Бициклические азотсодержащие производные или их соли с минеральными и органическими кислотами или основаниями, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Использование: в медицине в качестве высокоэффективных антагонистов к рецепторам ангиотензина II. Сущность изобретения: продукты формулы (I), где R_2B и R_3B - одинаковые или различные: водород, низший алкил, низшие фторалкил и тиоалкил, A_1B, A_2B, A_3B и A_4B - углерод или азот, причем минимум один из них и максимум два из них представляют собой атом азота и минимум один из них представляет метин; R₃ - водород, гидроксил, алкил, гидроксиалкил, фенил, алкоксикарбонил, тиоалкил; R₄ - водород, гидроксил, арилалкил, арилалкокси, арилокси, ариламино. Реагент 1: соединение ф-лы (II). Реагент 2: соединение формулы R'_4B-CH-(CO^o₂alk-CO-R''_4B, где значения R'_2B, R'_3B имеют значения R_2B и R_3B, R'_4B, R''_4B имеют значения R₄, в которых реакционные группы могут быть защищены, alk - C₁ - C₆-алкил, образующееся соединение ф-лы (III) подвергают циклизации. Условия реакции: в среде органического растворителя. 5 н. и 2 з.п.ф-лы.

c

Пример 10. 4-[(2-бутил 4-хинолинил)окси]этилбензоат.

Вводят 0,950 г продукта, полученного на этапе Г приготовления примера 3, и 2,2 г 4-гидроксиэтилбензоата и нагревают за полчаса при взбалтывании до температуры 170^oC. После охлаждения реакционную среду подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант:гексан-этилацетат (9:1)). В результате получают 0,250 г целевого продукта.

Инфракрасный спектр (CHCl₃): C=O - 1714 см^-1 Гетероцикл - 1621, 1609, 1598, и ароматическое соединение - 1564, 1498 см^-1 Пример 11. Хлоргидрат 4-[[2-бутил 4-хинолинил)окси]бензойной кислоты.

а) 4-[(2-бутил 4-хинолинил)окси]бензойная кислоты 250 мг продукта, полученного в примере 10, вводят в 6 см³ 2 н. едкого натра и 5 см³ этилового спирта. Затем нагревают до 80^oC за 1 ч, выпаривают этиловый спирт и забирают водой.

б) Приготовление хлоргидрата.

В полученный выше раствор добавляют 2 н. хлористоводородную кислоту до pH = 1, фильтруют, промывают водой, высушивают и подвергают продукт рекристаллизации из пентана. Затем высушивают при температуре 60^oC при пониженном давлении в присутствии пятиокиси фосфора. Таким образом получают 204 мг целевого продукта.

Химический состав C₂₀H₁₉NO₃,HCl = 357,84 % расчетный: C = 67,13; H = 5,63; N = 3,91; Cl = 9,91; % полученный: C = 67,1; H = 5,5; N = 3,8; Cl = 9,9.

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
Поглощение в области OH/NH
C=O - 1704 см^-1
Сопряженная система + - 1644, 1608, 1594,
ароматическое соединение - 1538, 1500, 1490 см^-1
Пример 12. Хлоргидрат 4-[(2-бутил 4-хинолинил)амино]бензойной кислоты.

0,840 г продукта, полученного на этапе Г приготовления примера 3, и 0,640 г аминобензойной кислоты вводят в 15 см³ 1 н. хлористоводородной кислоты. Затем нагревают при температуре кипения в течение 3 ч, полученный осадок фильтруют, промывают водой и высушивают при температуре 60^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 0,830 г целевого продукта.

Химический состав C₂₀H₂₀N₂O₃,HCl = 356,85
% расчетный: C = 67,32; H = 5,93; N = 7,85; Cl = 9,93;
% полученный: C = 67,1; H = 5,9; N = 7,7; Cl = 9,6.

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
Поглощение в области OH/NH
C=O - 1710 см^-1
Ароматическое соединение - 1640, 1613, 1591,
+гетероцикл - 1554, 1517, 1495 см^-1
Пример 13. 4'-[(3-бутил 4-циннолинил)метил](1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила.

Операции выполняются, как в примере 1, на основе 1,1 г продукта, полученного на этапе В приготовления вышеописанного примера 1,83 г 4-(бромметил)(1,1'-бифенил)-2-карбоксилата метила (приготовленного согласно патенту ЕЭС0 253310), 0,4 г электролитического цинка, 700 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия в 100 см³ тетрагидрофурана. После этого реакционную среду помещают на 15 ч в ультразвуковую ванну, забирают водой и экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант:метиленхлорид-ацетонитрил (8:2)) получают 760 мг целевого продукта.

Инфракрасный спектр (CHCl₃)
C=0 - 1720 см^-1
Сопряженная система + - 1614, 1599, 1567,
ароматическое соединение - 1535, 1515 см^-1
Приготовление продукта, используемого в начале примера 13: 3-бутил-4-хлорциннолина.

Этап А. 2-(1-гексинил)бензоламин.

В раствор 4,4 г 2-иодоанилина в 100 см³ триэтиламина добавляют 32 мг иодида меди, 140 мг хлорида бис(трифенилфосфин) палладия и 2,3 см³ 1-гексина. Затем взбалтывают в течение 15 ч при комнатной температуре Затем выпаривают досуха и забирают в эфире, фильтруют нерастворимую фракцию, промывают ее эфиром, после чего эфирные фракции выпариваются досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : гексан-этилацетат (9 : 1)). В результате получают 3,27 г целевого продукта.

