Таблетка, содержащая гидрохлорид колестипола, и способ ее получения

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических таблеток для лечения или предотвращения гиперхолестемии и способа их получения. Изобретение заключается в том, что таблетки содержат мелкоизмельченный гидрохлорид колестипола, повидон, коллоидную двукось кремния, стеарат магния при определенном содержании компонентов, имеющих следующие физические характеристики: твердость 40 - 75 SCU (единиц), хрупковть 0 - 0,1%/15 мин, масса таблеток: 1017 - 1079 мг, время дезинтеграции менее 5 мин, толщина 5,08 - 8,64 мм. Способ получения таблеток заключается в смешении повидона тонкоизмельченного гидрохлорида колестипола и высушивании смеси, ее деагрегации и добавлении коллоидной двуокиси кремния, стеарата магния. Преимуществом изобретения является то, что полученные таблетки намного тверже, чем известные, но тем не менее легко подвергаются дезинтеграции, меньше известных. Указанные преимущества таблеток позволяют начать их промышленное производство. 2 с. и 14 з.п. ф-лы. 5 табл.

Изобретение обеспечивает новую композицию вещества и новый способ его получения. Конкретно, настоящее изобретение обеспечивает уникальные и новые таблетки высокой активности (например, 1000 мг) гидрохлорида колестипола, имеющие преимущества в твердости, хрупкости и толщине, и новый способ получения этих таблеток.

Колестипол является основной аминообменной смолой, описываемой как высокомолекулярный сополимер диэтилентриамина и 1-хлор-2,3-эпоксипропана (гидрохлорида) с приблизительно одним из пяти протонированных элементов азота амина. Она может быть также названа сополимером гидрохлорида диэтилентриаминэпихлоргидрина. Это светло-желтая смола, которая гигроскопична и набухает при погружении в воду или в жидкости водного происхождения. Merck Index (Ienth Edi tion) #2440, с. 2438. Гидрохлорид колестипола коммерчески доступен в форме гранул. Гранулы колестида. См. Physicians Desk Reference (PDR) 42 nd ED, p 2119 (1988).

Гранулы колестида продаются как средство от гиперлипидемии для орального применения. Гранулы колестида без вкуса и запаха, хотя они могут иметь выраженную песочную структуру при суспендировании в потребляемых орально жидкостях.

Холестерин является основным и, вероятно, единственным предшественником желчных кислот. В течение нормального пищеварения желчные кислоты выделяются посредством желчи из печени и желчного пузыря в кишечник. Желчные кислоты эмульгируют жир и липидные материалы, представленные в крови, таким образом, облегчая поглощение. Основная часть выделенных желчных кислот повторно поглощается из кишечника и возвращается посредством кровообращения в системе воротной вены в печень, таким образом, завершая интерпеченочный цикл. Только очень небольшие количества желчных кислот обнаружены в нормальной сыворотке. Physicians Desk Reference (PDR) 42 nd Edition, 1988, p 2115.

Гидрохлорид колестипола, продаваемый, например, в гранулах колестида, указывается как дополнительное лечебное средство для диеты для уменьшения повышенного холестерина в сыворотке у пациентов с начальной гиперхолестеринемией (повышенное содержание липопротеида низкой плотности). Эти гранулы должны приниматься орально, и как правило, требуют смешения с наполнителем приятного вкуса во время орального приема. Обычная дневная доза гранул колестида, используемых в качестве средства против гиперхолестеринемии, изменяется от 15 до 30 г в день. Пациенты, применяющие это лекарственное средство, обычно должны принимать лекарственные вещества против гиперхолестеринемии в течение всей их жизни для поддержания пониженных уровней холестерина в сыворотке.

Однако гранулы колестида не хорошо переносятся пациентами, поскольку песочная структура этого продукта является неприятной, большим компромиссом фармацевтической утонченности и приемлемости пациентами.

Кроме того, использование композиции в виде гранул означает, что лекарственное вещество, которое должно быть смешано с жидким наполнителем во время приема, неудобно для многих пациентов, например, чтобы принять это лекарственное вещество, пациент должен отмерить порошок, диспергировать его в жидком наполнителе и выпить все содержимое. Поэтому необходима фармацевтически более элегантная и удобная форма дозирования гидрохлорида колестипола, например, в виде таблетки.

В заявке на патент США N 07/623904, поданной 19 декабря 1990 г. (которая является также Международной публикацией N WO 89/12452, опубликованной 28 декабря 1989), описывается тонкоизмельченный гидрохлорид колестипола и приготовленные из него таблетки. Некоторые отличия между этими таблетками и таблетками настоящего изобретения представлены в табл. 3. В табл. 4 приведены некоторые различия между способами, используемыми для получения этих двух различных типов таблеток.

В соответствии с табл. 3, таблетки согласно настоящему изобретению много тверже, чем таблетки, известные из предшествующего уровня техники, однако они легко дезинтегрируются. Кроме того, таблетки согласно изобретению меньше таблеток, известных из предшествующего уровня техники. Другие полезные характеристики таблеток, например, хрупкость и время дезинтеграции, также приводятся в этой таблице.

В соответствии с табл. 4, в способе настоящего изобретения используют метод мокрого гранулирования скорее на стадии нерасфасованного лекарственного средства, чем прямое прессование, таким образом, избегают повторной сушки материала. В настоящем способе используют одностадийный процесс сушки, в то время как в способе, известном из предшествующего уровня техники, применяют двухстадийную сушку. Эти и другие отличия дополнительно поясняются ниже.

