Капсула для перорального введения с контролируемым выделением лекарственного вещества

 

Капсула для перорального введения с контролируемым выделением лекарственного вещества относится к медицине и может быть использована в качестве новой фармацевтической формы (фармацевтического модуля) для лечения широкого спектра заболеваний. Она содержит оболочку , полость с лекарственным веществом, два канала (, один из которых заполнен смесью в виде пробки , состоящей из гидрофобного материала с поверхностно-активным веществом и ферромагнитными частицами, узел дозированной подачи лекарственного вещества, воздействие которого не последнее в зависимости от модификации капсулы (фармацевтического модуля) основано на механическом, электромагнитном и физико-химическом принципе, а также на принципе действия избыточного давления газа. Пролонгированное выделение лекарственного вещества при широком диапазоне управляемых значений временных параметров позволяет исключить многократное применение лекарственных средств по часам и избежать опасности возникновения внезапных кризов у больных. 5 з.п.ф-лы, 5 ил.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в качестве новой фармацевтической формы (фармацевтического модуля) для лечения широкого спектра заболеваний как в постоперационном периоде, так и различного рода хронических и вирусных заболеваний в клинических и амбулаторных условиях.

В настоящее время достаточно широко известны лекарственные формы, действие которых основано на длительном высвобождении активных ингредиентов.

Одной из них является фармацевтическая форма программируемого выделения, содержащая активный ингредиент, покрытый оболочкой из гидрофобного материала с температурой плавления 50 - 90^oC, поверхностно-активное вещество со значением HB 10 - 16 и при необходимости водорастворимый пленкообразующий материал, входящие в лекарственное вещество в различном процентном соотношении и различном составе каждого из них (RU, патент, 2012330, кл. A 61 K 9/54, A 61 J 3/00, 1994).

Наиболее близким аналогом из известного уровня техники является фармацевтическая форма (капсула) для программируемого выделения лекарственного вещества, имеющая оболочку, ограничивающую полость для лекарственного вещества, причем в оболочке выполнены два канала, в полости расположено лекарственное вещество, нанесенное на расширяющуюся подложку, которая выталкивает лекарственное вещество с заданной скоростью. Оболочка выполнена из полимера, не растворимого в жидкости и не подверженного эрозии. (FR, патент, 2580501, кл. A 61 K 9/52, 1986).

Однако упомянутые фармацевтические формы, как и остальные, известные из существующего уровня техники, обладают некоторыми недостатками, которые ограничивают сферу их применения и делают их не всегда эффективными.

Если лекарство обладает большей растворимостью в жидкостях желудка в сравнении с кишечными жидкостями, то скорость его освобождения будет выше в желудке, чем при прохождении лекарственной формы в тонком кишечнике, где значение pH более высокое. Поэтому, если лекарственная форма не задерживается достаточно долго в желудке, то происходит уменьшение скорости освобождения в кишечнике, что может привести к биологической недоступности или к большей вариабельности эффекта у разных пациентов.

Поскольку величина pH меняется по ходу желудочно-кишечного тракта в пределах физиологических значений, то зависимые от pH фармацевтические дозированные формы не всегда гарантируют выделение лекарства в заданное время и в заданном месте.

Также необходимо отметить, что заданный интервал задержки выделения лекарственного вещества обеспечивает его введение в определенной области желудочно-кишечного тракта, например, в ободочной кишке, которая представляет собой наилучшее место для выделения некоторых лекарственных форм, однако такие лекарства, как инсулин, гастрин, пентагастрин, кальцитонин, глюкоза, гормон роста, кортикастропин, энкефалин, окситоцин, паратироидный гормон, вазопрессин и др., не могут вводиться перорально вследствие их инактивации под воздействием пищеварительных ферментов.

Но основным недостатком известных лекарственных форм является невозможность вносить коррекцию в "программу", управляющую выделением лекарственной формы непосредственно перед использованием ее пациентом.

