Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция

 

Использование: в качестве иммуностимулирующих средств при лечении острых и хронических инфекций как бактериальной, так и вирусной природы. Сущность изобретения: продукт - метиловый эфир N-[2-циано-3 (1,4-дигидро-1-фенилиндено [1,2-с]-пиразол-3-ил) -3-оксо-пропаноил]-глицина, т.пл. 253 - 255^oС. Продукт - N-[2-циано-3-(1,4 -дигидро-1-фенил индено [1,2-с]-пиразол-3-ил) 3-оксо-пропаноил]-глицина, т.пл. 247 - 249^oС (разл.). 2 табл.

Изобретение относится к 3-оксо-пропаннитрильным производным конденсированного пиразола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения изобретения имеют общую формулу (I) где X представляет: а) , в которой R₄ является водородом, C₁-C₆-алкилом, или группой , в которой каждый из R' и R'' независимо является C₁-C₆-алкилом или R' и R'', взятые вместе с атомом азота, с которым они связываются, образуют гетероциклический цикл, который выбирается из N-пирролидинила, N-пиперазинила, гексагидроазепин-1-ила, тиоморфолина, морфолина и пиперидина и который является незамещенным или замещенным C₁-C₆-алкильной группой; или б) атом кислорода или -S(O)_n - группу, в которой n является нулем, 1 или 2; R₁ - C₁-C₆-алкил, пиридил или фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, трифторметила, C₁-C₆-алкила, С₁-C₆-алкокси-, нитро-, амино-, формиламино- и C₂-C₈-алканоиламино-группы; каждый из R₂ и R₃ является независимо: а') водородом, галогеном, C₁-C₆-алкилом или трифторметилом; б') окси-, C₁-C₆-алкокси- или C₃-, или C₄-алкенилокси-группой;
в') нитро-, амино-, формиламино- или C₂-C₈-алканоиламино-группой;
г') ди-(C₁-C₆-алкил)-амино- или группой, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше;
д') CH₂OH, CHO, COOH или C₂-C₇-алкоксикарбонилом;
е') группой, в которой R_d является водородом или C₁-C₆-алкилом, а R_c является водородом, фенилом или боковой цепью α -аминокислоты;
ж') группой, в которой R_c является таким, как это определено выше;
з') -CH₂OCO(CH₂)_nCOOR или -NHCO(CH₂)_nCOOR группой, в которой n является таким, как это определено выше, а R является водородом или C₁-C₆-алкилом;
и') -CH= N-OR'₁ группой, в которой R'₁ является водородом или -CH₂COOH группой;
к') -CH= N-NH-R'₂ группой, в которой R'₂ является водородом, -CH₂CH₂OH, C₂- или C₃-алкоксикарбонилом или группой -(CH₂)_p-R'₃, в которой p является 1 или 2, а R'₃ является COOH или C₂-C₇-алкоксикарбонилом;
л') группой, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; или
м') группой, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; или
и') C₂C₇-алкоксикарбонильной группой, замещенной группой , в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше; и
Q представляет водород, карбокси-, C₂-C₇-алкоксикарбонильную или группу, в которой R_a представляет водород или C₁-C₂₀-алкил, а R_b представляет C₁-C₂₀-алкил, группу , в которой R и R_c являются такими, как это определено выше, или группу -(A)_m-R₅, в которой m является нулем или 1, a является C₁-C₆-алкиленовой цепь;
R₅ является:
а'') C₅-C₈-циклоалкилом;
б'') пиридилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, C₁-C₆-алкила и C₁-C₆-алкокси;
в'') фенилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, CF₃, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, амино-, нитро-, формиламино-, С₂-C₈-алканоиламино, ди-(C₁-C₆-алкил)-амино-, окси-, CH₂OH, COOH, C₂-C₇-алкоксикарбонила, формилокси-, C₂-C₈-алканоилокси- и группы, в которой R' и R'' являются такими, как это определено выше;
г'') 2-тиенилом, 2-фурилом или 1-(C₁-C₆-алкил)-пиррол-2-илом; или
д'') гетероциклическим циклом, который выбирается из 2-пиримидила, 2-тиазолила и 3-изоксазолила и который является незамещенным или замещенным C₁-C₆-алкилом;
и фармацевтически приемлемые их соли.

Изобретение включает в пределы своего объема все возможные изомеры, стереоизомеры и оптические изомеры и их смеси, и метаболиты (продукты обмена веществ) и метаболические предшественники или биопредшественники соединений формулы (I). Должно быть отмечено, что соединения формулы (I) могут быть представлены также в таутомерной структуре, а именно в енольной структуре формулы (Ia)

где
X, R₁, R₂, R₃ и Q являются такими, как это определено выше.

Однако соединения формулы (Ia), которые подпадают в пределы объема изобретения,также описываются в описании изобретения, как соединения формулы (I).

Атом галогена является предпочтительно хлором или фтором. Алкил, алкилен, алканоилокси-, алкокси- и алканоиламино-группы могут быть разветвлено- или линейно-цепными группами. C₁-C₂₀-алкильная группа является предпочтительно C₁-C₆-алкильной группой.

C₁-C₆-алкильная группа является, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или трет-бутилом, более предпочтительно она является метилом, этилом или трет-бутилом. C₃- или C₄-алкиленоксигруппа является предпочтительно аллиокси-группой.

C₁-C₆-алкоксигруппа является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- или трет-бутоксигруппой, предпочтительно она является метокси-, этокси- или пропоксигруппой.

C₅-C₈-циклоалкильная группа является предпочтительно циклопентилом или циклогексилом.

C₂-C₈-алканоиламиногруппа является предпочтительно ацетиламино- или пропиониламиногруппой.

C₂-C₈-алканоилоксигруппа является предпочтительно ацетокси или пропионилоксигруппой.

C₂-C₇-алкоксикарбонильная группа является предпочтительно C₂-C₅-алкоксикарбонильной группой, в частности C₂- или C₃-алкоксикарбонильной группой.

C₁-C₆-алкиленовая цепь является предпочтительно C₁-C₃-алкиленовой цепью, такой как -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, или цепь.

Ди-(C₁-C₆-алкил)-амино является предпочтительно ди-(C₁-C₄)-алкил)-аминогруппой, в частности ди-(C₁- или C₂-алкил)-аминогруппой. В группе, в которой R является таким, как это определено выше и R_c является таким, как это определено выше, за исключением водорода; асимметрический атом углерода, к которому -R_c и -COOR присоединяются, может иметь либо R, либо S-конфигурацию. Боковая цепь α -аминокислоты является в особенности остатком, полученным из α -аминокислоты путем удаления амино- и карбоксигрупп вместе с α -углеродным атомом, с которым они связываются. Боковая цепь α -аминокислоты, как это определено выше, является предпочтительно боковой цепью, полученной из встречающейся в природе аминокислоты.

Примерами таких аминокислот являются аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, пролин, оксипролин, серин, треонин, цистеин, цистин, метионин, триптофан, тирозин, аспарагин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, гистидин и фенилсерин.

Предпочтительными примерами боковых цепей упомянутых аминокислот являются -CH₃ (происходящая от аланина), -CH₂-CH(CH₃)₂ (происходящая от лейцина) и -CH₂-C₆H₅ (происходящая от фенилаланина).

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются либо таковые с неорганическими основаниями, такими как гидроокиси натрия, калия, кальция и алюминия, либо таковые с органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, N-метил-глутамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-этил-гексил)-амино, пиперидин, N-этилпиперидин, N,N-диэтиламиноэтиламин, N-этилморфолин- β -фенилэтиламин-, N-бензил- β -фенетиламин, N-бензил-n,N-диметиламин и другие приемлемые органические амины, такие как соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородной, азотной, бромистоводородной и серной кислотами, и с органическими кислотами, например лимонной, винной, малеиновой, яблочной, фумаровой, метансульфоновой и этансульфоновой кислотами. Предпочтительными солями соединений формулы (I) являются их натриевые и калиевые соли.

Изобретение включает также в пределы своего объема фармацевтически приемлемые биопредшественники (обычно известные как пролекарства) соединений формулы (I), т. е. соединения, которые имеют формулу, отличную от формулы (I), но которые тем не менее при введении людям превращаются прямо или косвенно ин виво в соединение формулы (I).

