2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли

 

Изобретение относится к 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-пиперазиновым производным формулы I, где R₁ обозначает галоген, низший алкил или алкоксил, или цианогруппу, m = 1 или 2, n = 0 или 1, А - алкиленовая цепь с 2 - 6 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами или одной фенильной группой; B -метилен, этилен, карбонил, сульфинил, сульфонил или сера, или их солям, обладающим 5-HT_IA-антагонистической активностью. Выявленная активность предлагает возможность использования соединений формулы I в медицине при лечении расстройств центральной нервной системы 1 табл.

Изобретение относится к группе новых 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-пиперазиновых производных с интересными фармакологическими свойствами, к получению этих соединений и к композициям, содержащим по меньшей мере одно из этих соединений или его соль в качестве активной компоненты.

Известны производные пиперазина формулы где Z вместе с фенильной группой предпочтительно обозначает, необязательно, замещенную бензофуранильную группу или бензодиоксолильную группу; D может обозначать алкильную цепь, необязательно замещенную фенильной группой, гетероарильной группой или гетероциклической группой (EP N 0190472).

Указанные соединения обладают интересными психотропными свойствами, более предпочтительно, они обладают антипсихотическими свойствами.

Задачей настоящего изобретения является получение новых производных пиперазина, являющихся селективными 5-HT_IA-антагонистами, которые будут использованы для лечения расстройств центральной нервной системы с нарушением серотонергической передачи.

Поставленная задача решается новыми 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-5-ил-пиперазинами общей формулы I где R₁ обозначает галоген, низший алкил или алкоксил, гидроксил, трифторметил или циано-группу; m имеет значение 1 или 2 и n имеет значение 0 или 1;
A обозначает алкиленовую цепь с 2-6 C-атомами, которая может быть замещена одной или более низшими алкильными группами или моноциклической (гетеро)арильной группой;
B обозначает метилен, этилен, карбонил, сульфинил, сульфонил или серу,
и их соли обладают селективной 5-HT_IA-антагонистической активностью.

Низшие алкильные и алкоксильные группы представляют собой группы с 1-4 C-атомами, цепи которых могут быть линейными или разветвленными.

Пригодными кислотами, с которыми соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, являются, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, нафталинсульфокислота и тому подобные.

Когда алкиленовая цепь A замещена, то в соединениях имеется хиральный центр. Изобретение относится как к рацемическим соединениям, так и к индивидуальным энантиомерам.

Новые пиперазиновые производные формулы (I) и их соли являются селективными 5-HT_IA-антагонистами, которые могут быть использованы для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС-расстройств), при которых нарушена серотонергическая передача, например, беспокойство, депрессия, психозы, потеря памяти, нарушения сна, пищевое поведение и сексуальная дисфункция.

Соединения испытывают (см. таблицу) на их способность вытеснять (замещать) (³H)-2-[ди-н-пропиламино]-8-гидрокситетралин [(³H)-8-OH-DPAT] из его специфических участков (сайтов) связывания в случае гомогената лобной коры головного мозга крысы. Этот тест основан на методе, описанном Gozlan и др. (Nature, 305, (1983), с. 140-142). Обычно соединения связывают с 5-HT_IA-рецепторами в значительно большей степени, чем они связываются с другими рецепторами, такими как D₂ и α₁- -рецепторы, и другими 5-HT-рецепторами.

Основываясь на этом открытии, соединения испытывают на их антагонизм к 5-HT_IA_ рецептору в тестах, вызывающих антагонизм к индуцированным 8-OH-DPAT эффектам у крыс, например, антагонизм к гипотермии, втягиванию нижней губы (метод, описанный Brockkamp и др., Pharmacol. Biochem. Behav. 33 (1989), 821-827).

Из фармакологических тестов явствует, что соединения согласно изобретению представляют собой селективные 5-HT_IA-антагонисты. Кроме того, соединения при пероральном введении проявляют хорошую биодоступность, которая выражается в высокой потенции и пролонгированном действии.

Активные соединения могут быть использованы в композициях, которые получают стандартными способами в виде пилюль, таблеток, таблеток в оболочке, капсул, порошков, жидкости для инъекции и т.п., используя вспомогательные вещества, такие как жидкие и твердые носители.