Достигаемый технический результат заключается в создании капсулы (новой фармацевтической формы - фармацевтического модуля) для перорального введения, выделение лекарственного вещества из которой происходит через заданный промежуток времени и с заданной скоростью, которые не зависят от величины pH желудочного тракта, практическом обеспечении локализации действия лекарственного вещества в требуемом отделе желудочно-кишечного тракта в требуемом количестве с высокой степенью дозирования, обеспечении возможности коррекции параметров выделения лекарственного вещества непосредственно перед использованием, максимальном применении освоенных промышленностью доступных лекарственных веществ.

Сущность изобретения заключается в том, что капсула для перорального введения с контролируемом выделении лекарственного вещества, состоящая из оболочки с выполненными в ней двумя каналами и полости с лекарственным веществом, соединенной с одним каналом, содержит узел дозированной подачи лекарственного вещества, расположенный в одной части полости, пробку из смеси гидрофобного материала, поверхностно-активного вещества и ферромагнитных частиц, выполненную в одном канале, при этом другой канал соединен с узлом дозированной подачи лекарственного вещества, которое находится в полости в виде смеси активного ингредиента с вяжущей добавкой, а также в том, что узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из упругого элемента и плунжера; узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из ферромагнитного элемента и плунжера; узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из газовыделяющего вещества и эластичной оболочки; узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из эластичной оболочки с областью повышенного давления внутри ее, а также в том, что активный ингредиент и вяжущая добавка находятся в смеси в различном соотношении.

На практике могут быть использованы все лекарственные препараты, физико-химические характеристики которых позволяют получить растворы в воде, этиловом спирте и других нетоксичных растворителях в большой концентрации активного ингредиента, что позволяет за счет медленного выделения обеспечить значительное продление лечебного действия.

Примером лекарств, которым капсула может дать терапевтическое преимущество, являются антиаритмические препараты (ритмонорм, этмозин, этацизин), обезболивающие (аспирин, индометацин), гипотензивные, антиангинальные (верапанил, дилтиазем, капотен), цитостатики, ферменты, гормоны, бронхолитики, антигистаминные, антибиотики и т.д.

Физические возможности человека ограничивают объем раствора активного ингредиента 1 мл, поэтому время выведения препарата из заявленной формы определяется прежде всего из терапевтически значимой дозы по формуле где t_max - максимально возможное время выделения, с; n% - процентное содержание активного ингредиента в растворе; τ - необходимая терапевтическая доза лекарства, мл/с.

С другой стороны, время выделения определяется известной формулой гидравлики где v - объем лекарства, мл; η - - вязкость лекарства, Па·с;
r - радиус канала, см;
l - длина канала, см;
Δρ - - избыточное давление, передаваемое площади отверстия канала лекарством, Па;
t - время выделения лекарства через канал, с.

Решение уравнения относительно η дает зависимость

где
является для формы данного типа постоянной величиной, определяемой геометрическими параметрами типа фармацевтического модуля с учетом того, то повышенное давление, создаваемое внутри лекарственной формы Δρ, определяется размерами канала выделения Δρ = P·π·r² при построении графика зависимости η ≈ C·t, где C - численно равно тангенсу угла наклона, определяющего необходимую вязкость лекарства, обеспечивающую необходимую скорость выделения (фиг. 1).

Коэффициент C для используемого типа лекарственной формы достаточно просто можно получить, измеряя время выделения жидкости с известным η, например воды.

На фиг. 1 как пример приведены расчетные данные для различных значений r канала (от 0,01 до 0,015 см) для максимально возможной по габаритам лекарственной формы для человека (D = 10 мм, l = 20 мм) при избыточном давлении в лекарстве 2 · 10⁴ Па, что соответствует усилению давления на подвижный элемент в полости, равного 1 H или 100 г силы.