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой X является:
а'') , в которой R'₄ является водородом, С₁-C₄-алкилом или группой, в которой каждый из R''' и R^IV независимо является C₁- или C₂-алкилом, или R''' и R^IV, взятых вместе с атомом азота, с которым они связываются, образуют гетероциклический цикл, который выбирается из N-пирролидинила, N-пиперазинила, морфолино- и пиперидино- и который является незамещенным или замещенным метильной группой; или б''') кислородом или -S(O)_n-группой, в которой n является таким, как это определено выше;
R₁ представляет незамещенный пиридин; или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, трифторметила, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси-, нитро-, амино- и С₂-C₈-алканоиламиногруппы;
R₂ и R₃ каждый независимо является:
a⁰)водородом, галогеном, оксигруппой, COOH, CHO, CH₂OH, CF₃, C₂-C₇-алкоксикарбонилом, нитро-, амино-, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси- или - группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше;
б⁰) группой, в которой R_d является водородом или C₁-C₆-алкилом, а R_c является водородом, фенилом или боковой цепью α - аминокислоты, как это определено выше;
в⁰ - группой, в которой R_c является таким, как это определено выше;
г⁰) -CH₂OCO(CH₂)_nCOOR_d или -NHCO(CH₂)_nCOOR_d группой, в которой n и R_d являются такими, как это определено выше;
д⁰) -CH= N-OR'₁ группой, в которой R'₁ является водородом или -CH₂COOH группой;
е⁰) группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше;
ж⁰) C₂-C₄-алкоксикарбонильной группой, замещенной группой , в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше;
Q представляет собой водород, C₂-C₅-алкоксикарбонил или группу -CONR'_aR'_b, в которой R'_a является водородом или C₁-C₆-алкилом, а R'_b является C₁-C₆-алкилом, - группой, в которой R₉ является водородом или C₁-C₄-алкилом, а R_c является таким, как это определено выше, или группой -(A')_m-R'₅, в которой m является нулем или 1, A' является C₁-C₃-алкиленовой цепью, а R'₅ является:
а^IV) незамещенным пиридилом или фенилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо из галогена, CF₃, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси-, нитро-, CH₂OH, COOH, ди-(C₁-C₄-алкил)-амино-, окси-, формилокси-, C₂-C₆-алканоилокси- и группы, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше;
б^IV) 2-тиенилом или 2-фурилом; или
в^IV) гетероциклическим циклом, который выбирается из 2-тиазолила или 3-изоксазолила и который является незамещенным или замещенным метильной группой; и
фармацевтически приемлемые их соли.

Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой X является кислородом, серой или , в которой R^II₄ является водородом, метилом или группой , в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше;
R₁ представляет фенил, незамещенный или замещенный заместителем, выбираемым из нитро-, галогена, CF₃, C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-алкоксигруппы;
каждый из R₂ и R₃ независимо является:
а⁰⁰) водородом, галогеном, COOH, CHO, CH₂OH, C₂-C₅-алкоксикарбонилом, CF₃, нитро-, амино-, окси-, C₁-C₄алкилом, C₁-C₄-алкокси- или группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше;
б⁰⁰) группой, в которой R'_d является водородом или C₁-C₄-алкилом, а R_c является таким, как это определено выше;
в⁰⁰) группой, в которой R_c является такими, как это определено выше;
г⁰⁰) - CH₂OCO(CH₂)_nCOOR'_d или -NHCO(CH₂)_nCOOR'_d группой, в которой n и R'_d являются такими, как определено выше;
д⁰⁰) группой, в которой R^II' и R^IV являются такими, как это определено выше;
е⁰⁰) C₂-C₄-алкоксикарбонильной группой, замещенной группой , в которой R'' и R_IV являются такими, как это определено выше;
Q представляет водород, С₂- или C₃-алкоксикарбонил или -CONR''_aR''_в группу, в которой R''_a является водородом или C₁-C₄-алкилом, а R''_в является C₁-C₄-алкилом, - группой, в которой R₉ и R_c являются такими, как это определено выше, или группой или -(CH₂)_p-R''₅, в которой p является нулем, 1 или 2, а R''₅ является:
а^V) незамещенным пиридином; или фенилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми независимо от нитро-, галогена, CF₃, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси-, CH₂OH, COOH, ди-(C₁- или С₂=алкил)-амино-, окси-, формилокси-, C₂-C₆-алканоилокси- и группы, в которой R^II' и R^IV являются такими, как определено выше;
б^V) 2-тиенилом или 2-фурилом; или
в^V) гетероциклическим циклом, который выбирается из 2-тиазолила или 3-изоксазолила и который является незамещенным или замещенным метильной группой;
и фармацевтически приемлемые соли их.

Примерами особенно предпочтительных соединений изобретения являются:
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо- N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо- N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3- оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено- -[1,2-c]-пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-7-метил-1-фенил-индено- -[1,2c] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
N-(3хлор-фенил)-2-циано-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено- -[1,2-c] -пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - -пиразол-3-ил)3-оксо-пропанамид;
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - -пиразол-4-ил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-4-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- -3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-7-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- -3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
метиловый эфир N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропаноил]-глицина;
N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индино-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- -3-оксо-пропаноил]-глицин;
2-циано-3-оксо-3-(1-фенил-1H-бензотиено-[3,2-c-] -пиразол-3-ил)- -N-фенил-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-3-(1-фенил-1H-бензотиено- -[3,2-c]-пиразол-3-ил)-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1H-бензотиено- [3,2-c]-пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено- -[1,2-c] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
3-(7-амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- -2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(5-этокс икарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]- -пиразол-3-ил)-3-оксно-N-фенил-пропанамид;
метиловый эфир N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил -цианоацетил)-индено-[1,2-c]-пиразол-7-ил]-карбонил-глицина;
2-циано-3-(6-этоксалиламино-1,4-дигидро-1-фенил-индено- -[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-7-N, N-диметиламиноэтоксикарбонил-1- -фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
39(7-трет-бутил-1,4-дигидро-1-фенил-индино-[1,2-c] -пиразол- -3-ил]-2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-7-трифторметил -индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
и фармацевтически приемлемые соли их, в частности натриевые и калиевые соли.

Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены по способу, включающему:
а) реакцию взаимодействия соединения формулы (II)

где
X, R₁, R₂ и R₃ являются такими, как это определено выше, а J является карбоксигруппой или реакционноспособным производным карбоксигруппы, с соединением формулы (III)

где
Q' является таким же, что и определенное выше для Q, за исключением карбоксигруппы, получая таким образом соединение формулы (I), в которой Q является таким, как это определено выше, за исключением карбоксигруппы; или
б) реакцию взаимодействия соединения формулы (IV)

где
X, R₁, R₃ и R₂ является такими, как это определено выше, с соединением формулы (V)
R_в - N= C = 0 (Y)
где
R_в является таким, как это определено выше, получая таким образом соединение формулы (I), в которой Q является группой -CONHR_в, в которой R_в является таким, как это определено выше; или
в) реакцию взаимодействия соединения формулы (VI)

где
X, R₁, R₂ и R₃ является такими, как это определено выше, а является реакционно-способным производным карбоксигруппы, с соединением формулы (VII)

где
R_а и R_в является такими, как это определено выше, получая таким образом соединение формулы (I), в которой Q является группой, в которой R_а и R_в являются такими, как это определено выше; или
г) гидролиз соединения формулы (I), в которой Q является C₂-C₇-алкоксикарбонилом или группой, в которой R_а и R_с является такими, как это определено выше, а R является C₁-C₆-алкилом, с тем, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), в которой Q является свободной карбоксигруппой или группой, в которой R_a и R_c является такими, как это определено выше; и, если это необходимо, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если это необходимо, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль и/или, если это необходимо, превращение соли в свободное соединение, и/или, если это необходимо, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры. Когда Y является реакционно-способными производным карбоксигруппы, она является, например, галогенкарбонильной группой, предпочтительно хлоркарбонильной группой, или C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, предпочтительно C₂-C₃-алкоксикарбонильной группой.

Реакция между соединением формулы (II), в которой Y является карбоксигруппой, и соединением формулы (III) может быть проведена, например, в присутствии конденсирующего реагента, такого как диэтил-цианофосфонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 50^oC. Реакция между соединением формулы (II), в которой Y является реакционно-сопобным производным карбоксигруппы, и соединением формулы (III) может быть проведена, например, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид таллия, в инертном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Реакция между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) может быть проведена, например, в присутствии основания. Такого как гидрид натрия или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

В соединениях формулы (VI) Z является, например, галогенкарбонильной группой, предпочтительно хлоркарбонильной группой, или C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, предпочтительно C₂-C₃-алкоксикарбонильной группой.