В работе "Фармацевтические формы дозирования" Таблетки, том 1, под редакцией Х.А. Либермана и Л. Лахмана (19890), Марсель Деккер, Инк., Нью-Йорк и Базель, с. 114-116, 122-129, 184-185, содержится описание способа мокрого гранулирования, который является хорошо известным способом приготовления гранул для таблетирования. Отмечается, что этот способ выбирают для применения для таблетирования многих композиций лекарственных препаратов с высоким уровнем дозирования. Там также описан ряд наполнителей, например, связывающих веществ, которые используют в таблеточной композиции в дополнении к активному ингредиенту. Перечисляются следующие связывающие вещества, которые используют при мокром гранулировании: крахмал, предварительно желатированный крахмал, желатин, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиакриламиды, поливинилоксазолидон и поливиниловые спирты. Утверждают, что связывающее вещество является основным для однородности размера гранулируемых частиц адекватной твердости, простоты прессования и общего качества таблетки.

Поливинилпирролидон, известный как ПВП и Повидон, является хорошо известным связывающим веществом таблеток и наполнителем гранулирования. USP XXII/1990/ "Повидон", с. 1118.

В опубликованной европейской заявке на патент 0347748 описана композиция для покрытия гранул лекарственных препаратов, которую приготавливают из полимера, например, повидона и микрокристаллической целлюлозы. В ней высказывается убеждение, что этот полимерный материал функционирует как связывающее вещество и носитель для микрокристаллической целлюлозы, в то время как микрокристаллическая целлюлоза придает гранулам превосходные характеристики прессуемости.

В работе "Фармацевтические науки" Ремингтона RPC XIV, Джон Е. Гувер, Главный редактор 14 издания (1970) Мак Паблишинг Ко, Па., 1655-1659, описываются различные этапы и оборудование, которое может быть использовано при приготовлении таблеток способом мокрого гранулирования.

Гидрохлорид колестипола известен в форме сферических гранул, в которых по меньшей мере 75 мас. или об.% частиц имеют диаметр более 100 мкм и 30 мас. или об. % частиц имеют диаметр более 80 мкм. См. PDR, Supra, с. 2115. Известно, также использование опальных композиций гидрохлорида колестипола в форме сферических гранул для лечения гиперхолестеринемии. См., например, патент США 3692895.

Форма малых гранул гидрохлорида колестипола описывается в Международной публикации WO 90/02148, опубликованной 8 марта 1990 г.

В патенте США 4404346 описывается и предлагается способ уменьшения размера частиц холестераминных смол против гиперхолестеренемии. Порошковую холестераминную смолу получают путем набухания или усадки частиц смолы посредством контактирования с водой или органическим растворителем с целью введения деформации в частицы и измельчения набухших или получивших усадку частиц с помощью помола их в роторной фрикционной (колоидной) мельнице. Сообщается, что были получены размеры частиц, имеющих в мокром набухшем состоянии средний диаметр менее 30 мкм, которые составляли 90 мас.%.

В EP-B-0026574 предложен способ уменьшения размера частиц синтетических полимерных ионообменных или впитывающих смол и холестерамина, конкретно. В нем также предлагаемая измельченная синтетическая полимерная ионообменная или впитывающая смола, полученная с помощью этого способа, измельченный холестерамин, полученный с помощью этого способа, и сами смолы в фармацевтических композициях.

В патенте США 3692895 описан способ применения гидрохлорида колестипола для уменьшения гиперхолестеринемии у людей. В нем описываются композиции (включая таблетки и капсулы) и способы уменьшения гиперхолестеринемии у больных млекопитающихся и птиц. В композициях и способах применяют орально эффективное количество нетоксичного полимера, полученного из полиэтиленполиамина, например, тетраэтиленпентамина и бифункционального вещества, например, эпихлорогидрина или 1,2:3,4-диэпоксибутана.

В патенте США 4439419 описывается способ применения гидрохлорида колестипола для нейтрализации желубочной кислоты и лечения гиперкислотности у людей, имеющих избыток желудочной кислоты и лечения язв.

Предпочтительный способ приготовления гидрохлорида колестипола для медицинского применения описан в патенте США 3803237 и известен как "Способ гранул". В патенте США 4631305 описаны прессованные таблетки, содержащие полимерный материал, например, гидрохлорид колестипола, в качестве таблетки дезинтегрирующего элемента.

Настоящее изобретение, в частности, обеспечивает: Фармацевтическую таблетку, которая содержит: а) один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в) количество гидрохлорида колестипола, эффективное для лечения или предотвращения гиперхолестеринемии у пациентов, которым назначается одна или более таблеток; которая имеет следующие физические характеристики: твердость 40-75 SCU толщина 0,200 "-0,340" хрупкость 0-0,1% 15 мин и способ получения 1000 мг - таблетки гидрохлорида колестипола, содержащий: добавление повидона к суспензии гидрохлорида колестипола, которая мелко измельчается.

"Твердость" - мера усилия, необходимого для разрушения таблетки, когда такая таблетка помещается вдоль в измерителе твердости. Она измеряется в единицах Стронга Кобба (SCU).

"Хрупкость" - мера стабильности таблетки, необходимой, чтобы выдержать воздействие качания в поддоне нанесения покрытия и упаковку. Она измеряется во временных интервалах, например, 15 мин, в устройстве измерениях хрупкости Роше.

