Бензопираны, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения

 

Бензопираны формулы I, где X - O или NH; R, R¹ и R² - H или C₁-циалкил; R³ - (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 N, причем указанное кольцо связано с X через атом углерода в кольце, необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено алкилом, галогеном или оксогруппой, при условии, что R³ не является - N -(C_1-6 - алкил/пиридонильной группой, (в) когда X - NH, группа (i), или (c), когда X - NH, группа формулы (j); R⁴ - фенил, замещенный 1 или 2 гидроксигруппами; R⁵ - C_1-6 - алкил; R⁶ - SR⁵; R⁷ - цианогруппа; R⁸ - OR⁵, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I обладают проявляющейся в релаксации гладких мышц активностью, потому что они способны открывать калиевые канал ы в такой ткани. 5 н. И 17 з.пп. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к бензопиранам. Более конкретно, оно касается производных 6-(гидроксифенил)сульфонилбензо(b) пирана и содержащих их композиций, их применений, способов получения и промежуточных соединений, используемых в получении таких производных.

Предлагаемые производные обладают активностью, проявляющейся в релаксации гладких мышц, механизм которой включает открывание калиевых каналов. Поэтому они полезны в лечении или профилактике заболеваний, связанных с изменением тонуса и/или сокращательной способности гладкой мышцы, что может, например, случиться в легком, мочевом пузыре, кишке, матке или сердечно-сосудистой системе. Такие заболевания включают хроническую обструкцию дыхательных путей, астму, недержание мочи, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазию (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинктеров) пищевода и гипертензию. Кроме того, производные по настоящему изобретению могут быть полезны в лечении болезни периферических сосудов, застойной сердечной недостаточности, легочной гипертензии, ишемии миокарда и мозга, стенокардии, пятнистой плешивости у мужчин, сердечной аритмии, усталости или паралича скелетных мышц (миотоническая мышечная дистрофия), глаукомы, эпилепсии, шума в ушах, головокружения и дисменореи (расстройство менструального цикла).

В патентах EP-A-0547522, EP-A-0351720, EP-A-0450415 и EP-A-0400430 описаны бензопираны с фармакологической активностью. В патенте EP-A-0553679 описано эпоксилирование хроменов.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где X представляет O, S или NH, R и R¹ каждый независимо выбран из H и C₁-C₄-алкила или взятые вместе представляют C₂-C₆-алкилен; R² представляет H или C₁-C₄-алкил; R³ представляет: (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с X посредством атома углерода в кольце, необязательно сконденсированное с бензольным кольцом и необязательно замещенное (в том числе в конденсированной бензильной части) C₁-C₆-алкилен, гидрокси, -OR⁵, галогеном, -S(O)_mR⁵, оксо, амино, -NHR⁵, -N(R⁵)₂, циано, -CO₂R⁵, -CONH₂, -CONHR⁵ или CO(R⁵)₂, при условии, что R³ не является N-(C₁-C₆-алкил)-пиридонильной группой, (b) когда X-NH-группу формулы (c) когда X-NH-группу формулы

R⁴ представляет фенил, замещенный гидроксигруппой и необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C₁-C₆-алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро;
R⁵ - C₁-C₆-алкил;
R⁶ представляет -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -SR⁵ или -NHR⁹;
R⁷-циано;
R⁸ - -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂ или -NHR⁹;
R⁹ - фенил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкилом, гидрокси, -OR⁵, галогеном, циано или нитро;
m = 0, 1 или 2.

В приведенных выше определениях термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Алкильные группы, содержащие три или более углеродных атомов, могут быть неразветвленными или разветвленными.

Предпочтительно X представляет O или NH.

Наиболее предпочтительно X представляет O.

Предпочтительно R, R¹ и R² каждый представляет C₁-C₄-алкил.

Наиболее предпочтительно R, R¹ и R² каждый представляет метил.

Предпочтительно R³ представляет: (a) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено C₁-C₄-алкилом, гидрокси, галогеном или оксо, а более предпочтительно указанное кольцо не полностью насыщена, (b) группу формулы

или (c) группу формулы

Более предпочтительно R³ представляет 1,2-дигидро-2- оксо-1H-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1H- пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил- 3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксо-фталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоурендо.

Наиболее предпочтительно R³ представляет 1,2-дигидро- 2-оксо-1H-пиридин-4-ил или 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил.

