Композиция для буккального введения лекарственного средства и способ ее получения

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Лекформа обладает хорошей растворимостью во внутрифортовой полости и выдерживает извлечение из блистерной упаковки. Композиция включает, мас.%: субстанцию не более 50,0, сахар 50,0 - 99,897 и агар 0,12 - 1,2 в расчете на твердые компоненты. Способ получения композиции заключается в том, что суспендируют субстанцию и сахар в 0,3 - 2,0 мас.% водном растворе агара, взятом в количестве 40 - 60 мас.% в расчете на твердые компоненты, высушивание осуществляют при пониженном давлении или при вентиляции. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к твердому препарату, обладающему практически достаточной устойчивостью для обращения наподобие обычных таблеток, а также имеющему практически достаточное свойство растворимости или распадаемости в внутриротовой полости, и к способу его получения.

Поскольку дозированные формы, в которых учитывается легкое проглатывание пациентами, встречаются редко, несмотря на различные известные лекарственные формы фармацевтических препаратов для перорального применения большое внимание было уделено разработке лекарственной формы, с которой можно легко обращаться, особенно старикам и детям, испытывающим трудности в проглатывании твердого препарата.

Например, в случае таблеток или капсул, часто используемых в качестве пероральных препаратов, многие пациенты, например, старики и дети, обладающие слабой глотательной способностью, не хотят принимать эти твердые препараты, жалуясь на то, что лекарство трудно проглотить, или на то, что оно застревает в глотке или пищеводе.

В случае порошков и гранул их трудно проглотить из-за их свойства оставаться во внутриротовой полости и вызывать поэтому неприятное ощущение во рту. В некоторых случаях порошки вызывают у стариков асфиксию или чувство боли или неприятные ощущения из-за того, что гранулы попадают между искусственными зубами. Кроме того, порошки и гранулы нужно использовать после того, как распечатана каждая упаковка, но старики и дети часто испытывают трудности в распечатке упаковки или просыпают часть ее содержимого.

Для того чтобы принять эти пероральные препараты, необходимо использовать воду, а старики или дети во многих случаях особенно нуждаются в большом объеме воды из-за трудностей с глотанием. Однако есть ситуации, в которых необходимо пить воду умеренно, особенно перед отходом ко сну из-за проблем мочеиспускания ночью. Кроме того, в случае пациентов, которые должны постоянно в течение дня принимать пероральные препараты, в определенных случаях в зависимости от обстоятельств воду едва ли можно получить, что иногда влечет за собой изменение схемы лечения.

Сиропы и т.п. считаются желательными лекарственными формами для стариков или детей, но нельзя ожидать, чтобы старики или дети, испытывающие трудности в измерении необходимого объема, применяли такие препараты в правильных дозах. Кроме того, поскольку есть много старых пациентов, которые едва ли могут сами донести жидкие препараты до рта, такие лекарственные формы нельзя всегда считать подходящими лекарственными формами для стариков и детей, если принимать во внимание затруднения во время приема лекарств, за исключением случая, в котором пациент может попросить о помощи няню.

На основании вышеизложенного, когда принимают во внимание грядущее социальное положение лиц преклонного возраста, кажется, что разработка лекарственной формы, которую легко можно использовать, особенно старикам, представляет собой первую необходимость, поскольку коэффициент заболеваемости хроническими болезнями растет с увеличением возраста, и пациенты преклонных лет имеют тенденцию принимать лекарства в течение большого периода жизни. Кроме того, для того чтобы поддержать качество жизни, желательно разработать лекарственную форму, которую легко можно проглатывать и с которой можно легко обращаться соответственно возможностям и условиям жизни каждого пациента.

Несколько лекарственных препаратов, растворяющихся или распадающихся во внутриротовой полости, известны как подходящие лекарственные формы для стариков, детей или пациентов, которые не любят принимать лекарства. Например, в Японской патентной публикации JP-B-62-50445 описан твердый препарат, имеющий структуру открытой матричной сетки, который получают, замораживая водный раствор, содержащий желатин в качестве основного компонента и лекарственное вещество, а затем сублимируя растворитель (JP-B означает публикацию Японской заявки Японии, прошедшей экспертизу). В соответствии с этой публикацией структура с открытой матричной сеткой имеет плотность 10-200 мг/мл и распадается в воде быстро в течение 10 с согласно испытанию на распадаемость таблетки. Патент также указывает, что можно предотвратить отхаркивание препарата пациентами, которые не любят принимать лекарства, поскольку препарат во внутриротовой полости пациента распадается быстро в пределах 1-2 с и проглатывается вместе со слюной.

Однако из-за способности быстро распадаться эта структура с открытой матричной сеткой имеет недостаточную прочность и настолько хрупка, что ее твердость нельзя измерить. В результате обычную "Продавливание через упаковку" (упаковку в пузырьках) и т.п., из которой таблетки легко можно достать, нельзя применять к этому препарату, требующему поэтому особой упаковки, герметически закрытой, и с этим препаратом чрезвычайно сложно обращаться из-за его способности ломаться и трескаться во время доставки или переноски или когда его извлекают из упаковки в момент его использования. Будучи чувствительным к влаге, препарат также порождает проблемы образования на своей поверхности липкости даже, когда его просто кладут в руку. Следовательно, эта лекарственная форма не является практически пригодной из-за сложности обращения, особенно для стариков и детей.