Реакция между соединением формулы (VI), в которой Z является галогенкарбонильной группой, и соединением формулы (VII) может быть проведена, например, в инертном растворителе, таком как дихлорэтан, диоксан, диметилформамид, в присутствии пиридина или триэтиламина в качестве акцептора кислоты, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC. Реакция между соединением формулы (VI), в которой Z является C₁-C₆-алкиловым сложным эфиром, и соединением формулы (VII) может быть проведена, например, путем нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в ароматическом углеводороде, таком как толуол или ксилол, предпочтительно отгоняя медленно вместе с разбавителем свободный C₁-C₆-алкиловый спирт, генерируемый во время реакции. Гидролиз соединения формулы (I), в которой Q является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой или -группой, в которой R_a и R_c являются такими, как это определено выше, а R является C₁-C₆-алкилом, согласно способу по указанному варианту г), может быть осуществлен путем селективного основного гидролиза, используя, например, водную гидроокись натрия или калия в растворителе, таком как диоксан, этанол или диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 80^oC.

Соединение формулы (I) может быть превращено, как сказано выше, в другое соединение формулы (I) по известным методам, например, в соединении формулы (I) нитро-группа может быть превращена в амино-группу путем обработки, например, двухлористым оловом в концентрированной соляной кислоте, используя, если это необходимо, органический сорастворитель, такой как уксусная кислота, диоксан, тетрагидрофуран, при температуре, варьируемой между комнатной температурой и примерно 100^oC. Кроме того, например, амино-группа может быть превращена в формиламино- или C₂-C₈-алканоиламиногруппу, например, путем взаимодействия с муравьиной кислотой или с соответствующим C₂-C₈-алканоил-ангидридом без какого-либо растворителя или в органическом растворителе, таком как диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран, обычно в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, при температуре, варьируемой между 0^oC и примерно 100^oC. Кроме того, например, -NH₂ или -CH=N-NH₂ группа может быть превращена в или в группу, в которой R' и R" являются такими, как это определено выше, соответственно путем реакции взаимодействия с четвертичным азотистым соединением формулы (VIIa)

в которой
R^' и R^" являются такими, как определено выше, в инертном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, бензол или толуол, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, при температуре, варьируемой между примерно -20^oC и комнатной температурой, согласно экспериментальной методике, описанной в описании изобретения к патенту Англии 1293590 и в патенте 4447432. Кроме того, например, аминогруппа может быть превращена в группу, в которой R_cявляется таким, как определено выше, путем реакции взаимодействия с соответствующим образом защищенной аминокислотой формулы , в которой R_c является таким, как определено выше, а W является защитной группой, такой как бензилоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, в качестве конденсирующего реагента, в инертном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и комнатной температурой, с тем, чтобы получить группу, в которой R_c W являются такими, как определено выше, которая в свою очередь освобождается от защитной группы, используя хорошо известные методы в органической химии. Кроме того, например, карбоксигруппа может быть превращена в группу, в которой R_c является таким, как определено выше, путем реакции взаимодействия с этерифицированной α - аминокислотой формулы в которой R является C₁-C₆-алкилом, а R_c является таким, как определено выше, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в качестве конденсирующего реагента, в инертном органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и комнатной температурой, с тем, чтобы получить этерифицированную - группу, в которой R_c и R являются такими, как определено выше, которая в свою очередь гидролизуется, чтобы получить - группу, в которой R_c является таким, как определено выше, следуя методам, хорошо известным в данной области, например методам, описанным для способа по указанному варианту г). Кроме того, например, алкоксикарбонильная группа, - группа, CH₂OCO(CH₂)_nCOOR-группа или -NHCO(CH₂)_nCOOR - группа, в которой n является таким, как определено выше, а R является C₁-C₆-алкилом, может быть превращена в соответствующую -COOH, , -CH₂OCO(CH₂)_nCOOH и -NHCO(CH₂)_nCOOH группу соответственно, в которой n является таким, как определено выше, путем обработки водной гидроокисью натрия или калия в растворе, таком как диоксан, метанол, этанол или диметилформамид, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 80^oC.

Необязательная этерификация свободной карбоксигруппы, так же как и необязательное превращение карбоксильного сложного эфира в свободное карбокси-производное может быть проведено по известным в органической химии методам.

Описанные варианты б) и в) способа могут рассматриваться, как примеры превращения соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I). Кроме того, необязательно солеобразование соединения формулы (I), так же как и превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на отдельные изомеры могут быть проведены по стандартным методам. Например, разделение оптических изомеров может быть проведено путем солеобразования с оптически активным основанием или кислотой и путем последовательной фракционированной кристаллизации диастереоизомерных солей, за которым следует регенерация оптически активных изомерных кислот или соответственно оснований. Соединения формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, а X, являясь таким, как определено выше, является группой, отличной от группы, в которой R' и R" являются такими, как определено выше, могут быть получены, например, реакцией взаимодействия соединения формулы (VIII)

где
R₂ и R₃ являются такими, как определено, E является таким, как X, определенный выше, за исключением группы, в которой R'и R"являются такими, как определено выше, а R₆ является C₁-C₆-алкилом, предпочтительно C₁-C₂-алкилом, с соединением формулы (IX)
R₁ - NHNH₂ (IX)
где R₁
является таким, как определено выше.

Реакция между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX) может быть проведена, например, в растворителе, таком как C₁-C₆-алкиловый спирт, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, уксусная кислота, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 150^oC.

Соединения формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, а X является группой, в которой R'и R" являются такими, как определено выше, могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения формулы (II), в которой X является , с N-галогенсукцинимидом, предпочтительно N-бромсукцинимидом, в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод или хлороформ, при температуре, варьируемой от примерно 20^oC до температуры кипения с обратным холодильником, получая таким образом соответствующее промежуточное галогенпроизводное формулы (II), в которой X является CH-галоген группой, в частности CH-Br группой, которое в свою очередь подвергается реакции с соединением формулы , в которой R'и R"являются такими, как определено выше, в растворителе, таком как диметилформамид, ацетон, 2-бутанон, в присутствии карбоната натрия или карбоната калия, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Соединения формулы (II), в которой Y является карбоксигруппой, могут быть получены, например, гидролизом соответствующих соединений формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонильной группой, согласно стандартным методам, хорошо известным в данной области, например, с помощью основного гидролиза, проводимого, например, путем обработки гидроокисью натрия или калия в растворителе, таком как вода, C₁-C₆-алкиловый спирт, диоксан, диметилформамид и их смеси, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 80^oC.

Соединения формулы (II), в которой Y является галогенкарбонилом, предпочтительно хлоркарбонилом, могут быть получены, например, реакцией взаимодействия соответствующего соединения формулы (II), в которой Y является карбоксигруппой, с соответствующим галогенидом кислоты, например оксалилхлоридом (хлорангидридом щавелевой кислоты), хлористым тионилом, PCl₃, PBr₃, в инертном растворителе, таком как простой эфир, бензол, дихлорэтан, диоксан или без какого-либо растворителя, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Соединения формулы (III) являются в некоторых случаях коммерчески доступными продуктами или могут быть получены по методам, хорошо известным в данной области. Например соединение формулы (III) в которой Q является группой, в которой R_a и R^b являются такими, как определено выше, может быть получено реакцией взаимодействия цианоуксусной кислоты с соединением формулы (VII) в присутствии конденсирующего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол и тому подобные, в инертном органическом растворе, таком как бензол, диоксан, ацетонитрил, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 50^oC.

Соединения формулы (IV) являются соединениями общей формулы (I), в которой Q является водородом, и могут быть получены по способу a), представленному выше, например, реакцией взаимодействия соединения формулы (II), в которой Y является C₂-C₇- алкоксикарбонилом, с ацетонитрилом, в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, трет-бутоксида калия, в инертном органическом растворителе, таком как бензол, диоксан, тетрагидрофуран, при температуре, варьируемой между примерно 0^oC и примерно 100^oC.

Соединения формулы (VI), в которой Z является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, являются соединениями общей формулы (I), в которой Q является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, и могут быть получены по указанному способу a), например, реакцией взаимодействия формулы (II) с соединением формулы (X)

где
R₇ является C₁-C₆-алкилом, используя те же экспериментальные условия, описанные для реакции между соединениями формулы (II) и соединением формулы (III).

Соединения формулы (VI), в которой Z является галогенкарбонилом, могут быть получены, например, с помощью основного гидролиза соединения формулы (VI), в которой Z является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, используя, например, те же экспериментальные условия, описанные выше для гидролиза соединений формулы (II), в которой Y является C₂-C₇-алкоксикарбонилом, для того, чтобы получить соответствующее карбоксипроизводное, которое в свою очередь может быть превращено в соединение формулы (VI), в которой Z является галогенкарбонилом, предпочтительно хлоркарбонилом, используя, например, те же экспериментальные условия, описанные для получения соединений формулы (II), в которой Y является галогенкарбонилом.

Соединение формулы (VIII) могут быть получены, например, реакцией взаимодействия соединения формулы (XI)

где
E, R₂ и R₃ являются такими, как определено выше, с соединением формулы (XII)

где
каждый из R₈ и R'₈, являясь одинаковыми или различными, является C₁-C₆-алкилом, предпочтительно метилом или этилом.

