Четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к четвертичным амидам основного характера формулы I: Ar-T-CO-NR-CH₂-CQArʹ-CH₂-CH₂-Am⊕·A⊝, где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C₁ -C₁₀-алкилом, галогеном, OH или C₁-C₄-алкокси; T означает прямую связь или C₁C₅-алкиленовую группу; Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил; R означает водород, C₁-C₄-алкил или ω- C₂-C₄-алканоилокси-C₂-C₄-алкил; Q означает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу; Am⊕ означает X₁X₂X₃N⊕-, где X₁, X₂, X₃ вместе с атомом азота образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A⊝- фармацевтически приемлемый анион. Предложен также способ получения соединений I взаимодействием соединения формулы X₁X₂X₃N с соединением Ar-T-CO-NR-CH₂-QA'C-CH₂CH₂OY в апротонном полярном растворителе при температуре от комнатной до 120^oC. Соединения I используют в качестве действующего начала в фармацевтической композиции, проявляющей антагонистические свойства в отношении рецепторов нейрокинина. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.

Предметом настоящего изобретения являются четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащие их в качестве действующих начал фармацевтические композиции.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому классу четвертичных амидов с терапевтическим использованием при патологических явлениях, которые включают систему тахикининов, как, например, без ограничения указанным и исключительно: боль /D. Regoli и др., Life Sciences, 1987, 40, 109 - 117/; аллергия и воспаление (J.E. Morlay и др., Life Sciences, 1987, 41, 527 - 544/; циркуляторная недостаточность /J.Losay и др., Substance P. Von Euler, U.S. и Pernow ed 287 - 293, Raven Press, Нью-Йорк/; желудочно-кишечные расстройства/ D. Regoli и др., Trends Pharmacol. Sci 1985, 6, 481 - 484/; распираторные расстройства /J, Mizrahi и др., Pharmacology, 1982, 25, 39 - 50/.

Описаны эндогенные лиганды рецепторов тахикининов, такие как вещество P (SP), нейрокинин A (NK_A) (S. J. Bailey и др., 1983, Substance P, ed., P. Skrabanck, 16 - 17 Boole, Дублин) и нейрокинин Б (NK_B) (S.P. Watson, Life Sciences, Press. 1983, 25, 797 - 808).

Так, согласно одному из его аспектов настоящее изобретение относится к основным четвертичным амидам формулы где Ar обозначает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C₁ - C₁₀-алкилом, галогеном, OH или C₁ - C₄-алкокси; T обозначает прямую связь или C₁ - C₅-алкиленовую группу; Ar' обозначает фенил, незамещенный или замещенный галогеном, или нафтил; R обозначает водород, C₁ - C₄-алкил или ω - C₂ - C₄-алканоилокси-C₂ - C₄-алкил; Q обозначает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую, 1,3-пропиленовую группу; Am⊕ обозначает радикал
где
X₁, X₂, X₃ вместе и с атомом азота, с которым они связаны, образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой;
A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион.

Фармацевтически приемлемыми анионами являются те, которые обычно используют для получения солей четвертичных ионов аммония продуктов фармацевтического использования, предпочтительно ионы хлора, брома, иода; гидросульфат-, метансульфонат-, п-толуолсуфонат-, ацетат-ионы.

Особенно предпочтительными соединениями являются таковые формулы I, в которой Ar обозначает фенильную группу, замещенную изопропокси-группой, предпочтительно в положении 3.

В формуле I T обозначает предпочтительно метиленовую группу.

Заместители R и Q обозначают предпочтительно соответственно метил и водород, или вместе образуют 1,3-пропиленовую группу.

Заместитель Ar' предпочтительно представляет собой фенильную группу, предпочтительно замещенную двумя атомами хлора, более конкретно, в положениях 3 и 4.

Радикал, обозначаемый Am⊕, содержит предпочтительно 5 - 9 C-атомов в азабициклической системе.

Особенно предпочтительными согласно настоящему изобретению, основными четвертичными амидами являются таковые формулы I, в которых одновременно
Ar обозначает 3-изопропоксифенильную группу;
T обозначает метиленовую группу; R и Q обозначают соответственно метил и водород, или вместе образуют 1,3-пропиленовую группу;
Ar' обозначает 3,4-дихлорфенил; Am⊕ обозначает радикал г/ или м/, такие, как указанные выше; A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион, предпочтительно хлорид или метансульфонат.

Эти продукты, обозначаемые формулой I'

где
iPr обозначает изопропил;
R' и Q' обозначают соответственно метильную группу и водород или вместе образуют 1,3-пропиленовую группу;
R'' обозначает водород или фенильную группу;
A⊝ имеет вышеуказанное значение, особенно представляет собой метансульфонат- или хлорид-ион,
являются сильными антагонистами вещества P.

Соединения формулы I', в которой R' и Q' вместе образуют 1,3-пропиленовую группу, являются крайне сильнодействующими и обладают сродством к рецептору нейрокинина-1 выше такового даже вещества P. Следовательно, они составляют предпочтительный аспект настоящего изобретения.

Из этих соединений интересны таковые формулы I''

где
A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион, особенно метансульфонат- и хлорид-анион.

Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанных соединений формулы I, отличающемуся тем, что метансульфонилоксипроизводное формулы II;

обрабатывают третичным циклическим амином формулы III

где
X₁, X₂ и X₃ вместе и с атомом азота, с которым они связаны, образуют азабициклическую или азатрициклическую систему, в известных случаях замещенную фенильной группой,
в органическом растворителе при температуре от комнатной до 120^oC и таким образом полученный продукт выделяют или в известных случаях обменивают метансульфонат-анион таким образом полученной четвертичной соли на другой, фармацевтически приемлемый анион.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют полярный апротонный растворитель, например ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилфенилацетамид, но также можно использовать простой эфир, например как тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет.-бутиловый эфир, или кетон, например метилэтилкетон, причем особенно предпочтителен ацетонитрил.

В вышеприведенной гамме температур предпочтительной температурой является 70-90^oC. Когда используют ацетонитрил в качестве растворителя, то предпочтительно оперировать при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Таким образом полученный продукт выделяют обычными способами, например путем удаления растворителей, затем промывки остатка водой с последующей очисткой согласно традиционным способам, как, например, хроматография или перекристаллизация.

Метансульфонат-анион, происходящий из реакции между третичным амином формулы III с метансульфонилоксипроизводным формулы II, может быть обменен in situ или после выделения соединения I, в котором A⊝ обозначает метансульфонат-ион, на другой анион A⊝, согласно обычным способам, например путем обмена в растворе, как раствор соляной кислоты, когда A⊝ обозначает хлорид-анион, или путем обмена аниона на другой анион путем элюирования соединения I на ионнообменной смоле, как, например, Амберлит IRA 68® или Duolite A375®.
Метансульфонилоксипроизводные формулы II, используемые в качестве исходного соединения в способе настоящего изобретения, могут быть получены согласно схеме 1, приведенной ниже, согласно которой в указанных формулах

В схеме 1 представлены типы реакций различных стадий без указания средств их осуществления, которые известны специалисту.

Так, например, в Пути А, стадия 2, и в пути Б, стадия 6, H₂ обозначает, что исходный нитрил подвергают восстановлению, например, путем каталитического гидрирования (никель Ренея в этаноле в присутствии аммиака для получения первичного амина IV).

В той же стадии 2 Пути А термин "алкилирование" обозначает, что после восстановления первичный амин подвергают реакции алкилирования либо прямо, с помощью алкилгалогенида или алкилсульфата, либо непрямым путем, путем ацилирования и восстановления карбонильной группы. Так, например, путем реакции первичного амина IV с этилхлорформиатом и восстановления этоксикарбонильной группы получают продукт формулы IV, где R обозначает метил, как и описано в европейских патентах 0428434 и 0474561. Заменяя этилхлорформиат на хлорангидрид (или другое функциональное производное) C₂ - C₄-алкановой кислоты и путем восстановления карбонильной группы таким образом полученного N-ацилированного производного, получают соединение формулы IV, где R обозначает C₂ - C₄-алкил.

Заменяя этилхлорформиат, например, на этилоксалилхлорид, этилгемималонат или этилгемисукцинат, получают соответствующие N-ацилированные производные. Карбонильные группы восстанавливают по обычным методикам для получения соответствующих производных ω- гидроксиалкила C₂ - C₄, которыми являются O-ацилированные или O-алкилированные производные, для получения ω- алканоилоксиалкилированных или ω- алкоксиалкилированных производных формулы IV, в которой R обозначает ω- C₂ - C₄-алканоилокси-C₂ - C₄-алкил или ω- C₁ - C₄-алкокси-C₂ - C₄-алкил.

Также заменяя алкилхлорформиаты на хлорид ω- C₁ - C₄-алкокси-C₂ - C₄-алканойной кислоты и путем восстановления, как указано выше, получают непосредственно ω- алкоксиалкилированные производные формулы IV, где R обозначает ω- C₁ - C₄-алкокси-C₂ - C₄-алкил.

