Использование фосфонатов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств для лечения артрита, способ лечения

 

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, и касается лечения артритов. Для этого предлагается сочетанное введение фосфоната и нестероидного противоспалительного лекарственного средства в определенном режиме. Способ приводит к подавлению деструкции внутрисуставных костных и хрящевых структур, уменьшению воспаления. 8 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к методам лечения артрита, включая как ревматоидный артрит, так и остеоартрит. В частности, это изобретение относится к методам лечения, заключающимся во введении фосфонатных соединений, активных в отношении костной ткани, и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВС). Активные в отношении костной ткани фосфонаты и НСПВС действуют совместно друг с другом, и их введение приводит к снижению воспаления, а также подавляет деструкцию кости и твердой ткани в интра-артикулярной области сустава, что дает возможность восстановления субхрящевой костной и твердой ткани.

Потеря костной ткани или изменение в обмене в костной ткани могут быть следствием артрита или быть связаны со многими формами артрита, включая ревматоидный артрит и остеоартрит. Ревматоидный артрит является хроническим системным воспалительным заболеванием и заболеванием суставов, характеризующимся ослаблением суставных капсул и связок с последующей деструкцией хряща, связок, сухожилий и костей, и снижением вязкости и другими изменениями синовиальной мембраны и жидкости. Симптомы ревматоидного артрита включают общую слабость, усталость, локализованную боль и тугоподвижность, слабость, отечность и деформацию суставов организма. Ревматоидный артрит наиболее часто встречается у женщин в период с четвертой по шестую декаду жизни.

Патогенез ревматоидного артрита, приводящего к деструкции суставов, характеризуется двумя фазами: 1) экссудативной фазой, включающей микроциркуляцию синовиальных полостей, которая дает возможность проникновения протеинов плазмы и клеточных элементов в сустав, и 2) фазой хронического воспаления, происходящего в субсиновиальной и субхрящевой кости, характеризующейся образованием паннуса (грануляционной ткани) в полости сустава, костной эрозией и деструкцией хряща. Паннус может образовывать спайки и рубцовую ткань, которая вызывает деформации суставов, характерные для ревматоидного артрита.

Этиология ревматоидного артрита остается неясной. Причастны инфицирующие агенты, такие как бактерии и вирусы. Принятая в настоящее время гипотеза состоит в том, что вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) является агентом, приводящим к ревматоидному артриту: Используемое в настоящее время лечение ревматоидного артрита состоит преимущественно в облегчении симптомов путем введения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВС). Лечение НСПВС эффективно в основном на ранних стадиях ревматоидного артрита; маловероятно, что оно вызовет подавление воспаления суставов, если заболевание существует в течение более одного года. Были испытаны золото, метотрексат, иммуносупрессанты и кортикостероиды с ограниченным успехом.

С другой стороны, остеоартрит по своей природе является невоспалительным заболеванием двигательных суставов, характеризующимся повреждением и эрозией суставного хряща, а также образованием костных новообразований на периферии сустава. Так как остеоартрит прогрессирует, поверхность суставного хряща разрушается и стершиеся частицы получают доступ в синовиальную жидкость, что в свою очередь стимулирует фагоцитоз клетками макрофагов. Таким образом, в конечном счете вызывается воспалительная реакция при остеоартрите. Обычные клинические симптомы остеоартрита включают костные и хрящевые разрастания в суставах пальцев и тугоподвижность при пробуждении и болезненность при движениях.

Обычное симптоматическое лечение при остеоартрите включает применение анальгетиков, противовоспалительных средств, модифицирующих заболевание противоартритных лекарств (МЗПАЛ, DMARD''s), стероидов и физиотерапию.

Ряд производных полифосфоновой кислоты был предложен для применения при лечении и профилактики заболеваний, включающих анормальный метаболизм кальция и фосфатов. Например, многочисленные библиографические источники раскрывают композиции, содержащие полифосфонаты, в частности бифосфонаты, такие как 1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота ("ЭГДФ"), и их применение для подавления ненормального отложения и мобилизации кальция и фосфата в тканях животных: патенты США 3683080, опубликованный 8 августа 1972 г. и 4230700, опубликованный 28 октября 1980 г., оба принадлежат Froncis, и патент США 4868164, принадлежащий Ebetinо, опубликованный 19 сентября 1989 г. В многочисленных других библиографических источниках описываются замещенные фосфоновые кислоты, применимые для лечения остеопороза и/или артрита: патенты США 5071840, принадлежащий Ebetino et al., опубликованный 10 декабря 1991, патент США 4868164, Ebetino et al., опубликованный 19 сентября 1989; патент США 5104863, Benedict et al. , опубликованный 14 апреля 1992; патент США 4267108, Blum et al., опубликованный 12 мая 1981; Европейская патентная заявка, публикация N 170228 Boenhringer Mannheim Cm. H., опубликованная 5 февраля 1986 г; Европейская патентная заявка, публикация N 298553, Ebetino, опубликованная 11 января 1989 г; патент США 4754993, Bosils, et al., опубликованный 15 ноября 1988; патент США 4939130 Jaeggi, et al., опубликованный 3 июля 1990; патент США 4971958 Bosils, et al., опубликованный 20 ноября 1990; 0 90/12017 Dunn, et al., опубликованный 18 октября 1990; 0 91/10646 Youssefyeh P. et al., опубликованный 25 июля 1991; A-A-26738/88 Jaeggi, K.A. , дата публикации 16 июня 1989; A-A-45467/89 Ciba-Geigy, дата публикации 31 мая 1990.

Подходящие для использования в данном случае фосфонатные соединения включают те соединения, которые описаны в следующих библиографических источниках, которые приведены здесь в качестве ссылок: Европейская патентная заявка, публикация N 186405, Benedict and Perkins, опубликованная 2 июля 1986; содержащие серу фосфонатные соединения, описанные в патенте США Breliere, et al. , опубликованном 24 мая 1988; патенте США 4876247 Barbier et al., опубликованном 24 октября 1989; Европейской патентной заявке, публикация N 100718 Breliere. A., опубликованной 15 февраля 1984; и те, содержащие четвертичный азот фосфонатные соединения, которые описаны в патенте США 4208401 Bauman (представляющий Colgate - Palmelive Co.), опубликованном 17 июня 1980; и E4011777, Jaeggi, K., открытом 18 октября 1990 г.

НСПВС широко использовались при лечении артрита в течение ряда лет. Следующие источники, приведенные здесь в виде ссылки, описывают различные НСПВС, пригодные для использования в изобретении, описанном здесь, и процессы для их производства; патент США N 3558690 Solmann and Pfister (переданный Ciba-Geigy), опубликованный в 1971; патент США 3843681 (переданный American Home Products), опубликованный 1974; патент США 3766263 Godfrey (переданный RecKitt and Colman), опубликованный 1973; патент США 3845215 Goldfrey (переданный RecKitt and Colman), опубликованный 1974; патент США 3600437 Marshall (переданный Eli Lilly), опубликованный в 1971; патент США 3228831 Nicholson and Adams, (переданный Boots Pure Drug), опубликованный в 1966; (патент США 3385886 Nicholson and Adams, (переданный Boots Pure Drug), опубликованный в 1968; патент США 3161654 Shen (переданный MercK and Co. ), опубликованный в 1964; патент США 3904682 Fried and Harrison (переданный Syntex), опубликованный в 1975; патент США N 4009197 Fried and Harrison (переданный Syntex), опубликованный в 1977; патент США 3591584 Lombardino (переданный Pfizer), опубликованный в 1971; патент США 5068458 Dales et al. (переданный Beecham Group, PLC.), опубликованный 26 ноября 1991; патент США 5008283 BlacKburn et al. (переданный Pfizer, Inc.), опубликованный 16 апреля 1991; патент США 5006547 Loose (переданный Pfizer, Inc.), опубликованный 9 апреля 1991.

Введение НСПВС и активных в отношении костной ткани фосфонатов предлагалось в качестве способа усиления противовоспалительной активности НСПВС. Такое лечение с использованием бифосфонатов и НСПВС раскрывается в следующих библиографических источниках, все приведены здесь в виде ссылки; патент США 4269828 Flora et al., опубликованный 26 мая 1981; патент США 4216212 Flora et al. опубликованный 5 августа 1980; патент США 4264582 Flora et al., опубликованный 28 апреля 1981, патент США 4282214 Flora et al., опубликованный 4 августа 1981.

Заявитель обнаружил, что введение активных в отношении костной ткани фосфонатов и НСПВС не только приводит к снижению воспаления, но также подавляет деструкцию костной и плотной ткани во внутрисуставной полости сустава, дает возможность восстановления подхрящевой костной ткани и сохраняет и/или увеличивает степень подвижности суставов. Агент, действующий как НСПВС, и фосфонатный активный агент действуют совместно. Соответственно, преимущества, получаемые при лечении артрита, когда используются способы, описанные здесь, значительнее чем те, которые наблюдаются при применении любого из двух активных веществ или их суммы в случае, если они применяются по отдельности. Использование данного способа позволяет снизить количество НСПВС, которое нужно вводить больному артритом и, кроме того, также дает возможность снизить дозу фосфоната, вводимого в течение времени. Способы этого изобретения представляют эффективные методы лечения артрита, включая остеоартрит и ревматоидный артрит, при сниженных побочных действиях по сравнению с известными в данной области подобными методами.

Настоящее изобретение представляет способы лечения артрита, которые подавляют деструкцию внутрисуставных костей и суставов, снижают воспаление у человека или животного, пораженного артритом, и дают возможность восстановления подхрящевой кости. Два активных вещества, использованные при этих способах лечения, описанных здесь, действуют друг с другом совместно ослабление воспаления и подавления внутрисуставной деструкции значительно больше, когда НСПВС и фосфонат используются при курсе лечения вместе, чем сумма таких благоприятных воздействий, когда любое из двух активных средств вводится отдельно. Соответственно указанный способ лечения артрита позволяет значительно снизить терапевтическую дозу вводимого НСПВС и тем самым снизить или облегчить нежелательные побочные действия, связанные с терапией НСПВС. Кроме того, при указанной терапии может также существенно снижаться доза активных в отношении костной ткани фосфонатов, тем самым снижается терапевтическая доза во времени, причем в то же самое время сохраняется целостность сустава. Указанные способы лечения состоят из одного или более шестидесяти (60) дневных периодов лечения, включающих необязательный режим введения НСПВС и режим введения фосфоната, причем (а) указанный необязательный режим введения НСПВС включает введение указанному субъекту НСПВС на уровне от 20% до 80%, предпочтительно от 20% до 70%, наиболее предпочтительно от 20% до 50% обычно прописываемой дневной дозы каждый день, когда НСПВС вводится при условии, что указанное НСПВС вводится в достаточных количествах и в течение достаточного числа дней, чтобы облегчить симптомы воспаления, и причем (б) указанный режим введения фосфоната включает введение указанному субъекту фосфоната в дозе, эквивалентной системному количеству, равному от примерно 0,0005 мгР/кг до примерно 1,0 мгР/кг в день, в которых указанный фосфонат вводится; при условии, что указанный фосфонат вводится по крайней мере 1 день в каждый указанный шестидесяти (60) дневный период лечения.

Определения и использования терминов Далее представлен перечень определений терминов, использованных в описании.

"Гетероатом" является атомом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов могут содержать разные гетероатомы.

"Алкил" - это незамещенная или замещенная, прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь, причем указанная углеводородная цепь может быть насыщенной, имеющей от 1 до 8 углеродных атомов, и предпочтительно, если не указано иначе, от 1 до 4 углеродных атомов; указанная углеводородная цепь может быть ненасыщенной, имеющей от 2 до 8 углеродных атомов, и предпочтительно, если не указано иначе, от 2 до 4 углеродных атомов. Соответственно, термин "алкил", как он использован здесь, включает алкенильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по крайней мере одну олефиновую двойную связь, и алкинильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по крайней мере одну тройную связь. Предпочтительные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" является незамещенной или замещенной, насыщенной цепью, имеющей от 3 до 8 членов и содержащей атомы углерода и один или два гетероатома.

"Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл", как они использованы здесь, обозначает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо, обычно содержащее от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Карбоциклические кольца могут быть моноциклическими, имеющими от 3 до 8, предпочтительно от 5 до 7 углеродных атомов, или они могут быть полициклическими. Полициклические карбоциклы, состоящие из двух колец обычно имеют от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические карбоциклы, состоящие из трех колец обычно содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 15 атомов.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл", как они использованы здесь, являются незамещенным или замещенным, насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим от 3 до 8, предпочтительно 5-7 углеродных атомов и один или более дополнительных гетероатомов в кольце. Термин "гетероциклическая кольцевая часть", как он использован здесь, включает моноциклические и полициклические кольцевые системы, сконденсированные или несконденсированные, ненасыщенные, насыщенные или незамещенные. Моноциклические гетероциклические кольцевые части обычно содержат от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Полициклические гетероциклические кольцевые части, состоящие из двух колец обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические гетероциклические кольцевые части, состоящие из трех колец обычно содержат от 13 до 17 атомов, предпочтительно от 14 до 15 атомов. Кроме того, полициклическая гетероциклическая кольцевая часть может состоять только из гетероциклов (один из которых должен содержать атом азота), или как из гетероциклов (один из которых должен содержать атом азота), так и карбоциклов. Каждая гетероциклическая кольцевая составляющая должна иметь по крайней мере один атом азота. Если не указано иначе, любой дополнительный гетероатом в гетероциклической кольцевой составляющей может независимо выбираться из азота, серы и кислорода.

"Арил" является ароматическим карбоциклическим кольцом. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, толил, ксилил, куменил и нафтил.

"Гетероарил" является ароматическим гетероциклическим кольцом. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолитиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.

"Алкокси" является заместителем в углеводородной цепи, имеющей кислородный атом, где углеводородная цепь является алкилом или алкенилом (например, -O-алкил или -O-алкенил). Предпочтительные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси и алкокси.

"Гидроксиалкил" является замещенной углеводородной цепью, которая имеет гидрокси-заместитель (например, -OH), и может иметь другие заместители. Предпочтительные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксиалкил.

"Карбоксиалкил" является замещенной углеводородной цепью, которая имеет карбокси-заместитель (например, -COOH) и может иметь другие заместители. Предпочтительные карбоксиалкильные группы включают карбоксиметил, карбоксиэтил и их кислоты и сложные эфиры.

"Аминоалкил" является углеводородной цепью (например, алкилом), замещенной аминным заместителем (например, алкил- NH-), таким как метиламин.

"Алкиламино" является амино-заместителем, имеющим один или два алкильных заместителя (например, -N -алкил), таким как диметиламин.

"Алкениламино" является амино-заместителем, имеющим один или два алкенильных заместителя (например, -N -алкенил).

"Алкиниламино" является амино-заместителем, имеющим один или два алкиниловых заместителя (например, -N -алкинил).

"Алкилимино" является иминозаместителем, имеющим один или два алкильных заместителей (например, -N -алкил-).

"Арилалкил" является алкильным заместителем, замещенным арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" является амино-заместителем, замещенным арильной группой (например, -NH-арил).

"Арилокси" является кислородным атомом, имеющим арильный заместитель (например, -O-арил).

"Ацил" или "карбонил" является углеродом, связанным с кислородом двойной связью (например, R-C(= O)-O). Предпочтительные алкилацильные группы включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.

"Ацилокси" является кислородным атомом, имеющим ацильный заместитель (например, -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" является аминозаместителем, имеющим ацильный заместитель (например, -N-ацил); например, (NH-(C=O)-алкил; "Гало", "галоген" или "галид" является радикалом атома хлора, брома, фтора или иода. Хлор, бром и фтор являются предпочтительными галидами.

А также, как упоминается здесь, "низший" углеводородный заместитель (например, "низший" алкил) является углеводородная цепь, содержащая, если не указано иначе, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов.

