Биосовместимая контрастная среда и способ получения ультразвукового изображения

 

Изобретение предназначено для усиления контраста в ультразвуковом изображении. Биосовместимая контрастная среда содержит усиливающий ультразвуковое изображение агент и носитель, причем усиливающий агент включает химическое вещество, которое представляет газ с температурой тела организма, подвергаемого ультразвуковому сканированию, а упомянутое химическое вещество, находящееся в форме микропузырьков, имеющих продолжительность существования в воде по меньшей мере в пятьдесят раз выше продолжительности существования пузырьков воздуха в воде, а носитель представляет собой жидкость. Данное средство обеспечивает улучшенное ультразвуковое изображение сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов за счет чрезвычайно маленьких пузырьков, или "микропузырьков", состоящих из специально выбранных газов. Описанные микропузырьки проявляют продолжительное существование в растворе и могут создаваться с достаточно маленькими размерами, чтобы могли проходить через легкие. Кроме того, описывается способ выбора газов, из которых можно создавать контрастные агенты. Способ базируется на расчетах с использованием физических свойств газов и описывает средство для связывания свойств газа с временем растворения микропузырьков, содержащих газ. 2 с. и 29 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение касается агентов, которые усиливают контраст в ультразвуковом изображении, создаваемом для использования в медицинской диагностике. Раскрытые в изобретении усиливающие контраст среды содержат чрезвычайно маленькие газовые пузырьки, присутствующие в растворе, который вводят в тело во время или непосредственно перед созданием ультразвукового изображения. Изобретение касается также способа усиления таких изображений посредством выбора газов, из которых можно подготовить набор свободных газовых микропузырьков, имеющих новые и превосходные свойства. Эти микропузырьки, состоящие из газов, выбор которых оказывается возможным благодаря соответствующему изобретению способу, могут иметь чрезвычайно малые размеры и все же продолжать существовать в кровяном русле достаточно длительное время, чтобы позволить получить изображение с усиленным контрастом частей сердечно-сосудистой системы, периферической сердечно-сосудистой системы и жизненно важных органов, которые ранее полагали недоступными для свободных газовых микропузырьков. Заявка представляет отчасти продолжение заявки США N 07/893657, которая является частичным продолжением заявки США N 07/761811.

При использовании ультразвука для получения изображения внутренних органов и структур человека или животного, ультразвуковые волны, то есть волны звуковой энергии с частотой выше различимой человеческим ухом, отражаются при прохождении через тело. Различные типы тканей тела отражают ультразвуковые волны по-разному, и отражения, часто, кстати, называемые "эхо-сигналами", которые создаются ультразвуковыми волнами, отражающимися от различных внутренних структур, детектируются и преобразуются с помощью электронной схемы в визуальное отображение. Это отображение может в некоторых отношениях оказаться бесценным для врача или другого диагноста, включая оценку развития сердечно- сосудистого заболевания или наличия любого характера новообразования.

Для некоторых медицинских условий получение удобного изображения интересующего органа или структуры является чрезвычайно трудным, потому что детали структуры могут оказаться недостаточно отличимыми от окружающей ткани в ультразвуковом изображении, создаваемыми отражением ультразвуковых волн, при отсутствии усиливающего контраст средства. Кроме того, общеизвестно, что традиционные ультразвуковые изображения имеют плохие качество и разрешающую способность. Поэтому обнаружение и наблюдение некоторых физиологических состояний можно существенно улучшить посредством усиления контраста ультразвукового изображения путем введения агента в интересующий орган или другую структуру. В других случаях особенно важным является обнаружение перемещения самого увеличивающего контраст агента. Например, четкая картина кровотока, о котором известно, что он получается от конкретных нарушений, может оказаться различимой только благодаря введению контрастирующего агента в кровоток и наблюдения динамики тока крови.

Медицинские исследователи проводят обширные исследования в области использования твердых веществ, газов и жидкостей, пытаясь найти усиливающие контраст ультразвукового изображения агенты, подходящие для конкретных диагностических целей. Проведены также исследования составных веществ, таких, как включенные в желатиновые капсулы микропузырьки, содержащие газ липосомы, частично разрушаемые электрозвуком денатурированные протеины и эмульсии, содержащие сильно фторированные органические соединения, пытаясь создать агент с определенными идеальными качествами, главным образом, устойчивостью в теле и способностью обеспечивать значительно усиленный контраст в ультразвуковом изображении.

Маленькие пузырьки газа, называемые "микропузырьками", легко обнаруживаются на изображении, создаваемом с использованием стандартной технологии ультразвукового изображения. При введении в кровоток или в конкретное место организма, микропузырьки усиливают контраст между регионами, содержащими микропузырьки, и окружающей тканью.

Существенная часть научно-исследовательской работы, касающейся усиливающих контраст агентов, сосредоточена на использовании чрезвычайно маленьких пузырьков газа. Исследователям давно известно, что свободные пузырьки газа обеспечивают высокоэффективное контрастное вещество, потому что газовый пузырек обладает уникальными физическими характеристиками, которые влияют на ультразвуковую энергию, когда она проходит через тело. Преимущество, даваемое свободными пузырьками газа, по сравнению с твердыми или жидкими агентами, которые дают увеличение контраста, подробно излагаются ниже в связи с описанием ультразвуковой диагностической техники.

Однако вопреки известным преимуществам, быстрое растворение свободных пузырьков газа в таких растворах, как кровь или многие водные внутривенные растворы, сильно ограничивает их использование в качестве агента, увеличивающего контраст ультразвукового изображения. Большую часть важных ограничений составляют размер микропузырька и продолжительность времени существования микропузырьков до их растворения.

Более тщательное исследование требований к размерам микропузырьков показало, что пузырьки газа, естественно, должны быть достаточно маленькими, чтобы суспензия пузырьков не несла риска эмболии организму, в который их вводят. В то же время чрезвычайно маленькие свободные пузырьки газа, состоящие из газов, обычно использованных при ультразвуковом контрастном изображении, разлагаются в растворе настолько быстро, что их способность усиливать изображение существует лишь непосредственно вблизи места введения. Дополнительное препятствие существует для ультразвукового изображения сердечно-сосудистой системы. Медицинские исследователи определили время, необходимое для разрушения в растворе микропузырьков, состоящих из обычного воздуха, чистого азота, чистого кислорода или двуокиси углерода. Микропузырьки этих газов, которые имеют достаточно маленькие размеры, чтобы обладать возможностью проходить через легкие и достигать левых отделов сердца, с размером диаметра меньше примерно 8 мкм, имеют продолжительность существования менее примерно 0,25 с (Мелтцер Р.С., Тикнер Е.Г., Поуп Р.Л.. Почему легкие устраняют ультразвуковой контраст? Ультразвук в медицине и биологии, т 6, 1980 с. 263, 267). Поскольку прохождение крови через легкие занимает более 2 с, микропузырьки этих газов могут полностью растворяться во время прохождения через легкие и никогда не могут достигнуть левых отделов сердца (там же). Главным образом из-за этого противоречия между размером пузырька и продолжительностью существования многие исследователи сделали заключение, что свободные микропузырьки газов не могут использоваться в качестве усиливающего контраст агента для ультразвуковой диагностики определенных частей сердечно-сосудистой системы.