Предпочтительно R⁴ представляет фенил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами. Более предпочтительно R⁴ представляет 2-, 3- или 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил. Наиболее предпочтительно R представляет 3-гидроксифенил или 4-гидроксифенил.

Предпочтительно R⁶ представляет - SR⁵. Наиболее предпочтительно R⁶ представляет метилтио.

Предпочтительно R⁸ представляет -OR⁵. Наиболее предпочтительно R⁸ представляет этокси.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их кислотно-аддитивные и основные соли.

Подходящие соли присоединения кислоты получают из кислот, которые образуют метоксильные соли, и примерами таких солей являются гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеинат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат и пара-толуолсульфонат.

Подходящие соли оснований получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами таких солей являются соли алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламина.

Обзор подходящих солей дан у Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметрических углеродных атомов и потому могут существовать в двух или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает как отдельные стереоизомеры соединений формулы I, так и их смеси и, где это имеет место, все таутомерные формы соединений формулы I.

Разделение диастереоизомеров может быть осуществлено традиционными способами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы I или его подходящей соли или производного. Отдельный энантиомер соединения формулы I может быть также получен из соответствующего оптически чистого промежуточного продукта или путем разделения, например путем ВЭЖХ соответствующего рацемата с использованием подходящего хирального носителя или путем фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием.

Предпочтительная группа соединений формулы I имеет формулу IA

где
X, R, R¹, R², R³ и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы I.

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены следующими способами:
1) Все соединения формулы I могут быть получены снятием защиты соединения формулы II

где
R¹⁰ представляет фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно еще замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, гидрокси, C₁-C₆-алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро;
X, R, R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как указаны выше для соединения формулы (I).

Специалистам в данной области техники хорошо известны разнообразные приемлемые гидроксизащитные группы и способы их удаления, например, см. T.W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, Wiley-Interscience, 1991.

Некоторые алкильные группы, например метил и трет-бутил, можно отнести к гидроксизащитным группам. Следует при этом понимать, что когда фенильная группа R¹⁰ замещена на C₁-C₄-алкокси (например, метокси или трет-бутокси), то она может быть также превращена в гидроксифенильную путем использования некоторых условий снятия защиты.

В обычном способе удаления метильной гидроксизащитной группы метоксифенилсульфон формулы II обрабатывает трибромидом бора в подходящем органическом растворителе, например, дихлорметане при комнатной температуре.

В качестве гидроксизащитной группы может быть использована также триалкилсилильная группа. Предпочтительной является трет-бутилдиметилсилильная группа, которая может быть удалена путем обработки ионами фтора с использованием, например, тетрабутиламмонийфторида или фтористоводородной кислоты.

Когда получаемым соединением формулы I является 1,2-диод, он может быть получен из соединения формулы II, где обе гидроксигруппы защищены вместе, например, как кеталь.

Соединения формулы II, где R³ имеет определение (а), указанное выше для R³ соединения формулы I, могут быть получены из соединения формулы VI обычной методикой, аналогичной той, что описана в способе (2) получения соединений формулы I.

Соединения формулы II, где R³ имеет определение (о) или (с), указанное выше для R³ соединения формулы I, могут быть получены сначала превращением соединения формулы VI в соответствующее производное 4-амино-3-гидроксибензопирана методикой, аналогичной той, которая описана для получения соединения формулы VII из соединения формулы III в способе (4), с последующим дополнительным введением требуемого 4-заместителя методикой, аналогичной той, которая описана в любом одном или нескольких (какие подходят) из способов (4), (5) и (7).

2) Соединения формулы I, где R³ имеет определение (а), как указанное выше для R³ соединения формулы I, и X, R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы I, могут быть получены взаимодействием соединения формулы III

где
R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для этого способа, либо с соединением формулы
R³XH
или, где это уместно, с его таутомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы
R³XH
где X и R³ - такие, как указаны выше для этого способа.

Предпочтительные основные соли соединения формулы R³XH включают соли щелочных металлов, например соли натрия и калия. При использовании основной соли ее можно образовать in situ из соответствующего соединения формулы R³XH с использованием подходящего основания, например гидрида натрия.

Если основную соль соединения формулы R³XH не используют, то необходимо также присутствие подходящего основания, например пиридина или триэтиламина, хотя обычно необходимо лишь его каталитическое количество.

Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, например этаноле или 1,4-диоксане, при температуре в пределах от комнатной до (предпочтительно) температуры кипения растворителя.