В фосфонатных соединениях, описанных в частях I.B и I.C здесь, термин "тио-заместитель" обозначается SR⁶ или, R⁸SR⁶, где R⁸ является C₁-C₈ алкилом. Отдельные тиозаместители включают тиол (-SH, где R⁶ = H); тиоэфиры где R⁶ является COR⁷; тиокарбаматы
где R⁶ является CONR⁷;
дитиокарбаматы

где R⁶ является CSNR⁷₂;
дитиоэфиры

где R⁶ является CSR⁷;
тиокарбонаты

где R⁶ является C(O)OR⁷;
и дитиокарбонаты

где R⁶ является C(S)OR⁷, R⁷,
как использован здесь, является водородом или замещенным или незамещенным C₁ -C₈-алкилом.

Необходимо также понять, что группам, которым дано определение выше, могут предшествовать R⁸ (т.е. C₁-C₈ алкил): это давало бы алкилтиолы, алкилтиоэфиры, алкилдитиоэфиры, алкилтиокарбаматы, алкилдитиокарбаматы, алкилтиокарбонаты и алкилдитиокарбонаты.

Термины "биофосфонат" или "биофосфоновая кислота", как они использованы здесь, относятся к тем фосфонатам и фосфониевым кислотам, которые имеют две фосфонатные группы, связанные с одним и тем же атомом углерода и используются взаимозаменяемо с терминами дифосфонат и дифосфониевые кислоты. При использовании структур фосфонатных активных компонентов, описанных в частях B и C, в этих соединениях заместителем R является RO₃H₂.

"Фармацевтически приемлемая соль" является катионной солью, образованной с любой кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионной солью, образованной с любой основной (например, амино) группой. Многие такие соли известны в этой области, которые описаны в Международной патентной публикации (World Patent Publication) 87/05297, Johnston et al, опубликованной 11 сентября 1987 г., включенной сюда в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких, как натрий и калий) и щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций). Предпочтительные анионные соли включают галид (такой, как хлорид), ацетаты и фосфатные соли.

"Биогидролизуемый эфир" является эфиром тиозамещенных фосфатных соединений, который не мешает активности соединений, или который легко превращается в организме человека или другого млекопитающего с получением активного соединения. Много таких эфиров известно в этой области, что описано в Международной патентной публикации 87/05297, Fohnston et al, опубликованной 11 сентября 1987 г. и включенной сюда в качестве ссылки. Такие эфиры включают эфиры низших алкилов, эфиры низших ацилоксиалкилов (такие, как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры), лактониловые эфиры (такие, как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие, как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, холиновые эфиры и ациламиноалкиловые эфиры (такие, как ацетамидометиловые эфиры).

Как определено выше и используется здесь, замещающие группы сами могут быть замещенными. Такое замещение может осуществляться одним или более заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются ими, те, которые перечислены у C. Hansch and A.Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), включенной сюда в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются ими, алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, амино, аминоалкил (например, аминометил и т. д. ), циано, гало, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и т.д.), тио, тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и т.д.), именно, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и комбинации этих групп.

Термин "системное количество", как он использован здесь, относится к той дозе фосфатного соединения в мгР/кг, которая подходит для использования при способах данного изобретения. Заявляемый уровень дозы фосфонатов, равный от 0,0005 мгР/кг до 1,0 мгР/кг, является дозировкой, которая должна использоваться при способах лечения, описанных здесь, когда указанная доза вводится системно, т. е. парентерально. Пероральное введение конечно предполагается для использования здесь, и по соображениям приемлемости и удобства является предпочтительным. Поскольку адсорбция фосфонатов, вводимых перорально составляет от 1% до 5%, уровень пероральной дозировки от примерно двадцати до ста раз выше, чем системная дозировка.

Данное изобретение представляет способы лечения человека или животного, пораженного артритом. При указанных способах подавляется деструкция внутрисуставной костной ткани и сустава, существенно снижается или уменьшается периартикулярное воспаление, и представляется возможность восстановления субхрящевой кости у указанного субъекта. Активные фосфонатное и НСПВС средства действуют совместно одно с другим т.е. положительные эффекты, проявляющиеся когда указанные активные вещества используется в том же терапевтическом режиме больше, чем сумма этих положительных эффектов, наблюдаемых, когда одно из веществ вводится отдельно. Кроме того, при указанном способе лечения артрита используются значительно сниженные дозировки вещества, активного как НСПВС, причем в то же самое время сохраняется целостность внутрисуставной костной ткани и сустава и еще снижаются нежелательные побочные действия, связанные с хронической терапией НСПВС. Кроме того, указанные способы могут дать возможность снижения дозировки фосфонатного соединения, вводимого за период. Указанный метод включает один или более шестидесяти(60)-дневных периодов лечения, включающих необязательный режим введения НСПВС и режим введения фосфоната, причем
(а) указанный необязательный режим введением НСПВС включает введение указанному субъекту НСПВС на уровне, равном от 20 до 80%, предпочтительно от 20 до 70%, наиболее предпочтительно от 20 до 50% обычно прописываемой дневной дозы на каждый день, в который вводится НСПВС; при условии, что указанное НСПВС вводится в достаточных количествах и в достаточное число дней для облегчения симптомов воспаления, и причем
(б) режим введения указанного фосфоната включает введение указанному субъекту фосфоната в дозе, эквивалентной системному уровню, равному примерно от 0,0005 мгР/кг до примерно 1,0 мгР/кг в день, в который вводится указанный фосфонат; при условии, что указанный фосфонат вводится по крайней мере 1 день из каждого указанного шестидесяти (60)-дневного периода лечения.

Способы лечения, описанные здесь пригодны для использования в качестве долговременной поддерживающей терапии для применения при лечении больных артритом. Долговременная поддерживающая терапия обычно предпочтительно состоит из последовательных шестидесяти (60)-дневных периодов лечения, которые должны варьировать по дозам и/или типам НСПВС и/или фосфонатов, причем каждый период лечения следует один за другим. Как указано выше, способы лечения, описанные здесь, приводят к снижению воспаления мягких тканей в вокругсуставной области, а также подавляет деструкцию кости и плотной ткани во внутрисуставной области сустава, тем самым давая возможность восстановления подхрящевой костной ткани.

Данные способы позволяют снизить количество НСПВС, вводимых больному артритом за период двумя путями:
1) обеспечивается снижение, равное от 20 до 80%, предпочтительно от 30 до 80%, наиболее предпочтительно от 50 до 80% общепринятых терапевтических доз, описываемых больным на день при активном состоянии болезни; и
2) может быть снижение количества НСПВС, вводимого за период путем уменьшения количества дней, в течение которых НСПВС вводится больному артритом.

Термин "общепринятая терапевтическая дозировка", как он используется здесь, относится к суточной дозе конкретного НСПВС, которые перечислены в 46-ом издании Physician's DesK Reference (1992). Когда приводится несколько уровней дозировки, общепринятой терапевтической дозой для конкретного НСПВС является та доза, которая приводится для активных стадий заболевания или для облегчения боли. Иногда приводится более высокая доза, которая должна использоваться в течение ограниченных периодов (например во время внезапных активных обострений), которая значительно выше (часто в 1 - 1/2 - 2 раза выше), чем общепринятая терапевтическая доза. Термин "период активного внезапного обострения", как он использован здесь, относится к тем периоду или фазе артрита, которая характеризуется внезапным обострением заболевания, обычно проявляющегося как быстрое опухание мягких тканей и усиление боли, тугоподвижности и воспаления. Соответственно, снижение количества НСПВС, вводимого за период, происходит в результате как снижение суточной дозы, так и уменьшение числа дней, в которые больному вводится доза лекарства. Обычно полагают, что наибольшее повреждение костной и плотных тканей происходит во время периодов активных обострений.

Способы данного изобретения позволяют значительно снизить общепринятую терапевтическую суточную дозировку НСПВС; конечной целью данной терапии должна быть полная отмена введения НСПВС и введение только фосфонатного соединения. Так как периоды терапевтического лечения, описанные здесь могут обеспечиваться введением НСПВС в течение меньшего числа дней во время периода лечения и снижается суточная дозировка НСПВС, будет снижаться общее количество НСПВС, вводимое за период. В дополнение к значительному уменьшению многих нежелательных побочных эффектов, связанных с хронической терапией НСПВС, данный способ лечения подавляет деструкцию костной и плотной тканей в вокругсуставной области пораженных суставов, давая возможность восстановления подхрящевой кости. Через некоторое время у многих больных это приводит к меньшим периодам обострения и в результате к меньшей деструкции костей и суставов и меньшим воспалению и боли.

Конкретные схемы, которым нужно следовать во время периодов лечения, описанные здесь, могут изменяться от больного к больному в зависимости от конкретных особенностей, проявляющихся у больного в любой данный период. Соответственно, шестидесяти (60)дневные периоды лечения могут изменяться один после другого, с учетом состояния и потребностей больного. Конечная цель этой терапии состоит в непрерывном снижении необходимой дозы НСПВС (как суточной дозы, так и числа дней необходимого введения) при стабилизации или снижении в то же самое время частоты периода вспышек активности, и ограничения частоты и тяжести воспаления. Различные более специфичные схемы лечения описаны здесь далее.

Активные вещества
1. Активные в отношении костной ткани фосфонаты:
Способы этого изобретения включают введение некоторых активных в отношении костной ткани фосфонатов, в частности, соединения ризедроната, а также фосфонатных соединений, содержащий четвертичный азот и содержащих серу (например, серозамещенных) фосфонатов, которые будут описаны здесь ниже.

A. Ризедронатный активный ингредиент
Термин "ризедронат", как он использован здесь, обозначает дифосфонатное соединение 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1- бифосфоновой кислоты, имеющее следующую структуру

Соединение ризедронат, кроме того, описано в следующих публикациях, все включены сюда в качестве ссылок ЕРО патентная заявка 0186405 Benedict et al. , (переданная Procter and Gamble Co.), опубликованная 1 июля 1986; и "An International Conference, Bisphosphonates: Current Status and Future Prospect, The Royal College of Physcians, London, Enyland, May 21 - 22, 1990, организованная IBC Techniral Services
Термин "ризедронатный активный ингредиент" включает ризедронат, соли и эфиры ризедроната или любую их смесь. В качестве активного резидронатного ингредиента в новых пероральных дозированных лекарственных формах данного изобретения может использоваться любая фармацевтически приемлемая нетоксичная соль или такой же эфир резидроната. Соли резидроната могут быть солями присоединения кислоты, в частности, аммонийной группы и хлористого водорода, а также любые фармацевтически приемлемые нетоксичные соли с органическими и неорганическими кислотами могут использоваться. Кроме того, могут использоваться соли, образованные с карбоксильной группой, включая, но не ограничиваясь ими, соли щелочных металлов (K, Na) и соли щелочноземельных металлов (Ca, Mg), причем предпочтительны соли Ca и Na.

В частности, другими эфирами ризедроната, которые пригодны для использования в качестве активного ингредиента в этом изобретении, раскрытом здесь, являются алкиловые эфиры C₁-C₁₈ с прямой или разветвленной цепью, включая, но не ограничиваясь ими, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, амиловый, гексиловый, гептиловый, октиловый, нониловый, дециловый, лауриловый, миристиловый, цетиловый и стеариловый, алкениловые эфиры C₂-C₁₈ с прямой или разветвленной цепью, включая, но не ограничиваясь ими, виниловый, алкиловый, ундацениловый и линолениловый, C₃-C₈ циклоалкиловыми эфирами, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, циклогептиловый и циклооктиловый, ариловые эфиры, включая, но не ограничиваясь ими, фениловый, толуоловый, ксилиловый, нафтиловый, алициклические эфиры, включая, но не ограничиваясь ими, ментиловый, аралкиловые эфиры, включая, но не ограничиваясь ими, бензиловый и фенетиловый.

B. Активные фосфонатные ингредиенты, содержащие четвертичный азот
Кроме того, фосфонатными соединениями, пригодными для использования здесь, являются гетероциклические фосфонатные соединения, содержащие четвертичный азот, и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, которые имеют следующую структуру

где
m и n являются целыми числами от 0 до 10; m + n равно от 0 до 10;
(a) Q является ковалентной связью или заместителем, выбираемым на O, S, NR¹;
(b) z является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим моноциклическим или полициклическим гетероциклом, содержащим один или более гетероатомов, выбираемых из O, S или N, причем по крайней мере один гетероатом является атомом четвертичного азота;
(c) R является COOH; PO₃H₂; SO₃H; или P(O)(OH)R₄, где R₄ является замещенным или незамещенным алкилом из 1 - 8 углеродных атомов;
(d) каждый из R₁ выбирается из группы, состоящей из нуля; SR⁶; R⁹SR⁶; водорода; гидрокси; замещенного или незамещенного C₁ - C₈ алкила; -OR³; CO₂R³; -O₂CR³; -NR³₂; -N(R³)C(O)R³; -C(O)N(R³)₂; галогена; -C(O)R³; арил-алкила; нитро; замещенного или незамещенного арила и их комбинаций;
(e) каждый из R₂ является одним или более заместителями на части, независимо выбираемыми из группы, состоящей из SR⁶; R⁹SR⁶; водорода, замещенного или незамещенного C₁ - C₈ алкила, -OR³, -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³₂; -N(R³)C(O)R³; -C(O)N(R³)₂; галогена; гидрокси; -C(O)R³; арилалкила; нитро; замещенного или незамещенного арила;
(f) каждый R₃ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, имеющего 1 - 8 углеродных атомов, и R⁹SR⁶;
(g) R₅ выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена; SR⁶; R⁹SR⁶; амино; гидрокси; замещенного или незамещенного C₁ - C₈ алкила;
(h) каждый R⁶ независимо выбирается из группы, состоящей из H; -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)NR⁷₂; -C(S)N(R⁷)₂; -C(S)OR⁷; -C(O)OR⁷, где R⁷ является водородом или замещенным или незамещенным C₁ - C₈ алкилом;
(i) каждый R⁸ независимо выбирается из группы, состоящей из нуля, замещенного или незамещенного алкила, имеющего 1 - 35 углеродных атомов, замещенного или незамещенного фенила, бензила или R⁹SR⁶, и
(j) R⁹ является замещенным или незамещенным C₁ - C₈ алкилом.

Предпочтительные дифосфонопиридиниевые соединения для применения при способах данного изобретения могут иметь следующее строение

Также предпочтительны для использования в способах, описанных здесь, дифосфонопиридиниевые соединения, в которых связывающая цепь имеет гетероатом, т.е. O = S, O или NR¹ (см. фиг. 1),



Предпочтительные соединения для использования в способах данного изобретения, в которых z является полициклическим гетероциклом, включают соединения, имеющие структуру, приведенную на фиг.2.

Соединения данного изобретения могут также иметь следующие общие структуры








Эти соединения описаны более детально в U.S.S.N Ebetino et al., зарегистрированном 29 мая 1992 г., включенного сюда в качестве ссылки.

Другими подходящими содержащими четвертичный азот фосфонатными соединениям пригодными для использования в способах, описанных здесь, являются содержащие бициклические кольца фосфонаты и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, которые имеют следующую общую структуру

где
(a) Y независимо выбирается из нуля O, S, NR¹;
(b) m и n и m + n являются целыми числами от 0 до 5; p и q и p + q являются целыми числами от 0 до 3;
(c) каждый R¹ независимо выбирается из группы, состоящей из нуля, R⁹SR⁶; SR⁶ водорода, гидрокси; незамещенного или замещенного C₁ - C₈ алкила, -OR³; -CO₂R³; -O₂CR³; NR³₂, -N(R³)C(O)R³, -C(O)N(R³)₂, галогена, -C(O)R³, арилалкила, нитро, незамещенного или замещенного арила и их комбинаций;
(d) каждый R² выбирается из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁ - C₃₅ алкила, замещенного или незамещенного фенила, бензила или R⁹SR⁶;
(e) каждый R³ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C₁ - C₈ алкила и R⁹SR⁶;
(f) каждый R⁶ независимо выбирается из группы, состоящей из H, -C(O)R⁷; -C(O)OR⁷; -C(S)OR⁷, -C(S)OR⁷; -C(S)R⁷, -C(O)NR⁷₂, -C(S)NR⁷₂, где R⁷ является водородом или замещенным или незамещенным C₁ - C₈ алкилом;
(g) R является -COOH, -SO₃H₂, -PO₃H₂ или -P(O)(OH)R₄, где R₄ является замещенным или незамещенным C₁ - C₈ алкилом;
(h) R⁹ это замещенный или незамещенный C₁ - C₈ алкил.

