Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли

 

Изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и их гидратам. В указанной формуле I, Х - углеводородная группа, фторуглеродная группа или атом азота; Y - атом водорода или метильная группа; R¹ - атом водорода или C₁ - C₅ - алкильная группа; R² - группа формулы (а) (где A и B - фторуглеродная группа или атом азота, при условии, что когда A = CF, B = N и когда A = N, B = CF), R³ - группа формулы (б) (где заместитель R⁴ - аминогруппа с образованием рацемата или (S)-энантиомера), или группа формулы (в) (где заместители R⁵, R⁶ и R⁷ - атом водорода или C₁ - C₃ - алкильная группа). Производное хинолонкарбоновой кислоты формулы I получают конденсацией соединения формулы II и соединения формулы HR³ в растворителе в присутствии акцептора кислоты и избытка соединения формулы HR³, которое является одним из реагентов. Растворитель выбирается из группы, включающей пиридин, ацетонитрил, N,N - диметилформамид. В соединении формулы II и соединения формулы HR³ заместители X, Y, Z, R¹, R² и R³ принимают значения, определенные выше. Соединения в соответствии с настоящим изобретением используется в качестве антибиотиков. 10 з.п.ф-лы, 6 табл.

о

Изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот, их эфирам, их фармацевтически приемлемым солям и их гидратам, которые представлены формулой (I), а также к способу получения этих соединений. Некоторые заявляемые производные хинолонкарбоновых кислот, представленные формулой (I), обладают широким спектром фармакокинетических свойств, высокой эффективностью и низкой токсичностью где X представляет собой углеводородную группу, фторуглеродную группу или атом азота; Y представляет собой атом водорода или метильную группу; R¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₅ - алкильную группу;
R² представляет собой группу формулы

где
A и B представляют собой фторуглеродную группу или атом азота, при условии, что когда A=CF, B=N и когда A=N, B=CF;
R³ представляет собой группу формулы

где
заместитель R⁴ представляет собой амино-группу с образованием рацемата или (S)-энантиомера, или группу формулы

где
заместители R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой атом водорода или C₁-C₃-алкильную группу.

Обычно большинство антибиотиков класса хинолонов, которые были разработаны ранее, представляют собой хинолоны, содержащие небольшую алкильную или циклоалкильную группу в положении N-1 [например, Норфлоксацин: патент США 4146719, Ципрофлоксацин: патент США 46200071] или содержит ароматическую группу в положении N-1 [например, Темафлоксацин: L.Med. Chem., 34, 168 (1991), Тосуфлоксацин: патент США 4704459].

Однако достойные внимания антибиотики из класса хинолонов, содержащие гетероароматическую группу в положении N-1, до настоящего времени не были найдены. Otsuka, Toyama и другие сообщали о своих исследованиях, посвященных введению гетероароматической группы, такой как фурил, тиенил, тиазол, имидазол, пиридил, пиримидин в положение N-1, но соединения, доступные in vivo, не были получены (РК 61-251667-А, 62-174053-А, 02-85255-А).

В частности, соединения, разработанные до настоящего времени, обычно обладают хорошей активностью in vitro, но такая активность не обеспечивает активности in vivo, вследствие неудовлетворительной фармакокинетики, включая период полураспада (t_1/2), максимальное содержание в крови (C_max), биологическую доступность (БД), площадь, ограниченную кривой (ПОК) и др., которые являются важными характеристиками соединения с хорошей активностью in vitro, которая сохраняется и in vivo.

Таким образом, целью настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих прекрасными фармакокинетическими характеристиками, путем введения фторпиридильной группы, которая представляет собой гетероароматическую группу, в положении N-1, посредством чего образуются соединения, являющиеся хорошими антибиотиками in vivo и обладающие большим периодом полураспада, что обеспечивает возможность приема одной дозы в день. Следовательно, настоящее изобретение предлагает ряд соединений, которые обладают даже более превосходными фармакокинетическими характеристиками, чем характеристики обычных хинолоновых антибиотиков, благодаря введению 5-фтор-2-пиридильной группы в основную молекулу хинолона и нафтиридина.