В выкладке заявки JP-A-2-32014 описана формованная таблетка, которую получают посредством одновременного смешения твердых компонентов, например сахара, активного ингредиента и т.п., с небольшим количеством связующего вещества в виде летучей жидкости, достаточным, чтобы образовать слегка влажный комок, и помещая образованный таким путем комок в форму, чтобы с ее помощью испарить жидкое связующее вещество. (JP-A-, означает "выкладка Японской заявки, не прошедшая экспертизу"). Однако, поскольку эту формованную таблетку получают посредством ускоренного упаковочного формования глинистого вещества с высушиванием, нельзя избежать попадания воздуха и т.п., что вызывает неоднородности в содержании лекарства, форме, твердости и т.п. и влечет за собой ухудшение свойств. Кроме того, способ получения не приемлем для промышленного производства таблеток, поскольку требует особого оборудования по формовочной упаковке.

JP-A-3-56412 описывает трансбуккально растворяющийся препарат, который получают посредством сублимационной сушки сахаров. Однако, поскольку этот препарат имеет низкую твердость, его нельзя применять в стандартной "Продавливание через упаковку" упаковке в пузырьках и он имеет плохие практические свойства с точки зрения обращения с препаратом. Кроме того, способ его получения имеет низкую промышленную продуктивность, поскольку высоковязкую суспензию, которой нужно заполнить форму, нельзя использовать в обычном оборудовании, заполняемом жидкостью, поэтому требуется особое оборудование, и поскольку имеют место неоднородности в форме, весе и т.п. конечного продукта.

Авторы настоящего изобретения осуществили обширные исследования для того, чтобы разработать новые лекарственные формы, которые можно легко проглатывать, с которыми можно легко обращаться и принимать в правильных дозах и которые поэтому применимы для стариков и детей и, в результате, достигли успеха в разработке новой лекарственной формы, которую легко проглатывать без воды вследствие ее склонности к быстрой распадаемости во внутриротовой полости, и с которой легко обращаться и вынимать из упаковок.

Кроме того, эта лекарственная форма хороша по промышленной продуктивности, однородна по содержанию лекарства и форме и поэтому применима на практике.

То есть настоящее изобретение относится к распадающемуся трансбуккально твердому препарату, который включает активный ингредиент, сахар, включающий лактозу и/или маннит и 0,12-1,2 мас.% агара в расчете на твердые компоненты, и который имеет плотность 400-1000 мг/мл и достаточную устойчивость при обращении. Твердый препарат настоящего изобретения имеет практическую применимость вследствие своих преимуществ в том, что его можно легко проглатывать без воды из-за его способности к быстрой распадаемости во внутренней полости, он имеет прочность, достаточную, чтобы выдержать обращение, и поэтому его можно применять в обычной "Продавливание через упаковку" (уплотнение в пузырьках) и т.п., из которой легко можно достать таблетки, он не имеет особых ограничений в отношении доставки и переноски, и обращения с ним после извлечения из упаковки.

Настоящее изобретение относится также к способу получения распадающегося трансбуккально твердого препарата, имеющего достаточную прочность при обращении, который включает суспендирование активного ингредиента и сахара, включающего лактозу и/или маннит в 0,3-2,0 мас.% водном растворе агара, применяемом в количестве 40-60 мас.% в расчете на твердые компоненты, заполнения формы суспензией с тем, чтобы отвердить ее в виде желе с последующей сушкой желе. Согласно способу получения настоящего изобретения лекарственный препарат настоящего изобретения можно получить с прекрасной однородностью веса препарата, содержания активных компонентов и формы. Кроме того, поскольку можно использовать вакуумную сушку, сушку с вентиляцией и т.п., способ получения не содержит сложной операции, связанной с сушкой, и поэтому хорош по промышленной продуктивности.

Нижеследующее подробно описывает настоящее изобретение.

Сахар, который входит в состав препарата настоящего изобретения, представляет собой лактозу и/или маннит, имеющие прекрасную диспергируемость в воде и должную растворимость. Можно использовать один из этих сахаров сам по себе или их смесь. Структурную массу, имеющую желаемую твердость и скорость распадаемости (скорость растворения), можно получить независимо от соотношения их смешивания. Однако подобную структуру, представляющую интерес, нельзя получить, когда используют другие сахара, например сахарозу, глюкозу, сорбит и т. п. , скорость растворения существенно снижается, даже если эти другие сахара используют в сочетании с лактозой и/или маннитом.

Сахар препарата настоящего изобретения, по-видимому, образует желательную структурную массу, поскольку частично растворенный сахар связывает нерастворенный сахар во время стадии удаления воды, которую осуществляют после отверждения сахара и активного ингредиента в таких условиях, что сахар диспергируется в воде (частично растворяется). Следовательно, настоящее изобретение отличается тем, что в качестве сахара используют лактозу и/или маннит, имеющие прекрасную диспергируемость или должную растворимость.