Однако описываемые в изобретении усиливающие ультразвуковой контраст среды включают микропузырьки, состоящие из биосовместимых газов, выбор которых также обеспечивается изобретением, которые достаточно малы и проходят через легочные капилляры диаметром примерно 8 микрон и благодаря этому позволяют осуществлять ультразвуковую диагностику с увеличенным контрастом левых полостей сердца. Свободные микропузырьки газа существуют в кровотоке длительное время, достаточное для того, чтобы их можно было ввести внутрь периферической вены, и они могли пройти через правые отделы сердца, через легкие и в левые отделы сердца, не растворяясь в растворе. Кроме того, некоторые из этих сред имеют весьма длительную стойкость в растворе и оказываются в состоянии усиливать контраст многих других органов и структур.

Изобретение преодолевает многие из присущих ограничений, встречающихся при использовании свободных микропузырьков газов, посредством обеспечения отчасти способа выбора особых газов на основании конкретных физических критериев, так что микропузырьки, состоящие из этих газов, не страдают такими же ограничениями, которые присущи ранее исследованным микропузырькам. Таким образом, показано, что описываемые в изобретении среды усиления ультразвукового контраста, включающие состав микропузырьков, создаваемых с использованием биосовместимого газа или комбинации газов, выбираемых в соответствии с раскрываемыми в описании физическими и химическими параметрами, могут существовать в течение достаточно длительного периода времени и иметь достаточно малый размер, чтобы их устойчивость в кровотоке позволяла усилить ультразвуковое контрастное изображение конкретных структур в организме, в отношении которых раньше считали, что они недоступны для свободных микропузырьков газов.

Используя термин "биосовместимый газ" автор имеет в виду химический структурный элемент, который способен выполнять свои функции внутри или на живом организме приемлемым способом, без чрезмерной токсичности или физических, либо физиологических воздействий, и который при температуре живого организма находится в состоянии вещества, отличающегося от твердых или жидких состояний благодаря очень низкой плотности и вязкости, относительно большим расширением и сжатием при изменении давления и температуры и спонтанной тенденцией становиться равномерно распределенным по всему сосуду. В табл. 1 показаны предполагаемые температуры тел различных живых организмов.

Техника измерения явления усиления ультразвукового контраста.

Для более полной оценки предмета изобретения необходимо описать то, что известно в настоящее время в отношении техники ультразвукового изображения и рассмотреть в этом свете исследования в отношении улучшенных агентов усиления ультразвукового контраста.

Материалы, которые полезны в качестве ультразвуковых контрастных агентов, действуют благодаря тому, что они влияют на ультразвуковые волны, когда они проходят через тело и отражаются с целью создания изображения, по которому производят медицинскую диагностику. При попытке создания эффективного агента контрастирования изображения, специалисты в данной области техники поняли, что различные типы веществ действуют на ультразвуковые волны различными способами и в различной степени. Более того, некоторые из действий, вызываемых усиливающим контраст агентом, легче измеряются и наблюдаются, чем другие. Таким образом, при выборе идеального состава для усиливающего контраст агента необходимо предпочитать вещество, которое имеет более яркое воздействие на ультразвуковую волну при ее прохождении через тело. Кроме того, воздействие на ультразвуковую волну должно легко измеряться. Существуют три основных действия на усиление контраста, которые можно видеть в ультразвуковом изображении: обратное рассеяние, ослабление луча и дифференциал скорости звука.

А. Обратное расстояние Когда ультразвуковая волна, которая проходит через тело, встречает структуру типа органа или другой ткани тела, структура отражает часть ультразвуковой волны. Различные структуры внутри тела отражают ультразвуковую энергию различными путями и с различными интенсивностями. Эта отраженная энергия детектируется и используется для вырабатывания изображения структур, через которые проходит ультразвуковая волна. Термин "обратное рассеяние" относится к свойству, при котором ультразвуковая энергия рассеивается обратно по направлению к источнику веществом с определенными физическими свойствами.

Длительное время считали, что контраст, получаемый в ультразвуковом изображении, можно усиливать наличием веществ, известных способностью создания большой величины обратного рассеяния. Когда такое вещество применяют к отличимой части тела, контраст между ультразвуковым изображением этой части тела и окружающими тканями, не содержащими вещества, усиливается. Хорошо известно, что из-за своих физических свойств различные вещества вызывают различные степени обратного рассеяния. В соответствии с этим исследование в отношении усиливающих контраст агентов сосредоточено на веществах, которые устойчивы и нетоксичны и которые обеспечивают максимальную величину обратного рассеяния.

Делая определенные предположения в отношении способа отражений веществом ультразвуковой энергии, вывели математическую формулу, которая описывает свойство обратного рассеяния. Используя эту формулу, проводящий исследование специалист может установить способность газообразных, жидких и твердых усиливающих контраст агентов вызывать обратное рассеяние, а степень, до которой конкретное вещество вызывает измеряемое обратное рассеяние, можно сравнить с другими веществами на основании физических характеристик, известных способностью вызывать свойство обратного отражения. В качестве примера можно указать, что способность вещества A вызывать обратное рассеяние будет больше способности вещества B, если при равных всех других факторах вещества A больше, чем вещества B. Таким образом, когда ультразвуковая волна встречает оба вещества, то большее количество вещества рассеивает большее количество ультразвуковой волны.

Способность вещества вызывать обратное рассеяние ультразвуковой энергии зависит также от других характеристик вещества, таких, как способность его сжиматься. Конкретным улучшением является бросающееся в глаза увеличение обратного рассеяния, вызываемого пузырьками газа из-за резонансного свойства пузырьков, которое описывается ниже. При проверке различных веществ полезно провести сравнение конкретного измерения способности вещества вызывать обратное рассеивание, известной как "сечение рассеяния".

Сечение рассеяния конкретного вещества пропорционально радиусу рассеивающей частицы, а также зависит от длины волны звуковой энергии и от других физических свойств вещества (Офир Дж. и Паркер К. Дж. Контрастные агенты в ультразвуковой диагностике. Ультразвук в медицине и биологии, т. N 4, 1989, с. 319, 323).

Сечение рассеяния маленькой рассеивающей частицы "a" можно определить из известного уравнения.

, где k - 2π/λ , где λ - длина волны; a- радиус рассеивающей частицы; k_s - адиабатическая сжимаемость рассеивающей частицы; k - адиабатическая сжимаемость среды, в которой присутствует рассеивающая частица; p_s - плотность рассеивающих частиц; p - плотность среды, в которой присутствует рассеивающая частица.

(Морс П. М. и Инград К.Ю.. Теоретическая акустика - Нью-Йорк: Мак-Грав Хил, 1968, с. 427).

При оценке полезности различных веществ в качестве агентов контрастирования изображения можно использовать это уравнение для определения, какие агенты имеют большее сечение рассеяния и в соответствии с этим какие агенты обеспечивают наибольший контраст в ультразвуковом изображении.