Краткое описание изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот, которые в положении N-1 содержат фторпиридильную группу.

Цель настоящего изобретения состоит в создании новых хинолонкарбоновых кислот, их эфиров, их фармацевтически приемлемых солей и их гидратов, некоторые из которых обладают широким спектром активности, прекрасными фармакокинетическими свойствами и низкой токсичностью, что является существенным фактором для лекарства, которое должно вводиться и функционировать в живом организме, а также способа получения этих соединений.

По сравнению с ципрофлоксацином некоторые из этих производных хинолона имеют более продолжительный период полураспада (t_1/2), более высокое максимальное содержание в крови (C_max), более высокую биодоступность (БД) и большую площадь, ограниченную кривой (ПОК). Кроме того, они имеют более длительный период полураспада и большую площадь, ограниченную кривой, в сравнении с офлоксацином, который, как известно, характеризуется прекрасной фармакокинетикой. Например, фармакокинетические характеристики одного из соединений, полученного в соответствии с настоящим изобретением, показывают, что период полураспада составляет 8.07 ч, C_max - 11.46 мкг/мл, ПОК - 41.05 мкг ч/мл, биодоступность - 73.95% при пероральном введении (мыши).

С другой стороны, для ципрофлоксацина период полураспада составляет 0.92 ч, C_max - 1.71 мкг/мл, ПОК - 2.27 мкг/мл, биодоступность - 14.60%. Следовательно, вследствие таких прекрасных фармакокинетических свойств соединения настоящего изобретения обладают значительно повышенной активностью in vivo.

Средние значения ЕД₅₀ (мг/кг) этого соединения и ципрофлоксацина составляют соответственно 25 и > 50 в отношении системной инфекции мышей, вызванной микроорганизмами S.aureus giorgio. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг/мл) in vitro для упомянутых выше соединений составляет соответственно 0.78 и 0.39. Таким образом, некоторые из новых производных хинолонкарбоновых кислот настоящего изобретения должны обладать значительно более высокой активностью
Подробное описание изобретения.

Соединения формулы (I)

где
X представляет собой углеводородную группу, фторуглеродную группу или атом азота;
Y представляет собой атом водорода или метильную группу;
R¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₅-алкильную группу,
R² представляет собой группу формулы

где
A и B представляет собой фторуглеродную группу или атом азота, при условии, что когда A=CF, B=N и когда A=N, B=CF;
R³ представляет собой группу формулы

где
заместитель R⁴ представляет собой амино-группу с образованием рацемата или (S)-энантиомера, или группу формулы

где
заместители R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой C₁-C₃-алкильную группу.

Соединения формулы (I) могут быть получены следующим образом. Каждое соединение формулы (I), независимо от вида заместителей X, Y, Z в соединении формулы (II), где заместители X, Y, Z в соединении формулы (II), где заместители X, Y, Z, R¹, R² и R³ принимают значения, описанные выше, получают практически одним и тем же способом, за исключением температуры реакции

Эту реакцию проводят в растворителе, который выбирается из спиртов, таких как метанол, этанол, эфиров, таких как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол, а также инертных растворителей, таких как ацетонитрил, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, и др., при температуре от 0 до 150^o в течение 5 минут - 48 часов. Кроме того, приведенная выше реакция обычно проводится в присутствии акцептора кислоты, необходимое количество составляет 1-3 эквивалента соединения (II). С другой стороны, в качестве акцептора кислоты можно использовать избыток соединения (VI) или третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло [5.4.0] индец-7-ен, или карбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, карбонат натрия или калия.

Соединения формулы (I), где заместитель R¹ представляет собой атом водорода, получают при взаимодействии соединения формулы (II') (где заместитель R¹ представляет собой атом водорода) и HR³ формулы (VI) (где заместитель R³ принимает значения, определенные выше); или, иначе, вначале проводят реакцию соединения формулы (II') (где заместитель R¹ представляет собой алкильную группу) и HR³ формулы (VI) (где заместитель R³ принимает значения, определенные выше), а затем проводят гидролиз с использованием кислоты или щелочи. При кислотном гидролизе могут быть использованы такие кислоты, как соляная или серная кислоты, а при щелочном гидролизе можно использовать щелочи, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Кислота или щелочь могут использоваться в виде водного или водно-этанольного раствора.