Особенно предпочтительными бициклическими соединениями для использования в способе лечения, описанном здесь, являются замещенные или незамещенные октагидродифосфонопиридиний и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры, имеющие общие структуры

называемую здесь как "незамещенный или замещенный октагидро-5,5-дифосфоно-1,1-диалкил-1-пиридиний";

называемую здесь как "незамещенный или замещенный октагидро-5,5-дифосфоно-2,2-диалкил-2-пиридиниевые соли";

называемую здесь как "соли незамещенного или замещенного октагидро-6,6-дифосфоно-1,1-диалкил- 1-пиридиния";

называемую здесь, как "соли незамещенного или замещенного октагидро-6,6-дифосфоно-2,2-диалкил-2-пиридиния";

называемую здесь, как "соли октагидро-7,7-дифосфоно-1,1-диалкил-1-пиридиния";

называемую здесь как "соли октагидро-6,6-дифосфоно-1-алкил-1-тиоалкил-1-пиридиния";

называемую здесь как-тио-замещенные "октагидро-6,6-дифосфоно-1,1-циалкил-1-пиридиниевые соли"; и

называемую здесь как "тио-замещенные октагидро-7,7-дифосфоно-2,2-диалкил-2-пиридиниевые соли".

Эти соединения описаны более детально в U.S.S. N Ebetino et al. зарегистрированном 29 мая 1992 г., включенного сюда в качестве ссылки.

Также пригодны для использования в способах, описанных здесь, содержащие четвертичный азот фосфонатные соединения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, имеющие следующее общее строение

где m является целым числом от 0 до 10; n является целым числом от 0 до 10; а m + n равно от 1 до 10;
(а) R¹ выбирается из группы, состоящей из нуля; - SR⁶; - R⁹SR⁶; водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила; - OR³; - CO₂R³; - O₂CR³; -NR³₂; - N(R³)C(O)R³; - C(O)N(R³)₂; галогена; - C(O)R³; нитро; гидрокси; замещенных или незамещенных насыщенных моноциклических или полициклических гетероциклических колец; замещенных или незамещенных насыщенных моноциклических или полициклических карбоциклических колец;
(b) R⁵ выбирается из группы, состоящей из - SR⁶; - R⁹SR⁶; водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила; - OR³; - CO₂R³; - O₂CR³; -NR³₂; - N(R³)C(O)R³; - C(O)N(R³)₂; галогена; - C(O)R³; нитро; гидрокси; замещенных или незамещенных насыщенных моноциклических или полициклических гетероциклических колец; замещенных или незамещенных насыщенных моноциклических или полициклических карбоциклических колец; замещенных или незамещенных ненасыщенных моноциклических или полициклических гетероциклических колец; замещенных или незамещенных ненасыщенных моноциклических или полициклических карбоциклических колец и их комбинаций; \\\ 4 (с) каждый R² выбирается из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₃₅ алкила; незамещенного или замещенного фенила; бензила; или R⁹SR⁶;
(d) R³ выбирается из группы, состоящей из H; незамещенного или замещенного C₁ -C₈ алкила; R⁹-SR⁶;
(e) R⁶ выбирается из группы, состоящей из -H; - C(O)R⁷; - C(S)R⁷; - C(O)N(R⁷)₂; - C(O)OR⁷; - C(S)N(R⁷)₂; - C(S)OR⁷; где
R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом;
(f) R выбирается из группы, состоящей из -COOH; - SO₃H; -PO₃H₂ и - P(O)(OH)R⁴, где
R⁴ является алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода.

(g) R⁹ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
(h) R⁸ выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, SR⁶; R⁹SR⁶; амино, гидрокси; замещенного и незамещенного C₁-C₈ алкила;
Предпочтительные, содержащие четвертичный азот фосфонаты, имеющие заместитель R¹, выбираемый из заместителей R¹, описанных здесь ранее, включают

N-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-N,N-диметил-N-пентил-аммония хлорид

N-(4-гидрокси-4,4-дифосфонобутил)-N,N,N-триалкиламмониевая соль

N-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-N,N,N-триалкиламмониевые соли.

Предпочтительные содержащие четвертичный азот фосфонаты, имеющие насыщенный моноциклический или полициклический гетероцикл в качестве заместителя R¹, где атом четвертичного азота связан с углеродом фосфоновой кислоты связующей цепью, включают

N-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-N, N-диметил-N- (2-пиперидинметил)аммония хлорид.

Кроме того, предпочтительные соединения для использования в способах данного изобретения включают соединения, имеющие следующие структуры:


Предпочтительные соединения для использования в способах данного изобретения также включают содержащие четвертичный азот тиозамещенные фосфонаты.

Эти соединения описаны более детально в U.S.S.N Fracis et al, зарегистрирован 29 мая 1992, включенным сюда в качестве ссылки.

C. Активные содержащие серу фосфонатные ингредиенты
Содержащие серу (например, тио-замещенные) фосфонатные соединения также пригодны для использования в качестве фосфонатных активных ингредиентов в режимах лечения, описанных здесь. Особенно подходят те тио-замещенные содержащие азот гетероциклические фосфонатные соединения, которые имеют следующую общую структуру:
-NR³₂;
(a) z является моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбираемых из O, S или N, по крайней мере один из которых является N:
(b) Q является ковалентной связью; O,S,N или NR¹;
(c) R представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R₄, где R⁴ является замещенным или незамещенным С₁-С₈ алкилом;
(d) каждый R¹ выбирается независимо из - SR⁶; - R⁸SR⁶; нуля; водорода; незамещенного или замещенного С₁-С₈ алкила; незамещенного или замещенного арила; гидрокси; -CO₂R₃; -O₂CR³; -NR³₂; -OR³; -C(O)N(R³)₂; N(R³)C(O)R³; замещенного или незамещенного бензила, нитро или их комбинаций,
(e) R² представляет собой один или более заместителей у атомов в части z и независимо выбирается из SR⁶ и R⁸SR⁶; где R⁶ является H; - CO₂R³; -O₂CR³; -N(R³)C(O)R³; и нуля; водорода; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; незамещенного или замещенного арила; гидрокси; замещенного или незамещенного бензила; нитро; или их комбинаций;
(f) каждый R³ независимо выбирается из водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила; или R⁸SR⁶;
(g) R⁵ выбирается из -SR⁶, R⁸SR⁶, водорода, гидрокси, амино, галогена, незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила и
(h) R⁶ независимо выбирается из H, -C(O)R⁷, C(S)R⁷, -C(O)NR⁷₂, -C(O)(OR⁷) и C(S)(OR⁷), где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом;
(i) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; и по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ должен быть SR⁶ или R⁸SR⁶.

Как установлено выше, существенно, чтобы по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁵ являлся SR⁶ или R⁸SR⁶; когда какой-либо из R¹, R², R³ или R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶, гетероциклический фосфонат является тиозамещенным. Подходящими тио-заместителями в следующих соединениях, предпочтительных для использования здесь, являются тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры, алкилдитиоэфиры, тиокарбаматы, алкилтиокарбаматы, дитиокарбамат, алкилдитиокарбаматы, тиокарбонат, алкилтиокарбонат, дитиокарбонат и алкилдитиокарбонаты.

Предпочтительные тиозамещенные, пиридиносодержащие соединения бифосфоновой кислоты, применимые в качестве активных фосфонатных средств при способах данного изобретения могут иметь следующие общие структуры:



Также предпочтительны тиозамещенные, пиридиносодержащие бисфосфонаты, в которых связующая цепь имеет гетероатом, т.е. Q = S, O N или NR¹.

Кроме того, тиозамещенные пиперидиновые бифосфоновые кислоты и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, пригодные для использования в способах данного изобретения, могут альтернативно иметь следующие общие структуры


Другие тиозамещенные соединения бифосфоновой кислоты включают те соединения, в которых часть Z является полициклическим кольцом, состоящим из двух колец.

Другие предпочтительные замещенные серосодержащим гетероциклом бифосфоновые кислоты являются теми соединениями, в которых часть Z является пиримидином. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры имеют общие структуры


Другие подходящие тиозамещенные гетероциклические бифосфоновые кислоты включают те соединения, в которых является семичленным содержащим азот гетероциклом, имеющим следующую общую структуру

Тиозамещенные гетероциклические бифосфоновые кислоты, в которых часть Z является пятичленным гетероциклом также предпочтительны как активные фосфонатные ингредиенты и могут иметь следующую общую структуру:




Эти соединения описаны более детально в U.S.S. N Kaas et al., зарегистрированном 29 мая 1992 г., включенном сюда в качестве ссылки.

Другие, пригодные для использования здесь в качестве фосфонатных соединений тиозамещенные бициклические соединения, имеют следующую общую структуру

где
(а) X и Y независимо выбираются из нуля, O, S и N;
(b) R представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂, P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
(c) m и n являются целыми числами от 0 до 5, а m + n равна от 0 до 5;
(d) p и q являются целыми числами от 0 до 3, и p + q равна от 0 до 3;
(e) каждый R¹ независимо выбирается из - SR⁶; R⁸SR⁶; нуля; водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила; незамещенного или замещенного арила; гидрокси; - CO₂R³; - O₂CR³; -NR³₂; ; -OR³; C(O)N(R³)₂; -N(R³)C(O)R³; замещенного или незамещенного бензила; нитро; и их комбинаций;
(f) R² представляет собой один или более заместителей X и Y и независимо выбирается из группы, состоящей из R⁸SR⁶; нуля, водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, незамещенного или замещенного арила; -CO₂R³, -C(O)N(R³)₂, замещенного или незамещенного бензила или их комбинаций;
(g) R³ независимо выбирается из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, или R⁸SR⁶;
(h) R⁶ независимо выбирается из H, C(O)R⁷, -C(S)R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, -C(S)N(R⁷)₂, -C(O)OR⁷ и -C(S)OR⁷, где R⁷ является водородом или замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; и
(i) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ является SR⁶ или R⁸SR⁶.

Предпочтительными соединениями для использования в способах данного изобретения являются тиозамещенные октагидропириндиндифосфоновые кислоты и их фармацевтическиприемлемые соли и эфиры, имеющие общие структуры


называемые здесь, как "тиозамещенные октагидро-1-пириндин-5,5-дифосфоновые кислоты"


называемые здесь, как "тиозамещенные октагидро-2-пириндин-5,5-дифосфофоновые кислоты"


называемые здесь, как "тиозамещенные октагидро-1-пириндин-6,6-дифосфофоновые кислоты"


называемые здесь, как "тиозамещенные октагидро-2-пириндин-6,6- дифосфоновые кислоты"


называемые здесь, как "тиозамещенные октагидро-1-пириндин-7,7- дифосфоновые кислоты" и


называемые здесь, как "тиозамещенные октагидро-2-пириндин-7,7- дифосфоновые кислоты" и

называемую здесь, как "дигидро-1-пириндин-6,6-дифосфоновая кислота" и

называемую здесь, как "дигидро-2-пириндин-6,6-дифосфоновая кислота".

Эти и другие соединения описаны более детально в U.S.S.N Kaas et al., зарегистрированном 29 мая 1992, включенном сюда в качестве ссылки.

Другие предпочтительные фосфонатные соединения для использования в способах, описанных здесь, являются теми серосодержащими фосфонатными соединениями, которые имеют следующую общую структуру

где
m и n являются целыми числами от 0 до 10, а m + n равняется от 0 до 10, и где
(a) X представляет собой O или S;
(b) z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцом; или моноциклической или полициклической гетероциклической структурной частью, содержащей один или более гетероатомов, выбираемых из O, S или N;
(c) Q является ковалентной связью, O или S;
(d) R является -COOH, -SO₃H, -PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴,
где
R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
(e) каждый R¹ независимо выбирается из -SR⁶; -R⁸SR⁶ нуля, водорода; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, моноциклической или полициклической структурной части; незамещенного или замещенного арила, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или замещенного оксатиазола, замещенных или незамещенных пиранонов; замещенных или незамещенных фуранов; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³₂; -OR³; -C(O)N(R³)₂; -N(R³)C(O)R³; замещенного или незамещенного бензила; нитро; или их комбинаций;
(f) R² независимо выбирается из -SR⁶; -R⁸SR⁶; -CO₂R³; -O₂CR³; -C(O)N(R³)₂; -N(R³)C(O)R³ и нуля, водорода, незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; незамещенного или замещенного арила; гидрокси; замещенного или незамещенного бензила; нитро ила или комбинаций;
(g) каждый R³ независимо выбирается из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, или R⁸SR⁶
(h) R⁵ выбирается из -SR⁶, R⁸SR⁶, водорода; гидрокси; амино; галогена; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила;
(i) R⁶ независимо выбирается из H; -C(O)R⁷; и -C(O)N(R⁷)₂ где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; и
(j) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁ - C₈ - алкилом. Другие тиозамещенные соединения, пригодные для использования здесь имеют следующую общую структуру

где m и n являются целыми числами от 0 до 10, а m + n равна от 0 до 10, и где
(а) z является ковалентной связью; моноциклической или полициклической структурной частью; или моноциклической или полициклической гетероциклической структурной частью, содержащей один или более гетероатомов, выбираемых из O, S, или N;
(b) R является COOH; SO₃H; PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является C₁-C₈ алкилом;
(c) каждый R¹ независимо выбирается из -SR⁶; -R⁸SR⁶, нуля, водорода, незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, моноциклической или полициклической карбоциклической структурной части; незамещенного или замещенного арила, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или незамещенного оксатиазола; замещенных или незамещенных пиранонов; замещенных или незамещенного фуранов; гидрокси; -CO₂R³, -O₂CR³; -NR³₂; ; -N(R³)C(O)R³; OR³; -C(O)N(R³)₂; замещенного или незамещенного бензила; нитро или их комбинаций;
(o) R² независимо выбирается из -SR⁶; -R⁸SR⁶; -CO₂R³, -O₂CR³. -NR⁷₂; -N(R)³C(O)R³; OR³; -C(O)N(R³)₂; нуля, водорода, незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, незамещенного или замещенного арила, гидрокси, замещенного или незамещенного бензила; нитро или их комбинаций;
(e) каждый R³ независимо выбирается из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или R⁸SR⁶.

(f) R⁵ выбирается из -SR⁶; R⁸SR⁶; водорода, гидрокси, незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, амино; галогена;
(g) R⁶ является H, -C(O)R⁷, -C(S)R⁷; -C(O)NR⁷₂; ; -C(S)NR⁷₂; ; -C(О)OR⁷ или -C(S)OR⁷, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом, и
(i) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом и, по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶.

Другие тиозамещенные фосфонатные соединения имеют следующую структуру

где m и n являются целыми числами от 0 до 10, а m + n равна от 0 до 10, где
(a) z является ковалентной связью; моноциклической или полициклической карбоциклической структурной частью или моноциклической или полициклической гетероциклической структурной частью, содержащей один или более гетероатомов, выбираемых из O, S или N;
(b) Q является ковалентной связью, S, O, N или NR¹;
(c) R является COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является C₁-C₈ алкилом;
(d) каждый R¹ независимо выбирается из -SR⁶; -R⁸SR⁶, нуля, водорода, незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; замещенного или незамещенного моноциклического или полициклического карбоцикла, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного тиофена, замещенного или незамещенного оксатиазола; замещенного или незамещенного пиранона; замещенного или незамещенного фурана; гидрокси, алкокси, CO₂R³; -O₂CR⁶; NR³₂, -N(R³)C(O)R³, -OR³, -C(O)N(R³)₂, замещенного или незамещенного бензила, нитро или их комбинаций;
(e) R¹ представляет собой один или более заместителей, выбираемых из -SR⁶, -R⁸SR⁶, -CO₂R³, -O₂CR³, -C(O)N(R³)₂, NR³₂, N(R³)C(O)R³ и нуля, водорода, замещенного или незамещенного арила, гидрокси, замещенного или незамещенного бензила, нитро или их комбинаций;
(f) каждый R³ независимо выбирается из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или R⁸SR⁶;
(g) R⁵ выбирается из -SR⁶, R⁸SR⁶, водорода, гидрокси, незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, амино, галогена;
(h) R⁶ является H, -C(O)R⁷, -C(S)R⁷, -C(O)NR⁷₂,-C(S)NR⁷₂, -C(O)OR⁷ или -C(S)OR⁷, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом, и
(i) R⁸ является C₁-C₈ замещенным или незамещенным алкилом, и по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶.