Хотя изобретение изменяется в зависимости от качества и количества используемого активного ингредиента, сахар в препарате настоящего изобретения можно использовать в количестве, равном по крайней мере 50 мас.%, предпочтительно 80 мас.% или более, более предпочтительно 90 мас.% или более в расчете на суммарные твердые компоненты.

В соответствии с настоящим изобретением, используют 0,12-1,2 мас.% агара в расчете на твердые компоненты (а именно активный ингредиент, сахара и т.п. ). При добавлении агара получают следующие преимущества.

1. Благодаря свойству водного раствора агара быстро отверждаться при комнатной температуре в виде желе, вышеупомянутая суспензия отверждается в желеобразную форму в течение короткого времени после заполнения формы, тем самым делая возможным предотвращение осаждения твердых компонентов в суспензии и образование однородной структурной массы, имеющей желаемую твердость.

2. Агар сам по себе обладает свойством увеличения прочности лекарственного препарата посредством образования части структурной массы.

3. Поскольку суспензия отверждается в виде желе, можно подавить расширение высушиваемой поверхности на стадии сушки в условиях пониженного давления, тем самым давая возможность предотвратить снижение твердости и образование неправильной формы, которые порождаются расширением поверхности.

4. Когда сушку осуществляют особенно при пониженном давлении или при вентиляции, молекулы агара частично сдвигаются в сторону верхней поверхности препарата наряду с молекулами воды, тем самым приводя к улучшению прочности поверхностной структуры препарата.

5. Поскольку суспензия быстро отверждается в виде желе после заполнения ею формы, не возникает неправильность формы, давая тем самым возможность осуществлять легкие последующие операции, например перенос формы, сушку и т.п.

Хотя желатин и т.п. также известны как вещества, отверждающиеся в виде желе, требуемый препарат нельзя получить, когда используют эти вещества, из-за свойственных им рабочих характеристик, например температуры, не подходящей для желеобразного отверждения, и длительного промежутка времени, необходимого для отверждения, а также неподходящей твердости и растворимости конечного препарата после его сушки.

Хотя разновидности агара практически не ограничены, предпочтительно могут быть использованы разновидности, перечисленные в Japanese Pharmapoeia. Примеры перечисленного агара включают порошки агара PS-7 и PS-8 (производимые фирмой Ina Shokuhin).

Агар может быть использован в количестве 0,12-1,2 мас.%, предпочтительно 0,2-0,4 мас.% в расчете на твердые компоненты.

Для того чтобы получить структурную массу настоящего изобретения, сахар, включающий лактозу и/или маннит, суспендируют в водном растворе агара, загружают в форму, отверждают в желеобразном виде и затем сушат. Водный раствор агара может иметь консистенцию 0,3-2,0 мас.%, предпочтительно 0,3-0,3%. Водный раствор агара может быть использован в таком количестве, что соотношение смешивания агара в расчете на твердые компоненты становится равным 0,12-1,2 мас. %, но предпочтительно 40-60 мас.% раствора агара в расчете на твердые компоненты.

Если концентрация водного раствора агара составляет менее 0,3%, она не дает никакого положительного эффекта от смешения с агаром. Кроме того, если концентрация выше, чем вышеупомянутая область, она приведет к уменьшению в скорости распадаемости конечного препарата во внутриротовой полости.

Активные ингредиенты, которые следует применять в препарате настоящего изобретения, практически не ограничены при условии, что они способны растворяться или суспендироваться в водном растворе агара, причем предпочтительные примеры включают лекарства для использования пациентами, испытывающими трудности в проглатывании таблеток, стариками и детьми; лекарства для использования пациентами, которым требуется прием лекарства в отсутствие воды в течение дня; препараты для использования пациентами, чье потребление воды ограничено; и лекарства для приема дозами.