Соединения формулы I являются новыми соединениями, которые могут быть получены согласно методам, пригодным для структурно родственных пиперазиновых производных.

Более конкретно, эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I

с соединением формулы II

причем в вышеприведенных формулах R₁, m, n, A и B имеют вышеуказанные значения, а L обозначает удаляемую группу, например атом галогена или сложноэфирная сульфонатная группа.

Эта реакция может быть осуществлена либо в присутствии апротонного органического растворителя, либо без него, необязательно в присутствии кислотного связующего. Примерами пригодных растворителей являются: метилэтилкетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид и петролейный эфир. В качестве кислотных связующих принимают во внимание вещества, которые могут быть растворимы или нерастворимы в реакционной среде, например, как органические азотсодержащие основания, такие как триалкиламины, пиридин, мочевина; и неорганические основания, такие как карбонат или бикарбонат натрия или калия. Температура реакции обычно составляет от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя, время продолжительности реакции может изменяться от 1 часа до нескольких дней.

Исходные соединения формулы II могут быть получены в соответствии со способами, известными для аналогичных соединений, как описано в европейском патенте N 0189612.

Исходные соединения формулы III являются известными соединениями или могут быть получены известными способами.

Далее, соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV)

с соединением формулы V

причем в вышеприведенных формулах R₁, m, n, A и L имеют вышеуказанные значения.

Эту реакцию осуществляют в условиях, которые обычны для такого типа реакций сочетания.

Исходные соединения формулы IV могут быть получены в соответствии со способами, известными для аналогичных соединений, как описано, например, в европейском патенте N 0190472.

Соединения формулы V являются известными соединениями или могут быть получены аналогично известным соединениям.

Соединения формулы I также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VI

с соединением формулы VII

причем в вышеприведенных формулах R₁, m, n, A и B имеют вышеуказанные значения, а L₁ и L₂ могут быть одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для L.

Эту реакцию можно осуществлять в тех же условиях, что указаны выше, для взаимодействия соединения II с соединением III.

Исходные соединения формулы VI могут быть получены из соединений вышеуказанной формулы II стандартными химическими способами, например, путем взаимодействия соединения II с хлорацетонитрилом или хлорпропионитрилом при использовании кислотосвязующего агента. Реакцию проводят, например, в ацетонитриле или диметилформамиде. Таким образом полученное промежуточное соединение затем можно восстанавливать до соединения (VI) само по себе известным образом, например, с помощью литийалюминийгидрида.

Исходные соединения (VII) являются известными соединениями или могут быть получены по аналогии с известными соединениями.

Ниже изобретение иллюстрируется следующими характерными примерами.

Пример 1.

Гидрохлор 2-{ 2-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-этил}-1,2-бензизотиазол-3/2H/он-1,1-диоксида
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,31 г, 13 ммоль) в 12 мл безводного ДМФ добавляют сахарин (2,29 г, 13 ммоль) в 12 мл безводного ДМФ. Перемешивание продолжают в течение 10 минут, перед добавлением 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(2- -хлорэтил)-пиперазина (4,12 г, 13 моль), (который может быть получен, как описано в европейском патенте A-0190472) в 20 мл безводного ДМФ. Реакционную смесь нагревают в атмосфере азота в течение 7 дней, затем охлаждают и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают с помощью 5%-ного раствора NaHCO₃, рассола, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/ацетон: гексан = 1: 3) и таким образом полученное свободное основание превращают в его гидрохлорид (соль). Выход = 3,13 г (50%), T_пл. = 267-270^oC.

Пример 2.

Мезилат 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.

а) Промежуточный гидрохлорид 1-(7-хлор-2,4-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина получают аналогично способу, описанному в европейском патенте 0189612.

б) Целевое соединение получают способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3), при использовании вышеуказанного промежуточного соединения а); T_пл. = 424^oC.

Пример 3.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.

а) Промежуточный гидрохлорид 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина получают аналогично способу, описанному в европейском патенте 0189612.