Исходя из требуемого по формуле 1 времени выделения лекарства врач определяет по графику (фиг. 1) необходимое количество вяжущей добавки, требуемой для получения вязкости активного ингредиента, обеспечивающей требуемое время выделения. Причем необходимый объем добавки определяется исходя из формулы

где
v_вяж - требуемое количество вяжущей добавки, мл;
η_Σ - определенное значение вязкости смеси из фиг. 1;
η_вяж- значение вязкости вяжущей добавки;
η_см- значение вязкости раствора ингредиента;
v - объем смеси, мл.

Например, найдено значение вязкости смеси для обеспечения времени выделения 10 ч (фиг. 1).

0,354 · 10^-2 Па·с - вязкость раствора ингредиента - η_Σ;
0,1 · 10^-2 Па·с - вязкость раствора активного лекарственного средства - η_см;
10 · 10^-2 Па·с - вязкость вяжущей добавки η_вяж;
1 мл - объем смеси v.

Найденное значение объема вяжущей добавки по (4) составит

Основное требование к вяжущей добавке - это физико-химическая совместимость с раствором активного ингредиента, максимальное значение вязкости.

В качестве вяжущей добавки, например, могут быть использованы агароза, глицерин, различные масла и др.

С помощью капсулы, заполненной дозированным лекарственным веществом, можно контролировать интервал задержки выделения за счет заполнения канала выделения гидрофобным материалом в смеси с поверхностно-активным веществом и ферромагнитными частицами.

Соотношение компонентов будет определять время освобождения канала выделения, т.е. задержку выделения активного ингредиента.

В связи с тем что механизм вымывания смеси из канала выделения пока не изучен, предсказание apriori точной задержки выделения может оказаться затруднительным.

В определенный момент времени процесс выделения может быть активизирован переменным магнитным полем, прикладываемым к поверхности тела пациента.

Примерами гидрофобных материалов, которые могут быть использованы при этом, являются тальк, стеарат магния, окись титана, карнаутский воск, пчелиный воск, твердый парафин, микрокристаллический воск и др.

В качестве поверхностно-активных добавок могут быть использованы, например, эфиры жирных кислот с сорбитаном и жирные этоксиспирты, триполифосфаты натрия и калия и др.

Оболочка капсулы и ее элементы могут быть выполнены из множества нейтральных к смеси раствора ингредиента материалов, например, таких как стекло, титан, нержавеющая сталь, полистирол и др., разрешенных к применению в биологической среде.

Силовое поле создается за счет деформации упругого элемента, сжимаемого после заполнения оболочки лекарственным веществом.

Усилие, передаваемое на плунжер или эластичную оболочку должно значительно превышать массу подвижной части капсулы, при этом изменения пространственной ориентации капсулы в желудочно-кишечном тракте не будут сказываться на скорости выделения лекарства при усилии пружины в 1 и погрешность по этой причине не будет превышать 5%. Для обеспечения повышенного давления в процессе выделения лекарства ход упругого элемента, например пружины, должен как минимум вдвое превышать линейные размеры оболочки, занимаемые лекарством. Рекомендуется использовать спиральную форму пружины, так как в этом случае в сжатом состоянии она будет зажимать минимальный объем оболочки.

Наличие канала связи с внешней средой со стороны пружины обеспечивает независимость скорости выделения от перепадов внешнего давления и позволяет использовать фармацевтический модуль как естественный заборник содержимого желудочно-кишечного тракта на протяжении пути выделения лекарственного препарата. В некоторых случаях это позволяет корректировать терапевтические мероприятия, уточняя симптоматику заболеваний непосредственно в ходе терапии.

Заменяя пружину ферромагнитным элементом, возможно выделение лекарственного вещества проводить в определенном месте, воздействуя внешним электромагнитным полем на этот элемент.

В варианте капсулы с эластичной оболочкой она может быть выполнена, например, из латекса или селикона, что обеспечит передачу на лекарство давления, создаваемого в другой части оболочки известными химико-физическими способами, например, газоотделением "шипучей таблетки" в воде при реакции двууглекислого натрия с кристаллической органической кислотой. Вода, необходимая для реакции газовыделения, может быть введена через клапан в торцевой стенке при подготовке капсулы к использованию.