Иллюстративные примеры лекарств, имеющих высокую ценность использования, включают: - антагонисты рецептора серотонина 5HT₃, например (R)-5[(1-метил-3-индолил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H- бензимидазола гидрохлорид и его соли, ондансетрон, гранисетрон и т. п. , нестероидные противовоспалительные лекарства, например индометацин, ибупрофен, ибуфенак, альклофенак, диклофенак, мефенамовая кислота, флурбипрофен, флуфенамовая кислота, кетопрофен, фенилбутазон, метилсалицилат и т.п., - стероидные противовоспалительные лекарства, например кортизон, гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, бетаметазон, дипропионат, бетаметазон валерат, преднизолон, триаминолон, флуоцинолонацетонид и т.п., - мочегонные лекарства, например бендрофлуметиазид, политиазид, метиклотиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, пентилгидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид, буметанид и т.п., - противопсихотические лекарства, например эмонаприд, диазепам, нитразепам, флунитразепам, лоразепам, празепам, флудиазепам, клоназепам, хлорпромазин гидрохлорид, резерпин, клофлуперол, трифлуперидол, галоперидол, моперон и т.п., - снотворные лекарства, например барбитал, тиопентал, фенобарбитал, циклобарбитан и т.п., - противоэпилептические лекарства, например этосуксимид, вальпроат натрия, ацетазоламид, мепробамат и т.п., - лекарства против болезни Паркинсона, например хлорзоксазон, леводопа и т.п., - противорвотные лекарства, например метоклопрамид, гидрохлорид метоклопрамида и т.п., - гормональные лекарства, например инсулин, тестостерон, метилтестостерон, прогестерон, эстрадиол и т.п.,
- анальгетики, например морфин, аспирин, кодеин, ацетанилид, аминопирин и т.п.,
- сульфа препараты, например сульфамин, сульфамонометоксин, сульфаметизол и т.п.,
- сердечные сосудорасширяющие, например нитроглицерин, изосорбид динитрат, пентаэритритил тетранитрат, пропатилнитрат, дипирамидол, папаверин HCl и т.п.,
- антагонисты рецептора H₂, например фамотидин, циметидин, ранитидин HCl, роксатидин ацетат HCl и т.п.,
- противоаритмические лекарства, например аджималин, пиндолол, пропранолол, квинидин, амринон, милринон и т.п.,
- средства, стимулирующие деятельность сердца, например кофеин, дигоксин, дигитоксин и т.п.,
- антагонисты кальция, например никардипин HCl, дилтиазем HCl, нивадипин, нифедипин, нитрендипин, нисолдипин, нимодипин, нилудипин, и т.п.,
- противогистаминные лекарства, например дифенгидрамин HCl, карбиноксамин, дифенилпираллин, фенбензамин, хлорфенирамин малеат, бромфенирамин малеат, дифенилимидазол, клемизол и т.п.,
- антибиотики, например тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, хлорамфениколы, этиртромицины, линкомицин, пенициллин G, клиндамицин, канамицин, хлорамфеникол, фрадиомицин, стрептомицин, гентамицин и т.п.,
- противоопухолевые лекарства, например 5-фторурацил, урацил, цитарабин, флоксуридин, бисульфан, актиномицин, блеомицин, митомицин и т.п.,
- лекарства против диабета, например глибенкламидин и т.п.,
- лекарства для лечения подагры, например аллопуринол, колхицин, бензбромарон и т.п.,
- противоаллергические лекарства, например кетотифен фумарат, кромогликат натрия, амлексанокс и т.п.,
- средства, снижающие артериальное давление, например клонидин, кванетидин сульфат, амосулалол HCl, алацеприл, делаприл HCl, эналаприл малеат и т.п.,
- лекарства, действующие на центральную нервную систему, например инделоксазин HCl, тиаприд HCl, бифемелан HCl и т.п.,
- скелетные миорелаксанты, например дантролен натрия и т.п.,
- спазмолитические лекарства, например эперисон, тизанидин HCl, бутилскополамин, атропина метилбромид и т.п.,
- противолипемические лекарства, например симвастатин, правастатин натрия и т.п.,
- бронхолитические средства, например формотерол фумарат, салбутамол сульфат, прокатерол HCl и т.п.,
- блокаторы альфа-адренорецептора, например тамсулозин гидрохлорид и праразин,
- лекарства, снижающие уровень сахара в крови,
- пероральные контрацептивы и
- лекарственные средства животного происхождения, обладающие жаропонижающей - обезболивающей - противовоспалительной активностью, желудочной противоязвенной активностью и т. п. или лекарства из органов животных для лечения репродуктивных органов и т.п.

Активные ингредиенты практически не ограничены, и не только фармацевтические лекарства, но и различные другие вещества могут применяться в препарате настоящего изобретения, используя его характеристические свойства, эти вещества включают, например, диагностические лекарства, такие как контрастная среда и т.п., диетические пищевые продукты, физиологически функциональную пищу и трансбуккальные препараты, например лекарство, устраняющее плохое дыхание, средство, снимающее зубной налет и т.п.

Активный ингредиент может использоваться в количестве 50 мас.% или менее, предпочтительно 20 мас.% или менее в расчете на суммарные твердые компоненты, хотя количество изменяется в зависимости от характера каждого активного ингредиента, который необходимо использовать.

Как правило, предпочтительными активными ингредиентами, которые необходимо использовать, являются ингредиенты, не дающие неприятного вкуса в момент растворения. Когда используется компонент, дающий неприятный вкус, предпочтительно осуществлять соответствующую скрывающую вкус обработку.

Кроме того, при необходимости водный раствор агара может дополнительно содержать отдушку (например, ментол), подсластитель, например Аспартам (торговая марка), красящее средство, стабилизатор, консервант и т.п.

Твердый препарат настоящего изобретения может иметь плотность приблизительно 400 - 1000 мг/мл, хотя плотность изменяется в зависимости от соотношения смешения компонентов. Плотность 600 - 900 мг/мл предпочтительна с точки зрения соотношения между прочностью и растворимостью твердого препарата.

Твердый препарат настоящего изобретения обладает достаточной прочностью при обращении и поэтому может использоваться на практике тем же самым образом, что и обычные таблетки. Термин "достаточная прочность при обращении" в том смысле, в каком он здесь используется, означает прочность, которая может выдерживать по крайней мере обычную "Продавливание через упаковку" упаковку в пузырьках и такая прочность также позволит выдерживать другое обращение, например транспортировку, перенос и т.п.