Предпочтительные тиоэфиры, пригодные для использования при способах, описанных здесь, включают соединения, имеющие следующие общие структуры



Предпочтительные дитиэфиры включают соединения, имеющие следующие общие структуры

Предпочтительные тиокарбонаты включают соединения, которые имеют следующие общие структуры





Предпочтительные дитиокарбонаты включают соединения, которые имеют следующие общие структуры



Предпочтительные тиозамещенные фосфонатные соединения, пригодные для использования в схемах лечения данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими, соединения, имеющие следующие основные структуры




Особенно предпочтительными являются следующие тиозамещенные аминоалкилиденбифосфонатные соединения

Эти соединения описаны более детально в V.S.S.N. Francis et al, зарегистрированном 29 мая 1992 г., приведенном в качестве ссылки.

Конкретные фосфонатные активные ингредиенты
Конкретные фосфонатные соединения, которые пригодны для использования здесь, и описаны в частях I, A, B и C выше, включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения и их фармацевтическиприемлемые соли и эфиры:
3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
N-(2'-(3'-метил)-пиридинил)аминометанфосфонометилфосфиновую кислоту,
N-(2'-(5'-метил-)-пиридинил)аминометанфосфонометилфосфиновую кислоту,
N-(2'-(5'-метил)-пиперидинилиден)аминометанфосфонометилфосфиновую кислоту,
N-(2-(3-метил)пиперидинилиден)аминометанфосфонометилфосфиновую кислоту.

2-(2'-пиридинил)этан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту,
2-(2'-пиперидинил)этан-1-фосфоно-1-метилфосфоновую кислоту,
2-(п-аминофенил)-1-гидроксиэтан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту,
2-(м-аминофенил)-1-гидроксиэтан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту,
N-(1-(5-амино-2-метил-1-оксо)-пентил)аминометанфосфонометилфосфиновую кислоту.

N-(2'-(3'-метил)-пиперидинилиден)аминометанфосфонобутилфисфиновую кислоту;
S-(2'-пиридинил)тиометанфосфонометилфосфиновую кислоту,
2-(2-пиридил)-1-гидроксиэтан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту,
2-(3-пиридил)-1-гидроксиэтан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту;
2-(N-имидазоил)-1-гидроксиэтан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту.

3-(N-пентил-N-метиламино)-1-гидроксипропан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту;
4-амино-1-гидроксибутан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту.

3-(N-пироллидино)-1-гидроксипропан-1-фосфоно-1-метил-фосфиновую кислоту;
N-циклогептиламинометанфосфонометилфосфиновую кислоту.

S-(п-хлорфенил)тиометанфосфонометилфосфиновую кислоту.

(7-дигидро-1-пиридин)метанфосфонометилфосфиновую кислоту.

(7-дигидро-1-пиридин)гидроксиметанфосфонометилфосфиновую кислоту.

(6-дигидро-2-пиридин)гидроксиметанфосфонометилфосфиновую кислоту
2-(6-пиролопириндин)-1-гидроксиэтан-1-фосфоно-1-метилфосфиновую кислоту.

1-аминоэтан-1,1-бифосфоновую кислоту.

2-аминоэтан-1,1-бифосфоновую кислоту.

3-аминопропан-1,1-бифосфоновую кислоту.

3-аминопропан-1-гидрокси-1,1-бифосфоновую кислоту.

3-(диметиламино)-1-гидроксипропан-1,1-бифосфоновую кислоту.

3,3-диметил-3-амино-1-гидроксипропан-1,1-бифосфоновую кислоту, фениламинометанбифосфоновую кислоту.

N,N-диметиламинометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-гидроксиэтил/аминометанбифосфоновую кислоту.

4-амино-1-гидроксибутан-1,1-бифосфоновую кислоту.

5-амино-1-гидроксипентан-1,1-бифосфоновую кислоту.

6-амино-1-гидроксигексан-1,1-бифосфоновую кислоту, индан-2,2-бифосфоновую кислоту,
гексагидроиндан-2,2-бифосфоновую кислоту.

2-(2-пиридил)-1-гидроксиэтан-1,1-бифосфоновую кислоту.

N-(2-(5-амино)-пиридил)-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-(5-хлор)-пиридил)-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-(3-пиколил))-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-(4-пиколил))-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-(5-пиколил))-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-(6-пиколил))-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-(3,4-лютидин))-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-пиримидил)-аминометанбифосфоновую кислоту.

N-(2-пиридил)-2-аминоэтан-1,1-бифосфоновую кислоту.

2-(2-пиридил)-этан-1,1-бифосфоновую кислоту.

2-(3-пиридил)-этан-1,1-бифосфоновую кислоту.

2-(4-пиридил)-этан-1,1-бифосфоновую кислоту.

2-(2-(3-пиколил))-оксаэтан-1,1-бифосфоновую кислоту.

2-(3-пиридил)-1-гидроксиэтан-1,1-бифосфоновую кислоту.

2-(N-имидазоил)-1-гидроксиэтан-1,1-бифосфоновую кислоту.

3-(N-пентил-N-метиламино)-1-гидроксипропан-1,1-бифосфоновую кислоту.

3-(N-пирролидино)-1-гидроксипропан-1,1-бифосфоновую кислоту.

N-циклогептиламинометанбифосфоновую кислоту.

S-(п-хлорфенил)тиометанбифосфоновую кислоту,
(7-дигидро-1-пириндин)метанбифосфоновую кислоту,
(7-дигидро-1-пириндин)гидроксиметанбифосфоновую кислоту,
(6-дигидро-2-пириндин)гидроксиметанбифосфоновую кислоту,
2-(6-пирролопиридин)-1-гидроксиэтил-1,1-бифосфоновую кислоту,
3-амино-1-гидроксипропан-1,1-бифосфоновую кислоту,
6-амино-1-гидроксигексан-1,1-бифосфоновую кислоту,
2-(3-пиридил)-1-гидроксиэтан-1,1-бифосфоновую кислоту,
2-(N-имидазоил)-1-гидроксиэтан-1,1-бифосфоновую кислоту,
3-(N-пентил-N-метиламино)-1-гидроксипропан-1,1-бифосфоновую кислоту,
3-(N-пирролидино)-1-гидроксипропан-1,1-бифосфоновую кислоту,
N-циклогептиламинометанбифосфоновую кислоту,
(7-дигидро-1-пириндин)-метанбифосфоновую кислоту,
(7-дигидро-1-пириндин)гидроксиметанбифосфоновую кислоту,
(6-дигидро-2-пириндин)гидроксиметанбифосфоновую кислоту,
2-(6-пирролопиридин)-1-гидроксиэтан-1,1-бифосфоновую кислоту,
октагидро-1,1-диметил-5,5-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диметил-5,5-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диметил-6,6-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диметил-6,6-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диметил-7,7-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диметил-7,7-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-5,5-дифосфоно-1,1,2-триметил-1-пириндиния соль,
октагидро-1,3-диэтил-2,2-диметил-5,5-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диметил-6,6-дифосфоно-7-гидрокси-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диметил-6,6-дифосфоно-4-метокси-2-пириндиния соль,
октагидро-7,7-дифосфоно-1-этил-1-метил-5-винил-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диметил-1-(диметиламино)-7,7-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-2-(3,4-дихлорфенил)-1,1-диметил-7,7-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диэтил-2-(п-диметиламинофенил)-7,7-дифосфоно-1- пириндиния соль,
октагидро-4-хлор-1,1-диэтил-6,6-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-4-амино-6,6-дифосфоно-1-этил-1-пропил-1-пириндиния соль,
октагидро-7-карбокси-6,6-дифосфоно-1,1-дипропил-1-пириндиния соль,
октагидро-5-карбоксиметил(эфир)-1,1-диметил-6,6-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диэтил-6,6-дифосфоно-4-гидрокси-2-пириндиния соль,
октагидро-5,5-дифосфоно-2-этил-7-(этилкетон)-2-метил-2-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диметил-6,6-дифосфоно-4-нитро-1-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диметил-5,5-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диметил-5,5-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диметил-6,6-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-метил-6,6-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-1,1-диметил-7,7-дифосфоно-1-пириндиния соль,
октагидро-2,2-диметил-7,7-дифосфоно-2-пириндиния соль,
октагидро-6,6-дифосфоно-1,1,2-триметил-1-пириндиния соль,
октагидро-4-амино-1,1-диметил-6,6-дифосфоно-1-пириндиния соль,
2-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния иодид,
3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния иодид,
3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния гидроксид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-этилпиридиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-(2-меркаптоэтил)пиридиния хлорид,
2-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния гидроксид,
3-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-1-метилпиридиния гидроксид,
3-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния иодида соль,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-гептилпиридиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния хлорид,
3-(2,2-фосфонометилфосфиноэтил)-1-метилпиридиния иодид,
3-(2-фосфоно-2-сульфоноэтил)-1-метилпиридиния хлорид,
3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиния хлорид,
2-дифосфонометил-1,1-дитметилпиперидиния хлорид,
3-дифорофонометил-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-дифосфонометил-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метил-1(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метил-1-(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метил-1-(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
2-2,2-дифосфоно-1-(2-меркаптоэтил)этил-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-2,2-дифосфоно-1-(3-меркаптопропил)этил-1,1-диметил-пиперидиния хлорид,
4-2,2-дифосфоно-1-(2-ацетилтиоэтил)этил-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1,3-триметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1,5-триметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоноэтил)-1,1,3-триметилпиперидиния хлорид,
2-2(2,-дифосфоноэтил)-1,1,5-триметилпиперидиния хлорид,
2-(3,3-дифосфонопропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(3,3-дифосфонопропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(3,3-дифосфонопропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(3,3-дифосфоно-3-гидроксипропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(3,3-дифосфоно-3-гидроксипропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(3,3-дифосфоно-3-гидроксипропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфонопропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфонопропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфонопропил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-аминоэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоно-2-аминоэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоно-2-аминоэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-аминоэтил)-1,1,3-триметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-аминоэтил)-1,1,3-триметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоно-2-аминоэтил)-1,1,5-триметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-(метиламино)этил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(4,4-дифосфоно-4-гидроксибутил)-1,1,3-триметилпиперидиния хлорид,
2-(4,4-дифосфоно-4-гидроксибутил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-3-карбокси-1,1- диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-5-карбокси-1,1- диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиримидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиримидиния)хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1-метилпиримидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1-метилпиримидиния хлорид,
2-(3,3-дифосфонопропил)-1-метилпиримидиния хлорид,
4-(3,3-дифосфонопропил)-1-метилпиримидиния хлорид,
2-(3,3-дифосфоно-1-гидроксипропил)-1-метилпиримидиния хлорид,
4-(3,3-дифосфоно-1-гидроксипропил)-1-метилпиримидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-аминоэтил)-1-метилпиримидиния хлорид,
3-(дифосфонометил)оксо-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(дифосфонометил)оксо-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)оксо-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоноэтил)оксо-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(дифосфонометил)тио-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(дифосфонометил)тио-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния иодид,
3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния гидроксид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-(2-меркаптоэтил)пиридиния хлорид,
2-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния иодида соль,
3-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния иодида соль,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-гептилпиридиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1,3-триметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил)-1,1-5-триметилпиперидиния хлорид,
2-2,2-дифосфоно-1-(2-меркаптоэтил)этил-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3- 2,2-дифосфоно-1(3-меркаптопропил)этил-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метил-1-(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метил-1-(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
4-(2,2-дифосфоноэтил-1-метил-1-(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния иодид,
3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния гидроксид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-(2-меркаптоэтил)пиридиния хлорид,
2- 2,2-дифосфоно-1-(2-меркаптоэтил)-этил-1,1-диметилпиперидиния хлорид,
3- 2,2-дифосфоно-1-(3-меркаптопропил)-этил-1,1- диметилпиперидиния хлорид,
2-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метил-1-(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метил-1-(2-меркаптоэтил)пиперидиния хлорид,
N-(4-гидрокси-4,4-дифосфонобутил)-N,N,N-триметиламмония иодид,
N-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-N,N-диметил-N-пентиламмония иодид,
N-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-N,N,N-триметиламмония иодид,
N-циклогептил-N,N-диметил-N-(дифосфонометил)аммония иодид,
N-(2-ацетилтиоэтил)-N-(4-гидрокси-4,4-дифосфонобутил)-N, N- диметиламмония бромид,
N-(2-ацетилтиоэтил)-N-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-N-метил- N-пентиламмония бромид,
N-(4-гидрокси-4,4-дифосфонобутил)-N-(3-меркаптопропил)-N, N- диметиламмония хлорид
N-(4-гидрокси-4,4-дифосфонобутил)-N-(меркаптометил)-N, N- диметиламмония хлорид,
N-(4-гидрокси-4,4-дифосфонобутил)-N-(4-метоксибутил)-N,N- диметиламмония хлорид,
N-(4-гидрокси-2-меркапто-4,4-дифосфонобутил)-N, N, N- триметиламмоний хлорид,
N-(4-гидрокси-2-ацетилтио-4,4-дифосфонобутил)-N, N, N- триметиламмония хлорид,
N-(3-гидрокси-2-меркапто-3,3-дифосфонопропил)-N,N-диметил-N- пентиламмония хлорид,
N-(3-гидрокси-2-ацетилтио-3,3-дифосфонопропил)-N, N-диметил-N- пентиламмония хлорид,
N-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-N-метил-N-пентил-N-(2-(3-пиридил)этил)аммония хлорид;
N-циклогептил-N-(2-меркаптоэтил)-N-метил-N-(дифосфонометил) аммония хлорид,
N-циклогептил-N-(меркаптометил)-N-метил-N-(дифосфонометил) аммония)хлорид,
N, N-диметил-N-(4,4-дифосфонобутил)-N-(2-(3-пиперидинил)-этил) аммония хлорид,
[2-[(2,2-диметил-N-оксопропил)тио]этилиден] бифосфоновая кислота],
[2-(бензоилтио)этилиден]би(фосфоновая кислота);
[2-(п-метоксибензоилтио)этилиден]би(фосфоновая кислота);
[2-(п-аминобензоилтио)этилиден]би(фосфоновая кислота);
[2-(ацетилтио)этилиден]би(фосфоновой кислоты динатриевая соль),
[2-меркапто-2-(фенил)этилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-2-(o-аминофенил)этилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-2-(m-аминофенил)этилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-2-(п-аминофенил)этилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-ацетилтио-2-(фенил)этилиден]би(фосфоновая кислота),
[3-меркапто-1-гидроксибутилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-3-метил-1-гидроксибутилиден]би(фосфоновая кислота),
[4-амино-3-меркапто-1-гидроксибутилиден]би(фосфоновая кислота),
[4-амино-2-меркапто-1-гидроксибутилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-амино-1-гидрокси-3-меркапто-3-метилбутилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-амино-1-гидрокси-3-ацетилтио-3-метилбутилиден]би(фосфоновая кислота),
1-[(гидрокси)метилфосфинил]-2-меркаптоэтилфосфоновая кислота,
[2-меркапто-2-метилпропилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-(ацетилтио)-2-метилпропилиден)би(фосфоновой кислоты)динатриевая соль,
[1-гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклогексил)этилиден]би(фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(3-ацетилтиоциклогексил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(4-ацетилтиоциклогексил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(2-меркаптоциклогексил)этилиден]би(фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(3-меркаптоциклогексил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(4-меркаптоциклогексил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(2-(3-меркаптопропил)циклогексил)этилиден] би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(3-(2-меркаптоэтил)циклогексил)этилиден] би(фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклопентил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(3-ацетилтиоциклопентил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(2-меркаптоциклопентил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(3-меркаптоциклопентил)этилиден]би (фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(2-(2-меркаптоэтил)циклопентил)этилиден] би(фосфоновая кислота),
[1-гидрокси-2-(2-(3-меркаптопропил)циклопентил)этилиден] би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-фенилпентилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-(о-аминофенил)пентилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-(м-аминофенил)пентилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-(п-аминофенил)пентилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-фенилбутилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-(о-аминофенил)бутилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-(м-аминофенил)бутилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-меркапто-5-(п-аминофенил)бутилиден]би)фосфоновая кислота),
[2-ацетилтио-5-фенилпентилиден]би(фосфоновая кислота),
[2-ацетилтио-5-(п-аминофенил)пентилиден]би(фосфоновая кислота),
[3-(3-фурфурил)-2-меркаптоэтилиден]би(фосфоновая кислота),
[3-циклогексил-2-меркаптопропилиден]би(фосфоновая кислота),
октагидро-2-меркапто-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-меркапто-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-меркапто-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиометил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиоэтил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-7-(2-меркаптоэтил)-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиопропил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиобутил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-тиоэтил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиопропил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-метокси-4-тиобутил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиометил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиоэтил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиопропил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиобутил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-тиоэтил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиопропил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-метокси-4-тиобутил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-меркапто-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-меркапто-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-меркапто-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиометил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиоэтил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиопропил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиобутил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-тиоэтил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиопропил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-2-метокси-4-тиобутил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-меркапто-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-меркапто-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-меркапто-2-пиридин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиометил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиоэтил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиопропил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиобутил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиоэтил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-тиопропил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-метокси-4-тиобутил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-амино-1-тиобутил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-гидрокси-4-тиобутил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-меркапто-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-меркапто-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-меркапто-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиометил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиоэтил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиопропил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиоэтил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-тиопропил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-метокси-4-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-амино-1-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-гидрокси-4-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-меркапто-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-меркапто-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-меркапто-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиометил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиооктагидро-3-амино-5-(1-меркапто-1-метил)этил-1- пириндин-октагидро-7-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-5-(2-тиоэтил)-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-7-тиометил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-7-тиобутил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-амино-7-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-амино-5-тиопропил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-метокси-7-(1-меркапто-1-метил)этил-1-пириндин-6,6- бифосфоновая кислота,
октагидро-3-амино-5-(1-меркапто-1-метил)этил-1-пириндин-6,6- бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиопропил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-тиобутил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-тиоэтил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-тиопропил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-1-метокси-4-тиобутил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислоты,
октагидро-4-амино-1-тиобутил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-4-гидрокси-4-тиобутил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
октагидро-7-(1-меркапто-1-метил)этил-1-пириндин-5,5- бифосфоновая кислота,
октагидро-3-гидрокси-7-тиобутил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-3-диметиламино-6-тиометил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-7-тиоэтил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-6-гидрокси-7-тиопропил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
октагидро-6-(1-меркапто-1-метил)этил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-2-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиометил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиоэтил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиопропил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиобутил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-2-тиоэтил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиопропил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-2-метокси-4-тиобутил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-меркапто-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-меркапто-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-меркапто-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиометил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиоэтил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиопропил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиоэтил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-тиопропил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-метокси-4-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-амино-1-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-гидрокси-4-тиобутил-2-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-7-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-5-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-7-тиометил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-7-тиобутил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-амино-7-меркапто-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-амино-5-тиопропил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-метокси-7-(1-меркапто-1-метил)этил-1-пириндин-6,6-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-меркапто-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-меркапто-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-меркапто-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиометил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиоэтил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиопропил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиобутил-3-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиоэтил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-тиопропил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-метокси-4-тиобутил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-амино-1-тиобутил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-гидрокси-4-тиобутил-2-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-2-меркапто-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-меркапто-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-меркапто-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиометил-1-пириндин-7,7-биофосфоновая кислота,
дигидро-3-тиоэтил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиопропил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-тиобутил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-2-тиоэтил-1-пириндин-7,7-биофосфоновая кислота,
дигидро-4-тиопропил-1-пириндин-7,7-биофосфоновая кислота,
дигидро-2-метокси-4-тиобутил-1-пириндин-7,7-бифосфоновая кислота,
дигидро-7-(1-меркапто-1-метил)этил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-гидрокси-7-тиобутил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-диметиламино-6-тиометил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-7-тиоэтил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-6-гидрокси-7-тиопропил-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-6-(1-меркапто-1-метил)этил-1-пириндил-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-меркапто-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-меркапто-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-меркапто-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиометил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиоэтил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиопропил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-тиобутил-2-пириндин-5,5-биофосфоновая кислота,
дигидро-3-тиоэтил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-тиопропил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-1-метокси-4-тиобутил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-амино-1-тиобутил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-гидрокси-4-тиобутил-2-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-2-меркапто-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-3-меркапто-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота,
дигидро-4-меркапто-1-пириндин-5,5-бифосфоновая кислота.