Этилхлорформиат может быть заменен ди-трет.-бутилкарбонатом (Boc-O-Boc) для получения продукта формулы IV (R-метил).

Также, например, в стадии 4 Пути А, H⁺ обозначает, что тетрагидропиранилокси-группу подвергают кислотному гидролизу в хорошо известных из литературы условиях.

Значение заместителя Ar зависит от выбора кислоты HO-CO-T-Ar, используемой в стадиях 3 и 8 в форме одного из ее функциональных производных. Все эти кислоты хорошо известны из литературы и легко получаются согласно литературным данным или выпускаются в продажу.

Значение заместителя Ar' зависит от выбора нитрила Ar'-CH₂-CN, который путем реакции с 2-тетрагидропиранилокси-1-бромэтаном, гидрирования таким образом полученного продукта и возможного N-алкилирования (стадия 2), приводит к амину.

Путь А схемы 1, для которой R = H, алкил и O = H, описан в литературе, в европейских патентах A-0428434 и A-0474561.

Путь Б схемы А осуществляют путем последовательности хорошо известных специалисту реакций, где алкилирование нитрила с помощью бром-производного в присутствии диизопропиламида лития LDA (стадия 5) с последующим восстановлением нитрила в присутствии катализатора для получения соответствующего амина после восстановления амина после восстановления промежуточного амида (стадия 7), полученного в процессе циклизации (стадия 6), согласно, например, А.В. Эльтзов и др., Биол. Соедин. АН СССР, 1965, 109-12/С.А. 1965, 63, 16299/.

В обоих Путях схемы 1 условия реакций некоторых стадий одни и те же. Так, восстановление стадий 2 (Путь А) и 6 (Путь Б) проводят в одних и тех же условиях. Точно также, стадию 7 (Путь Б) и восстановление N-ацилированного производного или этоксикарбонила при непрямой реакции алкилирования стадии 2 (Путь Б) осуществляют в одних и тех же условиях. Наконец, ацилирование в стадиях 3 (Путь А) и 8 (Путь Б) проводят в одних и тех же условиях.

Способ получения соединений I согласно изобретению состоит во введении во взаимодействие производного II, полученного путем реакции спирта IV с производным ICl, например с мезилхлоридом или бензолсульфонилхлоридом (стадия 9), с третичным амином формулы III, согласно нижеприведенной схеме 2.

Разделение рацемических смесей I позволяет выделять энантиомеры I^*, которые также составляют часть изобретения.

Однако предпочтительно осуществлять расщепление рацематов на промежуточные аминоспирты, способные давать соли с оптически активными кислотами. Аминоспирты, соответствующие соединениям IV и V, получают согласно стадии 2 (Путь А) и согласно стадии 7 (Путь Б) схемы 1 после удаления защиты путем гидролиза в кислой среде соединений IV и V


где
Ar' и R имеют указанное для I значение,
m = 1, 2 или 3.

Энантиомеры тогда разделяют классическими методами, такими как кристаллизация или препаративная хиральная хроматография высокого давления.

Получение оптически чистых соединений проиллюстрировано в схеме 3, приведенной ниже, где * обозначает, что таким образом помеченный атом углерода имеет определенную (+)- или (-)-конфигурацию.

В схеме 3 на последней стадии указано, что она осуществляется со свободной кислотой. Однако она может быть осуществлена с функциональным производным этой кислоты, которое может оказывать двойное воздействие на гидроксильную и аминогруппы. В этом случае желательно осуществлять новую защиту гидроксильной группы, например, с помощью дигидропирана для получения простого тетрагидропиранилового эфира.

Получение соединений VI^* согласно схеме 3, где R обозначает водород или C₁ - C₄-алкильную группу и где Q обозначает водород, описано в европейских патентах A-0428434 и A-0474561.

Получение оптически чистых соединений формулы VI^*, в которой Q и R связаны и обозначают 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 1,4-бутилен, осуществляют таким же образом.

В частности, соединение VII^*, полученное после разделения энантиомеров VII, вводят в реакцию сочетания с кислотой формулы Ar-T-COOH в присутствии агента сочетания согласно обычным способам. Как указано выше, можно использовать функциональное производное этой кислоты, такое как сама кислота, пригодным образом активированная, например, с помощью циклогексилкарбодиимида или гексафторфосфата бензотриазолил-N-окси-трис-диметиламинофосфония (BOP), или одно из функциональных производных, которые реагируют c аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или сложный активированный эфир, как п-нитрофениловый сложный эфир.

Таким образом полученное соединение формулы

затем подвергают воздействию производного ICl согласно стадии 9 схемы 1 для получения оптически чистого производного II.

Продукты формулы I, в которых T обозначает оксиметиленовую группу, C₁ - C₄-алкоксиметиленовую группу или C₂ - C₅-алкилиденовую группу, содержат 2 центра асимметрии. В этом случае диастереоизомеры и чистые изомеры могут быть получены путем взаимодействия оптически чистого аминоспирта с кислотой HO-CO-T-Ar, либо оптически чистой, либо рацемической, и в этом последнем случае диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем хроматографии.

Реакция с третичным амином III позволяет получать продукт I согласно изобретению в оптически чистой форме.

Амины формулы III представляют собой таковые, описанные в литературе.

Среди этих аминов предпочтительны таковые, содержащие 5-9 C-атомов в циклической системе и атом азота, как они представлены ниже:
(a') 1-азабицикло[2.2.0] -гексан, получаемый согласно C.A.Grob и др., Helv. Chim. Acta. 1964 (47), 8, 2145-55:
(б') 1-азабицикло[3.1.0] -гексан, получаемый согласно A.L.L. Logothets, J.Am. Chem. Soc. 1965 (87) 4, 749-754:
(в') 1-азабицикло[2.2.1] -гептан, получаемый согласно Gassman и др., J. Am. Chem. Soc. 1968 (90), 5, 1355-6:
(г') 1-азабицикло[2.2.2]-октан или хинуклидин:
(д') 1-азабицикло[3.2.1. ]-октан, получаемый согласно B.Thill и др., J. Org. Chem. 1968 (33), 12, 4376-80:
(e') 1-азабицикло[3.2.2.]-нонан, получаемый согласно C.Ruggles и др. J. Am. Chem. Soc. 1988. (110), 17, 5692-8:
(ж') 1-азабицикло[3.3.1] -нонан, получаемый согласно S.Miyano и др., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1988, 5, 1057-63:
(з') гексагидро-1H-пирролизин-4, получаемый согласно P.Edwards и др., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42:
(и') октагидро-индолизин-4-, получаемый согласно J.Chastanet и др., J. Org.Chem.1985 /50/, 16, 2910-14:
(к') октагидро-2H-хинолизин-5, получаемый согласно P. Edwards и др., Tetrahedron Letters, 1984 /25/, 9, 939-42:
(л') 1-азатрицикло[3.3.1.1.3.7. ]-декан, или 1-азаадамантан, получаемый согласно Y.Bubnov и др., J.Organomet. Chem. 1991, 412 (1-2), 1-8:
(м') 4-фенил-1-азабицикло[2.2.2] -октан, или 4-фенил-хинуклидин, получаемый согласно T.Perrine, J.Org.Chem. 1957, 22, 1484-1489:
Вышеприведенные соединения формулы I также включают таковые, в которых один или несколько атомов водорода или углерода заменены их радиоактивными изотопами, например тритием или углеродом-14. Такие маркированные соединения пригодны при исследовательских работах по метаболизму или фармакокинетики, в биохимических опытах в качестве лиганда рецепторов.

Соединения согласно изобретению являются объектом биохимических испытаний.

Соединения I проявляют антагонистические свойства в отношении связывания Вещества P в опытах, реализуемых на мембранах коры головного мозга крысы и лимфобластических клетках IM9 согласно M.A.Cascieri и др., J. Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164, и D.D. Paya и др., J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265.

Среди испытанных соединений (+)-1-[2-[3-(3,4-дихлорфенил)- 1-[(3-изопропоксифенил)ацетил] -3-пиперидинил] этил] -4-фенил- 1-азанийбицикло[2.2.2] октан-хлорид (соединение 4) проявляет себя как сильный антагонист рецептора NKI Вещества P: он ингибирует фиксацию Вещества P на его рецепторе с константой ингибирования (Ki) 10-20 pM в различных реализуемых биохимических опытах.

Соединения настоящего изобретения особенно представляют собой действующие начала фармацевтических композиций, токсичность которых совместима с их использованием в качестве медикаментов. Вышеуказанные соединения формулы I могут быть использованы в суточных дозах 0,01-100 мг на килограмм веса млекопитающего, которого нужно лечить, предпочтительно в суточных дозах 0,1-50 мг/кг. Для человека дозу можно предпочтительно варьировать в пределах 0,5-4000 г в день, особенно 2,5-1000 г в день, в зависимости от возраста излечиваемого субъекта или типа лечения: профилактика или лечение.