Твердость таблеток в продольном направлении можно использовать, как показатель прочности, который применим к "Продавливанию через упаковку" упаковке в пузырьках, а именно прочность, необходимую для того, чтобы извлечь препарат, выжимая его за пределы покрывающего листа обычной упаковки и в пузырьках.

Эта твердость изменяется в зависимости от размера и формы таблеток и может предпочтительно составлять 41,0 кг или более, когда таблетка имеет диаметр, равный около 8,0 мм, и 2,0 кг или более для диаметра, равного около 12,0 мм. Твердый препарат настоящего изобретения обладает прочностью, которая может полностью выдерживать его извлечение из упаковки в пузырьках независимо от его размера.

Термин "свойство распадаемости во внутриротовой полости" в том смысле, как он использован здесь, означает практически достаточную распадаемость или солюбилизацию препарата слюной во внутриротовой полости без использования воды. Термин "практически достаточная распадаемость или солюбилизация" означает, что препарат распадается или растворяется во внутриротовой полости в основном в пределах приблизительно 5-20 с, ходя существуют индивидуальные отклонения.

Структурная масса настоящего изобретения, состоящая в основном из сахара, быстро становится хрупкой, благодаря слюне во внутриротовой полости и постепенно распадается или солюбилизируется, и распадаемость или солюбилизация становятся более быстрыми под действием внутриротового давления, а именно давления между верхней челюстью и языком, "лижущее" движение языка, или подобное, применяется к препарату.

Препарат настоящего изобретения не проявляет быстрой распадаемости, поскольку его распадаемость в воде, согласно испытанию на распадаемость таблетки, составляет приблизительно 1 - 2 мин, хотя распадаемость изменяется в зависимости от формы. Однако в соответствии с вышеописанным препарат настоящего изобретения обладает практически достаточным свойством распадаемости или солюбилизации во внутриротовой полости.

Человек с пересохшим ртом или обладающий небольшим количеством слюны во внутриротовой полости, может использовать препарат настоящего изобретения с помощью холодной или горячей воды в количестве, достаточном, чтобы смочить внутриротовую полость.

Кроме того, препарат настоящего изобретения можно проглотить с небольшим количеством воды после того, как препарат распадается или солюбилизируется во внутриротовой полости или в условиях частичной распадаемости или солюбилизации. Даже при таком способе приема лекарства проявляются достоинства препарата настоящего изобретения, например, легкое проглатывание, небольшое количество воды, которое необходимо использовать, и т.п.

Конечно, препарат настоящего изобретения можно принимать с водой при отсутствии проблем, возникающих в случае обычных таблеток. Препарат настоящего изобретения можно использовать при помощи любого из этих способов приема лекарства в соответствии с выбором и состоянием каждого пациента при условии, что нет ограничений по отношению к содержащемуся в препарате активному ингредиенту.

Нижеследующее описывает способ получения препарата настоящего изобретения.

Водный раствор агара получают обычным способом, например, добавляя воду к порошку агара и растворяя агар при нагревании.

Лактозу и/или маннит и активный ингредиент добавляют к водному раствору агара, получая однородную суспензию. При необходимости можно также добавить подсластитель, отдушку, красящее средство, консервант и т.п.

Затем полученную таким образом суспензию обычным способом загружают в форму. Загрузка может осуществляться при комнатной температуре. Если температура загрузки слишком высока, она потребует более длительного промежутка времени для отверждения суспензии в виде желе, а если температура слишком низка, она нарушит мягкую загрузку вследствие отверждения суспензии до ее загрузки. Температура может предпочтительно находиться в области 15-30^oC.

Форма, которую необходимо использовать, практически не ограничена, можно использовать формы, изготовленные из металлов или пластика. Предпочтительная форма представляет собой лист из пластиковой пленки, имеющий ряд углублений, который используют для вложения таблеток при "Продавливании через упаковку" (упаковка в пузырьках).

После загрузки и высушивания суспензии на листе из пластиковой пленки покрывающий лист для использования в обычном "Продавливании через упаковку" (упаковке в пузырьках) прикрепляют к получающемуся листу из пластиковой пленки, легко получая таким образом упаковку твердого препарата настоящего изобретения. Материал листа не имеет особых ограничений и может быть выбран из полипропилена, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида и т.п.

Хотя форма формы практически не ограничена, углубления формы могут предпочтительно иметь сферическую форму.

Поскольку суспензия, загруженная в форму, отверждается в виде желе в течение короткого промежутка времени, можно легко осуществить последующие сдвиг и перенос формы или стадию сушки.

Поверхность суспензии отверждается в течение 1 - 2 мин при комнатной температуре, образуя предварительно заданную форму, хотя время изменяется в зависимости от размера и формы препарата. При необходимости суспензию можно отвердить в виде желе в течение более короткого времени при низкой температуре.