"Толщина" - мера высоты таблетки в дюймах, измеренной с помощью микрометра.

"Время дезинтеграции" - время, необходимое для разрушения таблетки в очищенной воде (37^oC). Оно измеряются в минутах.

"Суспензия тонкоизмельченного гидрохлорида колестипола" - означает смесь гранул гидрохлорида колестипола в воде при отношении от 5:1 (вода: гранулы) до отношения 12: 1 (вода:гранулы), которая была измельчена в прецизионной инкрементальной резальной машине, например, измельчителе Комитрол, в соответствии со способом, описанным с Международной публикации N 089/12452, опубликованной 28 декабря 1989, которая включен в настоящую заявку в качестве ссылки. Гранулы гидрохлорида колестипола получают с помощью "способа гранулирования", который описывается в патенте США N 3803237 (включенного в эту заявку в качестве ссылки) и может быть использован в суспензии в высушенном состоянии (например, материал формулы В-3, в технологической карте B) или в мокром состоянии (например, материал формулы А-3 в технологической карте А), причем мокрое состояние является предпочтительным. Гранулы могут быть также приготовлены с помощью "способа тонкого гранулирования", который описывается в Международной публикацией N WO 90/02148, опубликованной 8 марта 1990 г., (которая включена в эту заявку в качестве ссылки).

"Тонкоизмельченный" - означает, по существу, несферическую форму частиц гидрохлорида колестипола (более чем 95% несферических частиц имеют трещины, в предпочтительнее всего, когда приблизительно 99% несферических частиц имеют трещины), в которые более 75 мас. или об.% частиц имеют диаметр менее приблизительно 100 мкм, а более предпочтительно, если более чем приблизительно 75 мас. или об.% частиц имеют диаметр менее приблизительно 65 мкм и более, чем 30 мас. или об.% частиц имеют диаметр менее приблизительно 30 мкм. Измерения величины диаметра частицы могут быть выполнены с помощью стандартной методики анализа светового рассеяния. Тип "тонкоизмельченного" гидрохлорида колестипола также описывается в Международной публикации N WO 89/12452, опубликованный 28 декабря 1989, как указывается выше.

Обезвоженный - означает, что вода была удалена из суспензии с помощью обычных способов до содержания влаги 74-85%, а предпочтительно 80%.

Предпочтительное количество гидрохлорида колестипола на таблетку составляет 1000 мг. У пациентов больных гиперлипидемией с содержанием холестерина в сыворотке более 200 мг на 100 мл таблетки согласно настоящему изобретению показали эффективное снижение уровней холестерина. Текущие клинические данные показывают, что две 1000 кг-таблетки, назначаемые таким пациентам дважды в день, снижают содержание холестерина приблизительно на 12%, а восемь 1000 мг-таблеток, назначаемых таким пациентам дважды в день, снижают содержание холестерина приблизительно на 24%.

Кроме того, таблетки, согласно настоящему изобретению, имеют, как правило, следующие дополнительные физические характеристики: вес таблетки: 1017-1079 мг, время дезинтеграции: менее 5 мин. Такие таблетки могут быть получены прессованием и предпочтительно, чтобы таблетка имела вес, равный приблизительно 1048 мг, твердость 40-50 SCU и толщину 0,320"-0,340".

Наполнителями, предпочтительными для использования в таблетках настоящего изобретения, являются повидон, коллоидная двуокись кремния и стеарат магния. Количества этих наполнителей в таблетках настоящего изобретения являются следующими: от приблизительно 10 мг до примерно 200 мг повидона, от приблизительно 1 мг до примерно 50 мг коллоидной двуокиси кремния и от приблизительно 1 мг до примерно 30 мг стеарата магния. Предпочтительными количествами этих наполнителей являются: от приблизительно 40 мг до примерно 50 мг повидона, от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг коллоидной двуокиси кремния и от приблизительно 2,5 мг до примерно 3,5 мг стеарата магния, причем наиболее предпочтительными являются приблизительно 40 мг повидона, приблизительно 5 мг коллоидной двуокиси кремния и приблизительно 3 мг стеарата магния.

Кроме того, таблетки настоящего изобретения могут дополнительно иметь защитное покрытие, содержащее ацетат фталат целлюлозы и триацетин. Количества этих ингредиентов в защитном покрытии составляет приблизительно от 2 мг для примерно 100 мг ацетилфталата целлюлозы и от приблизительно 0,5 мг до примерно 20 мг триацетата, причем предпочтительно, чтобы ацетат фталат целлюлозы составлял приблизительно 15,6 мг, а триацетин - примерно 3,12 мг.

Таблетки настоящего изобретения помимо защитного покрытия могут также иметь прозрачное покрытие, содержащее гидроксипропил этилцеллюлозу и триацетин. Количества этих ингредиентов в прозрачном покрытии составляют приблизительно от 5 мг до примерно 100 мг гидроксипропил метилцеллюлозы 2910 Е Премиум USP 5 CPS от приблизительно 5 мг до примерно 100 мг гидроксипропил метилцеллюлозы 2910 USP 15 CPS и от приблизительно 2 мг до примерно 80 мг триацетина с приблизительно 30 мг гидроксипропил метилцеллюлозы 2910 Е5 Премиум USP 5 CPS причем наиболее предпочтительно, чтобы гидроксипропил метилцеллюлозы 2910 USP 15 CPS было приблизительно 30 мг, а триацетина - примерно 12 мг.