Обращаясь к вышеприведенному уравнению, отметим, что первую заключенную в скобки величину в уравнении можно считать постоянной для целей сравнения твердых, жидких и газообразных рассеивающих частиц. Можно предположить, что сжимаемость твердой частицы гораздо ниже сжимаемости окружающей среды и что плотность частицы гораздо выше. Используя это предположение, сечение рассеяния твердой частицы усиливающего контраст агента установлено равным 1,75 (Офир и Паркер, там же. с. 325.) В случае чистой жидкой рассеивающей частицы адиабатическая сжимаемость и плотность рассеивающей частицы k_s и окружающей среды k, вероятно, должны быть примерно равными, что, как видно из вышеприведенного уравнения, может дать такой результат, при котором жидкие частицы могут иметь сечение рассеяния a, равное нулю. Однако жидкие частицы могут обеспечивать некоторое обратное рассеяние, если присутствуют большие объемы жидкого агента, вероятно, потому, что член a в первой заключенной в скобках величине в вышеприведенном уравнении может стать достаточно большим. Например, если жидкий агент проходит из очень маленького сосуда в очень большой, так что жидкость занимает по существу весь сосуд, жидкость может обнаружить измеряемое обратное рассеяние. Однако в свете вышеприведенного уравнения и впоследствии специалисты в данной области техники понимают, что чистые жидкости являются сравнительно неэффективными рассеивающими веществами по сравнению со свободными микропузырьками газа.

Известно, что изменения акустических свойств вещества резко проявляются на границе раздела между двумя фазами, то есть между жидкой и газообразной фазами, потому что характеристики отражения ультразвуковой волны явно изменяются на этой границе раздела. Кроме того, сечение рассеяния газа по существу отличается от сечений рассеяния жидких и твердых веществ отчасти потому, что пузырек газа может сжиматься в значительно большей степени, чем жидкие и твердые частицы. Физические характеристики газовых пузырьков в растворе известны, и в вышеприведенном уравнении можно использовать стандартные значения величин сжимаемости и плотности для обычного воздуха. Используя эти стандартные значения, получим только для второго члена в скобках в вышеприведенном уравнении величину примерно 10¹⁴ (Офир и Паркер, там же, с. 325) при изменении суммарного сечения рассеяния в результате изменения радиуса пузырьков. Кроме того, свободные газовые пузырьки в жидкости проявляют колебательное движение, так что при определенных частотах газовые пузырьки резонируют на частоте, близкой к частоте ультразвуковых волн, обычно используемых при медицинском изображении. В результате сечение рассеяния газового пузырька может оказаться более чем в тысячу раз больше его физического размера.

Следовательно, понятно, что газовые микропузырьки являются превосходными рассеивателями ультразвуковой энергии и могут быть идеальными увеличивающими контраст агентами, если можно преодолеть помехи их быстрого растворения в воде.

Б. Ослабление пучка
Другим действием, которое можно наблюдать из-за наличия определенных усиливающих контраст агентов, является ослабление ультразвуковых волн. В обычном изображении наблюдали контраст из-за локализованных разностей ослабления между определенными типами тканей. (Паркер К. Дж. и Уонг Р. К. Измерение ультразвукового ослабления в областях, выбираемых из изображений B-сканирования. IEEE Trans, Biomed. Enar. BME, 30 (8), 1983, с. 431-437; Паркер К. Дж., Уонг Р. С. и Лернер Р. М. Ослабление величины ультразвукового сигнала и частотная зависимость для характеристики ткани.-"Радиология", 153 (3), 1984, с. 785-788). Сделано предположение, что измерения ослабления области ткани, произведенные до и после введения агента, могут дать усиленное изображение. Однако техника, основанная на контрасте ослабления в качестве средства для измерения усиления контраста жидкого агента, достаточно не раскрыта. Даже если она будет полностью разработана, она может страдать от ограничений в отношении внутренних органов или структур, с которыми эту технику можно использовать. Например, маловероятно, что уменьшение ослабления из-за жидких контрастных агентов можно наблюдать в изображении сердечно-сосудистой системы вследствие большого объема жидкого контрастного агента, который может оказаться необходимым ввести в данный сосуд до того, как можно будет измерить значительную разницу ослабления.

Произвели измерение контраста ослабления, вызываемого микросферами Альбунекса (Молекулярные биосистемы, г. Сан-Диего, Центральная Америка) вне организма и предположили, что можно добиваться измерения контраста ослабления в организме (Бликер Х., Шанг К., Бернхард Дж. По вопросу применения контрастных агентов ультразвукового изображения для измерения скорости потока крови и определения сердечной перфузии. -Ж. "Ультразвуковая медицина", N 9 1990, с. 461-471). Альбунекс представляет суспензию 2-4 микронных заключенных в капсулы заполненных воздухом микросфер, которые наблюдали с целью получения приемлемой устойчивости в организме и имеют достаточно малый размер, поэтому усиление контраста может появиться в левом предсердии или желудочке. Кроме того, наблюдали контраст ослабления, получающийся от накопленных в печени частиц иодопамидного этилового сложного эфира. Полагают, что при таких обстоятельствах усиление контраста происходит от ослабления ультразвуковой волны, происходящего из-за наличия плотных частиц в мягкой среде. Поглощение энергии частицами происходит под действием механизма, называемого "относительным движением". Можно показать, что изменение ослабления, вызываемое относительным движением, увеличивается по линейному закону с увеличением концентрации частиц и в квадратной зависимости от разницы плотностей между частицами и окружающей средой. (Паркер К. Дж. и др. Контрастные агенты в виде частиц с возможностью ультразвукового изображения печени.- "Ультразвук в медицине и биологии", т. 13, N 9, 1987, с. 555, 561). Следовательно, там, где происходит значительное накопление твердых частиц, действенным механизмом для наблюдения за усилением контраста изображения может быть контраст ослабления, хотя проявление его гораздо слабее, чем явление обратного рассеяния и, по-видимому, будет мало использоваться в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний.

В. Дифференциал скорости звука
Дополнительный возможный технический прием, предназначенный для усиления контраста в ультразвуковом изображении, предложен на основе того факта, что скорость звука изменяется в зависимости от сред, через которые он проходит. Следовательно, если достаточно большой объем агента, через который скорость звука отличается от скорости через окружающую ткань, можно ввести в область цели, то разница скорости звука через область цели может оказаться измеряемой. В настоящее время эта техника находится лишь на стадии экспериментальных исследований.

Следовательно, рассматривая три вышеописанных технических приема для увеличения контраста в ультразвуковом изображении, отметим, что заметное увеличение обратного рассеяния, вызываемого свободными газовыми микропузырьками, представляет наиболее бросающееся в глаза действие, и усиливающие контраст агенты, которые обеспечивают преимущество этого явления, будут более желательными, если преодолеть препятствие их ограниченной устойчивости в растворе.

Ранее используемые материалы в качестве усиливающих контраст агентов.

В свете того, что известно в отношении различных вышеописанных технических приемов, попытки разработки усиливающего контраст агента, присутствие которого обеспечивает значительный контраст в ультразвуковом изображении и существование которого в организме имеет достаточную продолжительность, чтобы позволить получить изображение с усиленным контрастом сердечно-сосудистой системы, ведут к исследованию большого разнообразия веществ, таких как газы, жидкости, твердые вещества, и их сочетаний в качестве потенциальных усиливающих контраст агентов.

А. Твердые частицы
Обычно твердые вещества, которые исследовали в качестве потенциальных усиливающих контраст агентов, представляют чрезвычайно маленькие частицы, которые изготавливают с одинаковыми размерами. Большое количество этих частиц могут вводиться и свободно циркулировать в кровотоке, или их можно вводить в конкретную структуру или область тела.