Реакция между соединением формулы (XI) и соединением формулы (XII) может быть проведена, например, согласно методам, описанным в J.C.S 101, 1731 (1912) и Ann., 405, 391 (1914).

Соединения формулы (XI) могут быть получены по методам синтеза, хорошо известным в данной области, например, согласно методам, описанным в D.A.C. . , 75, 1891 (1953) и Advances in Heterocyclic Chemistry, II, 225 (1970); там же 18, 432 (1975).

Соединения формулы (V), (VII), (IX), и (X) и (XII) являются известными соединениями и могут быть получены по стандартным методам: в некоторых случаях они являются коммерчески доступными веществами.

Когда в соединениях по изобретению и в промежуточных продуктах их присутствуют группы, такие как CHO, COOH, NH₂, и/или OH, которые нуждаются в проведении защиты перед тем, как подвергнуть их вышеуказанным реакциям, они могут быть защищены до осуществления реакций, а затем освобождены от защиты согласно хорошо известным в органической химии методам.

Соединения формулы (I) обладают иммуномодулирующей активностью и могут быть использованы, например, в качестве иммуностимулирующих средств, например, при лечении острых и хронических инфекций как бактериальной, так и вирусной природы, индивидуально или в сочетании с антибиотическими средствами, при лечении неопластических заболеваний, индивидуально или в сочетании с противоопухолевыми средствами, у млекопитающих.

Иммуномодулирующая активность соединений изобретения доказывается, например, тем фактом, что они являются эффективными в потенцировании цитотоксичной активности макрофаг по отношению к опухолевым клеткам ин витро.

Экспериментальная методика для оценки этой активности состоит в следующем: группы из 4 мышей обрабатываются внутрибрюшинно испытуемыми соединениями, а затем спустя семь дней перитонеальные клетки собираются и высеваются на чашку Петри в течение 2 ч при 37^oC. После этого периода времени стенки смываются, чтобы удалить не соединившиеся клетки, затем добавляют опухолевые клетки-мишени и инкубирование продолжается в течение 48 ч. К концу этого периода времени жизнеспособность клеток-мишеней оценивается по МТТ-колориметрическому методу (Abstracts of VIII European Jmmunology Meeting, Zagreb, 1987, стр.94, N2105), основному на оценке оптической плотности (ОП) при 570 нм.

Процент специфической цитотоксичности (%C)вычисляется в виде % ингибирования роста опухолевых клеток TV-5 (Jmmunology, 1984, 166, 251), используя следующую формулу:

Табл. 1 подытоживает данные по иммуностимулирующей активности некоторых показательных соединений изобретения, полученных по указанной экспериментальной методике, по отношению к опухолевым клеткам TV-5.

На основании их иммуномодулярной активности, соединения по изобретению, как оказалось, являются активными и в модулях инфекции у мышей. Например, соединения FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 и FCE 26047 являются сильно эффективными против инфекции Pseudomonas aeruginosa, осуществленной на мышах, иммуносупрессированных циклофосфамидом (Gryz. J.Y. и др. Jnfect Jmm. 1983, 39 1067).

Экспериментальной методикой для оценки этой активности является следующая: мыши иммуносупрессируются за 4 дня перед бактериальным заражением однократной дозой 200 мг/мг циклофосфамида, вводимого внутрибрюшинно. Испытуемые соединения вводятся внутрибрюшинно по дням +1 и +3, относительно для введения циклофосфамида. Клинически изолированные Pseudomonas aeruginosa вводятся внутривенно в количестве 3 LD₅₀. Резистентность (устойчивость) хозяина к инфекции устанавливается количеством мышей, выживших спустя 10 дней после бактериального заражения.

Табл. 2 подытоживает полученные результаты.

Соединения по изобретению могут быть с уверенностью использованы в медицине благодаря их незначительной токсичности. Терапевтическая (лечебная) схема для различных клинических синдромов должна быть приспособлена к типу патологии, принимая во внимание,как обычно,также способ введения,форму,в которой соединение вводится,и возраст, вес и состояния вовлекаемого субъекта.

Пероральный путь применяется вообще для всех состояний, требующий такие соединения. Предпочтение отдается внутривенной инъекции или вливанию для лечения острых инфекций. Для режимов ухода (поддержки) предпочтительным является пероральный или перентеральный, например внутримышечный или подкожный, путь ввода.

Для этих целей соединения изобретения, например 2-циано-3-(1,4- -дигидро-1-фенил-индено-[1,2] -пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид, могут быть введены перорально при дозах, находящихся в пределах, например, примерно от 0,5 до около 10 мг/кг живой массы в день взрослым людям.

Дозы действующих соединений в пределах, например, примерно от 0,2 до около 5 мг/кг живой массы, могут быть использованы для перентерального ввода взрослым людям. Конечно, эти режимы дозировки могут быть отрегулированы, чтобы обеспечить оптимальную терапевтическую ответную реакцию.

Природа фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, будут зависить, конечно, от желаемого пути введения. Композиции могут быть рецептированы обычным методом вместе с обычными ингредиентами. Например, соединения по изобретению могут быть введены в форме водных или масляных растворов или суспензии, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, каплей или суппозиторий. Таким образом, для перорального введения фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, является предпочтительно таблетками, пилюлями или желатиновыми капсулами, которые содержат действующее соединение вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазки, например силикагель, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; или они могут содержать также связующие вещества, такие как крахмалы, желатина, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; нарушающие агрегацию средства, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, крахмал-гликолят натрия (крахмаловый эфир натриевой соли гликолевой кислоты); смеси для бурного выделения газа; красители; подслащиватели; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах.

Указанные фармацевтические препараты могут быть получены по известному способу, например, посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром, или способами покрытия пленкой.

Жидкие дисперсии для перорального приема могут быть например сиропами, эмульсиями и суспензиями.

Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу вместе с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с действующим соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерилизованную воду, оливковое масло, этил-олеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если это необходимо соответствующее количество хлоргидрата лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерилизованную воду или предпочтительно они могут быть форме стерилизованных водных изотонических солевых растворов.

Суппозитории могут содержать вместе с действующим соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтилен-сорбитан-жирной кислоты или лецитин.

Пример 1. 2-Этоксалил-индан-1-он (6 г) подвергается реакции с фенилгидразином (3,1 г ) в 45 мл уксусной кислоты при 50^oC в течение 3 ч. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой, а затем нейтрализуется с помощью 35%-ной NaOH. Экстракция этилацетатом и выпаривание растворителя под вакуумом досуха дает остаток, который очищается через колонку с SiO₂, используя смесь гексана и хлороформа (6:4) в качестве элюента. Главные фракции кристаллизуются из изопропилового эфира, чтобы получить этиловый эфир 1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 110-112^oC (5,7 г), который подвергается реакции с ацетонитрилом (14 мл) в диоксане (14 мл) в присутствии 50%-ного гидрида натрия (0,9 г) с перемешиванием при 60^oC в течение 15 мин. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 4 с помощью лимонной кислоты. Выпадающий осадок фильтруется и очищается через колонку с SiO₂, используя этилацетат в качестве элюента. Кристаллизация из смеси хлористый метилен/изопропиловый спирт дает 3-(1,4-дигидро-1-фенилиндено- -[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропаннитрил, т. пл. 189-190^oC (2,8 г), который подвергается реакции с фенил-изоцианатом (1,17 г) в диметилформамиде (2 мл) в присутствии триэтиламина (1,06 г) при 25 - 30^oC в течение 25 мин. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется с помощью 2н. HCl до pH 3. Выпадающий осадок фильтруется и промывается водой.Кристаллизация из смеси хлористый метилен/метанол дает 3,5 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)-оксо N-фенил-пропанамида, т.пл. 273-277^oC, ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,91 (синглет) (2H, C-4 протоны), 7,1-8,0 (мультиплет) (15H, фенильные протоны и CONH), 16,2 (уширенный синглет) (1H, -OH).