Покрытие таблетки предназначено для поддержания конструктивной целостности, когда таблетки подвергаются воздействию влажного воздуха, и не будет значительно увеличивать время дезинтеграции. Оно дает стабильную форму дозирования.

Законченные таблетки с пленочным покрытием настоящего изобретения, как правило, имеют следующие характеристики: вес таблетки: 1100-1230 мг, время дезинтеграции: менее 30 мин, твердость более 60SCU, толщина: 0,200"-0,400", хрупкость: 0-0,1%.25 мин. Предпочтительно, чтобы эти таблетки имели вес приблизительно 1138 мг, твердость 70-80 SCU, толщину приблизительно 0,375" и хрупкость приблизительно 0%/ 15 мин.

В настоящем изобретении повидон, связывающее вещество, как это делают обычно, добавляют в течение этапа мокрого гранулирования, а не на стадии нерасфасованного лекарственного средства: это позволяет исключить этап повторного увлажнения (сушки, что экономит время и деньги.

Не имея намерения ограничиться теорией, полагаем, что добавление повидона в соответствии со способом настоящего изобретения, может увеличить когезионную способность молекул гидрохлорида колестипола, которые имеют два основных вида связи, меж- и внутримолекулярные связи. Добавление повидона в процессе производства гидрохлорида колестипол может увеличить когезионную способность меж- и внутримолекулярных связей вследствие природы полимерной структуры. В способе настоящего изобретения может быть использовано приблизительно от 10 мг до примерно 200 мг повидона, причем предпочтительным является 40 мг.

Другими фармацевтическими связывающими материалами, которые будут работать в способе настоящего изобретения, являются гидроксид целлюлозы и крахмал. Однако повидон является предпочтительным.

В технологической карте A, описывается способ настоящего изобретения, в котором используется способ одноэтапной сушки, включающий в себя мокрое гранулирование нерасфасованного лекарственного средства. В технологической карте B описывается альтернативный способ мокрого гранулирования таблеток, в котором используется двухэтапная сушка подобная той, которая находит применение в фармацевтическом производстве гранулированных таблеток. Таблетки настоящего изобретения были изготовлены с помощью обеих способов и было установлено, что технологическая карта A намного более эффективна, чем технологическая карта B.

В схеме A, приведенной в конце описания, описан предпочтительный способ приготовления 1000 мг-таблетки гидрохлорида колестипола с пленочным покрытием.

Соединения А-1 и А-2 полимеризуются и структурируются в соответствии со способом, описанным в патенте США 3803237, который включен в эту заявку в качестве ссылки. В полученный материал добавляют воду при соотношении от 5 ч. воды на 1 ч. полученного материала до соотношения 12 ч. воды на 1 ч. полученного материала, чтобы получить суспензию гидрохлорида очищенной воды UPS на одну часть полученного материала. Суспензия измельчается инкрементальной прецизионной резальной машиной, например, измельчителем Комитрол, для получения измельченной суспензии гидрохлорида колестипол (А-4), имеющего приблизительно 32% влаги. Измельченная суспензия осушается для получения осушенного измельченного гидрохлорида колестипол (А-5), имеющего приблизительно 80% влаги. Связывающее вещество повидон UPS K=30 добавляют в измельченный осушенный гидрохлорид колестипола на уровне 4%, чтобы получить осушенный гидрохлорид колестипола с повидоном (А-6). Мокрый гранулированный материал пропускают через сушильный шкаф, например, сушильный шкаф Инокс, до тех пор, пока композиция при сушке не составит менее 1% влаги для получения осушенных измельченных агрегатов гидрохлорида колестипола с повидоном (А-7). Предпочтительным является применение вакуумного сушильного шкафа Инокс. Затем этот материал деагрегатируют с помощью микроизмельчителя с сеткой 046 ил с помощью другого приемлемого измельчителя, например, измельчителя Комил, для разрушения комков агрегатов, образованных в процессе сушки. Коллоидную двуокись кремния добавляют в качестве элемента против спекания, а стеарат магния - для пластифицирования исходного продукта. Полученный материал прессуется в таблетку, с помощью инструментального пресса Д (Усилие прессования 8000 - 10000 фунтов) для получения прессованных таблеток (А-8).

Наносимое на таблетку защитное покрытие состоит из ацетат фталата целлюлозы NF (CAP), который растворяется в смеси метилэтилкетона (МЕК) и безводного SD. спирта 3А для получения таблеток с защитным покрытием (А-9). Триацетин UPS используют в качестве пластификатора для раствора CAP. Защитный раствор обеспечивает барьер, который позволяет наносить на поверхность таблетки прозрачное покрытие водного происхождения, которое при контактировании не приводит к инициированию дезинтеграции сердцевины таблетки.

На таблетку наносится прозрачное покрытие водного происхождения, состоящее из гидроксипропил метилцеллюлозы EA Премиум 2910 UPS 5 CPS и 15 CPS для получения таблеток, покрытых прозрачным покрытием (А-10). Твердые вещества для прозрачного покрытия растворяют в очищенной воде UPS, используя триацетин UPS в качестве пластификатора. Это прозрачное покрытие придает таблеткам прочность, чтобы выдержать набухание, когда они подвергаются воздействию влаги окружающей среды.

Таблетку покрывают карнаубским воском NF # 120 для простоты упаковки для получения покрытой пленкой 1000 мг - таблетки гидрохлорида колестипол (А-11).