Для их использования в качестве медикаментов соединения формулы I обычно вводят в виде дозированной единицы. Вышеуказанные дозировочные единицы предпочтительно вводят в фармацевтические композиции, в которых действующее начало смешано с фармацевтическим эксципиентом.

Настоящее изобретение относится к фармакологическим композициям, включающим в качестве действующего начала соединение формулы I.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, через кожу, для локального или ректального введения животным и людям действующие начала могут быть введены в единичных дозах введения, смешивая его с фармацевтическими классическими носителями. Соответствующие единичные дозы могут выпускаться в формах для введения оральным путем, таких как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии; а также для подъязычного введения; для подкожного, внутримышечного, внутривенного введения; для введения через нос или внутриглазные формы, а также для ректального введения.

Когда готовят твердую композицию в форме таблетки, то основное действующее начало смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные основы. Таблетки можно покрывать сахарозой или другими соответствующими веществами или еще обрабатывать таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и чтобы они высвобождали непрерывно заранее определенное количество действующего начала.

Препарат в виде желатинозной капсулы с лекарством получают путем смешения действующего начала с разбавителем и введения полученной смеси в мягкие или жесткие желатинозные капсулы.

Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать действующее начало вместе с подслащивающим веществом, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, также как придающим вкус агентом и соответствующим красителем.

Порошки и диспергирующиеся в воде гранулы могут содержать действующее начало в смеси с диспергаторами или смачивателями или суспендирующими агентами, как поливинилпирролидон, точно также и с подслащивающими веществами или улучшающими вкус веществами.

Для ректального введения используют свечи, которые получают со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, как масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального, внутриносового или внутриглазного введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и инъецируемые растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергаторы и/или смачиватели, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Для введения путем ингаляции используют аэрозоль, содержащий, например, сорбитантриолеат или олеиновую кислоту, также как трихлорфторметан, дихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или любой другой биологически совместимый выталкивающий газ.

Действующее начало также может быть сформировано в виде микрокапсул, в известных случаях с одной или несколькими основами или добавками.

В каждой дозированной единице действующее начало формулы I находится в количествах, адаптированных к принимаемым во внимание суточным дозам. Обычно каждая дозированная единица подбирается в зависимости от дозы и предусматриваемого типа введения, например как таблетки, желатинозные капсулы с лекарством и подобные, пакетики, ампулы, сиропы и подобные, капли, так, чтобы одна такая дозированная единица содержала 0,5-1000 мг действующего начала, предпочтительно 2,5-250 мг, перед введением 1-4 раза в день.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к использованию продуктов формулы I для получения медикаментов, предназначенных для лечения физиологических расстройств, связанных с избытком тахикининов, особенно Вещества P, и любых тахикининзависимых патологий, желудочно-кишечной, выделительной, иммунной, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, а также боли и мигрени.

Например, и не ограничивая объема охраны:
- острые и хронические боли, связанные, например, с мигренью, с раковыми заболеваниями и ангиной, с хроническими воспалительными процессами, такими как остеоартрит и ревматоидный артрит,
- воспалительные заболевания, такие как хронические распираторные заболевания, астма, аллергия, риниты, гиперчувствительность, например, к пыльце и клещам, ревматоидные артриты, остеоартриты, псориазы, язвенные колиты, болезнь Crohn, воспаление кишечника (раздражение ободочной кишки), простатит, невралгия мочевого пузыря, цистит, уретрит, нефрит,
- заболевания иммунной системы, связанные с подавлением или стимулированием функций иммунных клеток, например ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Crohn, диабет, волчанка,
- заболевания центральной нервной системы, такие как беспокойство, депрессия, психоз, шизофрения, мания, слабоумие, эпилепсия, болезнь Паркинсона, болезнь Alzheimer, наркотическая зависимость, синдром Дауна и хорея Huntington, а также нейродегенеративные заболевания,
- заболевания желудочно-кишечной системы, такие как тошнота, раздражение ободочной кишки, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, диарии, гиперсекреция,
- заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как сосудистые аспекты мигрени, отеки, тромбозы, жаба и спазмы сосудов.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема охраны.

Точки плавления продуктов, т.пл., измерены на приборе Коффлера.

Получения
А. Аминоспирты VII и VII^*
Получение I: Схема 1 - Путь А
(а) α-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолацетонитрил
16,5 г Гидрида натрия (80%-ного в масле) суспендируют в 200 мл безводного тетрагидрофурана. При 20^oC в течение 30 минут прикапывают раствор 100 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. Смесь охлаждают до -20^oC и добавляют раствор 118 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, оставляют смесь стоять для повышения ее температуры до комнатной и, спустя 2 часа, добавляют раствор 50 г хлорида аммония в 3 л воды. Экстрагируют с помощью 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором NaCl, декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂, затем этилацетатом 95-5 (по объему). Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, получая 118 г масла.

(б) 2-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин
118 г Вышеполученного нитрила растворяют в 700 мл абсолютного этанола. Добавляют 300 мл концентрированного аммиака, затем, после продувки азотом, добавляют никель Ренея (10% от количества исходного нитрила). Затем гидрируют в атмосфере водорода при комнатной температуре и при обычном давлении. За 4 часа абсорбируются 16 л. Катализатор отделяют путем фильтрации через целит, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCl. После экстракции эфиром и высушивания над сульфатом магния получают 112 г масла.

(в) 2-(2-Гидроксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин
81 г Вышеполученного в (б) продукта растворяют в 38 мл метанола. Добавляют 80 мл насыщенного хлороводородом эфира, поддерживая температуру при 20 - 25^oC. Перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в 250 мл воды, промывают 2 раза эфиром, подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют CH₂Cl₂. После высушивания над сульфатом магния концентрируют досуха, обрабатывают 800 мл диизопропилового эфира, отделяют нерастворимую часть путем фильтрации через целит, концентрируют под вакуумом до объема примерно 300 мл, вводят затравку для кристаллизации в виде кристаллов аминоспирта, перемешивают в течение ночи. Отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром, затем н-пентаном. Получают 30,2 г целевого продукта, т.пл. = 90 - 91^oC.

(г) (+) 2-(2-Гидроксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин
К кипящему раствору 29 г D-(-)-винной кислоты в 800 мл метанола добавляют раствор 44,7 полученного в предыдущей стадии (в) продукта в 300 мл метанола. Оставляют температуру повышаться до комнатной и перемешивают в течение 4 часов. Отфильтровывают, промывают этанолом, затем эфиром. Получают 34,1 г тартрата. Перекристаллизуют из 1,75 г метанола с получением 26,6 г тартрата.

[α]²_D⁵= -4,2^o (с=1, в воде).

Тартрат обрабатывают 120 мл воды. Подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют два раза CH₂Cl₂, сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха. Обрабатывают небольшими количеством диизопропилового эфира, добавляют н-пентан, отфильтровывают с получением 15,4 г продукта.

Т.пл. = 79 - 80^oC [α]²_D⁵= +9,4^o (с=1, в метаноле).

(д) (+)-N-Метил-2-(2-гидроксиэтил)3,4-дихлорбензолэтанамин
(д1) (Этил)-N-[4-(2-гидроксиэтил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]- карбамат
15 г Полученного в предыдущей стадии (г) продукта растворяют в 200 мл CH₂Cl₂. Добавляют 9,9 мл триэтиламина. Охлаждают до 0^oC и при этой температуре прикапывают раствор 6,3 мл этилхлорформиата в 30 мл CH₂Cl₂. Спустя 15 минут, промывают водой, затем разбавленным раствором HCl, водным раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния концентрируют досуха с получением 20 г продукта в виде масла.

(д2) Восстановление этоксикарбонильной группы до метильной группы
К 5,1 г литийалюминийгидрида, суспендированного в 60 мл безводного ТГФ, добавляют раствор 20 г вышеполученного в стадии (г) продукта в 150 мл безводного ТГФ. В течение часа кипятят с обратным холодильником. Гидролизуют с помощью 20 мл воды, отфильтровывают неорганическую часть, концентрируют досуха. Полученное масло растворяют в 100 мл ацетона. Добавляют насыщенный хлороводородом эфир вплоть до pH 1, затем эфир до помутнения. Перемешивают в течение 1 часа, кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона, затем эфиром с получением 11 г N-метил-2-(2-гидроксиэтил)3,4-дихлорбензолэтанамин-хлоргидрата.

Т.пл. = 129^oC [α]²_D⁵= +8,4^o (c=1, в метаноле).

(е) (-)-N-метил-2-(2-гидроксиэтил)-3,4- дихлорбензобензоэтамин-хлоргидрат (соединение IV^*)
Поступая как указано выше, из L-(+)-винной кислоты получают (-)-энантиомер. Т.пл. = 129^oC [α]²_D⁵= -8,4^o (с=1, в метаноле).