Инфракрасный спектр
C₆H₄-NH₂ - 3486 см^-1
NH₂ деформ. + ароматическое соединение - 1613, 1570, 1493 см^-1
Этап Б: 3-бутил 4-гидроксициннолин
Во взвесь с температурой 0^oC 3,2 г продукта, полученного на вышеописанном этапе А, в 100 см³ концентрированной хлористоводородной кислоты добавляют при температуре 0^oC раствор 2 г нитрита натрия в 60 см³ воды, взбалтывают 1 ч 30 мин при температуре 0^oC, а затем в течение 1 ч при температуре 100^oC. Затем реакционную среду вливают в 100 см³ ледяной воды, центрифугируют и промывают ледяной водой. Влажный продукт забирают в 100 см³ воды и подщелачивают концентрированным аммиаком. После этого центрифугируют, промывают водой и высушивают при температуре 70^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 1,47 г целевого продукта (t пл. = 180^oC).

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
Поглощение в области OH/NH
C=C - 1636 см^-1
+ - 1604 см^-1 (площадка)
ароматическое соединение - 1580 см^-1 - 1578 см^-1 - 1498 см^-1
Этап В. 3-бутил 4-хлорциннолин.

Операции выполняются, как на Этапе Е приготовления 1 на основе 1,2 г продукта, полученного на вышеописанном этапе Б, с использованием 10 см³ оксихлорида фосфора. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : гексан-этилацетат (6 : 4)) получают 1,16 г целевого продукта (t пл. < 50^oC).

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
C=C+ - 1616, 1558 см^-1
ароматическое соединение -
Пример 14. 4'-[(3-бутил 4-циннолинил)метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота
Операции выполняются, как в примере 2 на основе 700 мг продукта, полученного в примере 13, в 10 см³ 2 н. едкого натра и 20 см³ этилового спирта. Реакционную среду доводят до температуры кипения за 2 ч, затем вливают в воду и подкисляют путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты. Осадок промывают водой, высушивают при пониженном давлении и подвергают рекристаллизации из 20 см³ ацетонитрила В результате получают 0,27 г искомого продукта (t пл. = 210^oC).

Химический состав C₂₆H₂₄N₂O₃, HCl = 396,489
% расчетный: C = 78,76; H = 6,1; N = 7,06;
% полученный: C = 78,6; H = 6,0; N = 7,1.

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
Поглощение в области OH/NH
C=0 - 1718 см^-1
Сопряженная система + - 1622, 1598, 1576,
ароматическое соединение - 1558, 1522 см^-1
Пример 15. 4-[[(3-бутил 4-циннолинил)окси]метил]бензонитрил.

Операции выполняются, как в примере 6, на основе продукта, полученного на этапе Б приготовления примера 13, и 4-(бромметил) бензонитрила.

Пример 16. 4-[(3-бутил-4-циннолинил)окси]метил]бензойная кислота.

Операции выполняются, как в примере 7, на основе продукта, полученного в примере 15.

Пример 17. 4'-[[(3-бутил-5-метилтио 4-хинолинил)окси]метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила.

Для начала, при взбалтывании, приготавливают раствор 1,1 г продукта, полученного на Этапе Г вышеописанного приготовления, и 1,63 г 4-(бромметил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилата метила (приготовленного согласно патенту ЕЭС 0253310) в 50 см³ ацетона и добавляют 1,2 г бикарбоната калия. Реакционную среду доводят до температуры кипения за 2 ч. Затем суспензию центрифугируют, нерастворимую фракцию промывают ацетоном, фильтруют и высушивают. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : этилацетат-гексан (5 : 5)) получают 1,8 г целевого продукта.

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
- 1720, 1435 см^-1
Ароматическое соединение - 1600, 1593, 1557,
+ гетероатом - 1505, 1483 см^-1
Приготовление примера 17. 3-бутил-5-метилтио 4-(1H)-хинолон.

Этап А. 2-бутил 3-[[3-(метилтио)фенил]амино]2-бутендиоат диэтила.

В раствор 4,3 г 2-бутил-3-оксо бутандиоата диэтила с 2 см³ 3-(метилтио)аналина в 100 см³ толуола добавляют 50 мг паратолуолсульфокислоты. Затем взбалтывают в течение 4 ч при температуре кипения, удаляя образующуюся воду. После этого выпаривают досуха и остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид с 30% гексана). В результате получают 5,1 г искомого продукта (t пл. = 55^oC).

Инфракрасный спектр CHCl₃
=C-NH комплексн. - 3240 см^-1
C=O - 1732 - 1658 см^-1
C=C + ароматическое соединение - 1598, 1583, 1488 см^-1
Приготовления 2-бутил-3-оксо бутандиоата диэтила.

В раствор этилата натрия, полученный взбалтыванием в течение 1 ч при 40^oC 2,3 г натрия и 150 см³ этилового спирта добавляют 100 см³ эфира, а затем 13,55 см³ диэтилоксалата. Затем нагревают в течение 15 мин при температуре кипения, слегка охлаждают и добавляют 50 см³ капроата этила, взбалтывают в течение 3 ч при температуре кипения и в течение 16 ч при температуре 30-35^oC. После этого добавляют 50 см³ воды, отделяют водную фазу методом отстаивания, дважды промывают эфиром и подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой. Затем трижды экстрагируют с использованием эфира, промывают органическую фазу водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают и выпаривают досуха. После получения продукта 9,5 г используют без дополнительных превращений для следующего этапа.

Этап Б. 3-бутил 1,4-дигидро 5-(метилтил) 4-оксо 2-хинолин карбоксилат этила.

В течение 45 мин при температуре 250^oC нагревают 1 г продукта, полученного на этапе А. Затем сырой реакционный продукт охлаждают и хроматографируют на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид). В результате получают 700 мг искомого продукта (t_пл. = 80^oC).

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
NH комплексн. - 3330 см^-1 (F)
C=O - 1743, 1707 (f) см^-1
C=O+C=C+ - 1610, 1596,
ароматическое соединение - 1559, 1530 см^-1
Этап В. Хлоргидрат 3-бутил 1,4-дигидро 5-(метилтио) 4-оксо 2-хинолин карбоновой кислоты
В течение 2 ч при температуре кипения взбалтывают 0,63 г продукта, полученного на вышеописанном этапе Б, в 10 см³ 1 н. раствора едкого натра. Затем вливают в ледяную воду, подкисленную концентрированной хлористоводородной кислотой, центрифугируют, промывают водой, высушивают и сгущают в 100 см³ этилацетата. В результате получают 495 мг искомого продукта (t_пл. = 240^oC).

