа) в пределах от 0,3 до 0,7 торр. Температуру нагрева стеллажа устанавливают на около 0oC для того, чтобы начать процесс высушивания. Вслед за первичной сушкой от около 24 до 48 ч температуру стеллажа повышают с тем, чтобы довести температуру продукта до приблизительно +25oC. Лиофилизацию затем продолжают до тех пор, пока не достигается конечная температура продукта около 25 до 28oC и давление в камере не более чем 0,2 торр (0,026656 кПа). Суммарное время лиофилизации будет изменяться, но, в зависимости от мощности оборудования, будет в основном находиться в пределах от 72 до 96 ч. Вслед за завершением процесса лиофилизации вакуум заполняют путем асептического введения стерильного воздуха и/или азота. В этот момент флаконы закрывают путем асептического усаживания лиофилизаторных пробок во флаконы при помощи механического опускания стеллажей. Флаконы затем удаляют их лиофилизатора и закупоривают, применяя подходящие алюминиевые колпачки.

Вышеприведенный пример описывает наиболее предпочтительную композицию (состоящую из приблизительно равных весовых частей ифосфамида и мочевины) и ее обработку. Другие композиции изобретения, включающие от около 0,3 до 5 вес. ч. мочевины на каждую весовую часть ифосфамида, можно обработать аналогичным образом, за исключением того, что из-за ограничений растворимости различные соотношения лекарства и мочевины могут потребовать большие объемы заполнения в контейнере и поэтому большие размеры контейнера для получения лиофилизата, содержащего 1 г ифосфамида.

Пример 2 Продукт лиофилизации, содержащей 3 г ифосфамида (состоящий из приблизительно равных весовых частей ифосфамида и мочевины), можно получить аналогичным образом за исключением того, что поскольку объем предшествующего лиофилизации раствора составил бы около 36 мл, размер упаковки (размер флакона) должен был составить около 60 до 100 мл. Кроме того, из-за большего объема раствора требуемое время замораживания может быть немного больше. Условия в лиофилизаторе такие же, как и описанные для примера 1, но суммарное время лиофилизации будет находиться в основном в пределах от около 96 до 120 ч. Введение пробки и закупоривание флакона идентичны этим процедурам для образца размером в 1 г.

Пример 3 Композиция, описанная в примерах 1 и 2, может также содержать меньшие количества других фармацевтически используемых вспомогательных веществ, например буферов, консервантов, небольшие количества сонаполнителей и т.п., и не отклоняться от настоящего изобретения. Кроме того, усовершенствованные лиофилизатные композиции настоящего изобретения могут также содержать от 0,1 до 1,0 вес. ч. месны на каждую весовую часть ифосфамида. Обработка композиции, содержащей месну, может осуществляться по существу, идентичным ранее описанному образом.

Формула изобретения

1. Лиофилизированная композиция, обладающая цитостатическим противоопухолевым действием, содержащая ифосфамид и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя композиция содержит мочевину в количестве от около 0,3 до 5 вес.ч. на одну весовую часть ифосфамида.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает около 0,8 до 1,5 вес.ч. мочевины на каждую весовую часть ифосфамида.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно включает около 0,1 до 1 вес.ч. натрий 2-меркаптоэтансульфоната (месны) на каждую весовую часть ифосфамида.

4. Лекарственная форма в контейнере размером, достаточным для разбавления до определенной концентрации содержащейся в нем лиофилизированной композиции ифосфамида и наполнителя, отличающаяся тем, что лиофилизированная композиция содержит в качестве наполнителя мочевину в количестве около 0,3 до 5 вес.ч. на одну весовую часть ифосфамида.

5. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что лиофилизированная композиция включает приблизительно 1 г ифосфамида и 1 г мочевины.

6. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что лиофилизированная композиция включает приблизительно 3 г ифосфамида и 3 г мочевины.

7. Лекарственная форма по п.5 или 6, отличающаяся тем, что лиофилизированная композиция включает от около 100 мг до 1 г месны на каждый грамм ифосфамида.

8. Лекарственная форма по п.5, 6 или 7, отличающаяся тем, что указанную композицию разбавляют около 20 мл разбавителя, например воды для инъекций, на грамм ифосфамида с получением раствора для применения.

9. Способ получения лиофилизированной композиции, обладающей цитостатическим противоопухолевым действием, включающий замораживание водного раствора, содержащего ифосфамид и наполнитель, и сублимацию при определенной температуре и давлении, отличающийся тем, что замораживанию до температуры около -40oС подвергают водный раствор, содержащий в качестве наполнителя мочевину в количестве от около 0,3 до 5 вес.ч. на одну весовую часть ифосфамида, а сублимацию для удаления неадсорбционно и адсорбционно связанной воды проводят при температуре от около -40oС до около +28oС и давлении от около 0,7 торр (0,093296 кПА) до около 0,1 торр (0,013328 кПа).

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что водный раствор для замораживания дополнительно включает от около 0,1 до 1 вес.ч. натрий 2-меркаптоэтансульфаната (месны) на каждую весовую часть ифосфамида.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, касается нового фармацевтического препарата, обладающего одновременно антиалкогольным и ноотропным действием
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения сухих экстрактов растений

Изобретение относится к медицинской промышленности в частности, к медицинским препаратам пантокрина и ранторина
Изобретение относится к способам получения порошков лекарственных препаратов и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и в косметике

Изобретение относится к лекарственным препаратам для ингаляционного применения и может быть использовано в медицине для лечения различных легочных заболеваний и, в частности, в качестве противоастматических средств

Изобретение относится к области медицины, а именно к обезболивающим средствам местноанестезирующего действия

Изобретение относится к способам увеличения костной массы человека и других животных, например для лечения остеопороза и подобных ему расстройств обмена веществ костей

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения креатинфосфата и его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций на их основе

Изобретение относится к сельскому хозяйству

Изобретение относится к области медицины, а именно к лечению и предупреждению последствий токсического воздействия повышенного накопления в организме ребенка солей тяжелых металлов
Изобретение относится к фармации и может быть использовано как лекарственное средство для профилактики: заболеваний печени, физического и психологического состояния пожилых людей, как общеукрепляющее средство, а также как адаптоген и биостимулятор

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I): , где A является -(CH2)n-группой, а n включает интервал между 1 и 10, R является ацильным остатком известного противовоспалительного соединения, принадлежащего к классу салициловой, арилуксусной, арилпропионовой, антраниловой, 4,5-дигидрокси- или 4,5,8-тригидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой и никотиновой кислот

Изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы I в которой R1, R2, R3 и R4 независимо являются C1-C10-алкилом с прямой или разветвленной цепью, необязательно ненасыщенным, C3-C10-циклоалкилом, необязательно ненасыщенным, арилом, аралкилом, силилом SiR3 или водородом, причем в формуле I, по крайней мере, одна из групп R1, R2, R3 и R4 является водородом и, по крайней мере, одна из групп R1, R2, R3 и R4 отличается от водорода
Наверх