б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения а) (1,68 г, 5,0 ммоль) в 50 мл ацетонитрила добавляют диизопропилэтиламин (4,50 мл, 5 экв.) и 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (1,63 г, 5,1 ммоль) (который получают из 1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида и 1,4-дибромбутана, используя стандартные способы). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют этилацетат (200 мл) и раствор промывают с помощью 2н. раствора NaOH (2 раза по 50 мл). Органический слой отделяют, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/диэтиловый эфир) и превращают в его дигидрохлор (соль).

Выход = 1,60 г (50%). T_пл. > 177^oC (разложение).

¹H-ЯМР-спектр (DMCO: CDCl₃ = 4:1), δ : 1,78-1,92 (кластер [cluster], 4H, CH₂CH₂CH₂CH₂); 3,06-3,25 (кластер, 6H); 3,53 (м., 4H, Heq pipCH₂), 3,80 (т., 2H, CH₂CH₂NSO₂ J = 6 Гц); 4,24 (м., 4H, OCH₂CH₂O), 6,61 (д., 1H, H-6, J = 2 Гц); 6,75 (д. , 1H, H-8, J = 2 Гц), 7,97-8,13 (кластер, 3H); 8,26 (м, 1H); 10,6 (ш., 1H, NH⁺).

Пример 4.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1H-изоиндол-1,3-(2H)-диона.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 3 (1,75 г, 5,2 ммоль) в 75 мл ацетонитрила добавляют 2-(4-бромбутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)диона (1,76 г, 6,2 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 3-х дней, реакционную смесь охлаждают и выливают в этилацетат (50 мл) и 2н. раствора NaOH (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом (2 раза по 100 мл), сушат и выпаривают досуха. После очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии силикагель/этилацетат) получают свободное основание с выходом 76% и превращают в его дигидрохлорид (соль). Выход = 1,70 г (59%). T_пл. 230-231^oC.

Пример 5.

Дигидрохлорид 2-{ 2-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-этил}-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она.

Это соединение получают по аналогии со способом, описанным в европейском патенте A-0190472 для получения 1-[бензо-(b)фуран-7-ил-]-4-[3-(4-фторбензоил)-пропил] -пиперазина, при использовании 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(2-хлорэтил)-пиперазина, который получают подобно способу получения 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(2-хлорэтил)-пиперазина, описанному в европейском патенте A-0190472, и 6-хлор-3,4- дигидроизохинолин-1(2H)-она.

Выход = 37%; T_пл. > 240^oC (разложение).

¹H-ЯМР-спектр (DMCO: CDCl₃ = 4:1) δ : 3,09 (т., 2H, NCH₂CH₂Ar J = 7 Гц), 3,16 (м, 2H, H_ax pip CH₂); 3,45 (м, 2H, ⁺NCH₂CH₂), 3,55 (м, 2H, H_eq pip CH₂), 3,65-3,75 (кластер, 4H), 3,94 (т., 2H, CH₂CH₂N C = 0); 4,26 (м, 4H, OCH₂CH₂O); 6,62 (д, 1H, H-6, J = 2 Гц); 6,75 (д, 1H, H-8, J = 2 Гц), 7,37 (кластер, 2H), 7,88 (д, 1H, J = 8 Гц), 11,0 (ш., 1H NH⁺).

Пример 6.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1-(2H)- она.

а) К раствору 6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (3,00 г, 17 ммоль) в 50 мл ДМФ добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (0,80 г, 60%-ная суспензия в минеральном масле). Перемешивание продолжают в течение 3 часов и при 10^oC, добавляют 10 мл 1,4-дибромбутана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают и выливают в этилацетат с водой. Органический слой отделяют и промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. После очистки путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир: гексан= 1: 1) получают промежуточный 2-(4-бромбутил)-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)он.

б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 2 (1,20 г, 3,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,00 мл, 12 ммоль) в 15 мл ацетонитрила добавляют промежуточное соединение по п. а) примера 6 (1,30 г, 4,1 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней, охлаждают и затем экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Слой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 95:5), и таким образом полученное свободное основание превращают в его дигидрохлорид (соль).

Выход = 1,10 г (52%) целевого соединения.

T_пл.=214-216^oC.

Пример 7.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-3-метил-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-1,1- диоксида.