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
Поглощение в области OH/NH - 3328 см^-1
C=O - 1744 см^-1
C=O + C=C + - 1610, 1592, 1560,
ароматическое соединение - 1540, 1516 см^-1
Этап Г. 3-бутил 5-(метилтио) 4-(H)-хинолон.

В течение 5 мин при температуре 260^oC нагревают 390 мг продукта, полученного на этапе В. В результате получают 300 мг целевого продукта (t пл. = 144^oC).

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
=C-NH - 3365 см^-1
C=O + C=C+ - 1627, 1609, 1585
ароматическое соединение - 1560, 1520 см^-1
Пример 18. Соль диэтиламина 4'-[[(3-бутил 1,4-дигидро 5-(метилтио) 4-хинолинил)окси]метил](1,1'-бифенил) 2-карбоновой кислоты.

В течение 2 ч при температуре кипения взбалтывают смесь 1,8 г продукта, полученного в примере 17, с 20 см³ 5 н. раствора едкого натра в 20 см³ этилового спирта. Затем раствор вливают в воду и подкисляют гидрогенофосфатом натрия, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают водой, высушивают, и выпаривают досуха. После этого выполняют хроматографию на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метиловый спирт (9 : 1)). Полученный продукт растворяют в 50 см³ этилацетата, добавляют 0,15 см³ диэтиламина и взбалтывают в течение 30 мин. После центрифугирования и двукратной промывки в 10 см³ этилацетата, а затем в 50 см³ простого изопропилового эфира высушивают при комнатной температуре. В результате получают 380 мг целевого продукта (t пл. = 160^oC).

Химический состав C₃₂H₃₈N₂O₃S = 530,735
% расчетный: C = 72,42; H = 7,22; N = 5,28; S = 6,04;
% полученный: C = 71,6; H = 7,1; N = 5,1; S = 5,9.

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
Поглощение типа NH^⊕₂ - - 3100 --> 2200 см^-1
и/или -N⊕-H
C=O + - 1624, 1592
ароматическое соединение - 1558, 1516 см^-1
Пример 19. 3-бутил 4-[[2'-метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)4-ил]метокси] 2-хинолинкарбоксилат этила.

Операции выполняются, как в примере 8, на основе 0,2 г продукта, полученного на этапе В приготовления примера 1, в 5 см³ безводного ацетона, с добавлением 0,2 г карбоната калия. После взбалтывания добавляют 0,21 г 4-(бромметил) (1,1'-бифенил 2-карбоксилата метила (приготовленного согласно патенту ЕЭС0 53310). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метилхлорид-метиловый спирт (99:1)) получают 180 мг целевого продукта.

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
- 3100 --> 2200 см^-1
Сопряженная система + - 1618, 1599, 1584,
ароматическое соединение - 1562, 1492 см^-1
Пример 20. 3-бутил 4-[[2'метоксикарбонил (1,1'-бифенил)4-ил]метокси]2-хинолинкарбоновая кислота.

Операции выполняются, как в примере 9, на основе 0,3 г продукта, полученного в примере 19, в 5 см³ концентрированного едкого натра. Затем добавляют 2 см³ и 5 см³ этилового спирта и нагревают в течение 3 ч при температуре кипения. Этиловый спирт выпаривают, раствор охлаждают до 0^oC и подкисляют хлороистоводородной кислотой. Кристаллы центрифугируют, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из 10 см³ диметилформамида при ≈ 1% воды получают 0,176 г целевого продукта (t_пл. = 162^oC).

Химический состав C₂₈H₂₅NO₅=455,52
% расчетный: C=73,12; H=5,68; N=3,16;
% полученный: C=72,8; H=5,7; N=3,1.

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
- 1710, 1672 см^-1
Ароматическое соединение - 1645, 1615, 1603,
+ гетероатом - 1522, 1485 см^-1
Пример 21. 4'-[[(3-бутил 4-хинолинил)окси]метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

Операции выполняются на основе продукта, полученного в примере 20, путем декарбоксилирования в дифениловом эфире с нагревом до 250^oC в течение 5 мин.

Пример 22. 4'-[(2-фенил 4-хиназолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила.

Предварительно приготавливают бромил [[2'-(метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4-ил] метил] цинка на основе 400 мг в 1 см³ тетрагидрофурана и 1,53 г 4'-(бромметил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилата метила (см. P.KNOCHEL - J. Org. Chem. 1988, том 53, стр. 5789-5791). В полученный таким образом раствор добавляют 240,69 мг 4-хлор 2-фенилхиназолина и 115 мг комплекса палладий тетракис (трифенилфосфин) и оставляют в течение 6 ч при температуре 50^oC. Реакционную среду вливают в смесь вода-лед-уксусная кислота. Затем водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают водой, затем водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают и выпаривают. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : этилацетат-гексан (1:9), а затем (2:8)) получают 260 мг целевого продукта (t_пл. = 121-122^oC), после рекристаллизации из простого изопропилового эфира.

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
C=O - 1722 см^-1
Ароматическое соединение - 1618, 1600, 1534,
+ гетероатом - 1520, 1459 см^-1
Пример 23. 4'-[(2-фенил 4-хиназолинил)метил] (1,1'-бифенил)2-карбоновая кислота.

240 мг продукта, полученного в примере 22, вводят в 2 см³ этилового спирта и добавляют 0,55 см³ 2 н. едкого натра. Раствор взбалтывают в течение 2 сут при комнатной температуре, которую затем доводят до температуры кипения за 2 ч. Затем раствор выпаривают досуха, забирают водой и нейтрализуют с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты. Осадок фильтруют, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси вода-изопропиловый спирт (10: 90). Таким образом получают 150 мг целевого продукта (t_пл.= 210^oC).