дигидро-3-тиометил-1-пириндин-5,5-бифосфоновую кислоту,
дигидро-3-тиоэтил-1-пириндин-5,5-бифосфоновую кислоту,
дигидро-3-тиопропил-1-пириндин-5,5-бифосфоновую кислоту,
дигидро-3-тиобутил-1-пириндин-5,5-бифосфоновую кислоту,
дигидро-2-тиоэтил-1-пириндин-5,5-бифосфоновую кислоту,
дигидро-4-тиопропил-1-пириндин-5,5-бифосфоновую кислоту,
дигидро-2-метокси-4-тиобутил-1-пириндин-5,5-бифосфоновую кислоту.

[(5-[меркаптометил]-2-пиперидинил)метилен]би[фосфоновую кислоту].

[(5-меркаптометил-3-пиперидинилметилен]би[фосфоновую кислоту].

[(5-меркапто-2-пиперидинил)метилен]бис[фосфоновую кислоту],
[(5-4-меркаптобутил-2-пиперидинил метилен]би[фосфоновую кислоту].

[(5-меркапто-3-пиперидинил]метилен]би[фосфоновую кислоту],
[(5-5-меркаптопентил-3-пиперидинил]метилен]би[фосфоновую кислоту].

[(5-2-меркаптоэтил-4-пиперидинил]метилен-бифосфоновую кислоту,
[(5-меркапто-4-пиперидинил)метилен]-би[фосфоновую кислоту],
[2-[(5-меркапто-2-пиперидинил)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[2-[5-3-меркаптопропил-2-пиперидинил)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[2-(5-меркапто-3-пиперидинил)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[2-(5-меркапто-4-пиперидинил)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[2-(5-[4-меркаптобутил]-2-пиперидинил)этилинден]би[фосфоновую кислоту] ,
[2-[(5-меркаптометил-3-пиперидинил)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[(2-5-меркапто-2-пиперидинил-1-гидрокси)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[(2-5-(3-меркаптопропил)-2-пиперидинил-1-гидрокси)этилиден]би [фосфоновую кислоту],
[(2-5-меркапто-3-пиперидинил]-1-гидрокси)этилиден]би[фосфоновую кислоту] ,
[(2-[5-(2-меркаптоэтил)-3-пиперидинил-1-гидрокси)этилиден]-би [фосфоновую кислоту],
[2-[5-меркапто-4-пиперидинил-1-гидрокси)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[2-[5-меркаптометил-4-пиперидинил] -1-гидрокси)этилиден] бис[фосфоновая кислота].

[(2-5-меркаптометил-3-метил-2-пиперидинил-1-гидрокси)-этилиден] би [фосфоновую кислоту],
[(2-5-меркапто-3-метил-2-пиперидинил-1-гидрокси)-этилиден]би [фосфоновую кислоту],
[(2-3-меркаптометил-5-метил-2-пиперидинил-1-гидрокси)-этилиден] би [фосфоновую кислоту],
[2-(5-меркаптометил-3-метил-2-пиперидинил)-этилиден]би [фосфоновую кислоту]; [2-(3-меркаптометил-5-метил-2-пиперидинил)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[3-[5-(меркаптометил)-2-пиперидинил]пропилиден]би[фосфоновую кислоту],
[3-[5-(меркаптометил)-3-пиперидинил]пропилиден]би[фосфоновую кислоту],
[3-[5-(меркаптометил)-4-пиперидинил]пропилиден]би[фосфоновую кислоту],
[3-[5-(меркаптометил)-2-пиперидинил]-1-гидроксипропилиден]би [фосфоновую кислоту],
3-[5-меркапто-3-пиперидинил]-1-гидроксипропилиден]-би [фосфоновую кислоту],
[3-[5-(4-меркаптобутил)-4-пиперидинил] -1-гидроксипропилиден] -би [фосфоновую кислоту],
[2-(3-меркаптометил-5-метил-2-пиридинил)этилиден]-би[фосфоновую кислоту; [2-(5-/3-меркаптопропил-2-метил-2-пиперидинил)этилиден]би [фосфоновую кислоту],
[(2-[5-(2-меркаптопропил)-2-пиперидинил]-1-амино)этилиден]би [фосфоновую кислоту],
[(2-[5-(3-меркаптопропил)-3-пиперидинил]-1-амино)этилиден][би [фосфоновую кислоту],
[2-(5-[3-меркаптопропил] -4-пиперидинил)-1-аминоэтилиден] би [фосфоновую кислоту],
[(2-[3-метил-5-(3-меркаптопропил)-2-пиперидинил] -1-гидрокси) этилиден] би[фосфоновую кислоту],
[(2-[3-амино-5-(3-меркаптопропил)-2-пиперидинил] -1-гидрокси) этилиден] би[фосфоновую кислоту],
[2-[5-меркапто-2-(1,4-диазинил)этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[2-[5-(3-меркаптопропил)-2-(1,4-диазинил)]-этилиден]би [фосфоновую кислоту],
[2-[5-(3-меркаптопропил)-2-(1,4-диазинил)]-1-гидроксиэтилиден] би[фосфоновую кислоту],
[2-[5-меркапто-2-(1,4-диазинил)]-1-гидроксиэтилиден]-би [фосфоновую кислоту],
[2-[5-меркапто-2-(1,3-диазинил)]этилиден]би[фосфоновую кислоту],
[2-[5-(3-меркаптопропил)-2-(1,3-диазинил)] этилиден] би [фосфоновую кислоту],
[2-[5-(3-меркаптопропил)-2-(1,3-диазинил)] -1-гидроксиэтилиден] - бис[фосфоновая кислота],
[2-[5-меркапто-2-(1,3-диазинил)]-1-гидроксиэтилиден]би [фосфоновую кислоту],
[(5-[3-меркаптопропил] -2-пиперидинил)аминометилен] би [фосфоновую кислоту],
[(5-меркапто-2-пиперидинил)аминометилен]би[фосфоновую кислоту],
[(5-3-меркаптопропил-3-пиперидинил)аминометилен]би[фосфоновую кислоту],
[(5-меркапто-3-пиперидинил)аминометилен]би[фосфоновую кислоту],
[(5-меркапто-4-пиперидинил)аминометилен]би[фосфоновую кислоту],
[(5-[3-меркаптопропил] -4-пиперидинил)аминометилен] -би [фосфоновую кислоту],
[(5-меркапто-3-метил-2-пиперидинилиден)аминометилен] би [фосфоновую кислоту],
[(5-[3-меркаптопропил] -3-метил-2-пиперидинилиден)-аминометилен] би[фосфоновую кислоту],
[2-(5-меркапто-3-метил-2-пиперидинилиден)аминоэтилен]би [фосфоновую кислоту],
[2-(5-3-меркаптопропил-3-метил-2-пиперидинилиден)аминометилен] - би[фосфоновую кислоту],
[(5-меркапто-2-пиперидинилиден)аминометилен]би[фосфоновую кислоту],
[(5-[3-меркаптопропил] -2-пиперидинилиден)аминометилен] би [фосфоновую кислоту],
[2-(5-меркапто-2-пиперидинилиден)аминоэтилен]-би[фосфоновую кислоту],
[(5-[3-меркаптопропил] -2-пиперидинилиден)-аминометилен] би [фосфоновую кислоту],
[(5-[3-меркаптопропил] -2-1,4-диазанилиден)аминометилен] би [фосфоновую кислоту].

[(5-[3-меркаптопропил] -2-1,3-диазинилиден)аминометилен]-би- (фосфоновую кислоту);
[(4-[3-меркаптопропил]-2-1,3,5-триазинилиден)аминометилен]- би(фосфоновую кислоту), и
N-(2'-(1',3'-диазинилиден))-аминометандифосфоновую кислоту.

II. Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС)
Нестероидные противовоспалительные средства, пригодные для использования при способах лечения артрита, описанных здесь, включают все нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), используемые для лечения нежелательного воспаления тканей организма. Подходящие НСПВС для применения в схемах лечения, описанных здесь, включают, но не ограничиваются ими, противовоспалительные средства на основе индола (включая, среди прочих, индометацин, индоксол и тому подобное); противовоспалительные средства на основе салицилатов (включая, среди прочих, аспирин и т.п.); противовоспалительные средства на основе фенилуксусной кислоты (включая, среди прочих, фенопрофен, кетопрофен, МК-830 и т.п.); противовоспалительные средства на основе пиразолидина (включая, среди прочих, фенилбутазон, оксифенбутазон и т.п.); и противовоспалительные средства на основе п-(изобутилфенил)уксусной кислоты (включая, среди прочих, бупрофен, ибуфенак и т.п.).

Вышеописанные противовоспалительные соединения и их применение для лечения заболеваний суставов известны; смотрите, например (по соединениям на основе индола)
Thompson M. et al., "Further experience with indomethacin in the treatment of rhe umatic disorders", 1(1966), pp. 80-83; British Medical Jurnal, vol. Kelly, M. , "Treatment of 193 rheumatic patients with indomethacin, a new antirheumatic drug", American Geriatric Society, Vol. 14 (1966), pp. 48-55; O'Brien, W.M., "Indomethacin: a survey of clinical trials", Clinical Pharmacological Therapentics, Vol. 9 (1968), pp. 94-107; (по салицилатным соединениям) REPORT ON RHEUMATIC DISEASES, No. N 33, London, The Arthritis and Rheumatism councie 1968; Hart, F.D., "Control of Pain in rheumatic disorders", British Medical Journal, Vol. III (1968) pp. 635-640; Hart, F.D., "Antiinflammatorg drugs in the treatment of rheumatic discases", Practitioner, Vol. 205 (1970), pp. 597-603; (по соединениям на основе п-(изобутилфенил)-уксусной кислоты) Boardman et al., "Ibuprofen in the treatment of rhenmatoid arthritis and osteoarthritis", Ann. Rheum. Dis., Vol. 26 (1967) pp. 560-561; Jasani et al. , "Ibuprofen in Rheumatoid Arthritis; Clinical study of analgesic and anti. inflammatory activity", Ann. Rheum. Dis. Vol. 27 (1968) pp. 457-462; Chalmers et al "Clinical experience with Ibuprofen in the treatment of rheumatoid arthritis", Ann. Rheum. Dis., Vol. 28(5) (1969) pp. 513-517.

НСПВС, предпочтительные для использования в способах лечения, описанных здесь, включают, но не ограничиваются ими, салицилаты, индометацин, флурбипрофен, диклофенак, напроксен, пироксикам, тебуфелоп и ибупрофен. Другие НСПВС, подходящие для использования здесь, включают, но не ограничиваются ими, этодолак, набуметон, тенидап, алкофенак, антипирин, аминопирин, дипирон, аминопирон, фенилбутазон, клофезен, оксифенбутазон, прексазон, апазон, бензиламин, буколом, цинкопен, клониксин, дитразол, эпиризол, фенопрофен, флоктафенил, флуфенамовую кислоту, глафенин, индопрофен, кетопрофен, меклофенамовую кислоту, мефенамовую и нифлумовую кислоту, фенацетин, салидифамиды, сулиндак, супрофен и толметин.