Получение II: Схема 1 - Путь Б. m = 1.

(а) 3.4-Дихлор -α- (2-тетрагидропиранилоксиэтил)-бензолацетонитрил
20 г Гидрида натрия (55 - 60%-ного в масле) суспендируют а 200 мл безводного тетрагидрофурана. При 20^oC в течение 30 минут прикапывают раствор 85 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. К полученной смеси, охлажденной до -20^oC, добавляют раствор 98 г 2-бромэтокситетрагидропирана в 100 мл тетрагидрофурана, оставляют смесь для повышения температуры до комнатной и, спустя 2 часа, добавляют раствор 50 г хлорида аммония в 3 литрах воды. Экстрагируют с помощью 1,5 л этилового эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, деканом, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом с получением 83,6 г масла.

(б) (Этил) -β- тетрагидропиранилоксиэтил -β- циано -β- (3,4-дихлорфенил)-пропионат
21 г Вышеполученного в (а) нитрила растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, затем при комнатной температуре прикапывают раствор 0,067 моль диизопропиламида лития в виде раствора а 100 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 12 г этилбромацетата и в течение двух часов нагревают при 50^oC. Смесь охлаждают и выливают ее в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, эфирную фазу отделяют декантацией, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом = 100/1 (по объему).

Концентрирование чистых фракций дает 13 г целевого соединения.

(в) 4-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-4-(3,4-дихлорфенил)- пирролидон
13 г Вышеполученного соединения растворяют в 250 мл этанола и 40 мл аммиака и гидрируют при комнатной температуре и при атмосферном давлении в присутствии никеля Ренея. Когда абсорбируется теоретически рассчитанный объем водорода, смесь фильтруют через целит и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток поглощают водой, экстрагируют этиловым эфиром, затем промывают эфирную фазу водой, сушат ее над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, m = 8,6 г.

(г) 3-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)- пирролидин
3,9 г 4-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-пирролидона, полученного выше, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и раствор добавляют к суспензии 0,9 г литийалюминийгидрида в 5 мл тетрагидрофурана, нагретой до 60^oC. Реакционную смесь нагревают в течение часа при 60^oC, затем охлаждают. Добавляют 1 мл воды, 1 мл 4 н. гидроксида натрия и 3 мл воды. Минеральную часть отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток поглощают этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 3,4 г целевого продукта.

(д) 3-(2-Гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин
К 3,4 г 3-тетрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-пирролидина в виде раствора а 20 мл метанола добавляют солянокислый эфир до pH 1. Перемешивают в течение получаса при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток поглощают водой, подщелачивают раствором гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают масло. Поглощают с помощью 20 мл смеси диизопропилового эфира с эфиром 50/50 (по объему). Перемешивают, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом над P₂O₅, m = 2,6 г.

Получение III: Схема 1 - Путь Б. m = 2.

(а) (Этил) -γ- (2-тетрагидропиранилоксиэтил) -γ- циано -γ- (3,4-дихлорфенил)-бутаноат
21 г Полученного в предыдущей стадии (а) нитрила растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, затем при комнатной температуре прикапывают раствор 0,067 моль диизопропиламида лития в виде раствора в 100 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 12 г этилбромпропионата и нагревают при 50^oC в течение двух часов. Смесь охлаждают и выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром, промывают водой, эфирную фазу отделяют путем декантации, сушат ее над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом = 100/1 (по объему). Концентрирование чистых фракций дает 13 г целевого соединения.

(б) 5-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-5- (3,4-дихлорфенил)пиперидинон
13 г Вышеполученного соединения растворяют в 250 мл этанола и 40 мл гидрата окиси аммония и при комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют в присутствии никеля Ренея. Когда абсорбируется теоретически рассчитанный объем водорода, смесь отфильтровывают через целит и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток поглощают водой, экстрагируют эфиром, затем промывают эфирную фазу водой, сушат ее над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. m = 9 г.

(в) 3-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3- (3,4-дихлорфенил)пиперидин
3,9 г Вышеполученного 5-(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-5- (3,4-дихлорфенил)-пиперидинона растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и раствор добавляют к суспензии 0,9 г литийалюминийгидрида в 5 мл тетрагидрофурана, нагретой до 60^oC. Реакционную смесь нагревают в течение часа при 60^oC, затем охлаждают. Добавляют 1 мл воды 4 н. гидроксида натрия и 3 мл воды. Отфильтровывают неорганическую часть и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток поглощают этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением 3,4 г целевого продукта.

(г) 3-(2-Гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин (соединение V)
К 55 г 3-(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина в виде раствора в 200 мл метанола добавляют насыщенный хлороводородом эфир вплоть до pH 1. Перемешивают в течение 0,5 часа при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток поглощают водой, подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют CH₂Cl₂, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают масло. Обрабатывают с помощью 200 мл смеси диизопропилового эфира с эфиром =50/50 (по объему). Перемешивают, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и сушат под вакуумом над P₂O₅ и получают 45 г целевого продукта. Т. пл. = 122^oC.

(д) (+)-3-(2-Гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин (соединение V^*)
К 43 г вышеполученного продукта в виде раствора в 250 мл 100^o этанола при температуре кипения с обратным холодильником добавляют 23,54 г L (+)-винной кислоты в виде раствора в 750 мл 100^o этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение получаса, оставляют температуру возвращаться до комнатной, отфильтровывают полученные кристаллы, промывают 100^o этанолом, сушат под вакуумом при 50^oC над P₂O₅ и получают 31 г тартрата, который перекристаллизовывают 540 мл 100^o этанола, фильтруют промывки этиловым эфиром и сушат под вакуумом над P₂O₅, получая 25 г целевого продукта.

[α]²_D⁵= +8,5^o (с = 1, в воде).

Тартрат затем обрабатывают водой, нейтрализуют раствором NaOH, экстрагируют CH₂Cl₂, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Масло обрабатывают смесью эфира с диизопропиловым эфиром, кристаллы отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и сушат под вакуумом при 50^oC, получая 13,5 г основания, т.пл. = 138^oC.

[α]²_D⁵= 8,2^o (c = 1, в метаноле).

(е) (-)-3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин
Поступая как описано выше, из (-)-D-винной кислоты получают (-)-энантиомер. Т.пл. = 139^oC [α]²_D⁵= -8,4^o (c = 1, метанол).

Получение IV: Схема 1 - Путь Б. m = 3.

(а) (Этил) -δ- (2-тетрагидропиранилоксиэтил) -δ- циано -δ- (3,4-дихлорфенил)-пентаноат
К 36 г 3,4-дихлор -α- [(2-тетрагидропиранилокси)этил]- бензолнитрила (получен согласно Получению II (а)) в виде раствора в 100 мл диметилформамида маленькими порциями добавляют 4,6 г NaH (60%-ного). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, охлаждают до 0^oC, затем добавляют 22,4 г этил-4-бромбутирата в 40 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очищают полученный остаток хроматографией на селикагеле, элюант: толуол. Получают 24 г целевого продукта.

(б) 6-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-6-(3,4-дихлорфенил) пергидро-2-азепинон
8 г Вышеполученного продукта гидрируют под атмосферным давлением и при комнатной температуре в присутствии никеля Ренея в растворе в 120 мл этанола. Когда поглощен теоретически рассчитанный объем водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом.

Полученное масло затем обрабатывают 20 мл ксилола и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Выпаривают и полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 100/1 (по объему). Таким образом получают 4 г целевого продукта в виде масла.

(в) 3-(2-Тетрагидропиранилоксиэтил)-3-[3,4]дихлорфенил)- пергидроазепин
Из 2 г вышеполученного продукта, 0,49 г литийалюминийгидрида и поступая согласно вышеописанному получению, стадия (г), получают 1,7 г целевого продукта в виде масла.

(г) 3-(2-Гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)азепин
Из 1,7 г вышеполученного продукта и поступая согласно вышеуказанному получению, стадия (д), получают 1,3 г целевого продукта.

Б. ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛУКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ.

Б.1. 3-ИЗОПРОПОКСИФЕНИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА ПОЛУЧЕНИЙ V.1.

3-Изопропоксифенилуксусная кислота неизвестна в литературе, но может быть получена согласно хорошо известным способам получения алкоксифенилуксусных кислот.

(а) (Этил)-3-гидроксифенилацетат
55 г 3-Гидроксифенилуксусной кислоты в виде раствора в 400 мл 100^o этанола кипятят с обратным холодильником в течение ночи в присутствии нескольких капель концентрированной серной кислоты. Выпаривают досуха, обрабатывают этиловым эфиром, промывают водой, затем водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния, затем выпаривания получают 58 г масла.