Химический состав C₂₈H₂₀N₂O₂=416,48
% расчетный: C=80,75; H=4,84; N=6,72;
% полученный: C=80,7' H=4,9; N=6,7.

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
C=O - 1698 см^-1
Ароматическое соединение - 1618, 1600, 1572, - 1548, 1518, 1498 см^-1
Пример 24 : 4'-[(2-бутил 4-хиназолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила.

Операции выполняются, как в примере 22, на основе 4-хлор 2-бутиленхиназолина, полученного на этапе B нижеуказанного приготовления, и циклоорганического соединения, приготовленного, как указано в примере 22.

Приготовление 4-хлор 2-бутил хиназолина, используемого в примере 24.

Этап A. N-(2(цианофенил)амид валериановой кислоты.

10 г ортоцианоанилина растворяют в 50 см³ безводного пиридина, после чего добавляют 11,2 см³ хлорида валероила и доводят до температуры кипения за 2 ч. Реакционную смесь вливают в 100 см³ ледяной воды и подкисляют 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты до pH=7. Затем экстрагируют с помощью этилацетата, объединяют органически фазы и промывают сперва в 100 см³ воды, а затем в 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия. После этого обезвоживают органическую фазу с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток сгущают в простом изопропиловом эфире, фильтруют и выпаривают. В результате получают 13,7 г искомого продукта (t_пл. =76^oC).

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
-NH - 3416 см^-1
-C ≡ N - 2222 см^-1
Ароматическое соединение - 1605, 1583, 1520 см^-1
+ амид
Этап Б. 2-бутил 4-оксохиназолин
13,7 г продукта, полученного на этапе A, растворяют в 150 см³ диоксана. Затем добавляют 400 см³ водного раствора едкого натра, а затем 18 см³ 30-процентной перекиси водорода. После этого доводят до температуры кипения за 2 ч, добавляют уксусную кислоту до pH=3, а затем 28-процентный аммиаке до pH= 8, в ледяной ванне. Затем фильтруют, промывают водой и высушивают при пониженном давлении при температуре 50^oC. В результате получают 10,56 г искомого продукта (t_пл. = 156^oC).

Инфракрасный спектр (CHCl₃):
- 3385 см^-1
- 1674 см^-1
Ароматическое соединение - 1613, 1565 см^-1
Этап B. 2-бутил 4-хлорхиназолин.

При магнитном взбалтывании, при температуре 0^oC вводят 100 мг продукта, полученного на этапе Б, в 1 см³ оксихлорида фосфора, после чего добавляют 85 микролитров N, N-диизопропилэтиламина. Затем дают остыть до комнатной температуры, нагревают до температуры кипения за 2 ч, вновь дают остыть до комнатной температуры. После этого выпаривают досуха, растворяют в минимальном количестве метиленхлорида, промывают водой, а затем водой, насыщенной хлоридом натрия. Затем экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают с помощью сульфата магния, фильтруют и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (95:5)). В результате получают 28 мг целевого продукта, который используется без дополнительной обработки.

Пример 25. 4'[(2-бутил 4-хиназолинил)метил] (1,1'-бифенил) 2-карбоновая кислота.

Операции выполняются, как в примере 23, на основе продукта, полученного в примере 24.

Помимо продуктов, описанных в вышеприведенных примерах, которые иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его, продукты формулы (I), определенные ниже, представляют собой продукты, которые могут быть получены в рамках того же изобретения, как Примеры с 26 по 29:
Пример 26. 4'-[[[3-бутил 2-(гидроксиметил) 4-хинолинил] окси] метил] (1,1'-бифенил) 2-карбоксилат метила.

Пример 27. 4'-[[[3-бутил 2-(гидроксиметил) 4-хинолинил] окси] метил] (1,1'-бифенил) 2-карбоновая кислота.

Пример 28. 4-[2-[(2-бутил 4-хинолинил]окси]этил]метилбензоат.

Пример 29. 4-[2-[(2-бутил 4-хинолинил)окси]этил] бензойная кислота.

Примеры с 27 по 29 получены, как указано в предшествующих примерах.

Карбоновые кислоты 26 и 29 соответственно получены на основе их метиловых солей 26 и 28 и характеризуются температурой плавления: соответственно 174^oC для примера 27 и 205^oC для примера 29.

Приготовление 3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-1-хинолина для примера 30.

1 г продукта, полученного на этапе Д приготовления примера 1, вводят в 60 мл метилового спирта. Затем добавляют примерно 10 мг окиси платины и ставят на гидрогенизацию при давлении порядка 200 мбар.

Примерно через 3 ч взбалтывают при комнатной температуре раствор фильтруют и выпаривают.

После хроматографии (элюант : метиленхлорид-метиловый спирт (98:2)) получают 0,6 г целевого продукта (t_пл. = 220^oC).

Инфракрасный спектр в трихлорметане:
=C-N-H - 3430 см^-1
- 1632 см^-1
Сопряженные системы - 1538, 1510 см^-1
Пример 30. "Б" : 4'-[((3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-хинолинил окси] метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила, а также "А" : 4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро -4-оксо-1- хинолинил)метил] -(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила.

0,4 г продукта, полученного для приготовления примера 30, вводят в 10 мл безводного ацетона.

Затем добавляют 0,52 г карбоната калия и 0,6 г бромметил (1,1'-бифенил)-2-карбоксилата метила.

Затем нагревают в течение одной ночи до температуры кипения и вливают реакционную среду в 100 мл воды и экстрагируют водную фазу с помощью 3 · 50 мл этилацетата.

После этого высушивают и выпаривают досуха. После хроматографии (элюант : метиленхлорид-метиленовый спирт (98:2)) получают 0,15 г целевого продукта "Б", а также 0,45 г продукта "А".