а) Перемешиваемый раствор 1-бром-3-метил-3-бутена (8,00 г, 54 ммоль), который можно получить, как описано в J. Org. Chem. 46, 1981, 3526-30, сахарина (9,90 г, 54 ммоль) и диизопропилэтиламина (9,40 мл, 54 ммоль) в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой. Сырой промежуточный 2-(3-метил-3-бутенил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид далее очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/эфир:гексан = 1 : 3).

б) Промежуточное соединение а) (0,50 г, 2,0 ммоль) растворяют в 80 мл пентана в атмосфере азота. Обработка раствора с помощью HBr, осуществляемая аналогично способу, описанному в J. Org. Chem. 47 (27), 1982, 5378, и J A.C. S. , 109 (23), 1897, 6943, приводит к 0,54 г (81%) промежуточного 2(-4-бром-3-метилбутил)-1,2-бензизотиазол- 3(2H)-он-1,1-диоксида.

в) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения а) примера 2 (2,1 г, 7,2 ммоль) в 75 мл ацетонитрила добавляют промежуточное соединение б) примера 7 (2,14 г, 7,2 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,60 мл, 15 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 дней реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/гексан:этилацетат = 1:1), и таким образом полученное свободное основание превращают в целое соединение.

Выход = 1,00 г (33%);
Т.пл.= 210-212^oC.

Пример 8.

Гидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона.

Это соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (пример 3), при использовании промежуточного соединения а) примера 2 (1,30 г, 4,5 ммоль) и 2-(4-бромбутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (1,40 г, 4,9 ммоль).

Выход = 2,20 г.

Т_пл. = 222 - 224^oC.

Пример 9.

Гидрохлорид 2-{ 5-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-пентил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.

Это соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3), при использовании промежуточного соединения а) примера 2 (2,00 г, 6,9 ммоль) и 2-(5-бромпентил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (2,52 г, 7,6 ммоль).

Выход = 1,40 г.

Т_пл. = 193 - 195^oC.

Пример 10.

2-{ 4-[4-(7-Гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил) -1-пиперазинил] -бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.

а) К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения а) примера 3 (6,77 г, 20 ммоль) в 50 мл безводного ДМФ добавляют карбонат калия (5,60 г, 41 ммоль) и бензилбромид (2,60 мл, 22 ммоль). Перемешивание продолжают при 85^oC в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед и обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель/этилацетат: метанол: аммиак = 92,5:7:0,5). Выход = 7,18 г (91%) промежуточного 4-бензил-1-(7-бром-2,3-дигибро- 1,4-бензизодиоксин-5-ил)-пиперазина.

б) Промежуточное бром-производное а) примера 10 превращают в соответствующее гидроксильное производное по способу, описанному в J. Org. Chem. 48 (12), 1983, 1941-1944 и Chem. Ber. 103, 1970, 1412-1419, используя промежуточное соединение а) примера 10 (6,68 г, 17 ммоль), тетраметилэтилендиамин (1,40 мл, 17 ммоль), н-бутиллитий (10,3 мл (1,5 М, 26 ммоль), нитробензол (5,30 мл, 52 ммоль). Очистка сырого продукта путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир: гексан = 3:1) дает свободное основание - промежуточный 4-бензил-1-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин с выходом 48%.

в) Дебензилирование промежуточного соединения б) примера 10 при использовании 10%-ного палладия-на-угле и формиата аммония в метаноле дает промежуточный 1-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин с выходом 89%, после очистки путем колоночной хроматографии (силикагель/тетрагидрофуран:метанол:аммиак = 83:15:2).

г) Промежуточное соединение в) примера 10 превращают в целевое соединение способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] - бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3), используя промежуточное соединение в) примера 10 (1,70 г, 7,2 ммоль), ацетат натрия (1,20 г, 15,0 ммоль), 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (2,50 г, 7,9 ммоль) в 75 ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 95:5) и полученную пену кристаллизуют из этилацетата.

Выход = 1,73 г (51%).

Т_пл. = 179-181^oC.

Пример 11.

Гидрохлорид 2-{ 4-[4-/7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил/-1-пиперазинил]-бутил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она.