Соединение формулы (II) может быть получено следующим образом (П=П' + П'')


Заместители X, Y, Z, R¹ и R² принимают значения, определенные выше.

Соединение формулы (III) получают обычным способом [(Ger. Offen. DE 3142854; Ger. Offen. 3318145; J.Med.Chem., 29, 2363 (1986)] и затем полученное соединение формулы (III) взаимодействует с соединением формулы (IV), полученным обычным способом [Rocz. Chem., 38, 777-783 (1964); Synthesis, 12, 905-908 (1989)] , в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, или галоформенном растворителе, например в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от -10 до -30^oC с образованием соединения формулы (V). Соединение (V) далее подвергается реакции циклизации с использованием карбоната калия и 18-краун-6 в ацетонитриле или с использованием гидрида натрия в N, N-диметилформамиде. Получают соединение (II'). При этом температура реакции должна быть в интервале от 0^oC до температуры кипения. Соединение формулы (II') подвергается гидролизу при обработке кислотой или щелочей, получают соединение формулы (II''). Соединения (II') и (II'') могут быть представлены общей формулой (II). При кислотном гидролизе могут быть использованы такие кислоты, как соляная или серная кислоты, а при щелочном гидролизе можно использовать щелочи, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Кислота или щелочь могут использоваться в виде водного или водно-этанольного раствора.

Конкретными примерами новых производных хинолонкарбоновых кислот настоящего изобретения являются следующие соединения:
1. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоновая кислота.

2. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоновая кислота.

3. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро -4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

4. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4 -дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

5. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

6. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7[(3S)-3-амино-1-пирролидинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

7. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

8. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

9. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

10. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

11. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

12. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

13. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

14. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

15. 1-(5-фтор-2-пиридинил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

16. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

17. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

18. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

19. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

20. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

21. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

22. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

23. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

24. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота.

25. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

26. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

27. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3-амино-1-пирролидинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

28. 5-метил-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил) -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

29. 5-метил-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил) - 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Новые производные хинолонкарбоновых кислот в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в форме свободных соединений, кислотно-аддитивных солей или их солей по карбоксильной группе. Приемлемыми кислотами для получения солей являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная, щавелевая, янтарная, метансульфоновая, малеиновая, малоновая и глюконовая кислоты.

Фармацевтически приемлемые основные соли описанных выше соединений формулы (I) образуются с щелочными металлами, такими как натрий и калий, или щелочноземельными металлами, такими как магний и калий. Свободные соединения настоящего изобретения, их кислотно-аддитивные соли и их соли по карбоксильным группам, производных пиридинкарбоновых кислот могут существовать в виде гидратов.

Следующие примеры представлены для иллюстрации получения соединений настоящего изобретения.

Пример получения 1.

Получение этил-3-(3-фтор-4-пиридил)амино-2-(2,4,5-трифторбензоил) акрилата.

Смешивают 2,5 г этил-1,4,5-трифторбензоилацетата, 2,55 мл триэтил-о-фомиата, 12 мл уксусного ангидрида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3-5 часов, охлаждают до комнатной температуры и перегоняют в вакууме. Полученный продукт растворяют в 50 мл безводного метиленхлорида и добавляют 1,26 г 4-амино-3-фторпиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем концентрируют в вакууме. Продукт используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример получения 2.

Получение этил-3-(фтор-4-пиридил)амино-2-(2,6-дихлор-5-фторникотинил)акрилата.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 1.

Пример получения 3.

Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил)амино-2-(2,6-дихлор- 5-фторникотинил)акрилата.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.

Пример получения 4.

Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил) амино-2-(2,3,4,5-тетрафторбензоил) акрилата.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.

Пример получения 5.

Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил) амино-2-(2,4,5-трифторбензоил) акрилата.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.

Пример получения 6.

Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил) амино-2-(3-метил-2,4,5-трифторбензоил) акрилата.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.

Пример получения 7.

Получение этилового эфира 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7-дифтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

В 40 мл безводного акрилонитрила смешивают 2,0 г этил-3- (3-фтор-4-пиридил)амино-2-(2,4,5-трифторбензоил) акрилата, 1,50 г карбоната калия и 0,43 г 18-краун-6. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают, добавляют 100 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. Затем фильтруют и сушат. Получают 1,3 г названного соединения. Т.пл. 212^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.) : 1,26 (т, 3H, J=7,20 Гц), 4.40 (кв, 2H, J= 7.20 Гц), 6,50-6,80 (м, 1H), 7,40-7,60 (м, 1H), 8,22-8,42 (м, 2H), 8,68-8,96 (м, 2H).

Пример получения 8.

Получение этилового эфира 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 7. Т.пл. 226^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.): 1,42 (т, 3H, J=7,20 Гц), 4,42 (кв, 2H, J= 7,20 Гц), 7,46-7,50 (м, 1H), 8,48-8,54 (м, 2H), 8,70-8,82 (м, 2H).

Пример получения 9.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 7. Т.пл. 230^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.) : 1,36 (т. 3H, J=7,20 Гц), 4,38 (кв, 2H, J= 7,20 Гц), 7,60-7,80 (м, 2H), 8,36-8,54 (м, 2H), 8,94 (c, 1H), (м, 2H).

Пример получения 10.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 7, получают названное соединение. Т.пл. 210-213^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.) : 1,50 (т, 3H, J= 8.00 Гц), 4.70 (кв, 2H, J= 8.00 Гц), 7.42 (дд, 1H, J=3,04 Гц), 7,92-8,19 (м, 2H), 8,50-8,79 (м, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример получения 11.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 7. Т.пл. 203-205^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.) : 1,32 (т, 3H, J=7,20 Гц), 4,32 (кв, 2H, J= 7,20 Гц), 7,36-7,72 (м, 2H), 8,00-8,22 (м, 1H), 8,30-8,50 (м, 2H).

Пример получения 12.

Получение 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

К 5 г этилового эфира 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют 20 мл воды, 30 мл этанола и 15 мл конц. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры и выдерживания при этой температуре в течение 2 часов реакционную массу фильтруют, сушат. Получают 4,2 г названного продукта. Т. пл. 271 - 273^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 7,28 - 7,58 (м, 1H), 8,26 - 8,88 (м, 1H), 9,22 - 9,62 (м, 3H).

Пример получения 13.

Получение 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 12. Т. пл. 228 - 230^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.): 8,50 - 8,74 (м, 2H), 9,16 - 9,42 (м, 3H).

Пример получения 14.

Получение 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 12. Т.пл. 275-280^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 7,40 (дд, 1H, J=3,02 Гц, J = 10,06 Гц), 7,92-8,18 (м, 2H), 8,39-8,78 (м, 2H), 9,50 (с, 1H).

Пример получения 15.

Получение 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтаридин -3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 12, получают названное соединение. Т. пл. 234 - 238^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.): 8,58 - 8,84 (м, 2H), 9,18 - 9,42 (м, 3H).

Пример получения 16.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

К 45 мл пиридина добавляют 0,5 г этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин -3-карбоновой кислоты и 0,35 г пиперазина. Полученную смесь перемешивают при 10^oC в течение 1 часа, затем концентрируют в вакууме и подвергают колоночной хроматографии (элюент ацетон/н. -гексан, 5: 2). Получают 0,47 г названного соединения, которое затем подвергают дальнейшему превращению для определения его структуры (реакция примера 12).

Пример получения 17.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)- 6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 85,0%.

Пример получения 18.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3 метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 91,5%.