Инфракрасный спектр продукта "А" в трихлорметане
- 1726 см^-1
C=C - 1637 см^-1
Ароматическое соединение - 1595 см^-1
C=O - 1495 cм^-1
Инфракрасный спектр продукта "Б" в трихлорметане
- 1720 см^-1
Ароматическое соединение - 1617, 1600, 1589, - 1519, 1482 см^-1
Пример 31. 4'-[((3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро -4-хинолинил окси]метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота, а также 4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро -4-оксо-1-хинолинил)метил)-(1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

а) 4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро -4-оксо-1- хинолинил) метил]-(1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

0,43 г продукта "А", полученного в примере 30, вводят в 10 мл нормального раствора едкого натра.

Затем нагревают в течение 1 ч при температуре 60^oC, взбалтывают в течение около 1 ч и добавляют 1 мл этилового спирта.

Затем взбалтывают в течение одной ночи при температуре около 40^oC. После этого охлаждают при комнатной температуре и медленно добавляют ледяную уксусную кислоту до кристаллизации кислоты.

Затем взбалтывают в течение около 1 ч, центрифугируют, промывают водой, а затем эфиром.

После рекристаллизации из 80 мл этилового спирта получают 0,310 г целевого продукта (t пл. = 260^oC).

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
- 1672 см^-1
Сопряженная система
C=O - 1630 см^-1
C=O - 1600 см^-1
Ароматическое соединение - 1535, 1520 см^-1
б) 4'-[((3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро -4-хинолинил) окси) метил]-(1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

На основе продукта "Б", полученного в примере 30, выполняя операции в тех же условиях, что и описанные выше в п.a), на основе продукта "А" Примера 30 получают целевой продукт.

Приготовление примера 32.

Этап А. 3-бутил 4-гидрокси 2-6 хинолиндикарбоксилат 2-этил 6-метил.

а) 2-бутил 3-[(4-метоксикарбонил)фенил)амино]2-бутендиоат диэтила.

Вводят 27,8 г 4-метиловый эфир аминобензойной кислоты и 47 г 2-бутил 3-оксобутендиоат диэтила и добавляют 2 г активированного силипорита.

Затем взбалтывают около 30 ч при температуре 60^oC. После хроматографии (элюат : гексан-этилацетат (95:5)) получают 70 г целевого продукта.

б) 3-бутил 4-гидрокси 2,6-хинолин дикарбоксилат 2-этил 6-метил.

70 г продукта, полученного в вышеописанном п. а) смешивают с 70 мл даутерма.

Затем нагревают примерно до 250^oC примерно за 30 мин, охлаждают, сгущают в эфире и центрифугируют.

В результате получают 45 г целевого продукта (t_пл. = 160^oC).

Инфракрасный спектр в трихлорметане:
=C-NH- - 3422, 3380 см^-1
- 1742, 1715, 1631 см^-1
Ароматическое соединение - 1603 см^-1
C=C - 1577, 1525 см^-1
Этап Б. 3-бутил 4-гидрокси 6-хинолинкаобоновая кислота.

а) 3-бутил 1,4-дигидро 4-гидрокси 2-6 хинолиндикарбоновая кислота
40 г продукта, полученного на вышеописанном этапе Е, вводят в 150 мл концентрированного едкого натра и добавляют 15 мл этилового спирта.

Затем нагревают примерно до 80^oC примерно за 4 ч добавляют 100 мл смеси льда и воды, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой, центрифугируют, промывают водой и высушивают. В результате получают 24 г целевого продукта (t_пл. > 260^oC).

б) 3-бутил 4-гидрокси 6-хинолинкарбоновая кислота.

24 г продукта, полученного в вышеописанном п. а) вводят в 350 мл даутерма, нагревают за 5 ч примерно до 250^oC, охлаждают до комнатной температуры, сгущают в эфире, центрифугируют, промывают водой и высушивают.

В результате получают 17,8 г целевого продукта (t_пл. = 260^oC).

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
- 1702, 1682, 1640 см^-1
C=C - 1616 см^-1
Ароматическое соединение - 1597, 1568, 1492 см^-1
Этап В: 3-бутил 6-гидроксиметил 4-(1H)-хинолинон.

3 г продукта, полученного на вышеописанном этапе Б, вводят в 800 мл тетрагидрофурана.

Затем добавляют 1,8 г тетрагидрида лития и алюминия и взбалтывают примерно 5 ч при комнатной температуре.

После этого добавляют примерно 5 мл раствора тетрагидрофуран-вода (80: 20), медленно добавляют насыщенный раствор двойной соли тартрата, фильтруют, промывают осадок тетрагидрофураном и высушивают.

Таким образом получают 2,5 г искомого продукта (t_пл. > 260^oC).

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
C=O - 1638 см^-1
Сопряженная система - 1620 см^-1
Ароматическое соединение - 1568 см^-1 - 1550 см^-1 - 1508 см^-1 - 1490 см^-1
Этап Г. 3-бутил 1,4,5,6,7,8,-гексагидро 6-метил 4-(1H)-хинолинон (1) (а также 3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро 6-гидроксиметил 4-(1H)-хинолинон (2)).

0,5 г продукта, полученного на вышеописанном этапе В, вводят в 100 мл метилового спирта, добавляют 10 мг окиси платины и ставят примерно на 24 ч на гидрогенизацию при давлении порядка 300 мбар.

Затем фильтруют, промывают метиловым спиртом и высушивают. После хроматографии (элюант : метиленхлорид-метиловый спирт (95:5)) получают 0,47 г целевого продукта (1) (t_пл. ≈ 260^oC).

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):

Сопряженная система - 1632 см^-1
C=C - 16603 см^-1
C-N - 1500 см^-1
Пример 32 Б". 4'[((3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-метил 4-хинолинил)окси)метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила, а также "А": 4'-((3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-метил-4-оксо-1- хинолинил)метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила.

Операция выполняются, как в примере 30, на основе 0,45 г продукта "1", полученного на вышеописанном этапе Г приготовления пример 32, в 20 мл безводного ацетона, после чего добавляют 0,55 г карбоната калия и 0,61, бромметил (1,1'-бифенил)-2-карбоксилата метила.

