Гидроксиламины и способ их получения

 

Новые 1-(2-, 3- или 4-гидроксиламинобензолсульфонил-1а, 2,6,6а-тетрагидро-1Н, 4Н- [1,3] -диоксепино [5,6-в]азирины с гипогликемической активностью получают селективным восстановлением соответствующих 1-(2-, 3- или 4-нитробензолсульфонил)производных. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение касается новых гидроксиламинов и способа их получения.

Новые соединения общей формулы (I).

, где R¹ и R² представляют собой атом водорода; R³ является с-, м- или п-гидроксиаминофенильной группой, до сих пор неизвестны.

Эти соединения имеют ценные фармакологические свойства, особенно гипогликемическую активность, независимо от пути введения, который может быть внутривенным, подкожным или оральным. Гипогликемическую активность определяют с помощью стандартных тестов на теплокровных животных, например мышах.

Согласно способу настоящего изобретения соединения общей формулы (I) могут быть получены при взаимодействии соединений формулы II.

, R¹ и R² имеют вышеопределенные значения; R⁴ представляет собой с-, м- или п-нитрофениловую группу с восстанавливающим агентом, например с амальгамами, такими как амальгама натрия, сульфидными восстановителями, такими как H₂S(NH₃)EtOH или NaHS/CaCl₂, гидразивными восстановителями, такими как N₂H₄ · H₂O (Pd)C, цинковыми восстановителями, такими как Zn/CaCl₂ или Zn/NH₂Cl, восстановителями олова, такими как SnCl₂/^-OH, органическими восстановителями, такими как глюкоза или витамин C, или электрохимически, или каталитическим гидрированием в присутствии палладиевых или платиновых катализаторов.

Восстановление с помощью каталитического гидрирования лучше выполняется в присутствии палладиевых катализаторов, таких как Pd/BaSO₄ или Pd/C, или платиновых катализаторов, таких как Pt/C, в инертных органических растворителях типа спиртов, таких как метанол, этанол или трет-бутанол, эфиров карбоновых кислот, таких как этилацетат, при давлении водорода 0 - 4 бар и при температуре от -10 до 50^oC.

Пригодным исходным материалом общей формулы (II) являются соединения, которые соответственно замещаются в соответствии с определением значений R¹ и R², как приведено в общей формуле (I), и R⁴ как приведено в общей формуле (II). Они могут быть легко получены сульфонированием соответствующих диоксэпиноазиринов с о-, м-, и п-нитро (замещены) бензолсульфохлоридов M. Dumic et al., WO 93 04067 от 04.03.1993).

Новые гидроксиламины общей формулы (1) являются эффективными гипогликемическими агентами и могут превращаться с помощью обычных способов фармацевтических технологий в соответствующие фармацевтические препаративные формы, такие как таблетки, пиллеты, порошки, гранулы, растворы и т.д. с краткосрочной или пролонгированной активностью для лечения диабета diabetes mellitus.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Общий способ получения новых гидроксиламинов общей формулы (I).

Нитропроизводное общей формулы (II) (0,50 г) растворяют в инертном растворителе, прибавляют 5% Pd/C (0,05 г), гидрируют 60 мин при давлении водорода 1 бар и при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают отсасыванием, фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток перекристаллизовывают и получают гидроксиламин общей формулы (I).

Пример 2. Аналогично общей методике, описанной в примере 1, из 0,50 г производного П (R₁=R₂=H), R₄= NO₂-C₆H₄-) гидрированием в 60 мл этилацетата получают соединение (I) (R₁=R₂=H, R₄=п-HO NH-C₆H₄), т.пл. 145-147^oC/этилацетат-петролейный эфир.

Эксперименты по оценке гипогликемической активности проводят на мышах линии CBA массой 20 - 25 г и крысах линии Фишер массой 160 - 200 г. Животных сажают в клетки с пищей и водой по потребности при следующем световом режиме: 12 ч света - 12 ч темноты. Гипергликемия наводилась единичной инъекцией аллоксана тетрагидрата (65 мг/кг. Мерк) в хвостовую вену [C.C.Rerup. Pharmacol. , Rev. , 22, 485 (1970)]. Для тестирования использовали животных после 48 ч после инъекции аллоксана. Начальный образец крови (0,025 мл) брали из хвостовой вены и тотчас же опытный материал (новое соединение формулы (I), растворенное в минимальном объеме DMCO и разбавленное солевым раствором - 0,9% NaCl) вводили единичной подкожной или внутривенной инъекцией или зондом (per os). Другие образцы крови берут в течение различных интервалов времени (1 - 24 ч), зависящих от дозы и пути применения. Содержание глюкозы в крови определяют ферментным методом [P.Trinder, Ann. Clin. Biochem., 6, 24, (1969)]. При вычислении результатов сахар в крови выражается в ммоль/литр цельной крови. Начальный образец крови является контрольным значением и выражается как 100%.

Результаты экспериментов представлены в таблице.

Формула изобретения

1. Гидроксиламины общей формулы I где R¹ и R² - атом водорода;
R³ - о-, м- или п-гидроксиаминофенильная группа.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем R¹ = R² - H; R³ - o-HONН-C₆H₄-.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем R¹ = R² - H; R³ = м-HONH-C₆H₄-.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем R¹ = R² - H; R³ - п-HONH - C₆H₄-.

5. Способ получения гидроксиламинов общей формулы I

где R¹ и R² - атом водорода;
R³ - о-, м- или п-гидроксиаминофенильная группа,
отличающийся тем, что нитропроизводные общей формулы II

где R¹ и R² имеют указанные значения;
R⁴ - о-, м- или п-нитрофенильная группа,
восстанавливают каталитическим гидрированием в присутствии палладиевых катализаторов.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что гидрирование проводят в инертном органическом растворителе с Pd/C катализатором при давлении 0 - 1 бар и при температуре от -10 до +30^oС.

7. Гидроксиламины формулы I по пп.1-4, обладающие гипогликемической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1