В схеме B, приведенной в конце описания, описывается альтернативный способ приготовления покрытых пленкой 1000 мг - таблеток гидрохлорида колестипол настоящего изобретения.

Соединения В-1 и В-2 полимеризуют и структурируют в соответствии со способом, описанным в патенте США 3803237, который включен к эту заявку ссылкой. Полученный материал промывают водой при соотношении 8 ч. очищенной воды UPS к одной части полученного материала и затем сушат до менее чем 1% влаги для получения гидрохлорида колестипол UPS (B-3) (см., например, "Способ гранулирования, описанный в патенте США 3803237). Воду добавляют в гидрохлорид колестипола UPS при соотношении 5 ч. воды и одной части гидрохлорид колестипола UPS до соотношения 12 ч. воды и одной части гидрохлорида колестипола UPS. Предпочтительным является соотношение 12 ч. очищенной воды UPS к одной части гидрохлорида колестипола. Затем гидрохлорид колестипол UPS и вода смешиваются для получения суспензии гидрохлорида колестипола (И-4). Суспензию измельчают с помощью измельчители Комитрол для получения измельченной суспензии гидрохлорида колестипола (В-5). Затем суспензию осушают с помощью воронки Бюхнера для получения измельченного осушенного гидрохлорида колестипола (В-6). Затем этот материал сушат на поддоне до 20% влаги для получения измельченного полусухого гидрохлорида колестипола (В-7). (См., например, способ, описанный в международной публикации N WO 89/12452, выпущенной 28 декабря 1989 г.). Этот материал загружают в контейнер процессора псевдоожиженного слоя GLATT. Раствор повидона распыляют в устройстве GLATT для получения гранул гидрохлорида колестипол с повидоном (В-8). Эти гранулы сушат в устройстве GLATT до тех пор, пока выходная температура не достигнет приблизительно 60^oC, давая высушенные измельченные, гранулированные агрегаты гидрохлорида колестипола с повидоном (В-9). Затем этот материал деагрегатируется с помощь микроизмельчителя с сеткой 046 или с помощью другого приемлемого измельчителя, например, измельчителя Комил, для разрушения комков агрегатов, образованных в процессе сушки. Коллоидную двуокись кремния NF добавляют в качестве элемента противоспекания, а стеарат магния - для пластифицирования исходного продукта. Полученный материал прессуют в таблетку, используя Манести Экспресс с Д-оснасткой для получения прессованных таблеток (В-10).

На прессованные таблетки наносят защитное покрытие (В-11), прозрачное покрытие (В-12) и воск, как описано выше в схеме А, для получения покрытых пленкой 1000 мг - таблеток гидрохлорида колестипола (В-13).

Гидрохлорид колестипола является структурированным полимером. Это соединение будет разбухать в три - четыре раза своего объема в водной фазе. Если гидрохлорид колестипола прессуют в таблетку без связывающего вещества, таблетка не достигнет твердости, необходимой, чтобы выдержать нанесение покрытия и перевозку. Хрупкость такой таблетки должна быть менее 0,1%/15 мин, а толщина таблетки менее 0,340''. Таблетки согласно настоящему изобретению удивительно и неожиданно имеют полезные свойства, подробно описанные в приведенных ниже примерах.

Описание предпочтительных вариантов воплощения.

Пример 1. Гидрохлорид колестипола - 1000 мг - таблетка
(ссылка на схему A).

1. Способ A. 1/ Получение суспензии (смешивание - измельчение - осушение).

Получение суспензии:
Гранулы гидрохлорида колестипола - 300 кг
Очищенная вода UPS - 3600 кг
Смешивание - смешивают описанную выше суспензию в приемлемом контейнере в течение приблизительно от 30 мин до приблизительно 1 ч или до тех пор, пока смесь не гидратируется.

Измельчение - пропускают описанную выше смесь через измельчитель Комитрол 1700.

Обезвоживание - пропускают измельченный материал через центрифугу Шарпла. Суммарный выход после обезвоживания приблизительно 1620 кг (содержание влаги 82%).

2. Способ B. Добавление поливинилпирролидона.

Получение раствора поливинилпирролидона:
Повидон (поливинилпирролидон) - 12 кг
Очищенная вода UPS - 36 кг
Получение. В соответствующем контейнере смешивают описанные выше ингредиенты до тех пор, пока раствор не станет прозрачным.

Смешивание: - в смеситель Пони добавить 405 кг измельченного осушенного Колестипола и 12 кг раствора повидона (25%). Перемешивать 5 мин.

Процесс C. Сушка.

При использовании сушильного шкафа Виссмонта предварительно сушат материал при следующих параметрах сушки:
1) Температура на входе - 230^oF
2) Суммарное время подачи - 12 ч
3) Температура на выходе - Не считывается
4) Продолжительность обработки - 3,5 ч
5) Окончательное содержание влаги - 20%
Затем пропустить материал через сетку # 8 и сушить при следующих параметрах:
1) Температура на входе - 190^oF
2) Суммарное время подачи - 5 ч
3) Продолжительность обработки - 1,5 ч
4) Окончательное содержание влаги - 0,2%
5) Содержание воды - 0,1%
При использовании вакуумного сушильного шкафа Инокс сушат материал при следующих параметрах:
1) Температура на входе - 120 - 160^oC
2) Вакуум - 22 - 25 мбар
3) Поддерживают температуру продукта менее 50^oC
4) Окончательные потери влаги при сушке менее 1%
4. Процесс D: деагрегатирование (микроизмельчение).