а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения п. а) примера 2 (6,40 г, 220 ммоль) в 80 мл ацетонитрила добавляют триэтиламин (6,60 г, 66 ммоль) и 4-бром-бутиронитрил (3,90 г, 26 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают, концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).

Выход = 6,80 г (96%) промежуточного 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(3-цианопропил)-пиперазина.

б) Промежуточное соединение по п. а) примера 11 (6,80 г, 21 ммоль) растворяют в 140 мл 96%-ного этанола и добавляют гидроксид калия (0,85 г, 11 ммоль) в 7 мл воды. Добавляют никель Ренея, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через Hyflo и этанол удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают дихлорметаном и полученный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол:аммиак = 85:14:1). Выход промежуточного 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4- аминобутил)-пиперазина составляет 2,50 г (36%).

в) К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения по п. б) примера 11 (0,33 г, 1,0 ммоль) в 10 мл ацетона добавляют гидроксид калия (0,34 г (85%), 6,0 ммоль) и о-бромметиленбензоилхлорид (0,23 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают дихлорметаном. Добавляют воду и органический слой отделяют, промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 95:5).

Выход = 0,20 г (45%).

Т_пл. = 241-242^oC.

Пример 12.

Фумарат 2-{4-[4-/7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил/- 1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3/2H/он-1,1-диоксида
а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. в) примера 10 (2,60 г, 11 ммоль) в 200 мл дихлорметана добавляют карбонат калия (4,60 г, 33 ммоль). Смесь охлаждают до 4^oC и добавляют трет.-бутилоксикарбонилангидрид (3,60 г, 17 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют 2 н. раствор гидроксида натрия и этанол и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают 5% раствором бикарбоната натрия, водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Выход промежуточного 1-[7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил(4-) трет. -бутилоксикарбонил] -пиперазина составляет 1,70 г (47%).

б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 12 (1,70 г, 5,1 ммоль) и карбоната калия (1,40 г, 10 ммоль) в 50 мл ацетонитрила добавляют метилиодид (0,65 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 40^oC в течение 18 часов, охлаждают, концентрируют и сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (оксид алюминия/эфир).

Выход 1-[7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил(-4-)трет.-бутилоксикарбонил]-пиперазина составляет 0,71 г (57%).

в) К раствору промежуточного соединения по п. б) примера 12 (1,00 г, 3,0 ммоль) в 25 мл этилацетата добавляют 25 мл этанола, содержащего 5 экв. соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,80 г промежуточного гидрохлорида 1-(7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина.

г) Промежуточное соединение по п. в) примера 12 (0,80 г, 2,8 ммоль) превращают в целевое соединение таким же образом, как описано для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)- он-1,1-диоксида (пример 3). Очистку сырого продукта осуществляют путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат).

Выход = 0,90 г (54%).

Т_пл. = 74-77^oC.

Пример 13.

2-{ 4-[4-(7-Циано-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1- пиперазинил]бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.

а) Промежуточный 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(трет. -бутилоксикарбонил)-пиперазин получают подобно способу, описанному для получения 1-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил)-4-(трет. -бутилоксикарбонил)пиперазина {промежуточное соединение п. а) примера 12}, используя 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин.

б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 13 (4,10 г, 10 ммоль) в 100 мл толуола добавляют палладий-(O)-тетракис-трифенилфосфин (4,20 г, 2,1 ммоль) и цианид натрия (6,00 г, 12 ммоль), суспендированный в 12 г оксида алюминия. Реакционную смесь нагревают при 110^oC в течение 18 часов, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир:гексан = 1:1). Выход промежуточного 1-(7-циано-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(трет. -бутилоксикарбонил)-пиперазина составляет 1,90 г (54%).

в) Промежуточное соединение по п. б) примера 13 (1,90 г, 5,5 ммоль) превращают в 1-(7-циано-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-пиперазин путем введения во взаимодействие с триметилсилилиодидом (1,20 мл, 8,4 ммоль) в 75 мл ацетонитрила при 4^oC. Полученный после удаления растворителя в вакууме остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат:метанол:аммиак = 83:15:2).