Пример получения 19.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 84,1%. Т. пл. 165^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.): 0,94 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 1,35 (т, 3H, J= 6,40 Гц), 2,24 - 3,06 (м, 4H), 4,00 - 4,42 (м, 4H), 7,44 - 8,24 (м, 3H), 8,38 - 5,52 (м, 1H), 8,76 (с, 1H).

Пример получения 20.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-ацетамидо-1-пирролидинил)-1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 90,3%. Т. пл. 200 - 202^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, м.д.): 1,30 (т, 3H, J=6,40 Гц), 1,90 - 2,16 (м, 5H), 3,40 - 3,94 (м, 4H), 4,28 (кв, 2H, J=6,40 Гц), 4,76 (м, 1H), 7,44 - 8,06 (м, 3H), 8,32 - 8,46 (м, 1H), 8,68 (с, 1H),
Пример получения 21.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 90,3%.

Пример получения 22.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 91,3%
Пример получения 23.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 87,5%.

Пример получения 24.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3,5-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 89,3%.

Пример получения 25.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3-ацетамидо-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 90,3%.

Пример получения 26.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 84,5%.

Пример получения 27.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (1-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 88,7%.

Пример получения 28.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 83,7%.

Пример получения 29.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 88,7%.

Пример получения 30.

Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (3-ацетамидо-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 92,7%.

Пример получения 31.

Получение 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-ацетамидо-1- пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

К 12 мл пиридина добавляют 0,22 г 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 0,11 г 3-ацетамидопирролидина, а затем добавляют 0,13 мл 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ена. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем упаривают в вакууме до полного удаления растворителя. К остатку добавляют 20 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Получают продукт, который затем отфильтровывают, сушат и используют в следующей реакции (следующая реакция: пример 5).

Пример получения 32.

Получение этилового эфира 5-метил-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1- (5-фтор-2-пиридил)-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 82,5%.

Пример получения 33.

Получение этилового эфира 5-метил-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1- (5-фтор-2-пиридил)-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 85,0%.

Пример 1.

Получение гидрохлорида 1-(3-фторо-4-пиридил)-6-фторо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

К 30 мл пиридина добавляют 0,66 г 1-(3-фторо-4-пиридил)-6,7- дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 0,22 мг пиперазина. К смеси добавляют 0,39 мл 1,8-диазобицикло [5.4.0] ундец-7-ена, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат хроматографируют на колонке (элюент хлороформ/метанол/аммиачная вода, 15/12/1) для отделения требуемого продукта, который затем концентрируют при пониженном давлении. После этого к остатку прибавляют 15 мл этанола, 10 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем фильтруют и упаривают. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанола, этанола и воды, получают 0,47 г требуемого соединения. Т. пл. 284-286^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,26-4,24 (м, 8H), 6,84 (д, 1H, J = 4,82 Гц), 8,38 (д, 1H, J = 12,82 Гц), 8,70-9,02 (м, 1H), 9,20-9,62 (м, 3H).

Пример 2.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 274-276^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,12 (с, 3H), 3,28-4,32 (м, 8H), 6,88 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,38 (д, 1H, J = 12,80 Гц), 8,68-8,98 (м, 1H), 9,20-9,62 (м, 3H).

Пример 3.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 270-272^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 1,52 (д, 3H, J = 5,62 Гц), 3,36-4,24 (м, 7H), 6,86 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,36 (д, 1H, J=12,80 Гц), 8,70-8,92 (м, 1H), 9,20-9,60 (м, 3H).

Пример 4.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3,5- диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 285-287^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 1,38-1,62 (м, 6H), 3,20-4,28 (м, 6H), 6,90 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,38 (д, 1H, J = 12,80 Гц), 8,68 - 9,00 (м, 1H), 9,20-9,56 (м, 3H).

Пример 5.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3- амино-1-пиридинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

К 15 мл этанола, 10 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 0,5 г 1-(3-фтор-4-пиридил)- 6-фтор-7-(3-ацетамидо-1-пирролидин)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 18 часов, охлаждают и концентирируют до полного удаления растворителя.

Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и воды, получают 0,22 г требуемого соединения. Т. пл. 274-276^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 2,38-2,70 (м, 2H), 3,60-4,08 (м, 2H), 4,10-4,52 (м, 3H), 6,24 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,22 (д, 1H, J = 12,82 Гц), 8,68-9,00 (м, 1H), 9,16-9,60 (м, 3H).

Пример 6.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)- 3-амино-1-пирролидинил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 225-227^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 2,38-2,72 (м, 2H), 3,60-3,98 (м, 2H), 4,18-4,60 (м, 3H), 6,26 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,28 (д, 1H, J = 12,82 Гц), 8,58-8,84 (м, 1H), 9,12-9,52 (м, 3H).

Пример 7.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-3-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 273-275^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,42-3,60 (м, 8H), 8,32 (д, 1H, J = 12,02 Гц), 8,60-8,86 (м, 1H), 9,10-9,58 (м, 3H).

Пример 8.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(4- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 275^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,10 (м, 3H), 3,14-4,10 (м, 6H), 4,26-4,92 (м, 2H), 8,30 (д, 1H, J = 12,00 Гц), 8,60-8,88 (м, 1H), 9,20-9,50 (м, 3H).

Пример 9.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 277-279^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 1,32-1,68 (м, 3H), 3,32-4,08 (м, 5H), 4,34-4,84 (м, 2H), 8,32 (д, 1H, J = 12,02 Гц), 8,60-8,90 (м, 1H), 9,20-9,50 (м, 3H).

Пример 10.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)- 6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 270^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 1,30-1,60 (м, 6H), 3,32-3,92 (м, 4H), 4,44-4,92 (м, 2H), 8,36 (д, 1H, J = 12,02 Гц), 8,62-8,90 (м, 1H), 9,16-9,52 (м, 3H).

Пример 11.

Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)- 3-амино-1-пирролидинил]-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 269^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 2,14-2,84 (м, 2H), 3,56-3,64 (м, 5H), 8,23 (д, 1H, J = 12,04 Гц), 8,62-8,96 (м, 1H), 9,10-9,52 (м, 3H).

Пример 12.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

К 10 мл воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 0,5 г этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют 20 мл этанола и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтруют и сушат. Продукт перекристаллизовывают из смеси воды и метанола, получают 0,39 г требуемого соединения. Т.пл. > 300^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 3,60-3,80 (м, 4H), 4,14-4,46 (м, 4H), 7,92-8,50 (м, 3H), 8,70 (уш.с., 1H), 9,40 (с, 1H).

Пример 13.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 275-277^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,10 (с, 3H), 3,60-5,00 (м, 8H), 7,84-8,50 (м, 3H), 8,68 (уш.с., 1H), 9,38 (с, 1H).

Пример 14.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 268^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 1,40-1,60 (м, 3H), 3,50-3,90 (м, 5H), 4,56-4,80 (м, 2H), 8,12-8,46 (м, 3H), 8,74 (уш.с. 1H), 9,40 (с, 1H).

Пример 15.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3,5- диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 289^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 1,30-1,64 (м, 6H), 3,28-4,00 (м, 4H), 4,52-4,92 (м, 2H), 7,96-8,48 (м, 3H), 8,78 (уш.с., 1H), 9,40 (с, 1H).

Пример 16.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1- пирролидин)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

К 10 мл воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 0,5 г этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(ацетамидо-1- пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют 20 мл этанола и полностью растворяют. После этого добавляют 70 мл этилового эфира для осаждения продукта, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтруют и сушат. Продукт перекристаллизовывают из смеси воды и метанола, получают 0,35 г требуемого соединения. Т.пл. > 208-210^oC.

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 2,30-2,80 (м, 2H), 3,78-4,68 (м, 5H), 7,96-8,32 (м, 3H), 8,70 (уш.с., 1H), 9,32 (м, 1H).

Пример 17.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 300^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CFCOOD, м.д.): 3,51-4,05 (м, 8H), 6,80 (д, 1H, J = 7,60 Гц), 7,84-8,21 (м, 2H), 8,32 (д, 1H, J = 12,04 Гц), 8,70 (уш.с, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 18.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. > 300^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,12 (с, 3H), 3,28-4,29 (м, 8H), 6,81 (д, 1H, J = 7,60 Гц), 7,84-8,15 (м, 2H), 8,33 (д, 1H, J = 12,20 Гц), 8,71 (уш.с, 1H), 9,29 (с, 1H).