Пропускают партию через микроизмельчитель (или другое соответствующее деагрегатирующее устройство с сеткой размером 046, и имеющей переплетение типа "ломаная сержа".

5. Способ E: Перемешивание.

В смеситель типа РК объемом 5 куб.футов добавить:
Высушенный измельченный гидрохлорид колестипола - 50 кг
Кабосил - 250 г
Стеарат магния - 150 г
Перемешивать в течение 10 мин и 3 мин, соответственно.

Способ F: Прессование.

Прессуют смесь взятую на стадии 5 с помощью Манести Экспресс с оснасткой Д Мортин 800 мг (специальная эллиптическая капсула 0,7446'' x 0,378''), используя усилие прессования равное 8000 - 10000 фунтов.

Физические характеристики, начально измеренные на прессованных таблетках, были, как правило, следующих величин:
/Указаны приблизительные значения/.

Время дезинтеграции (для шести таблеток) - 4 мин 53 с
Толщина таблетки - 0,327''
Твердость таблетки - 43,7 SCV
Вес таблетки - 1046 мг
Хрупкость - 0 - 0,1%/15 мин
7. Процесс C: Защитное покрытие (см. табл. 1).

В соответствующем контейнере смешать указанные выше ингредиенты до тех пор, пока раствор не станет прозрачным и свободным от комков. Распылить раствор на партию с помощью Ацелла-Кота 48'', используя следующие параметры:
Температура на входе - 15 - 30^oC
Температура на выходе:
a. начало - комнатная температура
b. в процессе - комнатная температура
Скорость распыления - 430 г/мин
Давление безвоздушного распылителя /Graco/ - 20 - 40 фунтов
Скорость поддона - 5 об/мин
8. Способ H: Прозрачное покрытие (см. табл.2).

Смешивать указанные выше ингредиенты до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Распылять раствор на таблетки с помощью Ацелла-Кета 48'' в соответствии со следующими параметрами:
1. Температура на входе - 80 - 85^oC
2. Температура на выходе:
a. начало - 45^oC
b. в процессе - 40 - 45^oC
3. Воздушное распыление
a. сопло - 50 фунтов на кв.дюйм
b. цилиндр - 70 фунтов на кв.дюйм
4. Скорость распыления - 660 г/мин
5. Система воздушного распылителя Бинкса - 4 распылителя
6. Время дезинтеграции - NMT 10 мин
Физические характеристики таблеток с окончательно нанесенным пленочным покрытием, как правило составляют:
(приведены приблизительные значения характеристик).

Вес - 1138 мг
Время дезинтеграции - менее 30 мин
Твердость - 60 - 80^oC
Толщина - 0,375''
Хрупкость - 0%/15 мин
Пример 2. 1000 мг - таблетки колестида (ссылка на технологическую карту B)
Смочить 7 кг гидрохлорида колестипола UPS 84 литрами очищенной воды UPS в приемлемом контейнере и перемещать до полного диспергирования. С помощью измельчителя Комитрол произвести мокрое измельчение гидрохлорида колестипола для достижения уменьшенного размера частиц. Осушить измельченную суспензию с помощью воронки Бюхнера и выгрузить на поддоны для сушки до 20% влагосодержания. Используя следующие ингредиенты и способы, прессовать в таблетки, на которые могут быть нанесены пленочные покрытия:
Измельченный гидрохлорид колестипол (20% влаги) - 7 кг
Приготовление наполнителя гранулирования:
Поливинилпирролидон - 280 г
Вода/этанол - 1100 г
Растворить поливинилпирролидон в смеси вода/спирт при перемешивании. Добавить в контейнер гидрохлорид колестипол. Гранулировать с раствором поливинилпирролидона в соответствии со следующими параметрами:
Температура на входе - 90^oC
Температура на выходе - 40^oC
Скорость распыления - 8 - 70 г/мин
Окончательная сушка при температуре по меньшей мере 50^oC
Окончательное перемешивание:
Указанные выше гранулы колестипол - 1 кг
Кабосил - 5 г
Стеарат магния - 3 г
Рекомендации: Перемешать указанные выше ингредиенты в смесителе Хобарта в течение 5 мин. Прессовать смесь в таблетки с помощью Манести Экспресс с оснасткой Д /специальная эллиптическая капсула размером 0,7446 '' x 0,378''/, используя усилие прессования 8000 - 10000 фунтов.

Физические характеристики, начально измеренные на прессованных таблетках, как правило, имели следующие величины: (приведены приблизительные значения)
Время дезинтеграции (6 таблеток) - 5 мин
Вес - 1056 кг
Твердость - 43,7 CII
Толщина - 0,329''
Хрупкость - 0%/4 мин, менее - 0,1%/15 мин
Для нанесения на таблетки покрытия используются ингредиенты, приведенные ниже в табл.5.

Для нанесения защитного покрытия используют следующие параметры: /24'' Ацела-Кота
Температура воздуха на входе - 15 - 30^oC
Температура воздуха на выходе - 15 - 30^oC
Давление потока воздуха (30 сопел) давл. в цилиндре - 60 футов на кв. дюйм
Скорость распыления - 20 - 35 об/мин
Скорость поддона - 12 - 20 об/мин
Для нанесения прозрачного покрытия используют следующие параметры: '' /24'' Ацела-Кота/.

Температура воздуха на входе - Регулируется для поддерживания воздуха на выходе
Температура воздуха на выходе: - 40 - 50^oC
Давление распыляемого воздуха - 60 футов на кв. дюйм
Скорость поддона - 12 - 20 об/мин
Распылители Бинка - 1 распылитель Бинка.