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] - 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
3-[1-(4-хлор-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] -2-циано- 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
3-[1-(3-хлор-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил]-2-циано-3- оксо-N-фенил-пропанамид;
3-[1-(2-хлор-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] -2-циано- 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1-(3-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] - 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-(4-метил-фенил)-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] - 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-(3-метил-фенил)-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] - 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-(2-метил-фенил)-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] - 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-(4-метокси-фенил)-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил]- 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-(3-метокси-фенил)-индено-[1,2-с]-пиразол- 3-ил] -3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-(4-фенил)-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] - 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-(3-нитро-фенил)-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил- ] -3-оксо-N-фенил-пропанамид; и
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-метил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил]- 3-оксо-N-фенил-пропанамид;
Пример 2. Следуя методике примера 1, используя соответствующие изоцианаты, могут быть получены следующие соединения:
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид, т.пл. 269-271^oC;
N-(4-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
N-(2-[хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксопропанамид, т.пл. 295-297^oC;
2-циано-N-(3-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- 3-оксо-N-(3-трифторметил-фенил)-пропанамид, т.пл. 278-284^oC;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(4-метил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(3-метил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(2-метил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиперазол-3-ил)-N- (4-метокси-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-N- (3-метокси-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиперазол-3-ил)-N- (3-нитро-фенил)-3-оксо-пропанамид, т.пл. 280 - 284^oC;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-N-(4- нитро-фенил)-3-оксо-пропанамид;
N-(3-бром-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]- пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
N-бензил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3- ил)-3-оксо-пропанамид, т. пл. 289 - 290^oC;
N-бензил-2-циано-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-c] - пиразол-3-мл]-3-ил]-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено- [1,2-c] -пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид, т. пл. 281 - 286^oC. (разл.);
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено- [1,2-c] -пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид, т.пл. 288 - 291^oC;
N-бутил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- 3-ил)-3-оксо-пропанамид и
N-трет-бутил-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид.

Пример 3. Действуя по примерам 1 и 2, исходя из соответствующих индан-1-ионов, получают следующие соединения:
2-циано-3-(1,4-дигидро-4-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-5-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3- ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-6-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3- ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-7-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3- ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид, т. пл. 249 - 251^oC;
3-(5-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
3-(6-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
3-(7-хлор-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил) -3-оксо-N-фенил-пропанамид, т.пл. 259 - 263^oC;
2-циано-3-(1,4-дигидро-5-метокси-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3- ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-7-диметиламино-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-7-трифторметил- индено-[1,2-c]-пиразил-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-7-трифторметил -индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
N-(3-флор-фенил)-2-циано-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено -[1,2-c] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
3-(7-трет-бутил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3- ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид; т. пл. 249 - 252^oC;
3-(7-трет-бутил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-7-морфолинометил-1-фенил-индено- [1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-6-морфолинометил-1-фенил-индено- [1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-5-морфолинометил-1-фенил-индено-[1,2-c]- пиразол-3-ил)-3-оксо-NN-фенил-пропанамид; т.пл. 265-275^oC.

N-(3-хлорфенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-7-митил-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-7-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2] c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропаномид; и
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-7-трифторметил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 4. Этиловый эфир 1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразо-3-карбоновой кислоты (7,35 г), полученный по примеру 1, растворяется в четыреххлористом углероде (100 мл) и подвергается реакции с N-бромсукцинимидом (4,75 г) с перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии перекиси бензоила (150 мг). После охлаждения реакционная смесь фильтруется и раствор выпаривается под вакуумом до малого объема. Выпадающий в осадок продукт реакции очищается с помощью горячего изопропилового эфира, чтобы получить этиловый эфир 4-бром-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-карбоновой кислоты, т. пл. 181-182^oC (9,29 г), в который подвергается реакции с морфолином (2,5 г) в диметилформамиде (175 мл) в присутствии безводного карбоната калия с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и выпадающий осадок фильтруется и промывается водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из смеси хлористый метилен/изопропиловый эфир дает этиловый эфир 1,4-дигидро-4-морфолино-2-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-карбоновой кислоты, т. пл. 150-151^oC (5,4 г), который гидролизуется путем обработки с 1%-ной KOH в 95%-ном этиловом растворе (93 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения реакционная смесь разбавляется в ледяной воде и подкисляется лимонной кислотой до pH 4. Выпадающий осадок фильтруется, промывается водой до нейтральной реакции и кристаллизуется из смеси хлористый метилен/этанол, чтобы получить 1,4-дигидро-4-морфолино-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-карбоновую кислоту, т.пл. 244-245^oC (4,15 г), которая подвергается реакции с хлористым тионилом (1,65 мл) в диоксане (200 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционная смесь выпаривается досуха под вакуумом, чтобы получить хлорангидрид 1,4-дигидро-4-морфолино-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- 3-карбоновой кислоты в виде кристаллического остатка. Сырой продукт реакции растворяется в безводном диоксане (300 мл) и подвергается реакции в течение 2 ч с перемешиванием при комнатной температуре с карбанионом, полученным путем обработки 2-циано-ацетанилида (1,87 г) 50%-ным гидридом натрия (1,2 г) в безводном диоксане (100 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь нейтрализуется путем обработки 1 н. раствором HCl (7 мл), а затем концентрируется под вакуумом до незначительного объема.

Остаток разбавляется ледяной водой и подкисляется 1 н. раствором HCl до pH 4. Выпадающий осадок фильтруется, промывается водой и затем кристаллизуется и диметилформамида, чтобы получить 2,2 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-4-морфолино-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- 3-оксо-N-фенил-пропанамид, т.пл. 272-277^oC разл.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-4-пиперидино-индено-[1,2-c] -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-фенил-4-(пиррлидин-1-ил)-индено-[1,2-c]- пиразол-3-ил]-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1-фенил-индено- [1,2-c]-пиразол-3-ил]-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-4-морфолино-1-фенил-индено- [1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид; и
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-4-морфолино-1-фенил-индено- [1,2-c]-пиразол-4-ил-)-3-оксо-пропанамид.

Пример 5. Этиловый эфир 1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-карбоновой кислоты (3 г), полученный по примеру 1, нагревается вместе с 10%-ным раствором KOH в этаноле (100 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 3 с помощью 37%-ной HCl. Выпадающий осадок фильтруется, промывается водой до нейтральной реакции и высушивается под вакуумом, чтобы получить 1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-карбоновую кислоту (2,5 г), которая подвергается реакции с хлористым тионилом (1,2 мл) в диоксане (60 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционная смесь выпаривается досуха под вакуумом, чтобы получить хлорангидрид 1,5-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического остатка. Сырой продукт реакции растворяется в безводном диоксане (30 мл) и подвергается реакции в течение 2 ч с перемешиванием при комнатной температуре вместе с карбанионом, полученным путем обработки 2-циано-ацетанилида (1,6 г) 50%-ным гидридом натрия (0,5 г) в безводной смеси диметилформамида и диоксана 1:1 (10 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь разбавляется затем ледяной водой и подкисляется до pH 2 с помощью HCl. Выпадающий осадок фильтруется и промывается водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из смеси хлористый метилен/метанол дает 1,6 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N- фенил-пропанамид, т.пл. 273-277^oC.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-N-(4-фтор-бензил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-3-оксо-N- (2-пиридил)-метил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-ил-оксо-N- (3-пиридил)-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-3-оксо- N-фенеэтил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-N- (4-диметиламино-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-N- (2-морфолинометил-бензил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,40дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил) N-(3-морфолинометил-бензил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил) N-(2-морфолинометил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-динидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(3-морфолинометил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(3-диметиламинометил-aфенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил) N-(3-окси-4-оксиметил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(2-диметиламинометил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- 3-оксо-N-[2-(пирролидин-1-ил)-метил-фенил]-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- NI-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метил-фенил]-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(метокси-3-морфолинометил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(2-метокси-5-морфолинометил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил) N-метил-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил) 3-оксо-N-(2-тиенил)-пропанамид;
2-циано-3-[1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-(4-метокси-3-морфолинометил-фенил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(2-фурфурил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- N-[1-метил-пиррол-2-ил]-этил-3-оксо-пропанамид;
2-циано-3-оксо-3-(1-фенил-IH-бензотиено-[3,2-с] -пиразол-3-ил) N-фенил-пропанамид, т.пл. 288-291^oC;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-3-(1-фенил-1H-бензотиено- [3,2-с] -пиразол-3-ил)-пропанамид;
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-оксо-3-(1-фенил-1H-бензотиено- [3,2-c] пиразол-3-ил)-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1H-бензотиено- [3,2-с]-пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид.

Пример 6. Этиловый эфир цианоуксусной кислоты (1,4 г) обрабатывается 50%-ным гидридом натрия (0,58 г) в безводном диоксане (20 мл) с перемешиванием при комнатной температуре до тех пор, пока не спадет бурное выделение газа. К этому раствору добавляется с перемешиванием при комнатной температуре хлорангидрид 1,4- дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-карбоновой кислоты (3 г), полученный по примеру 5, растворенный в безводном диоксане (50 мл). Реакционной смеси позволяют подвергаться реакции в течение 20 ч, затем она разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 3 с помощью 37%-ной HCl. Выпадающий осадок экстрагируется этилацетатом и органический раствор промывается водой, а затем выпаривается досуха под вакуумом. Остаток очищается через колонку с SiO₂, используя смесь гексана и этилацетата 80:20 в качестве элюента, чтобы получить этиловый эфир 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)-3- оксо- пропановой кислоты, (2,2 г), который подвергается реакции с анилином (3,4 г) в ксилоле (100 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения выпадающий осадок фильтруется и промывается ксилолом, затем кристаллизуется из смеси хлористого метилена и метанола, чтобы получить 1,2 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N- енил-пропанамид, т.пл. 273-277^oC.