Выход = 1,25 г (93%).

Промежуточное соединение по п. в) примера 13 (1,25 г, 5,1 ммоль) превращают в целевое соединение по способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3). Очистку сырого продукта осуществляют путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат). Выход = 2,11 г (86%).

Т_пл. = 162 - 164^oC.

Пример 14.

2-{ 4-[4-(7-Хлор-8-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1- пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.

а) Промежуточный 4-бензил-1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил)-пиперазин получают способом, описанным для получения 4-бензил-1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. а) примера 10). Очистку сырого продукта осуществляют путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/этилацетат:метанол:аммиак = 83:15:2).

а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 14 (7,30 г, 21 ммоль) в 100 мл толуола добавляют тетраметилэтилендиамин (1,73 г, 21 ммоль). Смесь охлаждают до -78^oC и добавляют н-бутиллитий (11,0 г, (2,5 М), 28 ммоль). После перемешивания при -78^oC в течение 3,5 часов добавляют диметилформамид (4,90 мл 64 ммоль). Перемешивание продолжают при -78^oC в течение 45 мин и при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гидролизуют с помощью 20 мл 2 н. соляной кислоты в течение 1 ч. Добавляют 20 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат: гексан = 1:1), получая промежуточный 4-бензил-1-(7-хлор-8-формил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин.

в) К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения по п. б) примера 14 (4,38 г, 12 ммоль) в 75 мл метанола при 0^oC добавляют боргидрид натрия (1,34 мл, 35 ммоль). Спустя 30 мин смесь выливают в этилацетат и 5% (раствор) бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 30 мл дихлорметана и прикапывают к раствору триэтилсилилгидрида (5,60 мл, 35 ммоль), трифторуксусной кислоты (2,70 мл, 35 ммоль) в 25 мл дихлорметана. Спустя 2 часа реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и промывают с помощью 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир), получая 4,02 г (81%) промежуточного 4-бензил-1-(7-хлор-8-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина.

г) Промежуточное соединение по п. а) примера 14 (4,03 г, 11 ммоль) дебензилируют путем использования α- -хлорэтил-хлорформиата (1,35 мл, 12 ммоль), 100 мл 1,2-дихлорэтана. Смесь нагревают при 80^oC в течение 2 часов, растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 100 мл метанола и перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильников в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток перемешивают с диизопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, получая 3,02 г (88%) промежуточного гидрохлорида 1-(7-хлор-8-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина.

Промежуточное соединение по п. г) примера 14 (3,02 г, 9,9 ммоль) превращают в целевое соединение способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3).

Выход = 3,68 г (64%).

Т_пл. = 136-137^oC.

Пример 15.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-2,2-диметилбутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1- диоксида.

а) Промежуточный 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4-амино-3,3-диметилбутил)-пиперазин получают аналогично способу, описанному для получения 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4-аминобутил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. б) примера 11), используя 4-хлор-2,2-диметилбутиронитрил.

б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 15 (1,10 г, 3,1 ммоль) в 40 мл ацетонитрила добавляют метил-о-хлорсульфонилбензоат (0,73 г, 3,1 ммоль) в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 97:3). Выход промежуточного N-{4-[4-(7-[хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -2,2-диметил-бутил} -2- метилоксикарбонилфенилсульфонамида составляет 1,30 г (76%).

в) Промежуточное соединение по п. б) примера 15 (1,15 г, 2,1 ммоль) растворяют в 25 мл метилэтилкетона. Добавляют карбонат калия (0,58 г, 4,2 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан:метанол = 97:3).

Выход целевого соединения составляет 1,10 г (94%).

Т_пл. 260-262^oC.

Пример 16.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.

а) К перемешиваемому раствору 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина (7,4 г, 33 ммоль) в 100 мл дихлорметана добавляют каталитическое количество трихлорида алюминия и дифенилсульфид. Смесь охлаждают до 10^oC и добавляют сульфурилхлорид (2,65 мл, 33 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 24 часов. при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют дихлорметан и 2н. раствор гидроксида натрия. Органический слой промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток содержит 17 мол. % промежуточного 1-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина, который выделяют при использовании ВЭЖХ.