На пленочное покрытие таблеток нанести карнаубский воск NF для простоты манипулирования с ними.

Физические характеристики конечных покрытых пленкой таблеток даны в примере 1.

Примеры 3 - 18. Неудачные попытки формирования других таблеток. Следующие примеры демонстрируют неудачные попытки создания 1000 мг таблеток колестида при таблетировании и/или формировании покрытия. Приведены используемый состав, полученные физические характеристики и этапы приготовления для некоторых примеров. Эти неудачи показывают удивительные и неожиданные результаты, достигнутые с помощью таблеток и способа настоящего изобретения.

Пример 3.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Стеарат магния - 5 г
Отмерить ингредиенты и хорошо перемешать с помощью смесителя Хобарта.

Были получены следующие физические характеристики:
/пресс Килиана/
Вес - 1005 кг
Время дезинтеграции - 3 мин 55 с
Твердость - 41,2 - 44,1
Толщина - 342 - 372''
Хрупкость - 4,92814%
Давление - 4400 фунтов
Предварительное давление - 400 фунтов
Эти таблетки были хрупкими имели связанные с этим проблемы текучести. На этих таблетках было невозможно достигнуть требуемого веса таблетки.

Пример 4.

Были взяты следующие наполнители для гранулирования:
Повидон к=30 - 300 г
Безводный Д.спирт 3A - 2000 мл
Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 6 кг
Двуокись кремния - -
Стеарат магния - 30 г
Отмерить все материалы. Перемешать все наполнители и гранулировать колестипол с помощью смесителя (гранулятора Т. К. Fielder High Shcer Mixer/Granulator.

Помесить гранулят (мокрый) в сушильные шкафы при температурах 120^oF на 12-16 ч до высыхания. Пластифицировать стеаратом магния. Прессовать на прессе Килиана.

Эти таблетки были хрупкими и имели связанные с этим проблемы текучести. На этих таблетках невозможно достигнуть требуемого веса таблетки.

Пример 5.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Стеарат магния - 3 г
Авицел PH 102 - 30 г
Были получены следующие физические характеристики: (пресс Килиана)
Вес - 1030 мг
Хрупкость - 0,149% (плохая)
Это были мягкие таблетки, которые имели плохую хрупкость и связанные с этим проблемы.

Пример 6.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Стеарат магния - 2,5 г
Были получены следующие физические характеристики: пресс Килиана)
Вес - 1002,5 мг
Хрупкость - 0,97%
Эти таблетки не были достаточно твердыми для нанесения покрытия вследствие плохой хрупкости.

Пример 7.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 5 кг
Наполнитель гранулирования:
Повидон (ПВП) - 300 г
Очищенная вода VSP - 2000 мл
Перемешать повидон и воду до просветления. Отмерить 5 кг гидрохлорида колестипола. Нагревать сушильный шкаф псевдоожиженного слоя Глатта до тех пор, пока не будет достигнуто 50^o (на панели слева направо) (встряхивание через каждые 30 с).

Температура на входе - 70^o
Температура выхлопа - 32^o
Воздушная заслонка выхлопа - 40%
Регулировать отношение распыления, чтобы уберечь продукт от налипания к боковым стенкам и фильтру.

Гранулирование было затруднено для сушки, если в качестве гранулирующего элемента не использовали спирт.

Пример 8.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Стеарат магния - 6 г
Авицел PH 102 - 100 г
Были получены следующие физические характеристики: (пресс Калиана)
Расчетный вес - 1100 мг
Фактический вес - 650 мг
Твердость - 42,5
Давление - 4000 фунтов
Предварительное сжатие - 500 фунтов
Хрупкость - не измеряли
На этих таблетках было невозможно достигнуть требуемого веса.

Пример 9.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Стеарат магния - 6 г
Авицел PH 102 - 10 г
Просеять материалы и смешать в смесителе Хобарта.

Были получены следующие физические характеристики:
Вес - 1016 мг
Твердость - 26-29
Хрупкость - 0,128% (плохая)
Давление - 2000-4000 фунтов
Предварительное сжатие - 300-800 фунтов
Поскольку эти таблетки были слишком мягкими, у них была проблема хрупкости.

Пример 10.

Состав:
Гидрохорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Авицел PH 102 - 50 г
Стеарат магния - 2,5 г
Перемешать материалы.

Были получены следующие физические характеристики:
Вес - 1052,5 мг
Твердость - 33-34
Хрупкость - 0,118% (плохая)
Давление - 4000 фунтов
Предварительное сжатие - 500 фунтов
Поскольку таблетки были слишком мягкими, хрупкость этих таблеток не была достаточной.

Пример 11.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 800 г
Авицел PH 102 - 76 г
Стеарат магния - 5 г
Были получены следующие физические характеристики: (пресс Килиана)
Вес - 1105 мг
Хрупкость - неизмеряема
Эти таблетки были слишком мягки, как кубка, из-за влаги в материале гидрохлорида колестипола
Пример 12.

Состав
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Авицел PH 102 - 150 г
Стеарат магния - 6 г
Были получены следующие характеристики: (пресс Килиана)
Вес - 1156 мг
Твердость - 36-44
Хрупкость - Плохая
Давление - 4400 фунтов
Предварительное сжатие - 550 фунтов
Хрупкость этих таблеток была недостаточно хорошей, чтобы выдерживать нанесение покрытия.