Частицы иодопамидного этилового сложного эфира являются твердыми частицами, которые можно создавать в больших количествах с относительно узким распределением по размеру, примерно равным 0,5-2,0 мкм. Можно осуществлять инъекции стерильного солевого раствора этих частиц, и они стремятся накапливаться в печени. После существенного накопления усиление контраста может проявляться посредством механизмов либо контраста ослабления, либо обратного рассеяния. Хотя суспензии, содержащие эти твердые частицы, диспергированные в жидкости, могут обнаруживать приемлемую устойчивость, действия обратного рассеяния или ослабления относительно малы по сравнению со свободными газовыми пузырьками, и, прежде чем появится ощутимый контраст в ультразвуковом изображении, должно произойти значительное накопление частиц. Таким образом, использование этих суспензий ограничено определенными типами клеток, в которых частицы имеют тенденцию коагулировать, потому что если суспензия не окажется сильно сконцентрированной в конкретной ткани, усиление контрастности будет незначительным.

SHU-454 (Скиринг А.Г., Западный Берлин, Германия) представляет экспериментальный усиливающий контраст агент в порошкообразной форме, который при смешивании с сахаридным разбавителем образует суспензию кристаллов различных форм в виде параллелограммов и многогранников с размерами 5 - 10 мкм. Хотя точный механизм, посредством которого эти кристаллы усиливают ультразвуковую контрастность, не полностью понятен, ожидается, что кристаллы могут улавливать микропузырьки в их структуре или что сами кристаллы могут обратно рассеивать ультразвуковую энергию посредством пока еще не определенного механизма.

Б. Жидкости и эмульсии
При другой попытке получить удовлетворительное средство приготавливали эмульсии посредством соединения химических видов, совместимых с тканями тела, и видов, которые обеспечивают высокое усиление ультразвукового контраста. Европейская заявка на патент N 0231091 раскрывает эмульсии масла в воде, содержащего сильно фторированные органические соединения, которые исследовали в связи с возможностью их использования в качестве кровозамещающего раствора и также способных обеспечивать усиление контрастности в ультразвуковом изображении.

Проведено также исследование эмульсий, содержащих перфтороктеновый бромид. Эмульсии перфтороктенового бромида представляют собой жидкие соединения, известные обладанием способностью транспортирования кислорода. Эмульсии перфтороктенового бромида показали ограниченную применимость в качестве агента ультразвукового контраста из-за их тенденции накапливаться в определенных типах клеток. Хотя механизм не полностью понятен, эмульсии перфтороктенового бромида могут обеспечивать ультразвуковой контраст из-за высокой плотности и сравнительно большой постоянной сжимаемости.

В патенте США N 4900540 описывается использование липосом на фосфолипидной основе, содержащих в качестве усиливающего контрастность агента газ или предшественник газа. Липосома представляет микроскопический сферический пузырек, содержащий два слоя фосфолипидов и других амфипатичных молекул, и внутреннюю водную полость, которые все совместимы с клетками тела. При большинстве применений липосомы используются в качестве средства, предназначенного для заключения в капсулы биологически активных веществ. В вышеприведенном ссылочном материале раскрывается использование газа или предшественника газа, вводимого в ядро липосомы с целью обеспечения длительности существования газа при введении в тело. Производство устойчивых липосом связано с высокими затратами и временем проведения технологического процесса, требующего специальных сырьевых материалов и оборудования.

В. Микропузырьки
Как отмечалось выше, критическим параметром, которому должен удовлетворять микропузырек, используемый в качестве усиливающего контраст агента, является размер. Свободные микропузырьки газа с размерами больше примерно 8 мкм, могут оказаться еще достаточно маленькими, чтобы избежать задержку кровотока или закупоривание сосудистых лож. Кроме, того, микропузырьки с размерами больше 8 мкм удаляются из кровотока, когда кровь проходит через легкие. Как отмечалось выше, медицинские исследователи сообщали в медицинской литературе, что достаточно маленькие микропузырьки, которые способны проходить через легкие, растворяются настолько быстро, что усиление контрастности изображений левых отделов сердца оказывается невозможным свободными газовыми микропузырьками (Мельтцер Р.С., Тикнер Е.Г., Поуп Р.Л. Почему легкие устраняют контраст ультразвукового изображения?.-"Ультразвук в медицине и биологии", т. 6, 1980, с. 263, 267).

Однако знающие о преимуществах, которые должны быть получены благодаря использованию микропузырьков в качестве усиливающих контрастность агентов вследствие их большого сечения рассеяния, значительное внимание сосредоточили на разработке смесей, содержащих микропузырьки, которые оказываются устойчивыми в растворе. Улучшение устойчивости газовых микропузырьков можно выполнить рядом технических приемов.

Каждый из нижеописанных технических приемов по существу включает приведение во взвешенное состояние совокупности микропузырьков в питательной среде, в которой пузырьки исходного газа более устойчивы, чем в кровотоке.

При одном способе микропузырьки создают в вязких жидкостях, которые впрыскивают или вводят в тело во время проведения ультразвуковой диагностики. Теория, на которую опирается использование вязких жидкостей, включает в себя попытку снизить скорость, с которой газ растворяется в жидкости, и при таком действии обеспечить более устойчивую химическую окружающую среду для пузырьков, чтобы увеличилась продолжительность их существования.

Описано несколько разновидностей этого основного способа. В заявке EPO N 0324938 описан вязкий раствор биосовместимого вещества типа человеческого белка, в котором содержатся микропузырьки. Подвергая вязкий протеиновый раствор разрушению ультразвуком, добиваются образования в растворе микропузырьков. Частичная денатурация белка путем химической обработки или нагрева обеспечивает дополнительную устойчивость микропузырька в растворе благодаря уменьшению поверхностного натяжения между пузырьком и раствором.

Следовательно, вышеприведенные способы можно классифицировать как попытку улучшить устойчивость микропузырьков посредством использования стабилизирующей среды, в которой содержатся микропузырьки. Однако ни один из этих способов не направлен на основные физические и химические свойства газов, которые сильно ограничили использование свободных газовых микропузырьков при ультразвуковой диагностике, в частности, в отношении сердечно-сосудистой системы. Ни один из этих способов не предполагает, что выбор газов с помощью точных критериев может дать способность обеспечивать устойчивость микропузырьков с размерами, которые могут позволить обеспечивать ультразвуковое изображение с усиленной контрастностью.

Поведение микропузырьков в растворе можно описать математически на основании некоторых параметров и характеристик газа, из которого образуется пузырек, и раствора, в котором находится пузырек. В зависимости от степени, до которой раствор насыщается газом, из которого образуются микропузырьки, можно рассчитать время существования микропузырьков (П.С. Ипстейн, М.С. Плесет. По вопросу устойчивости газовых пузырьков в жидкостно-газовых растворах. - "Химическая физика", т. 18, N 11, 1950, с. 1505). На основании расчетов ясно, что при уменьшении размера пузырька увеличивается поверхностное натяжение между пузырьком и окружающим раствором. При увеличении поверхностного натяжения быстро увеличивается скорость, с которой пузырек растворяется в растворе, и, следовательно, все быстрее и быстрее уменьшается размер пузырька. Таким образом, увеличивается скорость, с которой сокращается пузырек, уменьшается размер пузырька. Основное действие этого состоит в том, что количество маленьких свободных микропузырьков газа, состоящих из обычного воздуха, растворяется так быстро, что усиливающее контраст действие продолжается чрезвычайно кратковременно. Используя известную математическую формулу, можно подсчитать, что микропузырек воздуха, диаметр которого составляет 8 мкм, который достаточно мал и позволяет пройти через легкие, растворяется в течение 190-550 мс в зависимости от степени насыщения окружающего раствора. На основании этих расчетов медицинские исследователи, изучающие способ, которым легкие устраняют агент обеспечения контрастности ультразвукового изображения, рассчитали время растворения микропузырьков газов кислорода и азота в крови человека и собаки и подсчитали, что контрастные агенты в виде свободных микропузырьков газа не позволяют обеспечивать изображение с усиленной контрастностью левого желудочка сердца из-за чрезвычайно малой продолжительности существования микропузырьков.