Повышенное давление может быть создано, например, подачей газа в ограниченный объем под давлением через тот же клапан в торцевой стенке.

На фиг. 1 приведен график зависимости времени выделения лекарственного вещества от значения r канала с учетом создаваемого давления и количества вяжущей добавки; на фиг. 2 - пример реализации капсулы, в которой подача лекарства в канал основана на механическом принципе; на фиг. 3 - пример реализации капсулы, в которой подача лекарства в канал основана на электромагнитном принципе; на фиг. 4 - пример реализации капсулы, в которой подача лекарства в канал основана на химико-физическом принципе; на фиг. 5 - пример реализации капсулы, в которой подача лекарства в канал осуществляется путем создания избыточного давления газа, подаваемого через клапан в канал.

Капсула, изображенная на фиг. 2, содержит полость 1 с лекарственным веществом, оболочку 2, канал 3 выделения, пробку 4 из гидрофобного материала с поверхностно-активным веществом и ферромагнитными частицами, плунжер 5, пружину 6, торцевую стенку 7, канал 8 связи со средой, уплотнительное кольцо 9, защелку 10.

Капсула, изображенная на фиг. 3, содержит полость 1 с лекарственным веществом, оболочку 2, канал 3 выделения, пробку 4 из смеси гидрофобного материала с поверхностно-активным веществом и ферромагнитными частицами, плунжер 5, ферромагнитный элемент 6, торцевую стенку 7, канал 8 связи со средой, уплотнительное кольцо 9, защелку 10.

Капсула, изображенная на фиг. 4, содержит полость 1 с лекарственным веществом, оболочку 2, канал 3 выделения, пробку 4 из гидрофобного материала с поверхностно-активным веществом и ферромагнитными частицами, эластичную оболочку 5, газовыделяющее вещество 6, торцевую стенку 7, канал 8 для введения жидкости, например воды, клапан 9.

Капсула, изображенная на фиг. 5, содержит полость 1 с лекарственным веществом, оболочку 2, канал 3 выделения, пробку 4 из гидрофобного материала с поверхностно-активным веществом и ферромагнитными частицами, эластичную оболочку 5, область повышенного давления, торцевую стенку 7, канал 8 подачи газа, клапан 9.

Во всех примерах элемент 7 имеет герметичное соединение с оболочкой 2.

Капсула (фармацевтический модуль) используется следующим образом.

Канал 3 выделения заполняют смесью гидрофобного материала с поверхностно-активным веществом и ферромагнитными частицами (пробка 4). Соотношение компонентов смеси определяется опытным путем, при этом меньшему содержанию поверхностно-активного вещества (10 - 30 мас.%) соответствует большая задержка выделения лекарства.

По данным концентрации раствора ингредиента, значению минимального терапевтического уровня по формуле (I), рассчитывается максимальное время выделения лекарственного вещества.

По характеристике фармацевтического модуля определяется значение вязкости, обеспечивающей требуемое время выделения, по формуле 4 определяется необходимое количество вяжущей добавки для получения смеси с требуемой вязкостью, после приготовления смеси она вводится в оболочку 2 с последующей герметизацией в зависимости от принципа подачи лекарственного вещества в канал 3 выделения фармацевтического модуля.

Приготовление капсулы может осуществляться как на фармацевтической фабрике, как это делается для известных лекарственных форм, так и по индивидуальным рецептам-заказам в аптеках.

Капсула вводится в желудочно-кишечный тракт путем проглатывания, причем в исходном состоянии (до проглатывания) капсула находится в статическом состоянии, так как повышенного давления недостаточно, чтобы освободить канал выделения, при этом давление в канал выделения не превышает нескольких единиц Па.

Но с течением времени, определяемым соотношением компонентов смеси в пробке 4 канала 3 выделения, он освобождается за счет вымывания поверхностно-активного вещества, и фармацевтический модуль начинает выводить раствор активного ингредиента со скоростью, определяемой вязкостью смеси раствора ингредиента.