(б) (Этил)-3-изопропоксифенилацетат
58 г Вышеполученного продукта, 88 г K₂CO₃ и 108 г 2-иодпропана в виде раствора в 300 мл ДМФ нагревают при 80 - 100^oC в течение 8 часов. Выпаривают ДМФ под вакуумом, обрабатывают этилацетатом и промывают водным 10%-ным раствором K₂CO₃. После высушивания над сульфатом магния, затем выпаривания остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂. Таким образом получают 61 г масла.

(в) 3-Изопропоксифенилуксусная кислота
31 г Вышеполученного продукта и 20 г NaOH в виде раствора в 400 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривают досуха, обрабатывают водой и подкисляют с помощью концентрирования HCl. Экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха с получением 27 г целевого продукта. Т. пл. = 33-35^oC.

Б2. 2-ИОД-5-ИЗОПРОПОКСИФЕНИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА
ПОЛУЧЕНИЯ V.2.

2-Иод-5-изопропоксифенилуксусная кислота неизвестна из литературы, но может быть получена известным способами, например по методу R.E. Counsel et al., J. Med. Chem., 1073, 16, 6, 684-687, заменяя хлорбензил на 2-иодпропан.

15 г Полученного таким образом 2-иод-5-изопропоксифенилацетонитрила растворяют в 160 мл этанола в присутствии 18 г КОН, затем кипятят смесь с обратным холодильником в течение двух часов. Концентрируют под вакуум, поглощают водой, затем последовательно промывают этиловым эфиром, подщелачивают водную фазу путем добавления HCl до pH 1, экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, высушивают на Na₂SO₄ и отфильтровывают. Концентрируют под вакуумом и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле; элюант: CH₂Cl₂-CH₃OH 100/2 (по объему). После концентрации фракций чистого продукта получают 8 г целевой кислоты в виде масла.

Спектр ЯМР (200 МГц): 1,2 ppm-2CH₃; 3,5 pрm-1CH₂; 4,6 ppm-1CH; 6,6 ppm-ароматический 1H; 6,9 ppm-ароматический 1H; 7,6 ppm-ароматический 1H.

B. АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ VI И СУЛЬФОНИЛОКСИ-ПРОИЗВОДНЫЕ II
ПОЛУЧЕНИЕ VI: Схема 1 - Путь Б, m=1.

(а) 3-(2-Гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропропоксифенил)-ацетил-пирролидин
К 1,9 г 3-изопропоксифенилуксусной кислоты в виде раствора в 50 мл CH₂Cl₂ добавляют 2,25 мл триэтиламина, затем 2,6 г вышеполученного 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пирролидина. Смесь охлаждают до 0^oC, затем добавляют 4,42 г ВОР и оставляют реакционную смесь стоять для повышения температуры до комнатной. Спустя 30 минут, смесь концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают этиловым эфиром и промывают последовательно водой, разбавленным раствором NaOH, насыщенным раствором NaCl, разбавленным раствором HCl, насыщенным раствором NaCl и раствором NaHCO₃. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом с получением 3,6 г целевого продукта.

(б) 3-(2-Метансульфонилоксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- (3-изопропоксифенил)-ацетилпирролидин
2,2 г Вышеполученного продукта растворяют в 50 мл CH₂Cl₂ и охлаждают до 0^oC. Добавляют 1,5 г триэтиламина, затем прикапывают 0,57 г метансульфонилхлорида. Реакционную смесь выдерживают 15 минут при 0^oC, затем концентрируют под вакуумом, остаток поглощают эфиром, промывают водой, эфирную фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гептана с этилацетатом = 50/50 (по объему) вплоть до чистого этилацетата.

Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, затем остаток сгущают смесью этилового эфира с диизопропиловым эфиром с получением 2,5 г целевого продукта.

ПОЛУЧЕНИЕ VI: Схема 1-Путь Б. m=2.

(а) Оптически чистый 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[(3-изопропоксифенил)-ацетил]-пиперидин
К 16 г 3-изопропоксифенилуксусной кислоты, растворенным в 500 мл CH₂Cl₂, добавляют 22,5 мл триэтиламина, затем 22 г вышеполученного согласно получению III (е) (-)-3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина. Смесь охлаждают до 0^oC, затем добавляют 42,6 г ВОР и реакционную смесь оставляют стоять до повышения температуры до комнатной. Спустя 30 минут, смесь концентрируют под вакуумом, остаток поглощают эфиром и промывают последовательно водой, разбавленным раствором NaOH, насыщенным раствором NaCl, разбавленным раствором HCl, насыщенным раствором NaCl и раствором гидрокарбоната натрия. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом с получением 36 г оптически чистого продукта.

(б) (+)-3-(2-Метансульфонилоксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[(3-изопропоксифенил)-ацетил]пиперидин
36 г Вышеполученного продукта растворяют в 500 мл CH₂Cl₂ и охлаждают до 0^oC. Добавляют 11,5 мл триэтиламина, затем прикапывают 6,3 мл метансульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 15 минут при 0^oC, затем концентрируют под вакуумом, обрабатывают остаток эфиром, промывают водой, сушат эфирную фазу над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гептана с этилацетатом =50/50 (по объему) вплоть до чистого этилацетата.

Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, затем остаток обрабатывают смесью этилового эфира с диизопропиловым эфиром с получением 37,5 г. Т.пл. = 72^oC. [α]²_D⁵= +25,7^o (с=1, в хлороформе).

ПОЛУЧЕНИЕ VIII: Схема 1 - Путь Б. m = 3.

(а) 3-(2-Гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- [(3-изопропоксифенил)-ацетил]-пергидроазепин
К 0,76 г 3-изопропоксифенилуксусной кислоты, растворенным в 50 мл CH₂Cl₂, добавляют 1,2 триэтиламина, затем 1,15 г вышеполученного 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-азепина. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC, затем добавляют 1,77 г ВОР и смесь оставляют стоять до повышения температуры до комнатной. Спустя 30 минут, смесь концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают этиловым эфиром и промывают последовательно водой, разбавленным раствором NaOH, насыщенным раствором NaCl, разбавленным раствором HCl и раствором NaHCO₃. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом, получая 1,8 г.

(б) 3-(2-Метансульфонилоксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- [(-3-изопропоксифенил)-ацетил]-пергидроазепин
1,8 г Вышеполученного продукта растворяют в 50 мл дихлорметана и охлаждают до 0^oC. Добавляют 0,38 г триэтиламина, затем прикапывают 0,44 метансульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 15 минут при 0^oC, затем концентрируют под вакуумом, остаток поглощают этиловым эфиром, промывают водой, сушат эфирную фазу над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гептана с этилацетатом 50/50 (по объему) вплоть до чистого этилацетата.

Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, затем остаток обрабатывают смесью эфира с диизопропиловым эфиром, получая 2 г целевого продукта.

(в) 3-(2-Бензолсульфонилоксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- [(3-изопропоксифенил)-ацетил]пиперидин
К 11,3 г продукта, приготовленного согласно приготовлению VI (а), растворенного в 160 мл CH₂Cl₂ и охлажденного до 0^oC, добавляют 4,6 мл триэтиламина, затем прикапывают 4,3 мл бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем последовательно обрабатывают 100 мл HCl, 100 мл Na₂CO₃ 10%, 100 мл воды. Органическую фазу осветляют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют над вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле; элюант: циклогексан (AcOEt 80/20 / по объему). Фракции чистого продукта концентрируют для получения 8,4 г целевого продукта.

Пример 1.

T = -CH₂-; R = -CH₃; Q = H;



0,75 г 4-Фенилхинуклидина, синтезированного согласно T.Perrine, J. Org. Chem, 1957, 22, 1484-1489, и 1 г N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метансульфонилоксибутил] -N-метил-(3-изопропоксифенил)-карбоксамида, полученного согласно европейскому патенту А-428434, растворяют в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, затем концентрируют под вакуумом. Остаток поглощают с помощью CH₂Cl₂, затем промывают последовательно 2 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaCl, органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают этиловым эфиром. Таким образом получают 0,39 г 1-[3-(3,4-дихлорфенил)-4] -N-метил-3- изопропоксифенилацетиламино(бутил)-4-фенил-1-азоний-бицикло[2.2.2]- октан-хлорида (соединение I).

Т. пл. = 98-100^oC.

Пример 2.

T = -CH₂-; R = -CH₃; Q = H;



Поступая согласно примеру 1 и используя в качестве исходного продукта оптически чистое производное (-)-N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метансульфонилоксибутил] -N-метил- (3-изопропоксифенил)-карбоксамид, полученный согласно европейскому патенту А-428434, получают оптический чистый (-)-1-[3-(3,4-дихлорфенил)-4-(N-метил-3-изопропоксифенил)-ацетиламино] бутил] -4-фенил-1- азонийбицикло[2.2.2]октан-хлорид /соединение 2/.

Т. пл. = 97-99^oC.

[α]²_D⁵= -47,2^o (с=1, в метаноле).

Пример 3.