Пример 7. Хлорангидрид 1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-карбоновой кислоты (2,3 г), полученный по примеру 5, растворяется в безводном диоксане (35 мл) и подвергается реакции в течение 2 ч с перемешиванием при комнатной температуре вместе с карбонатом, полученным путем обработки метилового эфира N-цианоацетил-глицина (1,45 г) 50%-ным гидридом натрия (0,54 г) в безводной смеси диметилформамида и диоксана 1:1 (30 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь разбавляется затем ледяной водой и подкисляется до pH 3 с помощью 2 н. HCl.

Выпадающий осадок фильтруется и растворяется в этилацетате, затем органический раствор промывается 1н. раствором HCl и затем водой до тех пор, пока не станет нейтральным. Выпаривание досуха дает остаток, который очищается через Флещ-колонку, используя смесь хлороформа, метанола и 30%-ной NH₄OH 85: 15;0,5 в качестве элюента. Конечная обработка ацетоном очищенных фракций дает 1,5 г метилового эфира N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] пиразоло-3-ил)-3-оксо-пропаноил]-глицина, т.пл. 253-255^oC.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
метиловый эфир N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил] -3-оксо-пропаноил]-DL-лейцина;
метиловый эфир N-(2-циано-3-(1,40дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)- 3-оксо-пропаноил-DL-фенилаланина;
сложный метиловый эфир N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3- оксо-пропаноил]-DL-фенилглицина и
сложный метиловый эфир N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3- оксо-пропаноил]-DL-изолейцина.

Подобным образом могут быть получены чистые D и L энантиомеры перечисленных соединений.

Пример 8. Сложный метиловый эфир N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)-3- оксо-пропаноил]-глицина (1,7 г) суспендируется в 1%-ном растворе KOH в 95%-ном этаноле (60 мл) и нагревается с перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения выпадающий осадок фильтруется и промывается этанолом, затем растворяется в воде. Водный основной раствор экстрагируется этилацетатом, а затем подкисляется до pH 3 с помощью 2н. HCl. Выпадающий осадок экстрагируется этилацетатом и органический раствор промывается 1н. раствором HCl, а затем водой до нейтральной реакции. Выпаривание досуха под вакуумом дает остаток, который разрушается этанолом, чтобы получить 1,2 г N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо- пропаноил]-глицина, т.пл. 247-249^oC разл.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил- оксо-пропаноил]-DL-лейцин;
N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3 -оксо-пропаноил]-DL-фенилаланин;
N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо -пропаноил]-DL-фенилглицин и
N-[2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- 3-оксо-пропаноил]-DL-изолейцин.

Подобным образом могут быть получены чистые D и L энантиомеры перечисленных соединений.

Циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-N-(3- нитро-фенил)-3-оксо-пропанамид (4,5 г) обрабатывается со SnCl₂·2H₂O (22,5 г) в 37%-ном HCl (16 мл) и уксусной кислоты (144 мл) с перемешиванием при 50^oC в течение 5 ч. После охлаждения выпадающий осадок фильтруется и промывается уксусной кислотой, затем растворяется в смеси диметилформамида 2н. NaOH 1:1. Разбавление с помощью избытка водного раствора NaH₂PO₄ дает выпавший осадок, который фильтруется, промывается водой и кристаллизуется из диметилформамида, чтобы получить 2,3 г N-(3-амино-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2-с]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамида.

Действуя аналогичным образом,получают следующие соединения:
N-(4-амино-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]- пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид и
3-[1-(4-амино-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] - 2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 10. N-(3-Амино-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-3- оксо-пропанамид (1,8 г), растворенный в диметилформамиде (30 мл), подвергается реакции с уксусным ангидридом (5 мл) в присутствии пиридина (5 мл) при 40^oC в течение 8 ч. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и выпадающий осадок фильтруется и промывается водой, его кристаллизация из диметилформамида дает 1,2 г N-(3-ацетиламино-фенил)-2-циано-3-(1,4-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3- ил)-3-оксо-пропанамид.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
N-(4-ацетиламино-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид и
3-[1-(4-ацетиламино-фенил)-1,4-дигидро-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] -2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 11. 2-Циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил] -3-оксо-N- фенил-пропанамид растворяется путем обработки стехиометрическим количеством этоксида натрия в этаноле. Раствор выпаривается досуха под вакуумом и продукт реакции обрабатывается ацетоном. Фильтрация и промывка ацетоном дает чистую натриевую соль 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил]-3-оксо-N- фенил-пропанамида, т.пл. > 300^oC.

Действуя аналогичным образом, получают натриевые соли следующих соединений:
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамида;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро-индено- [1,2-с] -пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамида;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамида.

Пример 12. Действуя аналогично примеру 5, исходя из соответствующих этиловых эфиров трет-бутоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3- карбоновой кислоты, получают следующие соединения:
3-(5-трет-бутоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол -3-ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид, т.пл. 253-255^oC;
3-(5-карбокси-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- 2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид, т.пл. 265-268^oC разл.;
3-(7-карбокси-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил- 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид;
3-(7-карбокси-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)- 2-циано-N-(3-хлор-фенил)-3-оксо-пропанамид;
3-(7-трет-бутоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - пиразол-3-ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропинамид и
3-(7-карбокси-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиравзол-3-ил)- 2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 13. 3-(5-Карбокси-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]- пиразо-3-ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид (2,3 г), растворенный в диметилформамиде (25 мл), подвергается реакции с йодистым этилом (1,55 г) в присутствии безводного карбоната калия (1,4 г) с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой в выпадающий осадок фильтруется, растворяется в хлороформе и промывается 1 н. раствором HCl, а затем водой. Выпаривание растворителя под вакуумом дает осадок, который кристаллизуется из смеси хлористого метилена и метанола, чтобы получить 1,9 г 2-циано-3-(5-этоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с]- пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамида, т.пл. 233-236^oC разл.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-3-(7-этоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - пиразол-3-ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(7-гексилоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(7-этоксикарболнил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] - пиразол-3-ил)-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид и
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(7-этоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил- индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид.

Пример 14. Хлоргидрат метилового эфира глицина (0,7 г), суспендированный в безводном ацетонитриле (250 мл), обрабатывают триэтиламином (0,56 г) с перемешиванием при комнатной температуре. К суспензии добавляют сначала 3-(7-карбокси-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид (2,3 г), а затем дициклогексилкарбодиимид (1,25 г). Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем подщелачивается до pH 8 добавлением диметиламиноэтанола. Выпадающий осадок фильтруется, промывается ацетонитрилом, а затем удаляется. Органический раствор концентрируется под вакуумом до малого объема, разбавляется водой, подкисляется до pH 2 с помощью 1 н. NaOH. Полученный осадок фильтруется, промывается водой, растворяется в хлороформе и промывается 1 н. раствором HCl, а затем водой до нейтральной реакции. Органический раствор выпаривают под вакуумом досуха и остаток очищают через колонку с SiO₂, используя смесь хлороформа и метанола 90/10 в качестве элюента. Конечная кристаллизация из хлористого метилена/этилацетата дает 1,2 г чистого метилового эфира N[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил-циано-ацетил)-индено- [1,2-c]-пиразол-7-ил]-карбонил-глицина.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
сложный метиловый эфир N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2- фенилкарбамоил-циано-ацетил)-индено-[1,2-c]-пиразол-7-ил]-карбонил- 1-аланина;
сложный метиловый эфир N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2- фенилкарбамоил-цианоацетил)-индено-[1,2-c]-пиразол-7-ил]-карбонил- 1-лейцина;
сложный метиловый эфир N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2- фенилкарбамоил-цианоацетил)-индено-[1,2-c]пиразол-7-ил]-карбонил- 1-фенилаланина;
сложный метиловый эфир N-[3-[2-(4-фтор-фенил-карбамоил)- циано-ацетил] -1,4-динидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-7-ил]- карбонил-глицина и
сложный метиловый эфир N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2- фенилкарбамоил-цианоацетил)-индено-[1,2-c]-пиразол-5-ил]-карбонил- глицина.