Подробно исследованы физические свойства систем, которые характеризуют газовые пузырьки или газы, растворенные в жидких растворах, включая диффузию воздушных пузырьков, образованных в образующем полости потоке жидкости, и рассеяние света и звука в воде воздушными пузырьками.

Устойчивость газовых пузырьков в жидкостно-газовом растворе исследовали и теоретически (Ипстейн П.С. и Плиссет М.С. По вопросу устойчивости газовых пузырьков в жидкостно-газовых растворах.- "Химическая физика", N 18, 1950, с. 1505-1509) и экспериментально (Янг У.Дж. Динамика газовых пузырьков в цельной крови и плазме.- "Биомех", N 4, 1971, с. 119 - 125; Янг У.Дж., Экиго Р., Уоттон Д.Р. и Хуанг Дж.Б. Экспериментальные исследования растворения газовых пузырьков в цельной крови и плазме-1. Устойчивость пузырьков. - "Биомех", N 3, с. 275-281; Янг У.Дж., Экиго Р., Уоттон Д.Р., Хуанг Дж.Б. Экспериментальные исследования растворения газовых пузырьков в цельной крови и плазме-II. Движение пузырьков или жидкостей.- "Биомех", N 4, 1971, с. 283-288). Физические и химические свойства жидкости и газа определяют кинетическое и термодинамическое поведение системы. Химические свойства системы, которые влияют на устойчивость пузырьков и соответственно продолжительность существования, представляют скорость и продолжительность реакции, которые уничтожают, преобразуют или создают молекулы газа.

Например, хорошо известна реакция, наблюдаемая между газом и жидкостью, которая протекает, когда в воде присутствует газ двуокиси углерода. Когда газ растворяется в водном растворе, посредством гидратирования углекислого газа образуется углекислота. Вследствие того что углекислый газ хорошо растворяется в воде, газ быстро диффундирует в раствор и быстро уменьшается размер пузырька. Наличие углекислоты в растворе изменяет химию с кислотной основой водного раствора и по мере изменения химических свойств раствора под действием растворения газа изменяется устойчивость газовых пузырьков двуокиси углерода, когда раствор становится насыщенным. В этой системе скорость растворения газовых пузырьков зависит отчасти от концентрации углекислого газа, который уже растворен в растворе.

Однако в зависимости от наличия конкретного газа или жидкости в системе газ может по существу оказаться нерастворимым в жидкости и растворение газовых пузырьков будет происходить медленно. Открыли, что в этой ситуации можно рассчитать устойчивость пузырьков в газово-жидкостной системе посредством исследования определенных физических параметров газа.

Было установлено, что можно идентифицировать химические системы, где чрезвычайно маленькие газовые пузырьки не обладают химической активностью в жидкостном растворе. Опираясь на раскрытый далее способ, специалисты в данной области техники могут, в частности, выбрать конкретные газы на основании их физических и химических свойств для использования в ультразвуковом изображении. Эти газы можно использовать для создания усиливающих контраст сред, что также является предметом изобретения. Микропузырьки можно создавать, используя некоторые существующие технические приемы, в которых используется обычный газ, и их можно вводить, как при обычной ультразвуковой диагностике.

Способ, представляющий предмет изобретения, требует проведения расчетов в соответствии с приведенными уравнениями на основании естественных физических свойств газа и жидкости. В частности, в раскрытых ниже уравнениях использованы плотность газа, растворимость газа в растворе и диффузионность газа в растворе, которая в свою очередь зависит от молекулярного объема газа и вязкости раствора. Таким образом, с помощью раскрытого способа можно оценивать физические свойства данной газово-жидкостной системы, можно рассчитывать скорость и продолжительность разрушения пузырьков, и на основании этих расчетов можно выбирать газы, которые могут составлять эффективные усиливающие контраст агенты. Используя существующие технические приемы, можно в этом случае обеспечить по существу улучшенные усиливающие контраст среды и использовать для улучшения качества и пригодности ультразвукового изображения.

Для понимания соответствующего изобретению способа необходимо вывести математические соотношения, описывающие параметры газово-жидкостной системы и влияние на устойчивость пузырьков, которая появляется при изменении значения одного или нескольких из этих параметров. Предположим, что в первоначальный момент T₀ сферический газовый пузырек газа X с радиусом R₀ располагается в растворе, в котором начальная концентрация газа X, растворенного в растворе, равна нулю. Через некоторый период времени пузырек газа X растворяется в растворителе, и в течение этого промежутка времени его радиус R₀ становится равным нулю. Предположим далее, что раствор поддерживается при постоянных температуре и давлении и что концентрация растворенного газа для раствора, насыщенного конкретным газом, обозначается символом C_s. Таким образом, концентрация газа в момент времени T₀ в растворе равна нулю, имея в виду, что никакой газ еще не растворен и что весь имеющийся газ еще содержится в пузырьке с радиусом R₀.

С течением времени вследствие разницы концентрации газа в пузырьке и газа в растворе пузырек стремится сжаться, поскольку находящийся в пузырьке газ растворяется в жидкость благодаря процессу диффузии. Изменение радиуса пузырька от его первоначального значения R₀ до меньшего радиуса R после прохождения конкретного количества времени, выражается уравнением 1
,
где
R - радиус пузырька в момент времени T;
Д - коэффициент диффузии конкретного газа в жидкости;
p - плотность конкретного газа, из которого состоит пузырек.

Отсюда следует, что время T, необходимое для полного растворения пузырька, можно определить из уравнения 1 посредством подстановки R/R₀ = 0 и решения уравнения относительно величины Т

Этот результат количественно показывает, что устойчивость пузырька, а отсюда его продолжительность существования, увеличивается посредством увеличения первоначального радиуса пузырька R₀ или выбора газа с более высокой плотностью p, более низкой растворимостью C_s в жидкой фазе или более низким коэффициентом диффузии Д.

Коэффициент диффузии Д газа в жидкость зависит от молекулярного объема газа (V_m) и вязкости раствора (n), как это выражается известным уравнением
Д = 13,26·10^-5·n^-1,14·V⁰_m^,589 (3)
Подставляя выражение для Д из уравнения 3 в уравнение (2), видим, что устойчивость пузырька улучшается благодаря использованию газов с большим молярным объемом (V_m), которые стремятся иметь больший молекулярный вес, и жидкостей с более высокой вязкостью.