T = -CH₂-; R = -CH₃; Q = H;



Поступая согласно примеру 1 и используя хинуклидин в качестве третичного амина, получают 1-[3-(3,4-дихлорфенил)-4-(N-метил-3-изопропоксифенилацетиламино)-бутил]-1-азонийбицикло/2.2.2/-октан-хлорид (соединение 3).

Т. пл. = 68-70^oC.

Пример 4.

T = -CH₂-;
R + Q = -(CH₂)₃-
(г)

A⊝ = Cl⊝
2,25 г 4-фенилхинуклидина и 3,17 г мезилата, полученного согласно получению VIII (б), растворяют в 30 мл ацетонитрила и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают с помощью CH₂Cl₂ и промывают последовательно 3 н. раствором HCl, затем насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом. Остаток осаждают в смеси ацетона с эфиром с получением 2,8 г оптически чистого (+)-1-[2-(3-(3,4-дихлорфенил)-1- [(3-изопропоксифенил)-ацетил-3-пиперидинил)этил]-4-фенил-1- азонийбицикло[2.2.2]-октана-хлорида (соединение 4).

Т. пл. = 132^oC.

[α]²_D⁰= + 16,3^o (с = 1, в метаноле).

Пример 5.

T = -CH₂-;
R + Q = -(CH₂)₃-



2,65 г 4-фенилхинуклидина и 8,3 г бензолсульфоната, полученного согласно получению VII (b), растворяют в 40 мл ацетонитрила, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 6 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, поглощают остаток с помощью CH₂Cl₂ и промывают последовательно 1%-ным водным раствором бензолсульфоновой кислоты, затем водой. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток осаждают в изопропиловом эфире для получения 8 г бензолсульфоната оптически чистого (+)-1-[2-[3-(3.4-дихлорфенил)- 1-[(3-изоопропоксифенил)ацетил] -3-пиперидинил]этил]-4-фенил-1-азонийбицикло[2.2.2]октана (соединение 5).

Т. пл. = 195,5^oC.

[α]²_D⁰= -50,7^o (с = 1, в CH₃OH).

Действуя согласно примерам 1-5, получают соединения 6-12, описанные ниже в табл. I и II.

Пример 13.

T = -CH₂-;
Q = H.

R = -CH₂-CH₂-OCOCH₃,


A⊝ = Cl⊝
8,2 г этилоксалилхлорида прикапывают к раствору 19 г 2-/2-тетрагидропиранилоксиэтил/-3,4-дихлорбензолэтанамина (полученным согласно ПРИГОТОВЛЕНИЮ /1/ - Этап /б/) и 7 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и концентрируют под вакуумом. Остаток поглощают этиловым эфиром, затем последовательно промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюант: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/1 (по объему) и получают 16 г N-этилоксалил-2-(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензол-этамин.

Этап 2.

16 г Вышеполученного продукта растворяют в 40 мл ТГФ и прикапывают к суспензии 1,7 г LiAlH₄ в 5 мл ТГФ при 50^oC. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждают, гидролизуют, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюант: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/5 (по объему). Получают 14 г N-(2-гидроксиэтил)-2-(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-ди-хлорбензолэтанамина в виде масла.

Этап 3.

3,55 г BOP добавляют при 0^oC в раствор 2,4 г вышеполученного продукта, 1,1 г триэтиламина и 1,3 г 3-изопропоксифенилуксусной кислоты в 60 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 0^oC, затем последовательно концентрируют под вакуумом, поглощают AcOEt, промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюант: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/3 (по объему), для получения 2,2 г N-(2-гидроксиэтил)-N-3-изопропоксифенилацетил-2-(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамин в виде масла.

Этап 4
0,4 г Ацетилхлорида добавляют в раствор 2,2 г вышеполученного продукта в 10 мл CH₂Cl₂ в присутствии 0,56 г триэтиламина в CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, затем последовательно концентрируют под вакуумом, промывают этиловым эфиром, водой, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом для получения 2 г N-(2-ацетоксиэтил)-N-3-изопропоксифенилацетил-2-(2-тетрагидропиранилоксиэтил)-3,4-дихлорбензолэтанамина в виде масла.

Этап 5.

2 г Вышеполученного масла растворяют в 20 мл метанола, насыщенного HCl, и перемешивают смесь в течение часа при комнатной температуре. Концентрируют под вакуумом, остаток поглощают AcOEt, промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и хроматографируют остаток на силикагеле, элюант: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/3 (по объему), для получения 1,2 г N-(2-ацетоксиэтил)-N-(3-изопропоксифенилацетил)-2-гидроксиэтил- 3,4-дихлорбензолэтанамина в виде масла.

Этап 6.

0,5 г Вышеполученного продукта растворяют в 10 мл CH₂Cl₂ в присутствии 0,11 г триэтиламина. Добавляют 0,125 г мезилхлорида и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Концентрируют под вакуумом, затем остаток последовательно поглощают AcOEt, промывают водой, высушивают над Na₂SO₄, концентрируют под вакуумом для получения 0,5 г N-(2-ацетоксиэтил)-N-(3-изопропоксифенилацетил)-2-метилоксиэтил-3,4-дихлорбензолэтамина в виде масла.

Этап 7.

0,50 г Вышеполученного продукта и 0,25 г 4-фенилхинуклидина растворяют в 1 мл диметилформамида, реакционную смесь нагревают при 80^oC в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в воде, затем последовательно экстрагируют с помощью AcOEt, промывают водой, промывают насыщенным раствором NaCl, концентрируют под вакуумом и хроматографируют остаток на силикагеле, элюант: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/5 (по объему). Чистые фракции концентрируют под вакуумом, остаток поглощают CH₂Cl₂ и осаждают добавлением этилового эфира для получения 0,45 г 1-[3-(3,4-дихлорфенил)-4-[N-(2-ацетоксиэтил)-3- изопропоксифенилацетиламино/бутил]-1-азонийбицикло[2.2.2] октанхлорида /соединение 13/. Т. пл. = 90-92^oC.

Пример 14: (-)-1-[2-[3-(3,4-Дихлорфенил)-1- [(3-хлорфенил)ацетил]пиперидин-3-ил]этил]-4-фенил-1- азонийбицикло[2.2.1]гептанхлорид
Получение 4-фенилазонийбицикло/2.2.1/гептан-метансульфоната.

A) 1-Бензил-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота
100 г 4-Фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты с п-толуолсульфокислотой суспендируют в 106 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор охлаждают на льду до температуры 5^oC и прикапывают 47,6 г бензилбромида в 100 мл ацетона, после чего реакционную смесь оставляют для доведения ее до комнатной температуры. Спустя 1 час, ацетон выпаривают и значение pH доводят до 9,5 путем добавления концентрированной соляной кислоты, затем значение pH доводят до 8,5 путем добавления 2 н. соляной кислоты. Отфильтровывают твердое вещество белого цвета, которое кристаллизуется, промывают водой, затем ацетоном и получают 70 г целевого соединения.

Б) 1-Бензил-4-гидроксиметил-4-фенилпиперидин
70 г Полученного на предыдущей стадии продукта суспендируют в 150 мл тетрагидрофурана и охлаждают на льду, добавляя 237 мл 1 M раствора борана в тетрагидрофуране, затем в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником. Добавляют 474 мл 1 M раствора борана в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. Образовавшиеся борановые комплексы разлагают с помощью 100 мл метанола при нагревании в течение 30 минут. Затем добавляют при нагревании 150 мл концентрированной соляной кислоты, после чего кипятят с обратным холодильником еще 30 минут и потом разбавляют водой, подщелачивают до значения pH, равного 12,5, путем добавления 30%-ного раствора гидроксида натрия и экстрагируют с помощью 1 л смеси диэтилового эфира с тетрагидрофураном. Органический слой декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая твердое вещество белого цвета, которое двукратно перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 16 г целевого продукта.

В качестве варианта можно получить 1-бензил-4-гидроксиметил-4-фенилпиперидин из 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты через получение промежуточного 4-гидроксиметил-4-фенилпиперидин-гидрохлорида. 10,25 г 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты с п-толуолсульфокислотой в 150 мл 1 M раствора борана в тетрагидрофуране кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Образовавшиеся борановые комплексы разлагают путем нагревания с обратным холодильником в течение 20 минут вместе с 30 мл метанола, затем добавляют в избытке хлороводородный раствор простого эфира и полученную смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Образуются кристаллы твердого вещества белого цвета. Метанол с тетрагидрофураном выпаривают, затем поглощают остаток нагретым ацетоном и доводят температуру до комнатной. Образовавшиеся кристаллы белого цвета отфильтровывают, затем промывают ацетоном и простым эфиром и получают 11,1 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидин-гидрохлорида.

20,5 г Этого гидрохлорида растворяют в 100 мл воды и 200 мл ацетона, затем нагревают до 40^oC и добавляют 27 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия, после чего прикапывают 17 г бензилбромида, разбавленного в 50 мл ацетона. После перемешивания в течение 1 часа ацетон выпаривают, остаток разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают его водой и высушивают в вакуумном сушильном шкафу. Полученный продукт растворяют при нагревании в 800 мл циклогексана, раствор фильтруют для удаления нерастворимой части. Получают 19,3 г целевого продукта, который кристаллизируется при комнатной температуре.