Затем таким образом отвержденный в виде желе препарат сушат. Сушку можно осуществлять любыми средствами, при условии, что она не ухудшит свойств твердого препарата настоящего изобретения. Предпочтительно сушка может быть осуществлена при пониженном давлении или с вентиляцией. Сушку при пониженном давлении или с вентиляцией можно осуществлять при такой температуре, что препарат, отвержденный в виде желе, не заморозится и не перерастворится, предпочтительно при около 25 - 35^oC в случае сушки при пониженном давлении или около 3 - 15^oC в случае сушки с вентиляцией. В случае сушки при пониженном давлении ее можно осуществлять в условиях, близких к вакууму при -750 мм рт.ст. или ниже.

Время сушки может быть необязательно определено в зависимости от способа сушки, условий сушки и размеров и формы препарата. Например, оно может составлять 2 - 5 ч. в случае сушки при пониженном давлении или 1 - 6 дней в случае сушки с вентиляцией.

Твердый препарат настоящего изобретения имеет следующие достоинства:
1. Он демонстрирует практически достаточные распадаемость или солюбилизацию во внутриротовой полости в отсутствие воды и может легко проглатываться (легок для применения).

2. Поскольку средства для приема препарата могут быть выбраны произвольно, в соответствии с возможностями каждого человека, выбором и состоянием (например, без воды, с помощью небольшого количества воды или с водой аналогично случаю таблеток), можно ожидать улучшения в согласии принимать лекарство.

3. Поскольку препарат не раскалывается в руке при вынимании из упаковки аналогично случаю обычных таблеток благодаря его устойчивости по отношению к влаге, он прост в обращении.

4. Препарат можно принимать в правильных дозах, поскольку он однороден как по весу, так и по содержанию активного ингредиента, и может быть использован без проведения измерения в момент его использования или без проливания при вынимании из упаковки.

5. Препарат можно легко вынимать из упаковки, поскольку он обладает достаточной прочностью при обращении и поэтому может быть упакован при помощи любых упаковочных средств, которые обычно применяются в случае таблеток, например, "Продавливание через упаковку" (упаковки в пузырьках) с тем условием, чтобы его можно было легко извлечь из упаковки.

6. С препаратом можно обращаться тем же самым образом, что и с обычно используемыми таблетками, даже во время его упаковки, перевозки или переноса.

Следовательно, твердый препарат настоящего изобретения представляет собой новую лекарственную форму, обладающую высокой практичностью, потому что его легко принимать благодаря его практически достаточной распадаемости или солюбилизации во внутриротовой полости даже в отсутствие воды, с ним можно легко обращаться тем же самым образом, что и с обычными таблетками, и препарат в особенности применим по отношению к старикам, пациентам, испытывающим трудности в глотании, и детям. Кроме того, препарат настоящего изобретения можно удобно использовать пациентам, которым требуется прием лекарств в течение дня, поскольку его можно переносить, легко извлекать из упаковки и проглатывать в отсутствие воды.

Кроме того, способ получения настоящего изобретения эффективен в промышленном производстве вышеупомянутого полезного твердого препарата. Способ получения препарата настоящего изобретения отличается тем, что используют соответствующую концентрацию водного раствора агара в количестве 40 - 60 мас.% в расчете на твердые компоненты, тем самым влияя на быстрое отвердение суспензии, которую количественно загружают в форму, в виде желе при комнатной температуре. Это делает возможным не только легкое обращение с формой на последующих стадиях получения, но также и получение препарата, имеющего желательную прочность и способность распадаться трансбуккально, однородного по весу и содержанию активного ингредиента, не имеющего неправильностей в форме и однородного по своей внутренней структурной массе.

Кроме того, поскольку стадию сушки осуществляют, когда суспензия отверждена в виде желе, не имеют места неправильности в форме, не требуется специальная аппаратура и можно получить однородный препарат, из которого тщательно удалена вода, даже посредством недорогой и простой сушки при пониженном давлении или сушки с вентиляцией, что приводит к высокой промышленной продуктивности.

Поскольку пластиковые контейнеры для "Продавливания через упаковку" (упаковки в пузырьках) могут быть использованы в качестве формы в способе получения настоящего изобретения, "Продавливание через упаковку" (упаковку в пузырьках) можно получить, прочно прикрепляя покрывающие листы к контейнерам обычным способом после сушки желеобразной суспензии.

Нижеследующее иллюстративно описывает достоинства твердого препарата настоящего изобретения.

(1) Свойство распадаемости или солюбилизации.

Распадаемость или солюбилизацию твердого препарата настоящего изобретения в воде измеряли в соответствии с испытанием на распадаемость таблеток (The Japanese Pharmacopoeia). Каждая из цифр, приведенная ниже, представляет собой среднюю из 6 таблеток. Время распадаемости во внутриротовой полости (среднее из 10 добровольцев) также представлено ниже.

N примера настоящего изобретения - Результаты испытания распадаемости таблеток, с
1 - 23
2(a) - 13,6
2(b) - 29,8
3 - 28
4 - 58
5 - 34
6 - 49
7 - 29
8(a) - 60,3
9(a) - 51,5
10 - 106,8
Было обнаружено, что время распадаемости во внутриротовой полости в примере 2(a) составляет 10 с и что время распадаемости во внутриротовой полости в примере 2(b) составляет 11 с.