Затем нагревают в течение примерно 3 ч при температуре кипения, вливают реакционную среду в 100 мл воды, трижды экстрагируют водную фазу с помощью 3 · 50 мл этилацетата, высушивают органическую фазу и выпаривают.

После хроматографии (элюант:метиленхлорид-метиловый спирт (95:5)) получают 0,1 г продукта "Б", а также 0,58 г продукта "А".

Инфракрасный спектр в хлороформе продукта "А".

- 1725 см^-1 - 1434 см^-1
C=O - 1638 см^-1
C=O - 1600 см^-1
Ароматические соединения - 1545, 1594 см^-1
Пример 33 "Б". 4'-[((3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-метил 4-хинолинил)окси)метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота, а также "А": 4'-((3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-метил-4-оксо-1-хинолинил) метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

Б) 4'-[(3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-метил-4-оксо-1- хинолинил)метил)-(1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

Операции выполняются, как в примере 31, на основе 0,4 г продукта "А" Примера 32 в 10 мл 2 н. едкого натра.

После этого взбалтывают в течение 1 ночи при 60^oC, охлаждают при комнатной температуре, подкисляют ледяной уксусной кислотой, отслаивают, сгущают в 2 н. растворе хлористоводородной кислоты, центрифугируют, высушивают, выполняют рекристаллизацию из 50 мл смеси этилового спирта и воды (49 : 1) и получают 0,220 г искомого продукта (t_пл. = 255^oC).

Инфракрасный спектр (вазелиновое масло):
- 1675, 1628 см^-1
C=C - 1600 см^-1
Ароматическое соединение - 1533 см^-1 - 1517 см^-1
А) 4'-[((3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-метил-4-хинолинил) окси)метил] (1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

На основе продукта "Б", полученного в примере 32, и выполняя операции в тех же условиях, что и описанные выше в п. а), на основе продукта "А" примера 32 можно получить целевой продукт.

На основе продукта "2", также полученного на этапе Г приготовления примера 32, и выполняя операции и тех же условиях, что и в примере 32, на основе продукта "1", полученного на вышеописанном Этапе Г можно получить следующие продукты:
"Б1": 4'[((3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-гидроксиметил-4-хинолинил)окси)метил] (1,1'-бифенил) -2-карбоксилат метила, а также "А1":4'-[(3-бутил 1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-гидроксиметил-4-оксо-1-хинолинил)метил] -(1,1'- бифенил)-2-карбоксилат метила
На основе вышеуказанных продуктов "А1" и "Б1", и выполняя те же операции, что и при получении продукта примера 33, можно соответственно получать, на основе "А1", 4'-((3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-гидроксиметил-4-оксо-1- хинолинил)метил)-1,1'-бифенил)-2-карбоновую кислоту, а на основе "Б1", 4'-[((3-бутил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-6-гидроксиметил-4- хинолинил)окси)метил] (1,1'-бифенил)--карбоновую кислоту.

Пример 34. Карбоксилат метила карбоновой кислоты примера 35.

Пример 35. 4'-(((2-(2-метилпропил)-8-(трифторметил)-4- хинолинил)окси)метил)(1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота.

Характеризующейся температурой плавления 164^oC, продукт в примере 34 был получен как указано выше, для предыдущих примеров, на основе его карбоксилатметиловой соли (позиции 2' бифенильного радикала), составляющей пример 34, в свою очередь полученный, как указано выше, для предыдущих примеров.

Приведенные ниже примеры также могут быть получены, как указано выше для примеров 36 и 37:
Пример 36. 4'[(2-бутил-4-хинолинил)метил]-[(1,1'-бифенил)-2-тетразолил)] -5- карбоновая кислота.

Пример 37. 4'-[(2-бутил-3-изохинолил)метил] - [(1,1'-бифенил)-2-тетразолил)]-4-карбоновая кислота.

В качестве примеров фармокомпозиций могут быть приготовлены следующие формулировки.

Таблетки, отвечающие следующей формуле:
Активное вещество - 10 мг
Основа для готовой таблетки (экципиенты: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния) - 100 мг
Формула N 1 для таблеток:
Активное вещество - 15 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - До 100 мг
Формула N 2 для таблеток:
Активное вещество - 15 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - До 66,5 мг
Крахмал целлюлозы - 4,5 мг
Модифицированный крахмал кукурузы - 10,5 мг
Тальк - 1,5 мг
Коллоидная окись кремния - 0,5 мг
Лаурилсульфат натрия - 0,75 мг
Стеарат магния - 0,75 мг
Таблетки получают путем смешивания активного вещества с экципиентами и полученную смесь подвергают прямому прессованию. На полученные таблетки можно нанести покрытие, например, из сахарозы для получения драже.

Формула для желатиновой капсулы:
Активное вещество - 25 мг
Лактоза - 171,5 мг
Крахмал целлюлозы - 50 мг
Тальк - 25 мг
Коллоидная двуокись кремния - 0,5 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
на желатиновую капсулу объемом 273 мг
Препарат в виде желатиновых капсул получают путем смешивания активного вещества с носителями и полученную смесь заливают в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Формула для свечи:
Активное вещество - 100 мг
Воск АМ - 1900 мг
Свечи получают путем смешивания воска в расплавленном состоянии и активного вещества с последующим охлаждением смеси.

Исходя из имеющихся значений можно приготовить препарат для инъекций путем растворения активного вещества в одном растворе физиологической сыворотки желаемой концентрации.

Фармакологические результаты.

1. Тест на рецепторе ангиотензина II
Для данного теста используют свежий мембранный препарат, полученный на основе печени крысы. Ткань измельчают политроном в буферном растворе Tris 50 ммоль pH 7,4, после чего выполняют 3 центрифугирования при 30000 g в течение 15 мин, с промежуточными отборами осадков в буферном растворе Tris pH 7,4.