В) 1-Бензил-4-фенилазонийбицикло[2.2.1]гептан-метансульфонат
14,05 г Полученного на предыдущей стадии соединения и 5,55 г триэтиламина перемешивают в 200 мл безводного дихлорметана в атмосфере азота и охлаждают на льду до 5^oC. При этой температуре прикапывают 6,05 г мезилхлорида в 15 мл дихлорметана и в течение 15 минут доводят температуру до комнатной. Растворитель выпаривают при температуре 30^oC, остаток обрабатывают с помощью 500 мл этилацетата, этилацетатный раствор промывают двукратно водой, сушат сульфитом натрия и выпаривают в вакууме, получая 19,1 г масла, которое кристаллизуется. Вещество вносят в 180 мл бутанола и нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Полученный прозрачный бесцветный раствор выпаривают и остаток обрабатывают в горячем состоянии с помощью 150 мл ацетона, после чего перемешивают при комнатной температуре. Образовавшиеся чешуйки белого цвета отфильтровывают и промывают простым эфиром с получением 16,85 г целевого продукта.

Г) 4-Фенил-азонийбицикло[2.2.1]гептан-метансульфонат
15 г Полученного на предыдущей стадии продукта в 150 мл этанола 95^o гидрируют при атмосферном давлении и при температуре 40^oC в присутствии 1 г 10%-ного палладия-на-угле. Спустя 4 часа, катализатор отфильтровывают на Целите^R, промывают этанолом, выпаривают растворитель досуха, после чего остаток обрабатывают в горячем состоянии этилацетатом. Получают 10,1 г целевого продукта в виде белых чешуек.

(+)-3-(Метансульфонилоксиэтил)-(3,4-дихлорфенил)-1- [(3-хлорфенил)ацетил]пиперидин получают по вышеописанному способу (Приготовление VIIb) из продаваемой м-хлорфенилуксусной кислоты.

Получение соединения 20
2 г Полученного на предыдущей стадии соединения смешивают с 1,6 г 4-фенилазонийбицикло [2.2.1] гептан-метансульфоната и 1,4 г карбоната калия в 3 мл диметилформамида и 3 мл ацетонитрила и нагревают при 100^oC в течение трех часов. Оставляют охлаждаться, затем выливают в смесь воды с дихлорметаном и экстрагируют дихлорметаном. После промывки водой, двукратно 1 н. соляной кислотой, двукратно насыщенным раствором хлорида натрия дихлорметановый раствор сушат над сульфатом натрия, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 95: 5, затем 90:10. Получают 1,18 г целевого продукта, который кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл. = 115-120^oC.

α_D = -3,2 (c=0,5; метанол).

Пример 21: 1-[3-(3,4-Дихлорфенил)-4-[N-(2-метоксиэтил)-3- изопропокси-фенилацеталамино]-бутил]-4-фенил-1- азонийбицикло[2.2.2]октан-хлорид

T=-CH₂-;
Q=H
R=-CH₂-CH₂O-CH₃;


A⊝ = Cl⊝
Стадия 1: N-Метоксиацетил-2-(3,4-дихлорфенил)-4- (тетрагидропиран-2-илокси)бутиламин
Смесь из 8,6 г 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-бутиламина (получают согласно ПОЛУЧЕНИЮ (1) - стадия (6)), 2,46 г метоксиуксусной кислоты, 5,55 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана охлаждают до температуры 0^oC и добавляют 14,5 г бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)-фосфоний-гексафторфосфата (БОФ). Реакционную смесь перемешивают в течение часа и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 100:1.

Получают 7,5 г целевого продукта.

Стадия 2: N-(2-Метоксиэтил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4- (тетрагидропиран-2-илокси)бутиламин
Суспензию 1,5 г литийалюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником и прикапывают раствор 7,5 г полученного на предыдущей стадии соединения в 40 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов, после охлаждения ее гидролизуют, отфильтровывают неорганические вещества и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 100:1.

Получают 4,1 г целевого продукта.

Стадия 3: N-(3-Изопропоксифенилацетил)-N-(2-метоксиэтил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бутиламин
Смесь из 1,9 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,96 г 3-изопропоксифенилуксусной кислоты, 1,2 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана охлаждают до температуры 0^oC и добавляют 2,6 г БОФ. Перемешивают в течение 1 часа и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 2,2 г целевого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

Стадия 4: N-(3-Изопропоксифенилацетил)-N-(2-метоксиэтил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибутиламин
К раствору 2,2 г полученного на предыдущей стадии соединения в 30 мл метанола добавляют насыщенный раствор хлороводорода в диэтиловом эфире до pH 1 и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 1,8 г целевого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

Стадия 5: N-(3-Изопропоксифенилацетил)-N-(2-метоксиэтил)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутиламин
К раствору 1,8 г полученного на предыдущей стадии соединения, 0,46 г триэтиламина в 40 мл дихлорметана добавляют 0,526 г метансульфонилхлорида и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, этилацетатную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Получают 2 г целевого продукта.

Стадия 6: 1-[3-(3,4-Дихлорфенил)-4-[N-(2-метоксиэтил)-3- изопропоксифенилацетиламино]бутил]-4-фенил-1- азонийбицикло[2.2.2]октан-хлорид
Раствор 2 г полученного на предыдущей стадии соединения, 1 г 4-фенилхинуклидина в 2 мл диметилформамида нагревают в течение 4 часов при температуре 80^oC. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, этилацетатную фазу промывают с помощью 5%-ного раствора соляной кислоты, насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 100:1. Получают 0,9 г целевого соединения. Т.пл.=85-88^oC.

Используя аналогичную методику и исходя из соответствующих исходных, получают соединения 22-29, охарактеризованные в таблице III.

Пример 30. Получение 4-бензилхинуклидина.

Стадия А: 1-Бензил-4-карбамоилпиперидин
10 г Изонипекотамида вносят в 550 мл диметилформамида и добавляют 127 г карбоната калия, затем прикапывают 101 мл бензилбромида, поддерживая температуру среды равной 25^oC с помощью бани со льдом, и перемешивают в течение дня при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, осадок промывают несколько раз диметилформамидом, после чего органические фазы объединяют и выпаривают. Полученный осадок экстрагируют дихлорметаном, затем промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации из воды получают 101,51 г целевого продукта. Т.пл. = 163^oC.

Стадия Б: 1-Бензил-4-цианопиперидин
100 г Полученного на предыдущей стадии соединения растворяют в 334 мл фосфорилхлорида, затем нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Концентрируют досуха, добавляют 200 мл толуола и снова концентрируют. Реакционную смесь выливают в 1 л воды, поддерживая температуру 25^oC с помощью бани со льдом, затем значение pH доводят до 10 путем добавления 10 н. раствора гидроксида натрия. Среду экстрагируют трехкратно дихлорметаном, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученную жидкость очищают путем перегонки при давлении 0,022 миллибара и температуре 114-116^oC. Получают 86,8 г целевого соединения.

Стадия В: 1,4-Дибензил-4-цианопиперидин
80 г Полученного на предыдущей стадии соединения смешивают с 650 мл тетрагидрофурана, затем к среде, находящейся в атмосфере азота и охлажденной до -50^oC, прикапывают 295 мл диизопропиламида лития. После перемешивания в течение 1 часа к смеси прикапывают 54 мл бензилбромида, после чего в течение 3 часов оставляют температуру доходить до комнатной. Реакционную среду промывают с помощью 2 л смешанного со льдом раствора хлорида аммония. Выпавший в осадок продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, затем органическую фазу отделяют, сушат ее над сульфатом магния, после чего выпаривают досуха. Остаток промывают пентаном и отфильтровывают, получая 106,8 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. = 92^oC.

Стадия Г: 4-Ацетил-1,4-дибензилпиперидинхлорид
60 г Полученного на предыдущей стадии соединения при перемешивании растворяют в 1 л диэтилового эфира и к раствору прикапывают 165 мл раствора метиллития. После перемешивания в течение 3 часов реакционную среду выливают в 1 л воды со льдом. Органическую фазу отделяют, сушат ее над сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное масло нагревают с обратным холодильником в течение двух часов вместе с 1,3 л 1 M соляной кислоты, затем реакционную смесь оставляют на 24 часа при комнатной температуре. Из среды выкристаллизовывается целевой продукт. Его отфильтровывают, центрифугируют, затем промывают последовательно ацетоном и диэтиловым эфиром и, наконец, высушивают в вакууме при температуре 120^oC, получая 59,90 г целевого соединения. Т.пл. = 240^oC.