Кроме конкретных НСПВС, описанных выше, пригодные НСПВС также включают любые нестероидные соединения, используемые для лечения нежелательного воспаления тканей организма. Воспаление или "воспалительная реакция" является результатом сложных взаимосвязанных физиологических явлений, включающих повышенную проницаемость сосудов, скопление жидкости и миграцию изменений популяции воспалительных клеток в область воспаления. Клинические проявления воспаления включают опухание (отек), повышенную локальную температуру, эритему и боль. Воспалительная реакция может вызваться любым из ряда причинных факторов, включая определенные бактерии, облучение, гиперчувствительность к химическим веществам, артрит и состояния, подобные артриту. Воспалительная реакция обычно считается первичным защитным механизмом организма, но несдерживаемая, она может стать чрезмерной и может привести к функциональной недостаточности. В действительности, как изложено выше, считается, что наибольшая деструкция костей и суставов, которая происходит при состояниях артрита, приходится на периоды вспышек, когда воспаление принимает особенно тяжелые формы.

Как изложено выше, существуют многочисленные побочные действия, связанные с приемом НСПВС в течение продолжительных периодов и/или в чрезмерных дозах. Эти обычные побочные эффекты включают, но не ограничиваются ими, желудочно-кишечные заболевания включая образование язв желудка и кишечника, кровотечения и перфорации; заболевания почек, заболевания печени, нарушение зрения, физиологические и психологические воздействия на центральную нервную систему. Как изложено здесь выше, при суточной дозировке НСПВС, используемой при схемах лечения, описанных здесь, общепринятая терапевтическая суточная доза конкретного НСПВС снижается на 20-80%, предпочтительно на 30-80%, наиболее предпочтительно на 50-80%, предлагаемые дозировки, подходящие для применения здесь, поэтому включают от 20 до 80%, предпочтительно от 20 до 70%, наиболее предпочтительно от 20 до 50% общепринятой терапевтической дозы. Соответственно, в таблице 1 представлены подходящие для этого способа лечения, описанного здесь, дозировки некоторых предпочтительных НСПВС. Для облегчения сравнения обычная терапевтическая доза (здесь далее ОТД) приводится для каждого предпочтительного НСПВС и представлена та, которая приводится в Physician's Desk Reference 46-е изделие, 1992 г. (здесь далее PDR), дозы перечислены для каждого предпочтительного НСПВС. Когда в PDR приводятся более высокие дозировки, даваемые на протяжении "ограниченных периодов" (ОП) или во время активных обострений (АО), эти дозы приводятся в отдельной колонке. Дозировки НСПВС, подходящие для использования в качестве лечения в данном случае, приводятся как "предлагаемые дозы" и отражают снижение, равное от 20% до 80% от ОТД, представленных для этого конкретного НСПВС.

Способы лечения
Это изобретение представляет способы лечения артрита у людей или животных, пораженных артритом, особенно ревматоидным артритом или остеоартритом, включающие один или более шестидесяти (60)-дневные периоды, состоящие из произвольного режима введения НСПВС и режима введения фосфоната, причем
(a) указанный произвольный режим введения НСПВС включает введение указанному субъекту НСПВС на уровне от 20% до 80%, предпочтительно от 20% до 70%, наиболее предпочтительно от 20% до 50% от обычно прописываемой суточной дозы на каждый день, в который указанное НСПВС вводится; при условии, что указанное НСПВС вводится в достаточных количествах и в достаточное число дней для облегчения симптомов воспаления, и причем
(b) указанный режим введения фосфоната включает введение указанному субъекту фосфоната на системном уровне, равном примерно от 0,0005 мгР/кг до примерно 1,0 мгР/кг в сутки, когда указанный фосфонат вводится; при условии, что указанный фосфонат вводится по крайней мере 1 день из каждого указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения.

Способы данного изобретения включают лечение артрита с применением введения активных в отношении костной ткани фосфонатов и НСПВС человеку или животному. Конкретные соединения и композиции, которые должны использоваться при этих процессах, должны быть, соответственно, фармацевтически приемлемыми. Как употребляется здесь, такой "фармацевтически-приемлемый" компонент является тем, который пригоден для применения у людей и/или животных без ненужных неблагоприятных побочных действий (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция) соразмерных с разумным отношением пользы/риска. Кроме того, как употребляется здесь, термин "безопасное и эффективное количество" обозначает количество компонента, которое достаточно для получения желаемого терапевтического результата без чрезмерных отрицательных побочных эффектов (таких, как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), соразмерных с разумным отношением пользы/риска, когда применяется таким образом, как в этом изобретении. Конкретное "безопасное и эффективное количество" будет, очевидно, меняться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, которое нужно лечить, физическое состояние больного, продолжительность лечения, характер сопутствующей терапии (если такая присутствует), и конкретных применяемых лекарственных форм.

У большей части индивидуумов, которые страдают от артрита, появляются чередующиеся периоды обострения, характеризующиеся сильной болью, опуханием, повышением температуры и воспалением пораженных суставов, и периоды, когда обычно присутствуют боль и воспаление, но в значительно меньшей степени. Эти периоды разнятся по продолжительности и обычно фактически непредсказуемы. Часто, особенно при остеоартрите, больной страдает от значительной боли, дискомфорта и сниженной амплитуды движения в течение продолжительного периода времени до посещения врача. Первый визит к врачу часто является результатом проявления активного обострения заболевания, которое так болезненно, что индивидуум в конце концов обращается за медицинским лечением.

Современная терапия артрита обычно состоит из начальной терапии НСПВС для облегчения боли и воспаления. Во многих случаях первоначально прописываемая доза увеличивается, так как симптомы не уменьшаются настолько, насколько желательно. Во многих случаях конкретное НСПВС, вводимое в наивысшей показанной дозе, обладает слабым действием или отсутствием действия на боль и воспаление. В то же время, часто врач затем прописывает другое НСПВС, повторяя ту же самую схему повышения дозы, что и раньше. Обычно даже после того, как найдено удовлетворительное НСПВС (с безопасной и эффективной дозой), то и потом на протяжении оставшейся жизни пациента больной артритом должен постоянно принимать НСПВС. Побочные эффекты хронической терапии НСПВС включает токсичность для ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) (кровотечение, образование язв и перфорации), токсичность для почек (папиллярный некроз, снижение почечного кровотока), воздействие на глаза (отложения в роговице и нарушения в сетчатке) и физиологические и психологические эффекты в центральной нервной системе.

Шестидесяти(60)дневный режим лечения НСПВС, описанные здесь выше, может меняться и/или повторяться снова и снова, следуя один за другим сразу или с промежуточными периодами отсутствия лечения или другой терапии. Существует непременная цель при лечении каждого пациента, которому назначается НСПВС, чтобы дозировка НСПВС (суточная доза) и/или число дней, во время которых вводится НСПВС (дня получения дозы), снижались. НСПВС должны максимально вводиться только в случае последующего периода обострения, предпочтительно при первых признаках ухудшения состояния, таких как увеличение воспаления или/и боли. Фосфонатное соединение дается для подавления деструкции костной и плотных тканей во внутрисуставной области сустава, что затем позволяет восстановиться подхрящевой кости. С течением времени это должно приводиться к существенно сниженному числу случаев периодов активного обострения; поскольку они в настоящее время считаются периодами, когда происходит наибольшее повреждение и деструкция, это в конечном счете должно само снизить повреждение. Так как активное средство НСПВС и активное фосфонатное средство действуют вместе синергически, дозировка НСПВС (и возможно дозировка фосфоната) устойчиво и постоянно снижаются, так что поддерживающая терапия в конце концов превращается в периоды успешного лечения, состоящие только из фосфонатной терапии; соответственно, должно быть наиболее предпочтительно, чтобы НСПВС полностью устранялись при дозировании фосфоната только один раз во время шестидесяти(60)дневного периода лечения. Для большинства пациентов конечное устранение НСПВС должно достигаться после успешных периодов лечения, при которых введение (число дней и/или суточная доза) постоянно и последовательно снижалось.

Соответственно, шестидесяти(60)дневный период лечения включает в себя режим раздельного введения для каждого активного вещества, т.е. один для НСПВС, который произволен, и один для фосфонатного соединения. НСПВС вводится произвольно во время шестидесяти(60)дневного периода лечения чтобы поддержать физиологическое действие НСПВС у субъекта, которого нужно лечить. Другими словами, НСПВС дается только когда необходимо снять воспаление, отек и боль у индивидуума. Когда необходимо, НСПВС могут даваться каждый день из указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения, или через день, или в каждый третий день, или каждый четвертый день, или каждый пятый день, или каждый шестой день в указанный шестидесяти(60)дневный период лечения. Может быть более желательно давать НСПВС в течение первой недели в одной дозе, поменять на другие дозы в течение второй, третьей и/или четвертой недели. Может быть желательно также вводить одно и то же и/или разные НСПВС в разных дозах в разные дни периода лечения. Единственное ограничение при произвольном режиме введения НСПВС состоит в том, что НСПВС должно даваться, когда необходимо снизить воспаление, отек и боль и предотвратить и/или облегчить периоды активного воспаления. Необходимая суточная доза НСПВС, как указано здесь, составляет от 20 до 80%, предпочтительно 30 - 80%, наиболее предпочтительно, 50 - 80% обычной терапевтической дозы.

Кроме того, фосфонат должен даваться по крайней мере один день из каждого шестидесяти(60)дневного периода. Например, фосфонат может даваться каждый день из указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения, или через день в указанный шестидесяти(60)дневный период лечения, или в каждый третий день, или каждый четвертый день, или каждый пятый день, или каждый шестой день, или каждый десятый день или в 1-ый день и в 30-й день, или в дни 1, 10, 20, 30, 45, 60 из указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения. Может быть более желательно давать фосфонат в течение первой недели в одной дозе, затем перейти на другие дозы в течение второй, третьей и/или четвертой недель. Может быть желательно вводить один тип фосфоната в одни дни лечения и другой тип - по другим дням лечения. Может быть также желательно вводить те же самые или другие фосфонаты в разные дни периода лечения. Единственное ограничение состоит в том, что фосфонат должен даваться в дозе, обеспечивающей системный уровень, равный 0,0005 мгР/кг - 1,0 мгР/кг в день, вводимой по крайней мере один день из указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения. Поскольку фосфонат дается на системном уровне, равном 0,0005 мгР/кг - 1.0 мгР/кг в сутки, он может даваться в различных дозах в интервале 0,0005 мгР/кг - 1,0 мгР/кг в разные дни, при условии, что он дается в каких-то дозах в этом интервале в течение по крайней мере одного дня из указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения.

Как изложено выше, всасывание перорально вводимого фосфонатного соединения составляет только от примерно 1% до примерно 5% введенной дозы. Соответственно, чтобы достичь при пероральном дозировании уровня, эквивалентного системному, равному 0,0005 - 1,0 мгР/кг, пероральная доза должна быть увеличена в 20 - 100 раз.

Эти шестидесяти(60)дневные периоды лечения предпочтительно принимаются последовательно, один за другим, и предпочтительно подбираются индивидуально и рассчитываются с учетом изменений состояний и потребностей больного. Предпочтительным конечным моментом является достижение снижения дозы НСПВС, в то время как частота обострений снижается, а воспаление и боль ограничиваются. Иллюстративные, но не ограничивающие, примеры возможных лечебных циклов, соответствующих способам этого изобретения, описываются здесь:
1) Индометацин вводится в количестве около 40 мг в сутки каждый день из указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения: через день указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения (в дни 1, 3, 5, 7 и т.д.) вводится ризедронат в системном количестве, равном примерно 0,0005 мгР/кг в сутки.

2) Ризедронат вводится перорально в дозе, равной примерно 0,12 мгР/кг в сутки в течение двадцати(20) дней; на шестой день (6-ой) вводится пироксикам в дозе 10 мг в сутки в течение пятнадцати (15) дней; на двадцать первый (21-й) день снова вводится ризедронат, но при пероральной дозе 0,006 мгР/кг в течение двадцати(20) дней, а на двадцать шестой (26-й) день назначается ибупрофен, 100 мг в сутки в течение пятнадцати (15) дней. Первый двадцати(20)дневный период продолжается применением пироксикама (до завершения полного цикла) в 60 дней).

3) Ризедронат вводится в системном количестве примерно 0,002 мгР/кг в сутки в течение двадцати дней; на двадцать первый (21-й) день вводится напроксен в дозе 200 мг в сутки в течение четырнадцати (14) суток, и затем, на 41 день, введение напроксена прерывается, и дается ризедронат через день в количестве, и дается ризедронат через день в количестве 0,003 мгР/кг, например, в дни 41, 43, 45,..., 59, до завершения шестидесяти(60)дневного периода.

4) Пироксикам вводится в течение тридцати (30) дней в количестве примерно 15 мг в сутки, а в дни 31 - 60 НСПВС не дается; на пятый (5-й) день вводится ризедронат, перорально, в дозе около 0,12 мгР/кг в сутки и далее на протяжении тридцати дней, на каждый пятый (5-й) день, т.е. в дни 35, 40, 45, 50, 55 и 60.

5) Ибупрофен вводится ежедневно в течение шести(60) дней на уровне 100 мг в сутки; в каждый второй день вводится перорального ризедронат в дозе 0,12 мгР/кг в сутки.

6) Индометацин вводится на уровне около 100 мг в сутки на протяжении двадцати восьми дней (28); и в каждый седьмой (7-й) день вводится ризедронат, перорально, в дозе 0,2 мгР/кг в сутки; после 28 дня НСПВС не вводится, если только это не период обострения.

7) Ризедронат вводится перорально в дозе примерно 0,10 мгР/кг в сутки на протяжении тридцати (30) дней, и пироксикам дается по 15 мг в сутки в те же самые тридцать дней; с тридцать первого (31-го) дня ибупрофен вводится через день в количестве 100 мг/кг в сутки в течение оставшегося периода лечения; а также на 31 день снижается доза ризедроната до 0,06 мгР/кг в сутки, перорально, в течение оставшегося периода лечения.

8) Ризедронат вводится через день перорально в дозе около 0,02 мгР/кг в сутки в течение (7) семи дней, и каждый день вводится напроксен в дозе примерно 500 мг в сутки до 30-го дня, начиная с 30-го дня ризедронат вводится каждые четыре дня перорально в дозе около 0,1 мгР/кг в сутки; и напроксен вводится перорально в дозе 300 мг/кг в сутки через день.

9) Пироксикам вводится перорально в дозе около 15 мг в сутки в течение тридцати (30) дней; ризедронат вводится перорально в дозе около 0,1 мгР/кг в сутки, а пироксикам дается каждый день в дозе 5 мг в сутки, начиная с 31 дня.

Термин "низкая эффективность", "средняя эффективность" и "высокая эффективность" используются для описания способности антирезорптивного действия на костную ткань у фосфонатов. Например, низкоэффективные фосфонаты обладает LED, равной 1,0 - 0,5; среднеэффективные фосфонаты имеют LED, равную 0,5 - 0,03, и высокоэффективные фосфонаты имеют LED больше 0,03 - 0,0001.

Эффективность конкретного фосфоната может быть выражена значениями их "LED" или "наименьшей эффективной дозы", которая является минимальной дозой фосфоната, выраженной в мгР/кг, которая эффективна сама по себе для того, чтобы вызвать значительное подавление резорпции кости. Конкретные LED фосфонатов будут меняться в зависимости от их химического строения и способа их введения (т. е. перорального или парентерального). Чем ниже LED, тем более высока антирезорптивная активность фосфоната, и обычно желательно вводить высокоактивный фосфонат в более низких дозах и меньшее число дней в указанный шестидесяти(60)дневной цикл лечения. Аналогично, чем выше LED, тем меньше антирезорптивное действие фосфоната, и обычно желательно вводить низкоактивные фосфонаты в более высоких дозах и в большее число дней во время указанного шестидесяти(60)дневного периода лечения. Однако некоторые фосфонаты, особенно серосодержащие фосфонаты демонстрируют исключительную эффективность при лечении артрита даже в низких дозах, даваемых в относительно малое число дней, несмотря на тот факт, что их LED (которые связаны с антирезорптивной активностью) показывают, что они должны даваться в более высоких дозах и большее число дней.