В результате перемещения внутри капсулы подвижного элемента 5 (фиг. 2, 3) узла дозированной подачи лекарственного вещества и выделения последнего через канал 3 позади подвижного элемента 5 образуется область пониженного давления, в которую по мере продвижения капсулы через канал 8 происходит всасывание содержимого из различных или заранее заданных отделов желудочно-кишечного тракта.

В варианте с ферромагнитным элементом 6 (фиг. 3) продвижение капсулы фиксируется или УЗИ, или средствами рентгеноскопии, и в необходимый момент включается внешний электромагнит, силовым полем которого обеспечивается выделение активного ингредиента в определенном месте желудочно-кишечного тракта, при этом скорость выделения определяется вязкостью лекарственного вещества.

При необходимости переменным магнитным полем может быт ускорено освобождение канала 3 от пробки 4 путем воздействия на ферромагнитные частицы.

В процессе выделения лекарственного вещества капсула продвигается в дистальные отделы желудочно-кишечного тракта, выходя естественным путем. При необходимости элементы капсулы могут быть простерилизованы для повторного индивидуального использования.

Управляемое выделение лекарства в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, особенно в ободочной кишке, позволяет использовать капсулу для введения класса лекарств, при выделении которых в другом месте положительный терапевтический эффект снижается или возникают неблагоприятные побочные эффекты.

До начала массового промышленного выпуска фармацевтических модулей в медицинской практике могут быть отработаны методики их использования на базе расфасованных концентрированных растворов лекарственных средств с определенной вязкостью, с набором вяжущих добавок с известной вязкостью, набором оболочек многократного применения.

Практически это ускорит отработку медицинских методик терапии широкого класса заболеваний и снизит затраты на освоение фармацевтической промышленностью новых лекарственных форм.

Продолжительность времени выделения и задержки выделения не зависит от pH желудочно-кишечного тракта, и все параметры фармацевтического модуля могут быть отработаны in vitro без риска для здоровья пациентов.

Локализованное выделение лекарственного вещества позволяет использовать его при высоких концентрациях ингредиента непосредственно в зоне заболевания.

Пролонгированное выделение лекарственного вещества в широком диапазоне управляемых значений параметров позволяет поддерживать необходимый терапевтический уровень без многократного применения лекарственных средств по часам и избежать при этом возникновения внезапных кризов.

Получение проб содержимого желудочно-кишечного тракта непосредственно в зоне выделения позволяет оптимизировать терапевтические мероприятия в ходе лечения.

Предлагаемая капсула в качестве новой фармацевтической формы может найти широкое терапевтическое применение для людей с хроническими заболеваниями, связанными с регулярным введением лекарственных средств, до сих пор вводимых инфузионно, например, гормоны, пептиды и другие вещества, разрушаемые в кишечной среде.

Формула изобретения

1. Капсула для перорального введения с контролируемым выделением лекарственного вещества, содержащая оболочку с выполненными в ней двумя каналами и полость с лекарственным веществом, соединенную с одним каналом, отличающаяся тем, что содержит узел дозированной подачи лекарственного вещества, расположенный в одной части полости, пробку из смеси гидрофобного материала, поверхностно-активного вещества и ферромагнитных частиц, выполненную в одном канале, при этом другой канал соединен с узлом дозированной подачи лекарственного вещества, которое находится в полости в виде смеси активного ингредиента с вяжущей добавкой.

2. Капсула по п. 1, отличающаяся тем, что узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из упругого элемента и плунжера.

3. Капсула по п. 1, отличающаяся тем, что узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из ферромагнитного элемента и плунжера.

4. Капсула по п. 1, отличающаяся тем, что узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из газовыделяющего вещества и эластичной оболочки.

5. Капсула по п. 1, отличающаяся тем, что узел дозированной подачи лекарственного вещества состоит из эластичной оболочки с областью повышенного давления внутри ее.

6. Капсула по п. 1, отличающаяся тем, что активный ингредиент и вяжущая добавка находятся в смеси в различном соотношении.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5