Таким образом, твердый препарат настоящего изобретения демонстрировал время распадаемости около 13 - 120 с согласно испытанию распадаемости таблеток. Хотя имеются индивидуальные отклонения, время распадаемости во внутриротовой полости составляло приблизительно 5 - 20 с.

(2) Твердость.

Твердость препарата настоящего изобретения измеряли, используя прибор для измерения твердости. Результаты представлены в табл. 1 и 2.

Каждый из твердых препаратов настоящего изобретения обладает твердостью в продольном направлении, которая применима в "Продавливании через упаковку" (упаковке в пузырьках). Кроме того, мала дисперсность твердости, и однородность твердости эквивалентна однородности твердости обычных таблеток.

(3) Отклонение веса и однородность активного ингредиента.

Измеряли отклонение веса таблеток, полученных в примере 11, и однородность содержания фамотидина, использованного в качестве активного ингредиента. Количество фамотидина измеряли посредством жидкостной хроматографии высокого разрешения и выражали в виде % от его рассчитанного значения. Результаты представлены в табл. 3.

Результаты вышеприведенного испытания на отклонение веса и испытания на однородность содержания подтвердили, что твердый препарат настоящего изобретения обладает достаточной практической однородностью в своем весе и в содержании активного ингредиента.

(4) Испытание на выжимание "Продавливания через упаковку" (упаковку в пузырьках).

Используя "Продавливание через упаковку" (упаковку в пузырьках), содержащую твердый препарат настоящего изобретения, полученный в примере 9 (a) и (b), исследовали вред, нанесенный препарату его выжиманием и выниманием из покрывающего листа.

Количество таблеток, демонстрирующих "трещины, разлом или осколки", образованные, когда таблетки выжимали из покрывающего листа, наблюдали невооруженным глазом. Результаты представлены в табл. 4 в виде количества препаратов (таблеток), имеющих "трещины, разлом и осколки", на испытываемые количества (таблетки).

Эти результаты показывают, что препарат настоящего изобретения не испытывает существенных "трещин, разломов и осколков" при вынимании из "Продавливания через упаковку" (упаковку в пузырьках) и поэтому обладает достаточной прочностью с точки зрения обращения с ним.

Предпочтительный пример способа получения препарата настоящего изобретения приводится ниже с целью иллюстрации, а не с целью ограничения.

Рецептура приготовления препарата настоящего изобретения
Активный ингредиент - 0,001 - 50,0
предпочтительно - 0,01 - 20,0 ч.

Лактоза и/или маннит - 50,0 - 99,999 ч.

предпочтительно - 80,0 - 99,9 ч.

Подсластитель, отдушка, красящее средство и/или консервант и т.п. - Необходимые количества в соответствии с потребностью от 0,12 до 1,2 ч.

предпочтительно - 0,2 - 0,4 ч.

Готовят водный раствор, содержащий 0,3 - 2,0%, предпочтительно 0,3 - 0,8% агара, и вышеупомянутые компоненты добавляют к раствору и смешивают, чтобы получить суспензию. Получающуюся суспензию загружают в форму при комнатной температуре, а затем сушат при любых из следующих условий, чтобы получить препарат настоящего изобретения.

Условия сушки:
(i) 2 - 5 ч. сушки при пониженном давлении при температуре предпочтительно 25-35^oC, более предпочтительно около 30^oC, под давлением -700 до -760 мм рт.ст.

(ii) 1 - 6 дней, предпочтительно 2 - 3 дня сушки с вентиляцией при температуре предпочтительно 3 - 15^oC, более предпочтительно 5 - 10^oC.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации трансбуккального препарата настоящего изобретения, в котором используется вышеупомянутый пример получения.

Пример 1. К 100 ч. 0,4%-ного водного раствора агара добавляли 10 ч. фамотидина, 89 ч. лактозы, 100 ч. маннита и 0,5 ч. аспартама с последующим смешиванием для получения суспензии. 255 мг порцию приготовленной таким образом суспензии загружали в форму диаметром 10,5 мм и сушили при 30^oC при -760 мм рт.ст. для удаления воды, получая тем самым твердый препарат. Полученный таким образом твердый препарат проявлял достаточную способность к распадаемости во внутриротовой полости и был способен легко проглатываться в отсутствие воды.

Пример 2. К 85 ч. 0,5% водного раствора агара добавляли 20 ч. фамотидина, 87 ч. лактозы, 60 ч. маннита, 1ч. 1-ментола и 2 ч. аспартама с последующим смешиванием для получения суспензии. Приготовленную таким образом суспензию загружали: (a) в форму диаметром 8,0 мм в количестве 123 мг или (b) в форму диаметром 10,5 мм в количестве 255 мг и сушили при 30^oC и при -760 мм рт. ст. для удаления воды, получая тем самым твердые препараты. Диаметр и толщина полученных таким образом таблеток составляли (a) 7,7 мм диаметром и 3,1 мм толщиной и (b) 9,9 мм диаметром и 3,7 мм толщиной.