Соединения формулы III могут быть получены по следующей схеме:

где
R^10a - фенил, замещенный защищенной гидроксигруппой и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из защищенной гидроксигруппы, C₁-C₆ алкила, - OR⁵, галогена, циано и нитро;
R, R¹, R², R⁴ и R⁵ - такие, как указаны выше для соединения формулы I для способа (2).

В обычной методике соединение формулы VI вводят во взаимодействие с тиолом формулы
R^10aSH
где
R^10a - такой, как указан выше, для этого способа,
в присутствии трет-бутоксида натрия и тетракис(трифенилфосфин)-палладия(О) в подходящем растворителе (например, этаноле) при температуре кипения.

Полученное соединение формулы V может быть превращено в оксиран (этиленоксид) формулы VI окислением с использованием гипохлорита натрия в присутствии [(R,R)-или (S,S)-1,2-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилидамино)]циклогексан-марганец (III) хлорида (см., J.A.C.S., 1991, 113, 7063).

Гидроксизащитную(ые) группу(ы) можно затем удалить из соединения формулы VI обычным способом, получив в результате соединение формулы III.

Можно получить соединение формулы V из соединения формулы IV, используя метил в качестве гидроксизащитной группы в R^10a, чтобы деалкилировать это соединение для получения соответствующего фенола, а затем вновь защитить фенол второй гидроксизащитной группой, например бензильной, прежде чем проводить реакцию окисления.

Все соединения формулы IV и R^10aSH могут быть получены известными способами.

3) Соединения формулы I, где R³ принимает значение как определено в (а), указанное выше для R³ соединения формулы I, и X, R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы I, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VIA

где
R^10b - фенил, замещенный три(C₁-C₄-алкил)силилоксигруппой (т. е. три(C₁-C₄-алкил)силил-защищенной гидроксигруппой) и необязательно далее замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из три(C₁-C₄-алкил)силилокси, гидрокси, C₁-C₆-алкила, -OR⁵, галогена, циано и нитро, и R, R¹, R² и R⁵ - такие, как указаны выше для соединения формулы I, либо с соединением формулы
R³XH
или, где это уместно, его таотомером в присутствии основания, либо с основной солью соединения формулы:
R³XH
где
X и R³ - такие, как указаны для этого способа.

Предпочтительной три(C₁-C₄-алкил)силилоксизащитной группой является трет-бутилдиметилсилилокси.

Предпочтительные основные соли соединений формулы R³XH включают соли щелочных металлов, например соли натрия и калия. При использовании основной соли ее можно образовать in situ из соответствующего соединения формулы R³XH с использованием подходящего основания, например гидрата натрия.

Если основную соль соединения формулы R³XH не используют, то необходимо также присутствие подходящего основания, например пиридина или триэтиламина, хотя обычно необходимо лишь каталитическое его количество.

В обычной методике, где основную соль соединения формулы R³XH не используют, реакцию осуществляют в подходящем органическом растворителе (например, 1,4-диоксане, этаноле, изопропаноле или диэтиленгликоле) и при повышенной температуре, например при температуре кипения растворителя или близкой к ней температуре.

4) Соединения формулы I, где X представляет NH, R³ представляет группу формулы

R, R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁷ - такие, как указаны выше для соединения формулы I, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII

где
R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для этого способа,
с соединением формулы:
(R⁵S)₂C=NR⁷
где
R⁵ и R⁷ - такие, как указаны выше для этого способа.

В обычной методике реагенты нагревают вместе в присутствии основного катализатора, например пиридина, в подходящем растворителе, например этаноле.

Соединения формулы VII могут быть получены обработкой соединения формулы III этаноловым раствором водного аммиака обычно при температуре от 40 до 50^oC.

5) Соединения формулы I, где X представляет NH, R³ представляет группу формулы

где
R⁶ представляет -OR⁵, -NHR⁵, -N(R⁵)₂ или -NHR⁹ и R, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷ и R⁹ - такие, как указаны выше для соединения формулы I, могут быть получены взаимодействием соединения формулы I, где X, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ - такие, как указаны для способа (4) получения соединений формулы I, с подходящей основной солью соединения формулы R⁵OH (т.е. алкоксидного производного) или с соединением формулы R⁵NH₂, (R⁵)₂NH или R⁹NH₂ (или, когда это уместно, подходящей его основной солью), где R⁵ и R⁹ - такие, как указаны для этого способа.