б) Целевое соединение получают по способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (пример 3), используя промежуточное соединение по п. а) примера 16 (1,42 г, 5,6 ммоль), 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (1,80 г, 5,6 ммоль), триэтиламин (1,50 мл, 11 ммоль) и иодид натрия (0,84 г, 5,6 ммоль) в 30 мл ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 97:3).

Выход = 0,21 г (7%).

Т_пл. = 211-213^oC.

Пример 17.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(8-Хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.

а) Промежуточный 1-(8-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин выделяют из реакционной смеси п. а) примера 16, которая содержит 24 мол.% этого продукта, как описано для промежуточного соединения по п. а) примера 16.

б) Целевое соединение получают способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диода (пример 3), используя промежуточное соединение по п. а) примера 17 (0,87 г, 3,4 ммоль), 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (1,10 г, 3,4 ммоль), триэтиламин (0,94 мл, 6,8 ммоль) и иодид натрия (0,51 г, 3,4 ммоль) в 25 мл ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 97:3). Выход = 0,72 г (37%).Т_пл. = 204-205^oC.

Пример 18.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-6-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она.

а) К суспензии дихлорангидрида дифенилдисульфид-2,2- дикарбоновой кислоты (2,0 г, 5,8 ммоль) (который получают как описано в Beilstein, H 10:132) в 10 мл тетрахлорметана добавляют иод. В течение 15 мин при температуре 30^oC пропускают газообразный хлор. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, и осадок отфильтровывают и сушат. При этой же реакционной температуре получают смесь хлорангидрида 2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты (70%) с хлорангидридом 6-хлор-2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты (30%). При температуре реакции 10^oC образуется только хлорангидрид 2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты с выходом 100%. К перемешиваемой суспензии 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4-амино-бутил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. б) примера 11) в 10 мл дихлорметана добавляют хлорангидрид 6-хлор-2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты (1,9 г, 1,74 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 18 часов и добавляют 10%-ный раствор карбоната калия. Органический слой промывают водой, сушат и далее очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 97: 3) и превращают в его дигидрохлорид (соль).

Выход целевого соединения составляет 0,47 г (48%).

Т_пл. = 207-209^oC.

Пример 19.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксида.

а) В раствор хлорангидрида 2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты)-бензойной кислоты (получен, как описан в примере 18) (7,6 г, 36 ммоль) в 100 мл безводного эфира пропускают в течение 15 мин газообразный аммиак. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и твердое вещество выделяют и далее очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).

Выход промежуточного 1,2-бензизотриазол-3(2H)-она составляет 5,30 г (96%).

б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 19 (5,30 г, 35 ммоль) в 150 мл метанола добавляют периодат натрия (17,6 г, 82 ммоль) в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 78 часов и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Выход промежуточного 1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксида составляет 3,20 г (55%).

в) Промежуточное соединение по п. б) примера 19 превращают в 2-(4-хлорбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксид согласно реакции Mitsunobu, используя трифенилфосфин и диэтил-азо-дикарбоксилат, с помощью стандартных методик. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 99:1).

г) Целевое соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)- он-1,1-диоксида (например 3), используя 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин промежуточное соединение по п. а) примера 2) (2,50 г, 8,54 ммоль) и 2-(4-хлор-бутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксид (промежуточное соединение по п. в) примера 19) (2,20 г, 8,54 ммоль).

Выход целевого соединения = 1,90 г (41%).

Т_пл. = 258-260^oC.

Пример 20. Дигидрохлорид 2-{4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -3-фенил-бутил} -1,2-бензизотиазол- 3(2H)-он-1,1-диоксида.

а) К перемешиваемому раствору троповой кислоты (50 г, 0,30 моль) в 650 мл воды добавляют октагидрат гидроксида бария (140,0 г, 0,44 моль). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов и охлаждают. К фильтрату добавляют концентрированную соляную кислоту и таким образом полученную суспензию перемешивают при 0^oC в течение 2 часов, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход промежуточной 2-фенил-пропеновой кислоты составляет 36,2 г (81%).