В качестве примера можно сравнить устойчивость воздушных микропузырьков, состоящих из газов, специально выбираемых в соответствии с раскрытым здесь способом. Принимая значение Д для воздуха в воде при температуре 22^oC равным 2 · 10^-5 см²/с и отношение C_s/p = 0,02 (Ипстейн и Плессет, там же), получим данные для времени t полного растворения воздушных пузырьков в воде (ненасыщенной воздухом) (см. табл. 2)
Если время переноса крови из легочных капилляров до левого желудочка сердца составляет 2 с или больше (Справочник по физиологии. Под ред. Гамильтона У. Ф. т.2, раздел 2. Американское общество физиологов, г. Вашингтон, округ Колумбия, 1963, с. 709) и полагая, что микропузырьки с размером только примерно 8 мкм или меньше оказываются достаточно маленькими, чтобы пройти через легкие, становится ясно, что ни один из этих пузырьков не имеет продолжительность существования в растворе, достаточную для того, чтобы оказаться полезными контрастными агентами для ультразвукового изображения с повышенной контрастностью левого желудочка сердца.

Соответствующий изобретению способ позволяет идентифицировать потенциально полезные газы посредством сравнения свойств любого конкретного газа, в последующем обозначаемого газом X, с воздухом. Из уравнений 2 и 3 можно вывести формулу для коэффициента Q для конкретного газа, которая описывает устойчивость микропузырьков, состоящих из газа X, в данной жидкости. Значение коэффициента Q, определяемое по этому способу для конкретного газа X, можно также использовать для определения полезности газа X в качестве усиливающего ультразвуковой контраст средства по сравнению с обычным воздухом.

Из уравнения 2 можно на основании физических свойств газа X и воздуха записать уравнение, которое описывает время полного растворения пузырька газа X по сравнению с пузырьком такого же размера обычного воздуха при идентичных условиях температуры раствора и вязкости раствора

или если Д известен для газа X, то:

С целью преобразования этого уравнения так, чтобы можно было получить значение Q для обеспечения возможности сравнения газа X с воздухом, уравнение 5 можно переписать следующим образом:
T = QT_воз, (6)
где

Принимая для сравнения температуру раствора воды равной 22^oC и известными величины плотности, диффузионности и растворимости воздуха в растворе, которые можно подставлять в вышеприведенное уравнение, получим

Подставляя уравнение 3 в вышеприведенное уравнение для газов, коэффициент диффузии которых Д_x не легко узнавать, и полагая, что член вязкости для воды при температуре 22^oC примерно равен 1,0 сП (10^-3 нс/м²), получим

Таким образом, зная плотность, растворимость и молекулярный объем газа, можно рассчитать величину коэффициента Q.

Если Q меньше единицы, микропузырьки газа X будут менее устойчивыми в данном растворе, чем микропузырьки воздуха. Если Q больше единицы, то микропузырьки, образованные газом X, более устойчивы, чем микропузырьки воздуха и будут существовать в растворе дольше пузырьков воздуха. При одинаковых всех других свойствах для данного размера микропузырьков время полного растворения микропузырьков газа X равно времени полного растворения микропузырьков обычного воздуха, умноженному на коэффициент Q. Например, если коэффициент Q для газа X равен 10000, то микропузырек газа X будет существовать в 10000 раз дольше в растворе по сравнению с микропузырьком воздуха. Значение Q можно определить для любого газа в любом растворе, полагая идентифицированные здесь количества известными или их можно оценить.

Для определения или оценки значений отдельных параметров плотности, коэффициента диффузии и растворимости могут оказаться необходимыми различные способы, в зависимости от химической структуры газа. Значения для этих параметров можно узнать из научных литературных источников, таких, как Энциклопедия газов, или таблицы, опубликованные Американским химическим обществом. Значения для плотности большинства газов можно найти в таком источнике, как Справочник по химии и физике. CRC Пресс, 72-е изд., 1991-1992. Кроме того, точно измерены растворимость в воде и молекулярный объем некоторых газов. Однако во многих случаях может оказаться необходимым вычислить или оценить расчеты числовых значений молекулярного объема и растворимости, чтобы обеспечить данные, используемые для определения вышеописанным способом величины коэффициента Q для отдельного газа. Пример расчета величины Q для предпочтительного выбора газов иллюстрирует, каким образом можно применять соответствующий изобретению способ для отдельных газов.

Обычно многие содержащие фтор газы обнаруживают чрезвычайно низкую растворимость в воде и имеют сравнительно высокие молекулярные веса, высокие молярные объемы и высокие плотности. Для определения значения коэффициента Q некоторых газов определяют растворимость, молярный объем и плотность отдельных газов и их значения подставляют в уравнения 7 или 8.

Определение растворимости газов фторуглеродов
В этом способе оценки растворимости газов фторуглеродов используют экстраполяцию экспериментальных данных, приведенных в: Кабалнов А.С., Макаров К. Н., Щербаков О.В. Растворимость фторуглеродов в воде, как ключевой параметр, определяющий устойчивость эмульсии фторуглеродов.- "Химия фторуглеродов" N 50, 1990, с. 271-284. Растворимость газов этих фторуглеродов определяют относительно перфторо-n-пентана, который имеет растворимость в воде 4,0·10^-6 молей на литр. Для гомологического ряда неразветвленных фторуглеродов растворимость газа можно оценить путем увеличения или уменьшения этого значения на коэффициент примерно 8,0 при каждом увеличении или уменьшении количества имеющихся в молекуле дополнительных -CF₂- групп.

Определение молярного объема
Молярный объем (V_m) оценивают по данным Бонди А., приведенным в работе "Van der Waals Volumes and Padii". - "Физическая химия", N 68, 1964, с. 441-451. Молекулярный объем газа можно оценить посредством идентификации количества и типа атомов, которые составляют молекулу рассматриваемого газа. Посредством определения количества и типа атомов, имеющихся в молекуле и того, каким образом отдельные атомы связаны друг с другом, известные значения можно применять для молекулярного объема отдельных атомов. Рассматривая взносы каждого отдельного атома и его частоту появления, можно рассчитать суммарный молярный объем для конкретной молекулы газа. Этот расчет лучше продемонстрировать на примере.

Известно, что молекула углерода в углерод-углеродной связи предельного углеводородного ряда имеет молекулярный объем 3,3 см³ на моль, атом углерода в углерод-углеродной связи предельного углеводородного ряда имеет молекулярный объем 10,0 см³ на моль, и, когда большое количество атомов фтора связываются с углеродом предельного углеводородного ряда, атом фтора имеет молекулярный вес 6,0 см³ на моль.

Исследуя октафторпропан, отметим, что его молекула содержит три атома углерода в углерод-углеродных связях предельного углеводородного ряда (3 атома с молярным объемом 3,3 см³ на моль) и 6 атомов фтора, связанных с алкановыми атомами углерода (6 атомов с молярным объемом 6,0 см³ на моль), отсюда октафторпропан имеет молярную плотность 58 см³ на моль.

После определения плотности, молярного объема и растворимости, используя формулу 8, рассчитывают значение Q.

В табл. 3 перечислены значения Q для ряда газов, полученные на основании вышеописанных расчетов.

После определения значения Q можно анализировать полезность отдельного газа как усиливающего ультразвуковой контраст агента посредством определения продолжительности существования совокупности микропузырьков, состоящих из рассматриваемого газа, с различными размерами, как было сделано для воздуха в табл. 2. Беря значение Q для декафторбутана и проверяя время, необходимое для растворения в воде пузырьков с различными размерами, получают значения, приведенные в табл. 4 путем умножения каждого из приведенных в табл. 2 значений времени на величину Q для декафторбутана.