Подходящие основные соли соединений формулы R⁵OH, R⁵NH₂, (R⁵)₂NH и R⁹NH₂ включают соли щелочных металлов, например соли натрия и калия.

Реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре кипения.

6) Соединения формулы I, где X представляет NH, R³ представляет 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, которое необязательно замещено, как указано выше в определении (а) для R³ для соединения формулы I, и R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы I, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы VII, с гетероциклическим соединением с 6-членым ядром, содержащим 1 или 2 гетероатома N, которое замещено у углеродного атома в кольце на уходящую группу, например, галоген (предпочтительно хлор или бром) или группу формулы (C₁-C₄-алкил) S(O)_n-, где n = 0, 1 или 2, и необязательно еще замещено так, как указано выше для R³ для этого способа.

В обычной методике, где в качестве уходящей группы используют галоген, реакцию осуществляют в присутствии подходящего акцептора кислоты (например, диизопропилэтиламина) в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане) при температуре, приблизительно равной температуре кипения этого растворителя.

7) Соединения формулы I, где X представляет NH, R³ представляет группу формулы

R, R¹, R², R⁴ и R⁸ - такие, как указаны выше для соединения формулы I, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, где R, R¹, R² и R⁴ - такие, как указаны выше для соединения формулы VII, с соединением формулы

где
Z представляет подходящую уходящую группу (например, этокси);
R⁸ - такой, как указан выше для этого способа.

В обычной методике соединения нагревают вместе в подходящем растворителе (например, этаноле) при температуре, приблизительно равной температуре его кипения.

Соединения формулы VIII могут быть получены известными методами.

Все вышеописанные реакции и получения новых исходных материалов, используемых в предшествующих способах, традиционны, и подходящие реагенты и условия реакций для их выполнения или получения, а также способы выделения целевых продуктов хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе из предшествующих материалов и приведенных в них примеров и способов получений.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения формулы I и требуемой кислоты или требуемого основания. Соль может быть осаждена из раствора и отфильтрована или извлечена путем выпаривания растворителя.

Соединения формулы I обладают проявляющейся в релаксации гладких мышц активностью, потому что они способны открывать калиевые каналы в такой ткани. Они могут быть проверены на указанную активность описанным ниже методом, включающим измерение релаксации in vitro электрически стимулированных трахеальных колец морских свинок.

Взрослых самцов морских свинок (Porcellus, 500-900 г) убивали ударом по голове с последующим обескровливанием. Каждую трахею вырезали и помещали в раствор Кребса (состав раствора Кребса был следующим (миллимоли):
NaCl (119), KCl (4,7), NaHCO₃ (25), KH₂PO₄ (1,2), MgSO₄ (1,2), CaCl₂ (2,5), глюкоза (11), а для устранения влияния эндогенных простаноидов добавляли индометацин (2,8 мкМ), причем раствор газировали смесью 95% кислорода - 5% диоксида углерода, а температуру поддерживали постоянной на уровне 37^oC). Отсекали приросшую соединительную ткань, и открывали трахеальную трубку путем сквозного прорезания хряща на стороне, противоположной пучку гладких мышц. К хрящу на одном конце трахеальной полоски прикрепляли длинную хлопковую нить для соединения с изометрическим преобразователем, а другую нить прикрепляли к другому концу полоски для соединения с электродом для стимуляции. Препарат держали под постоянным растяжением силою 1 г на ванне с 15 мл физиологического раствора при температуре 37^oC с насыщением газообразной смесью 95% кислорода и 5 диоксида углерода. Ткань промывали с интервалами 15 минут, и позволяли ей прийти в равновесное состояние в течение 1 часа.

По окончании периода установления равновесного состояния ткань стимулировали при частоте 1 Гц, длительности импульса 0,1 мс и сверхмаксимальном напряжении 25-30 В в течение 10 секунд с интервалами 100 секунд. После стабилизации сократительных реакций в ванну добавляли разовую дозу соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и продолжали стимуляцию тканей в течение 2 часов.

Далее определяли минимальную дозу соединения формулы I, вызывающую максимальное угнетение холинергического сокращения по сравнению с контролем.

При применении для человека соединения формулы I и их соли можно вводить в отдельности, но обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предполагаемого способа введения и обычной фармацевтической практики.

Например, они могут быть введены перорально в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, отдельно или в смеси с наполнителями, или в форме элексиров, растворов или суспензий, содержащих вещества, придающие вкус и запах, или красящие вещества.