Пример 15. Сложный метиловый эфир N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2- фенилкарбамоил-цианоацетил)-индено-[1,2-c] -пиразол-7-ил]-карбонил- глицина (0,84 г) суспендируется в 1%-ном растворе КОН в 95%-ном этаноле (22,3 мл) и нагревается с перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционная смесь подкисляется до pH 2 с помощью 23%-ной HCl, а затем разбавляется ледяной водой. Выпадающий осадок фильтруется, промывается водой и затем кристаллизуется из смеси хлористого метилена/этанола, чтобы получить 0,65 г чистого N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил- цианоацетил)-индено-[1,2-c]-пиразол-7-ил]-карбонил-глицина.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил-цианоацетил)- индено-[1,2-c] -пиразол-7-ил]-карбонил-L-аланин;
N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил-цианоацетил)- индено-[1,2-c] -пиразол-7-ил]-карбонил-L-лейцин;
N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил-цианоацетил)- индено-[1,2-c] -пиразол-7-ил]-карбонил-L-фенилаланин;
N-[3[2-(4-фторфенилкарбамоил)-цианоацетил] -1,4-дигидро- L-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-7-ил]-карбонил-глицин и
N-[1,4-дигидро-1-фенил-3-(2-фенилкарбамоил-цианоацетил)- индено-[1,2-c] -пиразол-5-ил]-карбонил-глицин.

Пример 16. 6-Тозиламино-индан-1-он (т.пл. 202 - 204^oC) 4,2 г подвергается реакции с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты (20,5 г) в безводном этаноле (125 мл), содержащем этоксид натрия (3,75 г), с перемешиванием в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и экстрагируется гексаном. Водная фаза подкисляется до pH 3 с помощью 1 н. HCl и экстрагируется этилацетатом. Органический раствор промывается водой до нейтральной реакции и затем выпаривается досуха под вакуумом, чтобы получить сырой 2-этоксалил-6-тозиламино-индан-1-он, который подвергается реакции с фенилгидразином (1,65 г) в уксусной кислоте (60 мл) при 60^oC в течение 2 ч. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и выпадающий осадок фильтруется, промывается водой, растворяется в хлороформе и выпаривается досуха под вакуумом. Очистка через колонку с SiO₂, используя смесь гексана-этилацетата 7/3 в качестве элюента, дает чистый этиловый эфир 1,4-дигидро-1-фенил-7-тозиламино-индено-[1,2-c]-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,3 г), который подвергается реакции с ацетонитрилом (12 мл) в безводном диоксане (50 мл) в присутствии 50%-ного гидрида натрия (1,1 г) с перемешиванием при 60^oC в течение 4 ч. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 4 с помощью лимонной кислоты. Выпадающий осадок экстрагируется этилацетатом, промывается 5%-ным водным раствором NaHCO₃ и затем водой. Путем концентрирования до незначительного объема под вакуумом продукт реакции кристаллизуется. Выпадающий осадок фильтруется и промывается этилацетатом, чтобы получить чистый 3-(1,4-дигидро-1-фенил-7-тозиламино-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- 3-оксопропанонитрил (2,1 г), который подвергается реакции с фенилизоцианатом (0,55 г) в диметилформамиде (15 мл) в присутствии триэтиламина (0,65 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 2 с помощью 2 н. HCl.Выпадающий осадок фильтруется и промывается водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из смеси хлороформа/этанола дает 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-7-тозиламино-индено-[1,2-c] -пиразол -3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид (2,3 г), который подвергается реакции с метансульфоновой кислотой (11 мл) в присутствии анизола (1,3 мл) с перемешиванием при 50^oC в течение 20 ч. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой и выпадающий осадок фильтруется и промывается водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из смеси хлористого метилена/метанола дает 1,2 г 3-(7-амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-2- циано-3-оксо-N-фенилпропанамида, т.пл. 231-234^oC.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
3-(5-амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид;
3-(7-амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- 2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид;
3-(7-амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] пиразол-3-ил)-N- (3-хлор-фенил)-2-циано-3-оксо-пропанамид; и
3-(7-амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- 2-циано-N-(3-трифторметил-фенил)-3-оксо-пропанамид.

Пример 17. 3-(7-Амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид (1,1 г), растворенный в безводном диметилформамиде (70 мл), содержащем пиридин (1 мл), подвергается реакции с хлорангидридом моноэтилового эфира щавелевой кислоты (0,7 г) с перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 4 с помощью лимонной кислоты. Выпадающий осадок фильтруется и промывается водой. Кристаллизация из смеси хлороформа/этанола дает 1,1 г 2-циано-3-(7- этоксалиламино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3- оксо-N-фенил-пропанамида.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-3-(5-этоксалидамино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(7-этоксалиламино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-N-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропанамид и
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(7-этоксалиламино-1,4-дигидро-1- фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид.

Пример 18. 2-Циано-3-(7-этоксалиламино-1,4-дигидро-1-фенил- индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид (1,1 г) обрабатывается 1%-ным раствором КОН в 95%-ном этаноле (34 мл), разбавленным 95%-ным этанолом (50 мл), с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционная смесь концентрируется под вакуумом до незначительного объема, а затем разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 4 с помощью лимонной кислоты. Выпадающий осадок фильтруется, промывается водой. Кристаллизация из смеси хлороформа/этанола дает 0,65 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-7-оксалиламино-1-фенил-индено-[1,2-c]- пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамида.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-7-оксаламино-1-фенил- индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид;
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-7-оксаламино-1-фениил- индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид и
2-циано-3-(1.4-дигидро-5-оксаламино-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол- 3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 19. 3-(7-Амино-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)-2-циано- -3-оксо-N-фенил-пропанамид (1 г), растворенный в безводном тетрагидрофуране (23 м), подвергается реакции с ангидридом янтарной кислоты (0,71 г) при температуре кипения с обратным холодильником с перемешиванием в течение 3 ч. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой. Выпадающий осадок фильтруется и промывается водой. Кристаллизация из смеси хлороформа /метанола дает 0,75 г 3-[7-(3-карбокси-пропаноиламино)-1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2-c] -пиразол-3-ил] -2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамида.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
3-[5-(3-карбокси-пропаноиламино)-1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2-c]-пиразол-3-ил]-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид и
3-[7-(2-карбоксиацетиламино)-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]- пиразол-3-ил]-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 20. 5-трет-Бутоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2-c]-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир (11 г), полученный по примеру 16, обрабатывается с перемешиванием трифторуксусной кислотой (130 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и выпадающий осадок фильтруется и промывается водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из изопропанола дает 3-этоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-5-карбоновую кислоту (8,4 г), которая подвергается реакции с хлористым тионилом (5,3 мл) в безводном диоксане (90 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения раствор выпаривается досуха под вакуумом и остаток, хлорангидрид 3-этоксикарбонил-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-5-карбоновой кислоты, растворяется в безводном диглиме (диметиловом эфире диэтиленгликоля) (100 мл) и добавляется по каплям, в инертной атмосфере к перемешиваемому раствору литий-три-трет-бутоксиалюминий-гидрида (15,4 г) в безводном диглиме (90 мл) таким образом, чтобы поддерживать температуру между 0 и 4^oC. Реакционной смеси позволяют реагировать примерно при 0^oC с перемешиванием в течение 1 ч, а затем она разбавляется ледяной водой, подкисляется до pH 1 с помощью 23%-ной HCl и экстрагируется хлороформом. Органический раствор промывается водой, а затем выпаривается досуха под вакуумом. Остаток очищается через колонку SiO₂, используя смесь гексана-этилацетата 7/3 в качестве элюента. Кристаллизация из смеси хлористого метилена/изопропилового эфира дает чистый этиловый эфир 1,4-дигидро-5-оксиметил-1-фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,8 г), который подвергается реакции с хлористым 2-метоксиэтоксиметилом (2,1 г) в хлористом метилене (60 мл) в присутствии диизопропилэтиламина (2,96 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционная смесь промывается в делительной воронке сначала 5%-ным раствором Na₂HPO₄, а затем водой до нейтральной реакции. Органическая фаза выпаривается досуха под вакуумом и остаток кристаллизуется из изопропилового эфира, чтобы получить этиловый эфир 1,4-дигидро-5-(2-метоксиэтоксиметокси)-метил-1-фенил-индено-[1,2-c]- пиразол-3-карбоновой кислоты (4,65 г), который обрабатывается раствором KOH (0,4 г) в 95%-ном этаноле (52 мл) с перемешиванием при 45^oC в течение 40 мин. Реакционная смесь затем разбавляется ледяной водой и подкисляется до pH 4 с помощью лимонной кислоты. Выпадающий осадок фильтруется, промывается водой до нейтральной реакции и высушивается под вакуумом при 80^oC, чтобы получить 1,4-дигидро-5-(2-метоксиэтоксиметокси)-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-карбоновую кислоту (3,95 г), которая растворяется в безводном диоксане (50 мл) и подвергается реакции с оксалилом хлористым (1,9 мл) в присутствии диметилформамида (11 мг) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь выпаривается досуха под вакуумом и остаток, сырой хлорангидрид 1,4-дигидро-5-(2- метоксиэтоксиметокси)-метил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-карбоновой кислоты, растворяется в безводном диоксане (50 мл) и подвергается реакции в течение 1 ч с перемешиванием при комнатной температуре с карбанионом, полученным путем обработки циано-ацетанилида (1,76 г) 50%-ным гидридом натрия (0,6 г) в безводном диоксане (140 мл). Реакционная смесь разбавляется затем ледяной водой и подкисляется до pH 3 2н. раствором HCl.