Последние осадки вновь вводятся в виде взвесей в инкубационный буферный раствор pH = 7,4 (Tris 20 ммоль, NaCl 135 ммоль, KCl 10 ммоль, глюкоза 5 ммоль, MgCl₂ 10 ммоль, фенилметилсульфонилфторид 0,3 ммоль, бацитрацин 0,1 ммоль (сывороточный альбумин крупного рогатого скота 0,2%).

Затем аликвотные доли по 2 мл распределяют в гемолизные пробирки и добавляют ¹²⁵I ангиотензина 11 (25000 DPM на пробирку) и продукт, подлежащий контролю. (Для начала продукт трижды тестируют при 10^-5М). Когда контролируемый продукт смещает более 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором, его вновь тестируют согласно серии из 7 концентраций для определения концентрации, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 50%.

Неспецифическая связь определяется добавлением продукта примера 94 патента ЕЭС 0253310 при 10^-5М (трижды). Затем производят инкубацию при 25^oC в течение 150 мин, устанавливают на 5 мин в водяную баню при 0^oC, выполняют вакуумную фильтрацию, ополаскивают буферным раствором Tris pH 7,4 и измеряют радиоактивность в присутствии сцинтилятора Тритон.

Результат непосредственно выражается в ингибирующей концентрации 50% (Cl₅₀, то есть в концентрации исследуемого продукта, выраженной в нмоль, необходимой для смещения 50% удельной радиоактивности, зафиксированной на исследуемом рецепторе.

Поученные результаты:
Продукт примера - Cl₅₀ в наномолях
4 - 540
7 - 2900
9 - 500
11 - 2600
14 - 3800
35 - 3500
Выявление антагонистической активности ангиотензина II на изолированной воротной вене.

Воротная вена берется у самцов крыс Уистар (весом около 350 г) (IFFA Credo France) после раздробления шейного позвонка и быстро погружается в физиологический раствор (см. ниже) при комнатной температуре. Кольцо примерно в 1 мм устанавливают в ванну с изолированным органом с 20 мл следующего физиологического раствора (состав в ммоль: NaCl 118,3 - KCl 4,7 - MgSO₄ 1,2 - KH₂PO₄ 1,2 - NaHCO₃ 25 - глюкоза 11,1 - CaCl₂ 2,5), при этом среда выдерживается при температуре 37^oC и насыщается кислородом смесью O₂ (95%) и CO₂ (5%). Сначала прилагают натяжение в 1 г, кольца оставляют в покое от 60 до 90 мин. Для предотвращения самопроизвольного сокращения в инкубационную ванну добавляют верапамил (1 · 10^-6 М).

В конце периода покоя ангиотензин 11 (гипертензин Ciba) 3 · 10^-8М добавляют в инкубационную ванну и оставляют в контакте с препаратом в течение 1 мин. Эту операцию повторяют каждые 30 мин, причем между двумя стимуляциями ангиотензином ткань 3-4 раза промывается. Исследуемое соединение вводится в ванну за 15 мин до новой стимуляции ангиотензином. Применяются все более высокие концентрации молекулы, что позволяет вычислить Cl₅₀ (концентрацию, вызывающую ингибирование 50% реакции на ангиотензин) в наномолях.

Полученные результаты:
Продукт примера - Cl₅₀ в наномолях
4 - 131
3. Исследование активности на рецепторе эндотелина.

Мембранный препарат получают из задней коры и мозжечка крысы. Ткань измельчают политроном в буферном растворе Tris 50 ммоль pH 7,4. После выдержки в течение 30 мин при температуре 25^oC (в водяной бане) гомогенат подвергают центрифугированию при 30000 g в течение 15 мин (2 центрифугирования с промежуточным отбором осадков в буферном растворе Tris pH 7,4).

Осадки вновь вводятся в виде взвесей в инкубационный буферный раствор (Tris 25 ммоль, пепсатин A 5 мкг/мл, апротинин 3 мкг/мл, ПМСФ 0,1 ммоль, ЭДТК 3 ммоль, ЭГТК 1 ммоль pH 7,4).

Затем аликвотные доли по 2 мл распределяют в гемолизные пробирки и добавляют ¹²⁵I эндотелина (примерно 50000 DPM на пробирку) и продукт, подлежащий контролю. (Для начала продукт трижды тестируют при 3 · 10^-5 М). Когда контролируемый продукт смещают более 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором, его вновь тестируют согласно серии из 7 концентраций для определения концентрации, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 50%.

Неспецифическая связь определяется добавлением эндотелина при 10^-6М (трижды). Затем производят инкубацию при 25^oC в течение 60 мин, устанавливают на 5 мин в водяную баню при 0^oC, выполняют вакуумную фильтрацию, промывают буферным раствором Tris pH 7,4 и измеряют радиоактивность в присутствии сцинтилятора Тритон.

Результат непосредственно выражается в ингибирующей концентрации 50% (Cl₅₀), то есть в концентрации исследуемого продукта, выраженной в нмоль, необходимой для смещения 50 % удельной радиоактивности, зафиксированной на исследуемом рецепторе.

Полученный результат.

Найденный CI50 продукта примера 35 составляет 14 000 нмоль.

4. Изучение антагонистической активности сосудосуживающего действия эндотелина у крыс с удаленным спинным мозгом.

Сужение сосудов, вызванное инъекциями (IV) кумулятивными дозами эндотелина (1-3-10-30 мкг/кг), измеряется за счет среднего повышения артериального давления у группы контрольных крыс (Спраг-Даулей) после анестезии и удаления спинного мозга. Контролируемые продукты вводятся за 10 мин до серии концентраций эндотелина. Ослабление рефлекса на эндотелин свидетельствует об антагонистическом действии. Продукт примера 35 проявляет антагонистическое действие, начиная с 1 мг/кг (IV).