В частности, LED для активных в отношении костной ткани фосфонатов могут быть определены с использованием любой из нескольких признанных в этой области моделей in vivo. Одной такой моделью является модель на тиропаратироидоэктомированных ("ТПТЭ") крысах. На этой модели соединения оцениваются по эффективности подавления резорбция кости in vivo путем оценки их способности подавлять повышение уровней кальция в сыворотке, вызываемого введением НСПВС у крыс, у которых были удалены парашитовидные железы. Эта модель описана у Russell et al., b Calcifred Tissul Research 183 (1970); Muhlbauer et al. , 5 Mineral Electrolits Metabolism 296 (1981); патент США 4761406, Flora et al. , опубликованном 2 августа 1988; European Patent Publication 298553, Ebetina, опубликованная 11 января 1989; все из которых включены здесь в виде ссылки.

Другой моделью является "модель Шенка", на которой оценивается воздействие активных в отношении костной ткани фосфонатов на рост кости у молодых крыс. Эта модель описана у Schenk et al., 11 Calcif. Tissul Bes. 196 (1973 Shinoda et al., 35 Calcif. Tissul Int. 87 (1983); патент США 4761406. Flora et al., вышедшего 2 августа 1988; и European Patent Publication 298553. Ehetino, опубликованной 11 января 1989; которое включено сюда в качестве ссылок.

Другой моделью является модель на "овариэктомированных" или "ОВХ" крысах, на которой оценивается способность активных в отношении костной ткани фосфонатов предотвращать потерю костной ткани, связанную с дефицитом эстрогенов, у самок крыс, вызванную удалением яичников. Эта модель описана у WronsKi et al., 125, Endocrinology 810 1989), приведенной здесь в качестве ссылки.

Еще одной моделью является "адъювантная модель" в которой вызывается артрит у крыс Lewis с использованием Mycobacterium butyrcum. Эта модель в ряде черт имитирует ревматоидный артрит у людей и при этом появляется опухание суставов, связанное с клеточной и паннусной инвазией пространства сустава, резорбция костной ткани и выделение хемотактически факторов и лизосомных составляющих в пространстве суставов. Эта модель описана более детально у Pearson et al. , b Arth. Bhem., Vol. 2, pp. 440-459 (1959) и у BlecKman et al., в Agents and Actions, Vol. 7, pp. 145-151 (1977). Антиартритная эффективность может быть оценена по снижению объема лапы, потере веса тела, потере костной ткани для ответного образования новой костной ткани по сравнению с контролями. Лечение может быть остановлено и изучена реакция обострения (быстрое усиление воспаления), что показывает способность вещества сохранять эффективность в течение значительных отрезков времени без дополнительного лечения.

LED для системного дозирования предварительных активных в отношении костной ткани фосфонатов, использованных здесь, составляют: 0,0003 мгР/кг для 2-(3-пиридинил-1-гидроксиэтилиденбифосфоновой кислоты; 0,01 мгР/кг для 3-(2,2-дифосфоэтил)-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний хлорида; 0,01 мгР/кг для 3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиний хлорида и 0,001 мгР/кг для 3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиний-иодида динатриевой соли.

LED для перорального дозирования должны быть выше в зависимости от системного всасывания фосфоната. Обычно всасывание при пероральном введении составляет от примерно 1% до примерно 5%. Таким образом, пероральные LED обычно примерно в от двадцати до ста раз выше чем LED при системном введении.

Как использовано здесь, выражение "мгР/кг" обозначает количество вещества, выраженное в мг фосфора в веществе, на кг веса субъекта, которого нужно лечить. Так как фосфонаты различаются по молекулярному весу, и выражение количества в мгР/кг нормализует сравнение фосфонатов с различной активностью. Чтобы определить количество мгР/кг, вводимого больному в соответствии со способами этого изобретения, используется следующая общепринятая формула

Например, 2-(3-пиридинил)-1-гидроксиэтилиден-1,1-бифосфонат имеет молекулярный вес, равный 350. Два фосфорных атома имеют молекулярный вес, равный 62. Таким образом, если больному системно вводят дозу вещества на уровне 0,01 мг/кг, то вводится 0,002 мгР/кг.

НСПВС обычно дозируется в мг/кг или мг, и общая суточная доза обычно сообщается.

Способы этого изобретения включают лечение артрита на всех стадиях заболевания. Поскольку артрит является длительным и прогрессирующим процессом деструкции кости и сустава и воспалительных реакций, а не заболевание, имеющее выраженные начало и конец, и "лечение", как употребляется здесь, включает любой способ, который останавливает, замедляет, подавляет или изменяет на обратный процесс деструкцию кости и сустава и/или облегчает симптомы воспаления, которое присутствует при артрите, и/или предотвращает появление и/или снижает частоту периодов активного обострения.

Предпочтительные способы этого изобретения включают лечение больных артритом до того, как появилось значительное повреждение сустава и кости. Идеально, чтобы при первых симптомах боли в суставе, воспаления или уменьшения амплитуды движения и до того, как появляется значительное повреждение сустава или кости или присутствуют признаки периода обострения, больному артритом нужно начать лечение фосфонатом. Фосфонатная терапия, если она начата достаточно рано в процессе заболевания артритом, должна значительно снизить (или даже остановить) размеры повреждения внутри сустава, которые претерпевались бы при прогрессировании заболевания; возможно, больной, которому лечение фосфонатами начато достаточно рано в процессе заболевания, никогда не будет страдать от тяжелых обострений. Этот индивидуальный тип идеально должен определяться с помощью сывороточного или генетического маркера; однако, в идеале, как правило, фосфонатная терапия начинается при первой боли в костях пальцев или органов передвижения и/или боли в суставах, опухании, тугоподвижности или уменьшении амплитуды движения в суставе. Эта первоначальная фосфонатная терапия должна включать период насыщения, когда, в идеале, низкие или умеренные дозы фосфоната должны даваться ежедневно в течение срока, равного от двух недель до трехмесяцев, в зависимости от состояния конкретного больного.

Однако, наиболее часто будут встречаться случаи, когда больной не обращается за лечением к врачу до тех пор, пока симптомы боли и воспаления не будут присутствовать в течение некоторых продолжительных периодов времени и/или не разовьются одна или более острых вспышек. Эти больные могут претерпеть повреждение костей значительной степени и будут нуждаться во введении фосфонатных соединений в относительно высоких дозах, которые описаны здесь, на протяжении некоторого периода времени, чтобы подавить разрушения внутри сустава или костей и дать возможность восстановления субхрящевой кости. Если у этого больного в данное время присутствует воспаление и/или отек, может быть также желательно вводить НСПВС в обычных терапевтических дозах, чтобы снять воспаление и отек. Если же воспаление и/или отек уже стабилизированы, тогда терапевтические схемы, описанные здесь, могут быть установлены при дозах фосфонатных соединений со стороны более высоких доз терапевтического интервала и НСПВС на поддерживающих уровнях, описанных здесь, но при дозах достаточно высоких, чтобы облегчить периоды обострения и держать воспаление и отек под контролем.

Конкретный срок, достаточный для достижения поддерживающей терапии с помощью самых низких возможных доз возможных НСПВС, когда периоды без обострения поддерживаются у больного столько, сколько это возможно, может зависеть о ряда факторов. Таким факторы включают, например, конкретные используемые активные вещества, количество вводимых активных веществ, возраст и пол субъекта, конкретное нарушение, которое необходимо лечить, применяемую сопутствующую терапию (если она присутствует), общее физическое состояние здоровья больного (включая наличие других заболеваний), степень повреждения костей и суставов у индивидуума и пищевые привычки индивидуума.

Режим терапевтического лечения с использованием способов этого изобретения предпочтительно продолжаются в течение примерно двенадцати месяцев, и в основном предпочтительно, чтобы поддерживающая терапия продолжалась на протяжении всей жизни больного. Предпочтительным является режим лечения, при котором минимизируется доза НСПВС, снижается доза фосфоната и все же сохраняется целостность внутрисуставной области, ограничивается боль, воспаление, отек и/или облегчаются или предотвращаются обострения. Конечно, терапевтический режим может продолжаться неограничено в соответствии с обоснованной медицинской практикой.

При способах этого изобретения "введение" относится к любому способу, который при обоснованном медицинском применении активные вещества, используемые в этом изобретении доставляются больному, который нуждается в лечении, таким образом, чтобы быть эффективным в отношении восстановления костей. Активные вещества могут вводиться любым из ряда известных способов введения, например, перорально, через кожу и слизистые (например, через кожу, сублингвально, внутринасально и ректально), системно (т.е. парентерально, например, путем подкожных инъекций, внутримышечных инъекций, внутриартериальных инъекций) и с помощью ингаляций. Таким образом, конкретные способы введения включают, но не ограничиваются ими, например, пероральное, через кожу, через слизистые оболочки, сублингвальное, внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное введение и местное нанесение. Не имеет значения какой путь введения применяется для активных фосфонатных средств, которые должны вводиться в дозе, эквивалентной системному уровню, равному 0,0005 мгР/кг - 1,0 мгР/кг. Так как абсорбция составляет только от 1% до 5%, когда фосфонат вводится перорально, пероральная доза для достижения желаемого системного уровня должна быть увеличена в двадцать - сто раз от желаемого системного уровня.

Существуют и другие терапевтические средства в дополнение к НСПВС, которые используются при лечении артрита, включая, но не ограничиваясь ими, кортикостероиды, иммунодепрессанты и модифицирующие заболевания, применяемые при артрите средства (здесь данные МЗАС), включая золото, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин-А, пеницилламин и циклофосфамид. Поскольку большинству больных, которые обращаются к своему врачу, прописываются НСПВС в первую очередь, из-за нежелательных побочных эффектов и неудобств вышеописанной терапии, многие больные будут в дальнейшем переводиться на режиме лечения, состоящий, например, из НСПВС и периодических инъекций кортизона или НСПВС и золота или инъекций метотраксата. Поскольку то, в чем нуждается отдельный больной, должно определяться врачом, считают, что у многих больных, которые нуждаются в одном или более терапевтическим средствах, описанных выше, в дополнение к терапии НСПВС, может быть получено улучшение с помощью введения фосфонатного соединения, до такой степени, что в конце концов не будет необходимости в терапии кортикостероидами, иммунодепрессантами и МЗАС. Считается, что когда больному вводится НСПВС и фосфонаты в течение цикла и достигается стабилизация, не будет необходимости в терапии с использованием этих дополнительных средств. После того, как воспаление и боль облегчены, и состояние больного стабилизировано, можно начать снижение суточной дозировки НСПВС и/или числа дней, по которым вводится НСПВС. Необходимо, чтобы врач следил за состоянием больного и не снимал дозировки НСПВС до тех пор, пока воспаление не будет снижено, а обострение не будет предотвращены. Полагают, что это во время периодов обострения, когда воспаление наибольшее и боль наиболее сильна, внутрисуставные кости и плотные ткани подвергаются наибольшему повреждению; соответственно снижение воспаления и устранение повторения обострений имеют первостепенное значение.

Препочтительный способ лечения артрита включает первоначальную диагностическую стадию для определения наличия заболевания. Таким образом, предпочтительный способ этого изобретения включает стадии выполнения диагностики у человека для определения артрита, и после получения положительного результата при указанной диагностике, введения активных веществ в соответствии со способами этого изобретения. Такие способы диагностики артрита хорошо известны в этой области медицины и включают клиническую оценку и/или исследования опухания и деформации суставов, рентгенографию, определение скорости оседания эритроцитов, радиограммы, определение ревматоидного фактора, уровней C1 антител, гликозилирования 1C, уровней рецепторов растворимого 11 - 2, магнито-резонансной картины (МРИ) и уровней синовиального неоптерина.

Дозированные лекарственные формы:
Активные в отношении костной ткани фосфонаты и НСПВС могут вводиться в любой из множества фармацевтически приемлемых композиций. Такие композиции могут включать активные вещества и фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтически приемлемые наполнители включают твердые или жидкие наполняющие разбавители или инкапсулирующие вещества или их смеси, которые пригодны для введения человеку или другому животному. Термин "совместимый", как он используется здесь, означает, что компоненты фармацевтической композиции способны смешиваться с активными веществами и друг с другом таким образом, что не существует взаимодействия, которое существенно снижало бы фармакологическую эффективность фармацевтической композиции в обычных условиях использования. Фармацевтически приемлемые наполнители должны, конечно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы сделать их пригодными для введения человеку или другому животному, которое нужно лечить.

Некоторые примеры веществ, которые могут служить фармацевтическими наполнителями, это - сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза; порошок трагаканта; мальт (проросший ячмень); желатин; тальк, стераиновая кислота; стеарат магния; растительные масла, также как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; агар; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор поваренной соли; фосфатно-буферные растворы; увлажняющие средства и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия; подкрашивающие средства; придающие вкус средства и консерванты. Другие совместимые фармацевтические добавки и активные вещества могут включаться в фармацевтически приемлемые наполнители для использования в композициях данного изобретения.

Выбор фармацевтически приемлемого наполнителя, который нужно использовать в сочетании с активным веществом, определяется путем, которым должно вводиться активное вещество. Если активное вещество должно вводиться путем инъекции, предпочтительным фармацевтическим наполнителем является стерильная вода, физиологический раствор или их смеси, pH такой парентеральной композиции предпочтительно доводится до примерно 7,4. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители для местного применения включают те, которые, как известно в этой области, используются в кремах, гелях, пластырях, наклейках и тому подобных средств доставки для местного применения.

Фармацевтически приемлемый наполнитель, используемый в сочетании с активными веществами, применяется в концентрации, достаточной для обеспечения практического размера в отношении дозирования. Фармацевтически приемлемые наполнители в целом могут составлять от примерно 0,1% до около 99,9% по весу фармацевтических композиций для применения в способах данного изобретения, предпочтительно, от около 5% до около 80%, и наиболее предпочтительно, от около 10% до около 50%.

Предпочтительным способом введения фосфонатов и НСПВС является пероральный в розовой дозированной форме (т. е. дозированной форме, содержащей количество активного вещества, соответствующее введению одной дозы согласно обоснованной медицинской практике). Предпочтительные разовые дозированные формы для фосфонатов включают таблетки, капсулы, суспензии и растворы, содержащие безопасное и эффективное количество активного вещества. Фармацевтические наполнители, пригодные для приготовления разовых дозированных форм для перорального приема хорошо известны в этой области. Их выбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, цена, стабильность при хранении, которые не являются определяющими для целей данного изобретения, и без труда может быть сделан лицом, опытным в этой области.

Пероральные разовые дозированные формы активных в отношении костной ткани фосфонатов содержат эквивалент, равный примерно от 0,0005 мгР/кг системной суточной дозы до системной суточной дозы фосфоната, равной примерно 1,0 мгР/кг. Как изложено здесь выше, чтобы достичь желаемого системного уровня, количество фосфонатов, необходимое для перорального дозирования, выше системной дозы и зависит от системной абсорбции фосфоната. Обычно пероральные дозы примерно в двадцать - сто раз выше системных доз для достижения конкретного желаемого системного уровня.

Предпочтительно, пероральные разовые формы НСПВС содержат 20% - 80%, более предпочтительно 20 - 70%, наиболее предпочтительно 20 - 50% обычной терапевтической дозировки конкретного НСПВС. Дозировка меняется для конкретных НСПВС и обычно сообщаются в дозах для перорального введения в мг/сутки или в мг/кг/сут.

Наборы:
Это изобретение также представляет наборы для удобного и эффективного осуществления способов этого изобретения. Такие наборы включают одну или более разовых доз активных в отношении костной ткани фосфонатов, одну или более доз НСПВС и средства для облегчения применения способов этого изобретения. Такие наборы предоставляют удобные и эффективные средства, гарантирующие, что субъект, который нуждается в лечении, принимает соответствующее активное вещество в правильной дозировке и соответствующим образом. Средства применения в таких наборах включают любые средства, которые облегчают введение активных веществ согласно способу этого изобретения. Такие средства включают инструкции, упаковку и средства применения и их сочетания. Примеры упаковки и средств применения хорошо известные в этой области, включая те, которые описаны в патентах США 4761406, Flоra et al., вышедшем 2 августа 1988; патент США 4812311, Ucht man., вышедшем 14 марта 1989 и патенте США 4833125, Meer et al. , вышедшем 23 мая 1989, все включены сюда в качестве ссылки.