Выпадающий осадок фильтруется, промывается водой и кристаллизуется из смеси хлористого метилена/изопропанола, чтобы получить 2-циано-3-[1,4-дигидро-5-(2-метоксиэтоксиметокси)-метил-1- фенил-индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил] -3-оксо-N-фенил-пропанамид (1,5 г), который суспендируется с перемешиванием в метаноле (800 мл), содержащем 37%-ный раствор HCl (8 мл),и нагревается при 45^oC в течение 20 ч. После охлаждения реакционная смесь концентрируется под вакуумом до незначительного объема и разбавляется ледяной водой. Выпадающий осадок фильтруется и промывается водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из смеси хлористый метилен/метанол дает 1,05 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-5-оксиметил-1-фенил-индено-[1,2-c] -пиразол-3-ил)- 3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамида, т. пл. 233 - 235^oC.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-3-(1,4-дигидро-7-оксиметил-1-фенил-индено-[1,2-c] - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(1,4-дигидро-5-оксиметил-1-фенил -индено-[1,2-c]-пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид и
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-5-оксиметил-1-фенил -индено-[1,2-c]пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид.

Пример 21. 3-(7-Карбокси-1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-c]- пиразол-ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид (1,6 г), растворенный в безводном ацетонитриле (110 мл), подвергается реакции с N,N-диметиламиноэтанолом (0,73 г), в присутствии дициклогексилкарбодиимида (1,12 г) и 4-диметиламинопиридина (0,265 г) с перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч.

Выпадающий осадок отфильтровывается и органический раствор концентрируется под вакуумом до незначительного объема. Остаток разбавляется водой, подкисляется до pH 2 с помощью 1 н. HCl, а затем подщелачивается до pH 8 с помощью 1 н. NaOH. Выпадающий осадок фильтруется и очищается через колонку с SiO₂, используя хлороформ/метанол/30%-ную NH₄ в соотношении 80/20,03 в качестве элюента. Выделенный продукт реакции растворяется в диметилформамиде (20 мл), подкисляется до pH 2 с помощью 2н. HCl, разбавляется водой (50 мл), а затем подщелачивается до pH 8 с помощью 2н. NaOH. Выпадающий осадок фильтруется и промывается водой, чтобы получить 0,4 г 2-циано-3-(1,4-дигидро-7-N, N-диметиламиноэтоксикарбонил-1-фенил-индено- [1,2-с]-пиразол-3-ил]-3-оксо-N-фенил-пропанамида.

Действуя аналогичным образом, получают следующие соединения:
2-циано-3-(1,4-дигидро-5-N,N-диметиламиноэтоксикарбонол- 1-фенил-индено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид;
2-циано-3-(1,4-дигидро-7-морфолиноэтоксикарбонил-1-фенил -индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид и
2-циано-3-(7-N,N-диметиламинопропоксикарбонил-1,4-дигидро- -1-фенил-идено-[1,2-с]-пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 22. 2-Циано-3-(1,4-дигидро-5-оксиметил-1-фенил-идено-[1,2-с] - пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид(1,1 г) подвергается реакции с ангидридом янтарной кислоты (0,8 г) в безводном пиридине (40 мл) с перемешиванием при 45^oC в течение 20 ч. После охлаждения реакционная смесь разбавляется в ледяной воде и выпадающий осадок фильтруется и промывается водой. Кристаллизация из смеси хлористого метилена/изопропанола дает 0,85 г 3-[5-(3-карбокси-пропаноилоксиметил)1,4- дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] -пиразол-3-ил] -2-циано-3-оксо -N-фенилпропанамид.

Действуя аналогичным образом, получают следующее соединение:
3-[7-(3-карбокси-пропаноилоксиметил)-1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2, -с]-пиразол-3-ил]-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид.

Пример 23. Таблетки, каждая массой 150 мг, содержащая 50 мг действующего вещества, могут быть получены следующим образом.

Композиция (для 10000 таблеток), г:
2-Циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-идено-[1,2-с]-пиразол -3-ил)-3-оксо-N-фенил-прпанамид - 500
Лактоза - 710
Кукурузный крахмал - 238
Порошкообразный тальк - 36
Стеарат магния - 16
2-Циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-идено-[1,2-с] пиразол-3-ил) -3-оксо-N-фенил-пропанамид, лактоза и половина кукурузного крахмала смешиваются; смесь просеивается затем через сито с отверстиями в 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируется в теплой воде (180 мл). Получающаяся паста используется, чтобы гранулировать порошок. Гранулы высушиваются, просеиваются через сито с размером отверстий 1,4 мм, затем оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния добавляется, тщательно смешиваются и превращаются в таблетки, используя пуансон (штамп) диаметром 8 мм.

Действуя аналогичным образом, получают таблетки,имеющие ту же самую композицию, но содержащую, например, в качестве действующего вещества одно из следующих соединений:
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1,4-дигидро -идено-[1,2-с] -пиразол-3-ил]-3-оксо-пропанамид;
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-(7-фтор-1,4-дигидро-1-фенил-индено- [1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид и
2-циано-N-(4-фтор-фенил)-3-)1.4-дигидро-7-метил-1-фенил-индено- [1,2-с] -пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид.

Формула изобретения

1. Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола общей формулы

где H - chr₄-группа или атом серы, где R₄ - водород или группа где R' и R'' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновую группу;
R₁ - фенильная группа, которая является незамещенной или замещенной одним или двумя галогенными заместителями;
R₂ - водород, галоген, С₁ - С₆-алкил, аминогруппа, гидроксиметил, карбоксигруппа, С₁ - С₆-алкоксикарбонил или морфолинометил;
Q - водород или группа - CON HRb, где Rb - группа CH₂ COOR, где R - водород или С₁ - С₄-алкил, или группа (A)_m-R₅, где m = 0 или 1;
А - С₁ - С₆-алкиленовая цепь;
R₅ - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом или нитрогруппой,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Х - СН₂-группа или атом серы;
Q - группа формулы -CONHRb, где Rb - группа -(A)_m-R₅, где m = 0;
R₅ - фенил, незамещенный или замещенный галогеном;
R₁ - фенил, незамещенный или замещенный галогеном;
R₂ - водород, галоген, С₁ - С₆-алкил, С₁ - С₆-алкоксикарбонил или морфолинометил.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-(1,2-с)пиразол-3-ил)-3-оксо-N-фенил-пропанамид,
N-(3-хлорфенил)-2-циано-3-(1-(4-фторфенил)-1,4-дигидроиндено-(1,2-с)пиразол-3-ил)-3-оксопропанамид,
2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-(1,2-с)пиразол-3-ил)-N-(4-фторфенил)-3-оксо-пропанамид,
N-(3-хлор-фенил)-2-циано-3-(1,4-дигидро-1-фенил-индено-[1,2-с] пиразол-3-ил)-3-оксо-пропанамид,
2-циано-3-(1,4- дигидро-7-метил-1-фенил-индено-[1,2-с] пиразол-3-ил)-3- оксо-N -фенил-пропанамид,
2-циано-3-оксо- 3-(1-фенил-1Н- бензотиено-[1,2-с] -N-пиразол-3-ил)- N-фенил-пропанамид,
2-циано-N-(4 -фтор-фенил)-3-[1-( 4-фтор-фенил)-1,4- дигидро-индено-[1,2-с] пиразол]-3-оксо-пропанамид,
3-(5-бутоксикарбонил-1,4- дигидро-1-фенил-индено- [1,2-с] пиразол-3-ил)-2-циано-3 -оксо-N-фенил-пропанамид,
2-циано-3-(1,4-дигидро -7,5-морфолинометил-1-фенил- индено-[1,2-с]пиразол -3-ил)-3-оксо-N-фенил -пропанамид,
3-(7-трет-бутил-1,4 -дигидро-1-фенил- индено-[1,2-с] пиразол-3-ил)-2-циано-3-оксо-N-фенил-пропанамид и его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, проявляющие иммуностимулирующую активность.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая иммуномодулирующую активность, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1