Стадия Д: 4-Бромацетил-1,4-дибензилпиперидин-бромид
58 г Полученного на предыдущей стадии соединения смешивают с 232 мл уксусной кислоты, затем при перемешивании добавляют 9,3 мл брома и перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Выкристаллизовывается целевой продукт; добавляют 300 мл диэтилового эфира, после чего образовавшийся продукт отфильтровывают, промывают смесью ацетона с диэтиловым эфиром, затем диэтиловым эфиром и высушивают его в вакуумном сушильном шкафу, получая 70,6 г целевого соединения. Т.пл. = 200^oC.

Стадия Е: 1,4-Дибензил-3-оксохинуклидинийбромид
68 г Полученного на предыдущей стадии соединения суспендируют в 500 мл воды, затем подщелачивают до pH выше 10 путем добавления 10 М раствора гидроксида натрия. Образовавшийся продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают досуха. Полученную пену обрабатывают с помощью 50 мл ацетона и все перемешивают в течение двух часов. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, затем промывают диэтиловым эфиром, получая 36,5 г целевого продукта. Т.пл. = 226^oC.

Стадия Ж: 4-Бензил-3-оксохинуклидин
35,5 г Полученного на предыдущей стадии соединения и 3,6 г 10%-ного палладия-на-угле смешивают с 700 мг метанола и перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении. После поглощения 2,2 л водорода реакционную смесь фильтруют через Целит^R для удаления катализатора, затем раствор выпаривают досуха. Образовавшиеся кристаллы промывают диэтиловым эфиром, после чего высушивают. Эти кристаллы растворяют в минимальном количестве воды, затем подщелачивают путем добавления 10 н. раствора гидроксида натрия до полного осаждения амина. Его отфильтровывают, промывают охлажденной водой, затем высушивают в вакууме, получая 19,3 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. = 110^oC.

Стадия З: 4-Бензилхинуклидин
Готовят реакционную смесь, содержащую 16 г полученного на предыдущей стадии соединения, 8 г гидразингидрата и 14 г гидроксида калия в 80 мл триэтиленгликоля, затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение полутора часов. После отгонки воды в течение трех часов нагревают при 195^oC. Реакционную среду выливают в 1 л охлажденной воды, затем экстрагируют двукратно диэтиловым эфиром. Эфирные фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве ацетона, затем подкисляют раствором хлороводорода в диэтиловом эфире до pH 1. Полученный осадок промывают несколько раз диэтиловым эфиром, фильтруют, сушат, затем растворяют в минимальном количестве воды. Подщелачивают до pH более 10, после чего двукратно экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, затем выпаривают, получая 10,4 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т. пл. = 49^oC.

Ниже приведены примеры различных композиций.

Пример 31.

Таблетка, содержащая:
соединение 4 - 250 мг
лактозу - 80 мг
сшитый поливидон /Polyvidone/ - 20 мг
метилгидроксипропилцеллюлозу - 10 мг
гидрированное касторовое масло - 40 мг
Пример 32.

Энтеральная таблетка, содержащая:
Таблетка:
соединение 4 - 250 мг
гидроксипропилцеллюлозу - 6 мг
лактозу - 62 мг
микрокристаллическую целлюлозу - 60 мг
карбоксилметилкрахмал - 12 мг
полиэтиленгликоль 6000 - 10 мг
Покрытие:
Endraget L 100 - 1 мг
дибутилфталат - 1 мг
изопропиловый эфир /испаренный/ - 28 мг
Пример 33.

Питьевой раствор, содержащий:
соединение 4 - 100 мг
этиловый спирт - 100 мг
пропиленгликоль - 50 мг
поливидон, эксципиент - 20 мг
глицерин - 50 мг
вещество, придающее искусственный аромат - 2,5 мг
очищенная вода до общего количества - 1,0 мг
Пример 34.

Суспензия для инъекции, содержащая:
соединение 4 - 50 мг
полисорбат 80 - 1,5 мг
полиоксиэтиленгликоль - 20 мг
метил- и пропил-п-гидроксибанзоат - 1,5 мг
сорбитол - 30 мг
поливидон, эксципиент - 10 мг
вода для препарата для инъекции, до общего количества - 1 мг
Пример 35.

Желатинозная капсула с лекарством, содержащая:
соединение 4 - 2,5^oC250 мг
модифицированный кукурузный крахмал - 50 мг
тальк - 25 мг
безводный коллоидальный диоксид кремния - 1 мг
стеариновую кислоту - 10 мг
лактозу до полного заполнения желатинозной капсулы - 100 мг
Пример 36.

Свеча, содержащая:
соединение 4 - 150 мг
полусинтетические твердые глицериды до полного объема свечи.

Формула изобретения

1. Четвертичные амиды основного характера формулы:

где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C₁-C₁₀-алкилом, галогеном, OH или C₁-C₄-алкокси;
T означает прямую связь или C₁-C₅-алкиленовую группу;
Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил;
R означает водород, C₁-C₄-алкил или ω- -C₂-C₄-алканоилокси-C₂-C₄-алкил;
Q означает водород, или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу;
Am⊕ означает радикал

где X₁, X₂, X₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой;
A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион.

2. Четвертичные амиды формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что радикал Am⊕ содержит 5-9 C-атомов в азабициклической системе.

3. Четвертичные амиды по п. 1 или 2 формулы I

где Ar, T, Ar', R, Q имеют указанное в п.1 значение,
отличающиеся тем, что Am⊕ обозначает радикал

который представляет собой остаток азабициклической системы, выбираемой в группе, включающей:
(а) 1-азонийбицикло[2,2,0] гексан; б) 1-азонийбицикло[3.1.0]гексан; (в) 1-азонийбицикло[2.2.1] гептан; (г) 1-азонийбицикло[2.2.2]октан; (д) 1-азонийбицикло[3.2.1] октан; (е) 1-азонийбицикло[3.2.2] нонан; (ж) 1-азонийбицикло[3.3.3] нонан; (з) октагидро-2Н-хинолизиний-5; (и) 4-фенил-1-азонийбицикло[2.2.2] октан, гексагидро-1Н-пирролизиний-4, октагидро-индолизиний-4 и A⊝ является фармацевтически приемлемым анионом.

4. Четвертичные амиды по пп. 1-3, отличающиеся тем, что в формуле I T, R, Ar', Q имеют значения, определенные в п.1, и Am⊕ означает радикал 1-азонийбицикло[2.2.2] октан или 4-фенил-1- азонийбицикло[2.2.2] октан; Ar обозначает фенил, замещенный C₁-C₄-алкоксилом, и A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион.

5. Четвертичные амиды по п. 1, отличающиеся тем, что они отвечают формуле

где R' и Q' обозначают, соответственно метильную группу и водород, или вместе образуют 1,3-пропиленовую группу;
R'' обозначает водород или фенильную группу;
A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион.

6. Четвертичные амиды по п.1, отличающиеся тем, что они отвечают формуле

где A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион.

7. Четвертичные амиды по пп. 1-6, отличающиеся тем, что A⊝ обозначает анион, выбираемый из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, гидросульфат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и ацетат.

8. Четвертичный амид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой хлорид (+) 1-[2-[3-(3,4- дихлорфенил)-1-[(3-изопропоксифенил)ацетил]-3-пиперидин] этил]-4-фенил-1-азонийбицикло[2.2.2]-октана.

9. Способ получения четвертичных амидов основного характера формулы

где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C₁-C₁₀алкилом, галогеном, OH или C₁-C₄-алкокси;
T означает прямую связь или C₁-C₅-алкиленовую группу;
Ar'означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил;
R означает водород, C₁-C₄-алкил или C₂-C₄алканоилокси-C₂-C₄-алкил;
Q обозначает водород, или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу;
Am⊕ означает радикал

где X₁, X₂, X₃ вместе и с атомом азота, с которым они связаны, образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой;
A⊝ обозначает фармацевтически приемлемый анион,
отличающийся тем, что производное формулы II

где Y означает любую удаляемую группу, предпочтительно, метансульфонил или бензолсульфонил,
обрабатывают третичным циклическим амином формулы

где X₁, X₂, X₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой,
в апротонном полярном растворителе при температуре от комнатной до 120^oC, затем при необходимости анион полученной четвертичной соли обменивают на другой фармацевтически приемлемый анион.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что используют третичный циклический амин III, содержащий 5 - 9 C-атомов углерода в азабициклической системе.

11. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что используют третичный циклический амин III, выбираемый из группы, включающей






12. Фармацевтическая композиция, проявляющая антогонистические свойства в отношении рецепторов нейрокинина, содержащая действующее начало и фармацевтический эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит эффективное количество соединения формулы I по п. 1.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что она находится в виде единичной дозы, в которой действующее начало смешано по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом.

14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что она содержит 0,5 - 1000 мг действующего начала.

15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что она содержит 2,5 - 250 мг действующего начала.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
Санофи-Авентис (FR)

Извещение опубликовано: 20.02.2006        БИ: 05/2006