Следующие неограничивающие примеры демонстрируют композиции, способы и применения данного изобретения.

Пример A
Мужчина-кавказец, весящий примерно 92 килограмма, семидесяти двух лет страдает от умеренной до сильной боли, периодическим опуханием правого колена. После примерно одного года постоянно увеличивающегося дискомфорта он обращается к врачу, который ставит клинический диагноз остеоартрита правого колена, что затем подтверждается путем рентгенографического диагноза.

После периода облегчающий терапии различными НСПВС, включая аспирин, напрозен и кетопрофен, симптоматики у него продолжает ухудшаться, и его состояние, по-видимому, становилось хуже. Его правое колено сильно воспалено и опухло и боль особенно сильна. Он возвращается к своему врачу, который затем прописывает 20 мг пироксикама в сутки на срок тридцать (30) дней. В конце 30-дневного периода воспаление и опухоль спали. Врач затем прописывает следующий терапевтический режим на шестьдесят (60) дней; 15 мг пироксикама в сутки и 60 мг в сутки ризедроната перорально каждый день, для получения пероральной дозы, равной 0,13 мгР/кг. Клинические симптомы боли и отеков у него, особенно при продолжительном хождении, значительно уменьшились после двух месяцев терапии. В заключение этих двух месяцев врач прописал следующий режим на шесть месяцев; 50 мг ибупрофена один раз через день и ризендронат перорально один раз в неделю в дозе 30 мг в сутки.

Пример B
У чернокожей женщины, весящей примерно 65 килограмм, в возрасте 55 лет появились отеки и деформация суставов пальцев на обоих руках с частичной потерей силы и/или ловкости пальцев и рук. При визуальном осмотре и рентгеновском исследовании, а также по различным клиническим тестам, одобренным Ameriсan Rneumatologiral Associotion (АРА), у нее диагностирован ревматоидный артрит.

После безуспешной анальгетической и противовоспалительной терапии ее врач прописывает ризедронат перорально в дозе 35 мг в сутки и индометацин в дозе 50 мг в сутки на срок четыре месяца. После месяца терапии симптомы опухания суставов пальцев у нее заметно улучшаются и амплитуда движения ее пальцев значительно увеличивается, и она продолжает терапию в течение оставшегося срока до четырех месяцев. Затем ее врач снижает дозу индометацина до 30 мг в сутки, а ризедроната до 15 мг в сутки перорально в течение двух месяцев. После двухмесячного периода в нее нет значительного обострения, так что ее врач прописывает поддерживающую терапию на срок шесть месяцев, состоящую из ризедроната, перорально в дозе 15 мг в сутки, принимаемого один раз в неделю, и ибупрофена по 100 мг в сутки ежедневно.

Пример C
Женщина испанского происхождения двенадцатилетнего возраста, весящая примерно 37 килограмм, является к врачу, с идиопатическим юношеским ревматоидным артритом. Симптомы у нее включают заметное воспаление многих суставов, осложненное повышением температуры и болезненностью и проявлением быстрой и патологической дегенерации функции суставов. Ее врач направляет к ревматологу, который немедленно прописывает активную терапию путем в/в введения раствора, содержащего 7 мг ризедроната ежедневно в течение срока в шесть дней при норме 1 инъекция в день, вводимая в течение двух часов. По завершении режима в/в введения врач прописывает ризедронат в суточной дозе 16 мг/сутки, перорально, и напроксен в суточной дозе, равной 400 мг в сутки на шестидесяти(60)дневный срок, во время которого у нее появилось заметное улучшение с увеличением подвижности и снижением боли. В течение последующих двух месяцев врач снижает ей дозу ризедроната до 3/4 первоначальной пероральной дозы и дозу напроксена до 200 мг/сут.

В заключение этого режима суточная дозировка ризедроната снова снижается до 1/4 первоначальной пероральной дозы, прием напроксена ей прекращается и ее врач прописывает ибупрофен по 50 мг в сутки.

Пример 1
Больная женщина, весящая 70 кг, с внезапно и быстро развивающимся ревматоидным артритом, захватывающим коленные суставы, лечится с использованием этого изобретения следующим образом:
1) Прием перорально капсул индометацина по 50 мг 2 р. в день в течение 2 недель, затем доза снижается до 25 мг 2 р. в день в течение 4 недель, и в конце - до 10 мг 2 р. в день в течение дополнительных 2 недель, чтобы довести воспаление мягких тканей и дискомфорт до минимума. Затем введение индометацина прекращается до тех пор, пока снова не появится обострение, во время которого этот режим повторяется
2) Ризедронат вводится перорально один раз в день в дозе 0,1 мгР/кг в течение 70 дней (10 недель), начиная терапию в то же самое время, что и начальная терапия НСПВС. После этого все лечение прекращается до тех пор пока не происходит обострение воспаления, во время которого режим введения ризедроната повторяется. Если обострения не происходит после 3 месяцев отсутствия всякого лечения, лечение ризедронатом должно быть снова начато для предотвращения начала или возобновления процесса заболевания при приема в сутки капсул с дозировкой 0,05 мгР/кг в течение 60 дней. После этого приема доз может прекратиться на неопределенный срок, если не появляется обострение воспаления.

Пример E
Больная женщина с установленным ревматоидным артритом кисти и запястья, но бессимптомным (отсутствием обострения) лечится по этому изобретению следующим образом:
1) Пероральный прием таблеток напроксена в дозе 300 мг 1 раз в день в течение 4 недель, затем лечение прекращается. Лечение напроксеном будет прервано на неопределенный срок, пока не появится обострение, во время которого лечение напроксеном будет возобновлено при дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 недель и затем прекращено.

2) Лечат больную ежедневным приемом таблеток 3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридина хлорида при дозировке 0,1 мгР/кг в сутки неограничено.

Пример F
Больной мужчина из восточной Индии, весящий 60 мг, с установленными обострениями артрита бедра в анемнезии, но в настоящее время в состоянии почти полной ремиссии, лечится по этому изобретению следующим образом:
1) Больной не будет получать НСПВС
2) Больной будет получать 2-меркаптоэтан-1,1-дифосфонат (HSEDP) в течение 3 месяцев, чтобы блокировать начало обострения, и затем прекратить лечение. Если изучение анамнезии обострений показывает, что минимальный срок между обострениями составляет два месяца, введением HSEDP должно возобновляться через 3 месяца и при вышеуказанном режиме. Если после 4-циклов, указанных выше (2 года), обострение не появляется, то лечение фосфонатом следует остановить на неопределенный срок, пока не появится обострение. При этом появлении пациенту назначается НСПВС (вольтарен) одновременно с HSEDP при дозах 50 мг вольтарена 3 раза в день и 300 мг HSEDP 1 раз в день перорально до тех пор, пока обострение не стихнет, затем введение вольтарена прекращается, и продолжается лечение HSEDP в течение всего 3 месяцев.

Пример G
Пожилой мужчина, бывший спортсмен с тяжелым остеоартритом коленей лечится по этому изобретению следующим образом.

1) Больной принимает дозу 1000 мг мотрина в капсулах в течение 14 дней и затем доза уменьшается до 500 мг в течение 2 недель, затем до 500 мг через день в течение 4 недель и затем прекращается. В дальнейшем введении НСПВС нет необходимости, если не появляется повреждения или спонтанного опухания, при которых снова назначается мотрин в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 14 дней, а затем лекарственная терапия прекращается. Кроме того, если у больного нет опухания, а появляется только боль, дозировка мотрина устанавливается на уровне 50 мг/сут в течение 3 недель, и затем введение прекращается. В случае неожиданного отека коленного сустава лечение должно быть изменено на 1000 мг мотрина, как описано выше.

2) Больной лечится пероральным приемом дозы 30 мг/сут 3-(2,2-дифосфоноэтил/-1-метилпиридиния хлорида в течение 4 недель с началом лечения в то же самое время, что и НСПВС, и затем доза уменьшается до 20 мг/сут перорально в течение дополнительных 6 недель.

Пример H
Больной афроамериканец с остеоартритом левого бедра, проявляющимся сильной болью по ночам и слабостью движения и болью в течение дня, лечится в соответствии с изобретением следующим образом:
1) Первоначальный режим начинается введением 15 мг фелдена и поддерживается в течение 4 недель. В это время дозировка при терапии фелденом уменьшается до 5 мг 2 раза в день в течение дополнительных четырех недель, и затем лечение прекращается. Дальнейшая терапия НСПВС не нужна, пока не произойдет обострения из-за травмы, и тогда вышеуказанный режим возобновляется.

2) Больного начинают лечить 2-меркаптоэтан-1,1-дифосфонатом (HSEDP) в дозе 500 мг/сут в течение 60 дней и затем лечение прекращается на 30 дней, возобновляется дозой 500 мг/сут в течение 1 месяца. Затем введение прекращается на 30 дней, и затем больного поддерживают на HSEDP в течение 1 года при дозе 600 мг 1 раз в неделю. В случае обострения и/или боли в бедре, связанной со случайным повреждением, вышеописанный режим возобновляется.

Формула изобретения

1. Способ лечения человека и животного, пораженного артритом, включающий введение нестероидного противовоспалительного средства (НСПВС) и фосфоната, отличающийся тем, что шестидесятидневный период лечения включает введение НСПВС в дозе, составляющей от 20 до 80% обычно прописываемой суточной дозы на каждый день, и в достаточное число дней для облегчения симптомов воспаления, включает введение фосфоната или его фармацевтически приемлемой соли или эфира в дозе, эквивалентной системному уровню, равному от около 0,0005 до около 1,0 мгР/кг в сутки при условии, что указанный фосфонат вводят по крайней мере 1 день во время указанного периода лечения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный режим введения НСПВС включает введение НСПВС в дозе, составляющей от 20 до 70% обычно прописываемой суточной дозы на каждый день, в который указанное НСПВС вводится.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный активный в отношении костной ткани фосфонат является бифосфоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солью или эфиром.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фосфонат выбирают из группы, состоящей из 3-пиридил-1-гидроксиэтиледен-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-этилпиридиния хлорида, 3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-(2-меркаптоэтил)пиридиния хлорида, 3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридинийиодида динатриевой соли, 3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния гидроксида, 2-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния гидроксида, 3-(3-гидрокси-3,3-дифосфонопропил)-1-метилпиридиния гидроксида, 2-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1,1-диметилпиперидиния иодида, 3-[2,2-дифосфоно-2-гидроксиэтил] -1,1-диметилпиперидиния иодида, 3-(2-карбокси-2-фосфоноэтил)-1-метилпиридиния хлорида, 3-(3,3-дифосфонопропил)-1-гексадецилпиридиния, 7-(дифосфоногидроксиметил)-2-метил-2-пиридиния иодида, октагидро-6,6-дифосфоно-1,1-диметил-1-пириндиния иодида, октагидро-6,6-дифосфоно-2,2-диметил-2-пириндиния иодида, октагидро-7,7-дифосфоно-1,1-диметил-1-пириндиния иодида, дигидро-6,6-дифосфоно-1-метил-1-пириндиния, дигидро-6,6-дифосфоно-2-метил-2-пириндиния, тетрагидро-8,8-дифосфоно-1-метилхинолиния иодида, октагидро-8,8-дифосфоно-1,1-диметилхинолиния иодида, дигидро-1-метил-6-фосфоно-6-сульфоно-1-пириндиния хлорида, октагидро-6,6-дифосфоно-1-(2-меркаптоэтил)-1-метил-1-пириндиния хлорида, октагидро-6,6-дифосфоно-1,1-диметил-3-(2-меркаптоэтил)-1-пириндиния иодида, 1,3-дигидро-4-(2-меркаптоэтил)-2,2-дифосфоно-2Н-пирроло[3,2-b] пиридиния хлорида, [(5-(3-меркаптопропил)-2-пиридинил)аминометилен] бис (фосфоновой кислоты), [(5-(3-ацетотиопропил)-2-пиридинил)-аминометилен] бис(фосфоновой кислоты), [(5-меркапто-2-пиридинил)аминометилен] бис(фосфоновой кислоты), [(4-(4-меркаптоэтил)-2-пиридинил)аминометилен] бис(фосфоновой кислоты), [(4-(4-ацетилтиобутил)-2-пиридинил)аминометилен] бис(фосфоновой кислоты), [5-[(2-меркапто-1-оксопропил)амино]-2-пиридинил]аминометилен]бис (фосфоновой кислоты), 2[ацетилтио-2-(3-пиридинил)этилиден] бис(фосфоновой кислоты), [2-меркапто-2-(3-пиридинил)этилиден] бис(фосфоновой кислоты), [5-меркапто-2-(3-пиринидил)пентилиден] бис(фосфоновой кислоты), дигидро-7-меркапто-1-пиринден-6,6-бисфосфоновой кислоты, октагидро-7-меркапто-1-пиринден-6,6-бисфосфоновой кислоты, дигиидро-7-(2-меркаптоэтил)-1-пиринден-6,6-бисфосфоновой кислоты, октагидро-7-(2-меркаптоэтил)-1-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, октагидро-3-меркапто-1-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, дигидро-4-меркапто-2-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, октагидро-4-меркапто-2-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, дигидро-3-(4-меркаптобутил)-1-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, октагидро-3-(4-меркаптобутил)-1-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, дигидро-4-(4-меркаптобутил)-2-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, октагидро-4-(4-меркаптобутил)-2-пириндин-6,6-бисфосфоновой кислоты, [1-гидрокси-(дигидро-7-меркапто-2-пиринд-7-ил)метилен] бис(фосфоновой кислоты), [октагидро-4-(2-меркаптоэтил)-пирроло[3,2-b] пиридин-2-ил] бис(фосфоновой кислоты), предпочтительно 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-(2-меркаптоэтил)-пиридиния хлорида, 3-(2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния хлорида, 3-(2-гидрокси-2,2-дифосфоноэтил)-1-метилпиридиния или их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный активный в отношении костной ткани фосфонат является фосфоноалкилфосфинатом или его фармацевтически приемлемыми солью или эфиром.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное НСПВС выбирают из группы, состоящей из салицилатов, индометацина, флурбипрофена, диклофенака, напроксена, пироксикама, тебуфелона, ибупрофена, этодолака, набуметона, тенидапа, алкофенака, антипирина, аминопирина, дипирона, аминопирона, фенилбутазона, клофезона, оксифенбутазона, прексазона, апазона, бензидамина, буколома, цинчопена, клониксина, дитразола, эпиризола, фенопрофена, флоктафенинла, флуфенамовой кислоты, глафенина, индопрофена, кетопрофена, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, нифлумовой кислоты, фенацетина, салидифамидов, сулиндака, супрофена и толметина, предпочтительно салицилатов, индометацина, флурбипрофена, диклофенака, напроксена, пироксама, таубефелона и ибупрофена.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное НСПВС вводят каждый день указанного шестидесятидневного периода лечения, через день указанного шестидесятидневного периода лечения, через два дня указанного шестидесятидневного периода лечения, или на 15 день, 30 день, 45 день и 60 день указанного шестидесятидневного периода лечения, предпочтительно на 15 день, 30 день, 45 день и 60 день указанного шестидесятидневного периода лечения.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фосфонат вводят каждый день указанного шестидесятидневного периода лечения, через день указанного шестидесятидневного периода лечения, через два дня указанного шестидесятидневного периода лечения, на 15 день, 30 день, 45 день и 60 день указанного шестидесятидневного периода лечения, предпочтительно на 15 день, 30 день, 45 день и 60 день указанного шестидесятидневного периода лечения.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный фосфонат вводят каждый седьмой день указанного шестидесятидневного периода лечения.

РИСУНКИ

Рисунок 1