Пример 13.

Состав
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 700 мг
Стеарат магния - 4 г
Авицел PH 102 - 70 г
Были получены следующие физические характеристики:
Вес - 1050 мг
Твердость - 32,3 Cl
Хрупкость - Плохая
Пример 14
Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1 кг
Стеарат магния - 6 г
Авицел PH 102 - 100 г
Были получены следующие физические характеристики:
Вес - 1100 мг
Твердость - 42,2-42,7 SCV
Хрупкость - 0,53 %
Пример 15.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 940 г
Повидон - 60 г
Стеарат магния - 2,5 г
Кабосил - 4 г
Были получены следующие физические характеристики:
Вес - 1006 мг
Пластическая деформация этих таблеток была плохой
Пример 16.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1000 г
Повидон - 50 г
Кабосил - 5 г
Стеарат магния - 3 г
Физические характеристики этих таблеток были следующими: (пресс Килиана)
Вес - 1058 мг
Время дезинтеграции - 5"
Твердость - 40SCV
Толщина - 0,347"
Хрупкость - средняя
Пример 17.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1000 г
НРМС 5 CPS - 50 г
Авицел PH 102 - 50 г
Стеарат магния - 3 г
Были получены следующие физические характеристики:
Вес - 1103 мг
Толщина - 0,356"
Хрупкость - Плохая
Пример 18.

Состав:
Гидрохлорид колестипола (измельченный) - 1000 г
Повидон (ПВП) - 4%
Числонатор - 1000 фунтов с сеткой = 8
Были получены следующие физические характеристики:
Вес - 1040 мг
Твердость - 37-40 CII
Толщина - 0,346"
Хрупкость - Плохая(

Формула изобретения

1. Фармацевтические таблетки для лечения или предотвращения гиперхолестемии, включающие тонкоизмельченный гидрохлорид колестипола и вспомогательные вещества, отличающиеся тем, что дополнительно содержат повидон, а в качестве вспомогательных веществ - коллоидную двуокись кремния и стеарат магния, имеющие следующие физические характеристики: твердость свыше 40 SCV (ед. ), хрупкость 0 - 0,1% (15 мин), при следующем содержании компонентов, мг:
Тонкоизмельченный гидрохлорид колестипола - 1000
Повидон - 10 - 200
Коллоидная двуокись кремния - 1 - 50
Стеарат магния - 1 - 30
2. Таблетки по п.1, отличающиеся тем, что обладают следующими дополнительными характеристиками: твердость 40 - 75 SCV (ед.), масса таблетки 1017 - 1079 мг, время дезинтеграции менее 5 мин, толщина 5,08 - 8,64 мм.

3. Таблетки по п.2, отличающиеся тем, что включают 1000 мг гидрохлорида колестипола, причем масса таблетки около 1048 мг, твердость 40 - 50 SCV (ед. ), а толщина 8,13 - 8,64 мм.

4. Таблетки по п.1, отличающиеся тем, что включают 40 мг повидона.

5. Таблетки по п.1, отличающиеся тем, что включают 40 - 50 мг повидона, 5 - 10 мг коллоидной двуокиси кремния, 2,5 - 3,5 мг стеарата магния.

6. Таблетки по п.5, отличающиеся тем, что включают 40 мг повидона, 5 мг коллоидной двуокиси кремния и 3 мг стеарата магния.

7. Таблетки по п. 1, отличающиеся тем, что имеют защитную оболочку, состоящую из ацетофталата целлюлозы и триацетина в оболочке.

8. Таблетки по п.7, отличающиеся тем, что включают 2 - 100 мг ацетофталата целлюлозы и 0,5 - 20 мг триацетина в оболочке.

9. Таблетки по п.8, отличающиеся тем, что включают приблизительно 15,6 мг ацетофталата целлюлозы и приблизительно 3,12 мг триацетина в оболочке.

10. Таблетки по п.8, отличающиеся тем, что имеют дополнительно прозрачную оболочку, включающую гидроксипропилметилцеллюлозу и триацетин в оболочке.

11. Таблетки по п.10, отличающиеся тем, что включают в оболочке 10 - 200 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и 2 - 80 мг триацетина.

12. Таблетки по п.11, отличающиеся тем, что включают в оболочке 60 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и 12 мг триацетина.

13. Таблетки по п.12, отличающиеся тем, что обладают следующими физическими характеристиками: масса таблетки 1100 - 1230 мг, время дезинтеграции менее 30 мин, твердость свыше 60 SCV (ед.), толщина 5,08 - 10,16 мм, хрупкость 0 - 0,1% (15 мин).

14. Таблетки по п.13, отличающиеся тем, что масса таблетки составляет около 1138 мг, твердость равна 60 - 80 SCV (ед.), толщина около 9,52 мм и хрупкость около 0% (15 мин).

15. Способ получения таблеток, включающий смешение гидрохлорида колестипола со вспомогательными веществами с последующим прессованием полученной смеси в таблетки, отличающийся тем, что 10 - 200 мг повидона смешивают с обезвоженным тонкоизмельченным гидрохлоридом колестипола, полученную смесь высушивают, высушенную смесь подвергают деагрегации, добавляют 1 - 50 мг коллоидной двуокиси кремния и 1 - 30 мг стеарата магния в смесь, подвергнутой деагрегации.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что полученную смесь прессуют в таблетки с силой сжатия 3656 - 4571 кгс.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5