Отметим, что время в табл. 4 измеряется в минутах, а не в миллисекундах, как было в случае для воздуха. Все пузырьки декафторбутана, даже размером до 1 мкм, можно вводить периферически, и они не растворяются в растворе в течение примерно 10 с, необходимых для достижения левого желудочка сердца. Аналогичные расчеты можно выполнять для газа с любым коэффициентом Q. Несколько большие пузырьки будут в состоянии пройти через легкие и все же остаться существующими в течение времени, достаточного для того, чтобы позволить исследовать изображение кровоснабжения миокарда и динамических органов брюшной полости. Более того, как и в случае многих газов, идентифицируемых по предлагаемому способу, декафторбутан отличается низкой токсичностью при малых дозах и поэтому обладает существенными преимуществами как усиливающего контрастность агента при обычной ультразвуковой диагностике.

Ручное создание микропузырьковой суспензии можно осуществлять несколькими способами. Патент США N 4832941 касается способа создания суспензии микропузырьков с диаметром меньше 7 мкм, создаваемых распылением жидкости через большое количество газа, используя трехходовой кран. Хотя технические приемы на практике могут различаться, использование трехходового крана представляет предпочтительный способ ручного приведения во взвешенное состояние большого количества газа с большим коэффициентом Q с целью создания описываемых здесь усиливающих контраст сред.

Обычные технические приемы с использованием трехходового крана хорошо известны в связи с приготовлением обычного адъюванта Фреунда, предназначенного для иммунизирования подопытных животных. Обычно трехходовой кран состоит из пары шприцов, которые подсоединены к камере. Камера имеет выпускное отверстие, из которого суспензию можно собирать или прямо вводить.

Технические приемы с использованием трехходового крана могут отличаться от приемов, описанных в патенте США N 4832941, потому что при этой процедуре используют различные газы. Например, использование одного из раскрытых здесь газов с высокими коэффициентами Q может оказаться более эффективным, если систему продувают обычным воздухом или промывают другим газом перед созданием микропузырьковой суспензии.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения 40-50% раствор сорбита (Д-глюцитон) смешивают примерно с 1-10% по объему газа с высоким коэффициентом Q при оптимальном количестве газа, примерно равным 5%. Сорбит представляет имеющийся в продаже состав, который при смешивании в жидкостном растворе по существу увеличивает вязкость раствора. Растворы с более высокой вязкостью, как видно из уравнения 3, увеличивают продолжительность существования пузырька в растворе. 40-50% раствор сорбита предлагают для содержания в виде болюса при введении в организм, то есть по возможности не повреждаемым, если не превышается допустимое давление при введении. Чтобы создать суспензию микропузырьков, в шприц набирают большое количество выбранного газа. В том же шприце может содержаться определенный объем раствора сорбита. Определенное количество раствора сорбита втягивают в другой шприц, так чтобы сумма двух объемов давала надлежащий процент газа на основе объемного процента требуемых микропузырьков. Используя два шприца, каждый из которых отличается очень маленьким отверстием, жидкость впрыскивают в газовую атмосферу примерно 25 раз или как можно больше раз для создания суспензии микропузырьков, распределение размеров которых приемлемо для описываемых здесь целей. Этот технический прием можно, конечно, несколько видоизменять любым способом, при котором достигается получающаяся суспензия микропузырьков требуемого размера в требуемой концентрации. Размер микропузырьков можно проверять либо визуально, либо электронным путем, используя счетчик Култера (электронный прибор Култера) известным способом (Балтер В.Д. Производство микропузырьков для использования в качестве контрастных агентов отраженного сигнала.- "Клинический ультразвук", т. 14, 1986, с. 408).

Пример 1. Контрастный агент ультразвукового изображения был приготовлен с использованием в качестве образующего микропузырьки газа декафторбутана. Был приготовлен раствор, содержащий:
Сорбит - 20,0 г
NaCl - 0,9 г
Соевое масло - 6,0 мл
Вода (по потребности) - 100 мл
При перемешивании был получен мыльный, светлый, желтый раствор. 10 мл аликвотной пробы этого раствора набрали в 10 мл стеклянный шприц. Затем шприц прикрепили к трехходовому крану. Второй 10 мл шприц прикрепили к запорному крану и 1,0 см³ декафторбутана (РСР, Инк., г. Гайновил, шт. Флорида) набрали в пустой шприц. Открыли запорный кран к содержащему раствор шприцу и быстро 20-30 раз пропустили смешанные жидкость и газ. В результате получили молочно-белый, слегка вязкий раствор.

Пример 2. Газовую эмульсию, полученную в примере 1, разбавили водой (от 1: 10 до 1:1000), поместили в гемоцитомер и проверили под микроскопом, используя иммерсионный объектив. Эмульсия содержала преимущественно 2-5-микронные пузырьки. Плотность составляла 50-100 млн. микропузырьков на миллилитр исходной неразбавленной эмульсии.

Пример 3. Приготовили эмульсию в соответствии с примером 1 и выполнили ультразвуковую кардиографию на модели собаки. С помощью изофлурана анестезировали нечистокровную собаку весом 17,5 кг и установили мониторы для измерения электрокардиограммы, кровяного давления, частоты сердечных сокращений и газов в артериальной крови в соответствии со способом, описанным Келлером М, У. , Фейнстейном С. Б. , Уотсоном Д.Д. в работе "Успешное контрастирование левого желудочка после инъекции в периферическую вену агента ультразвукового контрастирования. Экспериментальная оценка". (Журнал "Сердце", 114, 1987, с. 570d).

Получены результаты надежной оценки, представленные в табл. 5.

Все измерения носили переходный характер и восстанавливались в исходные значения в пределах 3-6 мин. Вышеприведенные надежные данные демонстрируют минимальные изменения измеряемого показателя динамики кровообращения. Все дозы обеспечили контрастирование и левой и правой желудочковых полостей. При увеличении дозы увеличивается интенсивность.

Пример 4. Вышеприведенные специальные определения пригодности контрастного газа для использования в качестве ультразвукового агента можно аппроксимировать, если известен молекулярный вес конкретного газа, можно рассчитать или можно измерить. Это аппроксимирование основывается на определении того, что существует линейная связь между логарифмом значения Q и молекулярным весом для газа (табл. 6). Для оценки значения Q можно использовать методические рекомендации, представленные в табл. 6.

В табл. 7 содержится ряд газов с соответственными данными молекулярного веса и расчетного значения Q. Чем больше значение Q, тем более перспективным оказывается конкретный газ. Особенно перспективными являются газы с значениями Q больше пяти. Кроме того, при определении пригодности любого конкретного газа в качестве агента ультразвукового контраста, дополнительно к продолжительности существования полученных микропузырьков (в соответствии с расчетом значения Q), необходимо учитывать дополнительные данные, включающие стоимость и токсичность, но не ограничивающиеся ими.