Пример 19.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 295^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,12 (с, 3H), етил-1-пиперазинил, 3,28-4,29 (м, 8H), 6,8 (д, 1H, J=7,60 Гц), 7,84-8,15 (м, 2H), 8,33 (д, 1H, J= 12,20 Гц), 8,71 (уш.с, 1H), 9,29 (с, 1H).

Пример 19а.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 295^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 1,51 (д, 3H, J=4,40 Гц), 3,23-4,11 (м, 7H), 6,80 (д, 1H, J=6,20 Гц), 7,96-8,16 (м, 2H), 8,30 (д, 1H, J=14,00 Гц), 8,69 (с, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 20.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)- 6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 297^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 1,30-1,65 (м, 6H), 3,10-4,57 (м, 6H), 6,89 (д, J=6,20 Гц), 7,93-8,20 (м, 2H), 8,70 (д, 1H, J=12,82 Гц), 8,48 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 21.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 16. Т.пл. 275^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 2.40-2.73 (м, 2H), 3,60-4,56 (м, 5H), 6,33 (д, 1H, J=6,20 Гц), 7,98-8,37 (м, 3H), 8,75 (с, 1H), 9,24 (с, 1H).

Пример 22.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3S)-3-амино-1-пирролидинил-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т.пл. 268-272^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 2,40-2,73 (м, 2H), 3,60-4,56 (м, 5H), 6,33 (д, 1H, J=6,20 Гц), 7,98-8,37 (м, 3H), 8,75 (с, 1H), 9,24 (с, 1H).

Пример 23.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 300^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 3,76-4,02 (м, 8H), 8,00-8,48 (м, 3H), 8,68 (уш.с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 24.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8- дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 300^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 3,10 (с, 3H), 3,20-4,00 (м, 8H), 7,98-8,38 (м, 3H), 8,58 (уш.с, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 25.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 295^oC (разл.)
Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 1,45-1,60 (д, 3H, J=3,20 Гц), 3,38-4,02 (м, 7H), 7,92-8,50 (м, 3H), 8,70 (уш.с, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 26.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинилин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 297^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 1,32-1,60 (м, 6H), 3,38-3,90 (м, 6H), 7,96-8,41 (м, 3H), 8,64 (уш.с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 27.

Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 16. Т.пл. 275^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м. д.): 2,40-2,60 (м, 2H), 3,98-4,24 (м, 5H), 8,08-8,38 (м, 3H), 8,64 (с, 1H), 9,24 (c, 1H).

Пример 28.

Получение гидрохлорида 5-метил-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1- (5-фтор-2-пиридил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 262^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CF₃COOD, м.д.): 2,99 (м, 3H), 3,10 (м, 3H), 3,15-4,20 (м, 8H), 6,60 (д, 1H, J=7,20 Гц), 8,02 (м, 2H), 8,70 (с, 1H), 9,24 (с, 1H).

Пример 29.

Получение гидрохлорида 5-метил-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 267^oC (разл.).

Спектр ¹H-ЯМР (CFCOOD, м. д.): 1,60 (д, 3H, J=6,00 Гц), 2,97 (с, 3H), 3,15-4,21 (м, 7H), 6,60 (д, 1H, J=8,00 Гц), 8,40 (м, 2H), 8,65 (с, 1H), 9,25 (с, 1H).

Антибиотическую активность in vitro соединения настоящего изобретения измеряют с использованием метода 2-кратного разбавления в микроячеечном планшете. Бактерии инокулируют при концентрации приблизительно 10⁵ колониеобразующих единиц/мл после выращивания в течение ночи при 37^oC в сердечно-мозговом бульоне. Новые соединения настоящего изобретения превращают в хлоргидраты и разбавляют стерильной дистиллированной водой до получения водного раствора с концентрацией 10 мг/мл. После получения маточного раствора, в котором концентрация соединения уменьшена в 2 раза, 0,1 мл разбавленного раствора переносят в ячейку и инокулируют с 0,1 мл культуральной жидкости до концентрации (10⁵-10⁶)/2 колониеобразующих единиц/мл.