б) К перемешиваемому раствору 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. а) примера 2) (43,7 г, 0,17 моль) в 500 мл этанола добавляют 2-фенил-пропеновую кислоту (промежуточное соединение по п. а) примера 20) (25,2 г, 0,17 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 78 часов и охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Сырой продукт далее очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат:метанол:аммиак = 75:20:5). Выход промежуточной 3-{ 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазинил}-2-фенил-пропионовой кислоты составляет 20,4 г (30%).

в) Промежуточное соединение по п. б) примера 20 превращают в 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-[2-фенил-пропанол] пиперазин (8,7 г, 220 моль), используя литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране при 50^oC. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).

Выход = 5,40 г (64%).

г) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. в) примера 20 (5,1 г, 13 ммоль) в 80 мл хлороформа добавляют тионилхлорид (6,3 г, 52 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют 100 мл 1н. раствора гидроксида натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат: гексан = 1:1). Вывод промежуточного 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(3-хлор-2-фенил-пропил)- пиперазина составляет 4,80 г (90%).

д) Промежуточное соединение по п. г) примера 20 (4,8 г, 12 ммоль) превращают в 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(3-циано-2-фенил-пропил)-пиперазин, используя цианид калия. 18-краун-6-, иодид натрия в ацетонитриле, согласно стандартным методам. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).

Выход = 3,40 г (73%).

е) Промежуточное соединение по п. д) примера 20 (3,4 г, 8,6 ммоль) восстанавливают до 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил)-4-(4-амино-2-фенил-бутил)-пиперазина, используя водород, никель Ренея, гидроксид калия в смеси этанола с водой. Сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/дихлорметан:аммиак = 92:7,5:0,5).

Выход = 0,50 г (15%).

ж) Целевое соединение получают путем взаимодействия промежуточного соединения по п. е) примера 20 (0,5 г, 1,3 ммоль) с метил-о-(сульфонилхлорид)-бензоатом (0,29 г, 1,3 ммоль) и триэтиламином (0,25 г, 2,5 ммоль) в ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают, используя хроматографию на "сухой" колонке (силикагель/дихлорметан: метанол = 99: 1) и превращают в его дигидрохлорид (соль). Выход = 0,41 г (60%); Т_пл. = 212-214^oC.

Пример 21.

Дигидрохлорид-2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-5-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1- диоксида.

а) Промежуточный 2-(4-бромбутил)-5-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид получают аналогично способу, описанному для получения 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (см. пример 3, промежуточное соединение по п. б), используя 1,4-дибромбутан и 5-хлор-1,2-бензотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.

б) Целевое соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)- он-1,1-диоксида (пример 3), используя промежуточное соединение по п. а) примера 2 (1,0 г, 3,4 ммоль), промежуточное соединение по п. а) примера 21 (1,32 г, 3,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,00 г, 1,4 ммоль) в 15 мл ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 97:3) и превращают в его дигидрохлорид (соль). Выход = 1,88 г (91%), Т_пл. = 190-192^oC.

Пример 22.

Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она.

Целевое соединение получают способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -6-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она (пример 18), используя хлорангидрид 2-[хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты] - бензойной кислоты, который получают, как описано для промежуточного соединения по п. а) примера 18.

Т_пл. = 243-245^oC.

Формула изобретения

\\\1 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-пиперазиновые производные формулы I \ \ \ 6 \\\1 где R₁ - галоген, низший алкил или алкоксил, гидроксил или цианогруппа; \\\4 m = 1 или 2; \\\4 n = 0 или 1; \\\4 A - алкиленовая цепь с 2 - 6 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами или одной фенильной группой; \\\4 B - метилен, этилен, карбонил, сульфинил, сульфонил или сера, \\\1 или их соли. \\ \9 Приоритет по признакам: \\\2 05.07.93 при R₁ - галоген, низший алкил или алкоксил, гидроксил или цианогруппа, m = 1, n = 0 или A - алкиленовая цепь с 2 - 6 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами или одной фенильной группой, B - метилен, этилен, карбонил, сульфинил или сульфонил. \\\2 04.07.94 при m = 2, B - сера.

РИСУНКИ

Рисунок 1