Примеры 3-7. Фамотидин, лактозу и маннит в относительных количествах (весовое соотношение), соответствующих представленным в табл. 5, диспергировали в 85 ч. 0,4% водного раствора агара, который поддерживали при 35 - 40^oC, и получающуюся суспензию загружали порциями по 200 мл на лист для "Продавливания через упаковку" (упаковки в пузырьках), имеющий углубление диаметром 11 мм, и сушили при 30^oC и при -760 мм рт.ст. Полученные таким образом таблетки имели диаметр около 10 мм.

Пример 8. В 85 ч. 0,6% водного раствора агара растворяли 1,5 ч. аспартама и 1,0 ч. цитрата натрия с последующим добавлением 10 ч. фамотидина, 130 ч. лактозы, 20 ч. маннита, 1,4 ч. отдушки и 0,1 ч. красящего средства и последующим смешиванием для получения суспензии. Полученную таким образом суспензию загружали (a) 255 мг порциями и (b) 510 мг порциями в углубления соответственно двух различных листов (изготовленных из полипропилена) для "Продавливания через упаковку" (упаковки в пузырьках). Осуществляя в течение 3 дней сушку с вентиляцией при 5^oC, получали твердые препараты.

Размеры полученных таким образом препаратов составляли (a) около 9,5 мм диаметром и около 4,2 мм толщиной и (b) около 12,0 мм диаметром и около 5,2 мм толщиной.

Пример 9. Суспензию, полученную тем же самым образом, что и в примере 8, за исключением использования 8,43 ч. отдушки, загружали (a) 255 мг порциями и (b) 510 мг порциями в отверстия соответствующих листов для "Продавливания через упаковку" (упаковки в пузырьках) и сушили тем же самым образом, что и в примере 8, для получения твердых препаратов. Размеры полученных таким образом препаратов составляли (a) около 9,5 мм диаметром и около 4,2 мм толщиной и (b) около 12,0 мм диаметром и около 5,2 мм толщиной.

Алюминиевый лист прикрепляли обычным способом к каждому из листов для "Продавливания через упаковку" (упаковки в пузырьках), содержащих твердые препараты, для получения "Продавливания через упаковку" (упаковки в пузырьках).

Пример 10. Суспензию, полученную в соответствии с примером 8, с использованием 85 ч. 0,6% водного раствора агара, 10 ч. фамотидина, 135 ч. лактозы, 20 ч. маннита, 1,5 ч. аспартама, 1,0 ч. цитрата натрия, 3,34 ч. отдушки и 0,1 ч. красящего средства загружали 255 мг порциями в углубления листа для "Продавливания через упаковку" (упаковки в пузырьках) и сушили тем же самым образом, что и в примере 8, для получения твердого препарата диаметром около 9,5 мм.

Пример 11. К 43 ч. 0,4% водного раствора агара добавляли 10 ч. фамотидина, 63 ч. лактозы, 10 ч. маннита, 1,0 ч. аспартама и 1,0 ч. цитрата натрия для получения суспензии. Полученную таким образом суспензию загружали 128 мг порциями в углубления листа для "Продавливания через упаковку" (упаковка в пузырьках) и сушили при 30^oC и при -760 мм рт.ст. для получения твердого препарата.

Другие твердые препараты можно получить в соответствии с примерами 1 или 8, используя следующие рецептуры.

Пример 12.

Формотерол фумарат - 0,04 ч.

Лактоза - 79,16 ч.

Маннит - 20,00 ч.

Аспартам - 0,50 ч.

Порошок агара - 0,30 ч.

Всего - 100,00 ч.

Пример 13.

Никардипин HCl - 10, ч.

Лактоза - 148,4 ч.

Маннит - 40,0 ч.

Аспартам - 1,0 ч.

Порошок агара - 0,6 ч.

Всего - 200,0 ч.

Формула изобретения

1. Композиция для буккального введения лекарственного средства, включающая агар, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит сахар, состоящий из лактозы и/или маннита, при соотношении компонентов, мас.%:
Сахар - 50,0 - 99,897
Агар - 0,12 - 1,2
в расчете на твердые компоненты при плотности основы 400 - 1000 мг/мл и прочности, позволяющей выдержать извлечение из блистерной упаковки.

2. Композиция для буккального введения лекарственного средства, включающая субстанцию и агар, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит сахар, состоящий из лактозы и/или маннита при соотношении компонентов, мас.%:
Сахар - 50,0 - 99,897
Агар - 0,12 - 1,2
в расчете на твердые компоненты, субстанция - не более 50,0, при плотности лекформы 400 - 1000 мг/мл и прочности, позволяющей выдержать извлечение из блистерной упаковки.

3. Способ получения композиции для буккального введения лекарственного средства путем смешивания с агаром, загрузки смеси в форму, гелеобразования и высушивания, отличающийся тем, что суспендируют субстанцию и сахар, состоящий из лактозы и/или маннита, в 0,3 - 2,0%-ном водном растворе агара, взятом в количестве 40 - 60 мас.% в расчете на твердые компоненты.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что высушивание осуществляют при пониженном давлении или при вентиляции.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что форма представляет лист полимерной пленки для блистерной упаковки.

Приоритет по пунктам:
24.12.91 по пп.1, 3 - 5;
20.11.92 по п.2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2