Формула изобретения

1. Бициклические азотсодержащие производные общей формулы I

R_2B и R_3B - одинаковые или различные: водород, низший алкил, низший фторалкил, низший тиоалкил;
A_1B, A_2B, A_3B и A_4B - углерод или азот, причем минимум один из них и максимум два из них представляют собой атом азота и минимум один из них представляет метин;
R₃ - водород, гидроксил, алкил, гидроксиалкил, фенил, алкоксикарбонил, низший тиоалкил;
R₄ - водород, гидроксил, арилалкил, арилалкокси, арилокси, ариламино, которые могут быть присоединены либо к атому азота, либо к атому углерода, причем арильный радикал может быть замещен тетразолилфенильной, карбоксифенильной, карбоксильной, алкоксикарбонильной, нитрильной или цианфенильной группой, или их соли с минеральными и органическими кислотами или основаниями.

2. Соединения по п.1 формулы I, в которой R_2B, R_3B и R_3B имеют значения, указанные в п.1, A_1B - атом азота, A_2B, A_3B и A_4B представляют собой метин, R₄ - арилалкил или арилокси, причем арильный радикал может быть замещен тетразолилфенильной, карбоксифенильной, карбоксильной, алкоксикарбонильной или нитрильной группой.

3. Соединение по п.1 формулы I, представляющее собой 4'-[(2-бутил-4-хинолинил)метил]-(1,1'-бифенил)-2-карбоновую кислоту.

4. Способ получения бициклических азотсодержащих производных общей формулы Ib

где R_2B и R_3B, R₃, R_4B имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что анилин общей формулы III

где R'_2B и R'_3B имеют указанные в п.1 значения R_2B и R_3B,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV
R'_4B-CH-(CO₂alk)-CO-R''_4B
где R'_4B и R''_4B имеют указанные в п.1 значения R_4B, в которых реакционные группы могут быть защищены, alk представляет собой алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, образующийся продукт общей формулы V

где R'_2B, R'_3B, R'_4B и R''_4B имеют указанные выше значения, подвергают циклизации для получения соединения общей формулы IIb

которое либо соответствует соединению формулы Ib, где метиновый радикал в положении 4 замещен гидроксилом и его выделяют, либо подвергают, при необходимости, одной или несколькими реакциями в любом порядке:
а) полному восстановлению гидроксила или оксогруппы до метина,
б) либо реакции замещения гидроксильного радикала на атом галогена с последующей обработкой образующегося соединения соединением формулы R_p4-М-Гал, где R_p4 имеет значения, указанные в п.1 для R₄, в которых реакционные группы могут быть защищены, М - атом металла, выбранного из группы, содержащей магний, медь и цинк, Гал - атом галогена, либо обработкой соединением формулы R_p4-Гал с получением соединения формулы Ib,
в) удалению защитных групп,
г) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или основанием,
д) реакции этерификации кислотной функции,
е) реакции омыления эфирной группы до кислотной,
ж) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную,
з) реакции превращения цианогруппы в кислотную,
и) реакции восстановления карбоксигруппы до спиртовой.

5. Способ получения бициклических азотсодержащих производных общей формулы Ic

где R_2B, R_3B, R₃ и R_4B имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что галогенанилин общей формулы

где R'_2B и R'_3B имеют указанные в п.1 значения R_2B и R_3B, подвергают взаимодействию с производным ацетилена формулы

где R'''_4B имеет указанные в п.1 значения R₄, в которых реакционные группы могут быть защищены, образующийся продукт общей формулы VI

где R'_2B, R'_3B и R'''_4B имеют указанные выше значения, подвергают циклизации в присутствии донора азота, такого как нитрит натрия, для получения соединения общей формулы IIc

которое либо соответствует соединению формулы Ic, где метиновый радикал в положении 4 замещен гидроксилом, и его выделяют либо подвергают, при необходимости, одной или нескольким реакциям в любом порядке:
а) полному восстановлению гидроксила или оксогруппы до метина,
б) либо реакции замещения гидроксильного радикала на атом галогена с последующей обработкой образующегося соединения соединением формулы R_p4-М-Гал, где R_p4 имеет значения, указанные в п.1 для R₄, в которых реакционные группы могут быть защищены, М - атом металла, выбранного из группы, содержащей магний, медь и цинк, Гал - атом галогена, либо обработке соединением формулы R_p4-Гал с получением соединения формулы Ic,
в) удалению защитных групп,
г) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или основанием,
д) реакции этерификации кислотной функции,
е) реакции омыления эфирной группы до кислотной,
ж) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную,
з) реакции превращения цианогруппы в кислотную,
и) реакции восстановления карбоксигруппы до спиртовой.

6. Способ получения бициклических азотсодержащих производных общей формулы I

где R_2B, R_3B и R₄ имеют значения, указанные в п.1, отличающийся тем, что цианоанилин общей формулы VII

где R'_2B и R'_3B имеют значения, указанные в п.1 для R_2B и R_3B, подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII
R'_4B-CO-Cl,
где R'_4B имеет значения, указанные в п.1 для R₄, в которых реакционные группы защищены, образующийся продукт формулы IX

где R'_2B, R'_3B и R'_4B имеют указанные выше значения, подвергают циклизации для получения соединений общей формулы II

которое либо соответствует соединению формулы If, где метиновый радикал в положении 4 замещен гидроксилом, и его выделяют либо подвергают при необходимости одной или нескольким реакциям в любом порядке:
а) полному восстановлению гидроксила или оксогруппы до метина,
б) либо реакции замещения гидроксильного радикала на атом галогена с последующей обработкой образующегося соединения соединением формулы R_p4-М-Гал, где R_p4 имеет значения, указанные в п.1 для R₄, в которых реакционные группы могут быть защищены, М - атом металла, выбранного из группы, содержащей магний, медь и цинк, Гал - атом галогена, либо обработкой соединением формулы R_p4-Гал с получением соединения формулы If,
в) удалению защитных групп,
г) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или основанием,
д) реакции этерификации кислотной функции,
е) реакции омыления эфирной группы до кислотной,
ж) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную,
з) реакции превращения цианогруппы в кислотную,
и) реакции восстановления карбоксигруппы до спиртовой.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина II, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.