Пример 5. С целью определения, каким должен быть минимальный предел значения Q, чтобы быть полезным в качестве контрастного агента ультразвукового изображения, исследовали связь между расчетным значением Q для данного газа и процентным количеством микропузырьков этого газа. Для проведения экспериментов кювету с размерами 190 х 100 мм Пирекс (товарный знак) (N 3140) для выпаривания наполнили 2000 мл воды при температуре 37^oC 5 мл 20% раствора сорбита заполнили 10 мл шприц, подсоединенный к трехходовому запорному крану. 10 мл шприц, содержащий 2 см³ рассматриваемого газа (или кипящей при низкой температуре жидкости, что лучше), прикрепили к шприцу, содержащему раствор сорбита. Сорбит и газ или жидкость быстро перемешали 25 раз с целью создания суспензии микропузырьков или диспергированной жидкости и затем быстро добавили в воду. Изготовленные в соответствии с данным способом микропузырьки обычно имеют размер около 100 мкм, и если состоят из воздуха, то будут иметь расчетную стойкость 31 с (0,5 мин). Производили ультразвуковое сканирование до, во время и после добавления агента ультразвуковым сканирующим устройством Хевлет-Рэкард модели Сэнэс 500, работающим на частоте 5 МГц. Регистрировали время, в течение которого можно наблюдать микропузырьки. Результаты показаны в табл. 8. Экспериментальные значения Q были получены посредством деления полученного в результате изменения процентного содержания данного газа на полученное в результате измерения процентное содержание воздуха.

Эти эксперименты показывают превосходное согласование между расчетным значением Q и полученными в результате эксперимента значениями. На основании этих данных газы, имеющие расчетные значения Q больше пяти, будут потенциально полезными в качестве контрастных агентов для ультразвукового изображения.

Пример 6. Взаимосвязь между состоянием вещества данного химического структурного элемента с большим коэффициентом Q и его пригодностью в качестве контрастного агента ультразвукового изображения испытали посредством сравнения эффективности действия перфторпентана и перфторгексана в качестве контрастного агента ультразвукового изображения. Перфторпентан (додекафторпентан) имеет расчетный коэффициент Q, равный 207437, и точку кипения при стандартных условиях давления, равную 29,5^oC. Перфторгексан (PCR, Инв., г. Гейнсвилл, шт. Флорида) имеет расчетный коэффициент Q, равный 1659496, и точку кипения при стандартных условиях давления, равную 59-60^oC. Следовательно, при температуре 37^oC, то есть при температуре тела человека, перфторпентан представляет собой газ, тогда как перфторгексан - жидкость.

Посредством интенсивной гомогенизации при температуре 4^oC были получены водные диспергирования перфторпентана и перфторгексана (2% отношение веса к объему). Пластмассовый лабораторный стакан, содержащий примерно 1000 мл воды при температуре 37^oC приготовили для имитирования человеческой крови и произвели ультразвуковое сканирование, как указано в примере 5 до и после добавления образцов каждой из вышеуказанных дисперсий.

Менее 1 мл дисперсии перфторпентана при смешивании с имитационной кровью дали чрезвычайно яркий ультразвуковой сигнал, который сохранялся в течение по крайней мере 30 мин. Разбавление в соотношении 1:10000 все еще сохраняло возможность обнаружения.

И наоборот, 1,0 мл образца дисперсии перфторгексана нельзя было обнаружить посредством ультразвукового сканирования при тех же условиях, какие были, даже при 10 мл образце (при разбавлении 1:100).

Из этого можно сделать заключение, что для того, чтобы вещество было эффективным в качестве соответствующего контрастного агента звукового изображения, соответствующего предлагаемому способу, необходимы и высокий коэффициент Q, и газообразное состояние при температуре тела сканируемого организма.

Хотя изобретение описано в некоторых отношениях со ссылкой на специальные предпочтительные варианты его осуществления, для специалистов в данной области техники станут очевидными изменения и модификации. Поэтому предполагается, что пункты формулы изобретения даются не для ограничительного интерпретирования, а должны рассматриваться в виде вариантов и модификаций, которые вытекают из предмета изобретения. В этом отношении изобретение позволяет специалистам в данной области техники определять пригодность различных химических элементов в качестве контрастных агентов ультразвукового изображения, где имеются данные плотности, растворимости и молярного объема.

Формула изобретения

1. Биосовместимая контрастная среда для усиления контрастности ультразвукового изображения, содержащая усиливающий ультразвуковое изображение агент и носитель, отличающаяся тем, что усиливающий агент включает химическое вещество, которое представляет газ с температурой тела организма, подвергаемого ультразвуковому сканированию, причем упомянутое химическое вещество, находящееся в форме микропузырьков, имеющих продолжительность существования в воде по меньшей мере в пятьдесят раз выше продолжительности существования пузырьков воздуха в воде, а носитель представляет собой жидкость.

2. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутое химическое вещество представляет содержащее галид соединение.

3. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутое химическое вещество представляет содержащее фтор соединение.

4. Среда по п.1, отличающееся тем, что носитель является водным.

5. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый носитель включает увеличивающий вязкость агент.

6. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый носитель представляет собой жидкость, не содержащую твердых веществ.

7. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый носитель представляет собой жидкость, не содержащую несущих газ твердых элементов.

8. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутые микропузырьки присутствуют от 1 до 10% объему упомянутого носителя.

9. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый организм является организмом человека.

10. Среда по п.1, отличающаяся тем, что упомянутое химическое вещество имеет мол. м. 171 и более.

11. Среда по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутый усиливающий агент выбирают из группы, включающей n-пентан, изопентан, неопентан, циклопентан, бутан, циклобутан, декафтор бутан, додекафторпентан, додекафторонеопентан, перфторциклопентан.

12. Среда по п.1, отличающаяся тем, что усиливающий агент содержит додекафторпентан.

13. Среда по п.1, отличающаяся тем, что усиливающий агент содержит декафторбутан.

14. Способ получения ультразвукового изображения, включающий введение в организм биосовместимой контрастной среды с последующим сканированием требуемого органа упомянутого организма, отличающийся тем, что в качестве биосовместимой контрастной среды используют химическое вещество, представляющее собой газ с температурой тела упомянутого организма и находящееся в форме микропузырьков, имеющих продолжительность существования в воде по меньшей мере в пятьдесят раз выше продолжительности существования пузырьков воздуха в воде, а носитель представляет собой жидкость.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутые пузырьки имеют предпочтительные размеры 2 - 5 мкм.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что этап введения контрольной среды в организм включает этап инъекции в периферическую вену упомянутого раствора микропузырьков.

17. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутым организмом является человек.

18. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутое химическое вещество содержит додекафторпентан.

19. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутое химическое вещество содержит декафторбутан.

20. Среда по п.1, отличающаяся тем, что указанный усиливающий агент выбирается из группы, включающей декафторбутан, декафторпентан, октафторпентан, перфторгексан и гексафторид серы.

21. Среда по п. 20, отличающаяся тем, что указанный усиливающий агент содержит декафторбутан.

22. Среда по п. 20, отличающаяся тем, что указанный усиливающий агент содержит додекафторпентан.

23. Среда по п. 20, отличающаяся тем, что указанный усиливающий агент содержит октафторпропан.

24. Среда по п. 20, отличающаяся тем, что указанный усиливающий агент содержит перфторгексан.

25. Среда по п.20, отличающаяся тем, что указанная среда содержит гексафторид серы.

26. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанное химическое вещество выбирают из группы, включающей декафторбутан, додекафторпентан, октафторпропан, перфторгексан и гексафторид серы.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное химическое вещество содержит октафторпропан.

28. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное химическое вещество содержит перфторгексан.

29. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное химическое вещество содержит додекафторпентан.

30. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное химическое вещество содержит гексафторид серы.

31. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное химическое вещество содержит декафторбутан.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
Джи-И Хелткер АС (NO)

Извещение опубликовано: 20.11.2006        БИ: 32/2006

---