После выращивания при 37^oC измеряют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) и полученные значения записывают в таблицы 1-5.

В таблицах 1-5 представлены минимальные ингибирующие концентрации.

Полные названия штаммов, приведенных в таблицах 1-5:
Acinetobacter calcoaceticus ATCC 19606
Citrobacter freundii ATCC 8090
Enterobacter aerogenes ATCC 13048
Enterobacter cloacae ATCC 23355
Escherichia coli ATCC 25922
Haemophilus influeza ATCC 35056
Klebsiella pneumoniae ATCC 13883
Proteus vulgaris ATCC 13315
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
Salmonella typhimurium ATCC 14028
Shigella flexneri ATCC 12022
Shigella sonnei ATCC 25931
Serratia marcescens ATCC 8100
Streptococcus faecalis ATCC 19433
Streptococcus faecalis ATCC 29212
Streptococcus pneumoniae ATCC 6303
Streptococcus pyrogens ATCC 19615
Фармакокинетические свойства изучены путем перорального введения и при подкожных инъекциях испытываемых соединений и контрольного соединения 1CR мышам весом 22 г ± 10%. Образцы крови отбирают через 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 и 240 минут и анализируют с помощью биооценки (способ агаровых ячеек).

Средние значения по четырем опытам для каждого соединения представлены в табл.6.

Фармакокинетические свойства соединения примера 13 в таблице 6 показывают, что при пероральном введении мышам период полураспада составляет 8,07 часа, C_max- 11,46 мгк/мл, ПОК- 41,05 мкг· ч/мл, биодоступность -73,95%.

С другой стороны, для ципрофлоксацина период полураспада составляет 0,92 часа, C_max - 1,71 мгк/мл, ПОК - 2,27 мкг · ч/мл, биодоступность - 14,6%. Следовательно, соединение настоящего изобретения обладает существенно более высокой активностью благодаря таким прекрасным фармакокинетическим характеристикам.

Средние значения ЕД₅₀ (мг/кг) соединения примера 13 и ципрофлоксацина составляют соответственно 25 и >50 в отношении системной инфекции мышей, вызванной микроогранизмами S.aureus giorgio. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг/мл) in vitro для упомянутых выше соединений составляет соответственно 0,78 и 0,39.

ЕД₅₀ соединения примера 13 составляет 1000 г/кг, а соединения примера 18 - >3000 г/кг (перорально, мыши).

Формула изобретения

1. Производные хинолонкарбоновых кислот формулы I

где X - углеводородная группа, фторуглеродная группа или атом азота;
Y - атом водорода или метильная группа;
R¹ - атом водорода или алкил;
R² - группа формулы

где A и B - фторуглеродная группа или атом азота, при условии, что когда A=CF, B=N и когда A=N, B=CF;
R³ - группа формулы

где заместитель R⁴ - аминогруппа с образованием рацемата или /S/ -энантиомера или группа формулы,

где заместители R⁵, R⁶ и R⁷ - атом водорода или C₁-C₃-алкильная группа,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу (IA), где заместитель R³ - производное пиперазина

где заместители X, Y, R¹, R², R⁶ и R⁷ принимают значения, определенные в п. 1.

3. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу (IB), где заместитель R³ представляет собой производное пирролидина

где заместители X, Y, R¹, R² и R⁴ принимают значения, определенные в п. 1.

4. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислотой.

5. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислотой.

6. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислотой.

7. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислотой.

8. Соединение по п. 2, являющееся 5-метил-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой.

9. Соединение по п. 2, являющееся 5-метил-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислотой.

10. Соединение по п. 3, являющееся 1-(3-фтор-4-пиридил)-6- фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислотой.

11. Соединение по п. 3, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислотой.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3