Они могут быть инъецированы парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать и другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью.

Для перорального и парентерального введения больным людям суточная доза соединений формулы I составляет от 0.01 до 20 мг/кг (одной или разделенными дозами), а предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг.

Поэтому таблетки или капсулы содержат от 1 мг до 5 г активного соединения для введения по одной, две или более за раз в соответствии с потребностью. В каждом случае врач определяет необходимую дозу, наиболее подходящую для конкретного больного, которую он меняет в зависимости от возраста, массы и чувствительности больного. Указанные дозы приведены в качестве усредненных, но в отдельных случаях могут потребоваться более широкие или более узкие пределы дозирования, которые входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I можно также вводить путем ингаляции обычно аэрозольной струей из сосуда (распылителя) под давлением с использованием подходящего распыляющего вещества, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением разовая доза может быть обеспечена путем использования клапана, выдающего дозированное количество. Сосуд (распылитель) под давлением может содержать раствор или суспензию активного соединения. Введение путем ингаляции может быть также осуществлено с использованием ингалятора с сухим порошком. Капсулы и гильзы (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошкообразную смесь соединения формулы I и подходящей порошкообразной основы, такой, как лактоза или крахмал.

Аэрозольные лекарственные формы предпочтительно выполняют так, чтобы каждая отмеренная доза (или "выброс") аэрозоля содержала от 20 мкг до 1000 мкг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для введения больному. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, находится в пределах от 20 мкг до 10 мг может быть введена одной дозой или, что более обычно, раздельными дозами на протяжении всего дня.

В соответствии с другими вариантами соединения формулы I могут быть введены в форме суппозитория, ректального или вагинального, или местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или распыляемого порошка. Например, они могут быть включены в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина, или могут быть включены (при концентрации от 1 до 10%) в мазь, состоящую из белого воска или белого вазелина в качестве основы вместе с пригодными стабилизаторами и консервантами.

В соответствии с настоящим изобретением также предлагаются:
i) фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем,
ii) Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или композиции, полезные в качестве лекарственного средства,
iii) применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, связанного с изменением тонуса и/или сократительной способностью гладкой мышцы,
iv) Применение, как указано в III, когда заболеванием является хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром разраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазия (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинкторов) пищевода или гипертензия,
v) Способ лечения или предупреждения у человека заболевания, связанного с изменением тонуса и/или сократительной способности гладкой мышцы, включающий лечение человека эффективным количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или композицией,
vi) способ, как указанный в V, когда заболеванием является хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром разраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазия пищевода или гипертензия, и
vii) промежуточные соединения формул II, III, VIA и VII.

Следующие ниже примеры иллюстрируют получение соединений формулы I.

Пример 1. (3S,4R)-4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)амино-3,4-дигидро-3- гидрокси-6-(3-гидроксифенил)-сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b) пиран

(3S, 4R)-4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)амино-3,4-дигидро-3- гидрокси-6-(3-метоксифенил)-сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,23 г) (см. получение 19) растворяли в дихлорметане (25 мл) (колба была снабжена осушительной хлоркальциевой трубкой), и к полученному раствору добавляли трибромид бора. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, в результате чего образовался осадок. Декантировали дихлорметан, и твердое вещество растворяли в 1 н. водном растворе гидроксида натрия и промывали этилацетатом. Подкислив водную фазу, получили смолу, которую собирали и высушивали при пониженном давлении при 70^oC, что дало в результате (3S,4R)-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6- (3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,123 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. > 280^oC.

MCHP: m/2 = 475 (m)⁺.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 10,20 (1H, с), 8,15 (1H, д), 8,05 (1H, д), 7,65 (1H, м), 7,50 (1H, д), 7,15-7,40 (3H, м), 7,00 (2H, м), 6,75 (1H, д), 5,50 (1H, д), 1,40 (3H, с), 1,30 (3H, с), 1,10 (3H, с) м.д.

Пример 2. (3S,4R)-3,4-Дигидро-4-(3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1- ен-1-ил)амино-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран

(3S, 4R)-4-Амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,62 г) (см. получение 20) и 1,2-диэтокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен (0,15 г) растворяли в этаноле (10 мл) (колба снабжена осушительной хлоркальциевой трубкой), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении, после чего остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь (5:95) метанол:дихлорметан, что дало (3S,4R)-3,4-дигидро-4-(3,4-диоксо-2-этоксициклобут-1-ен-1-ил) амино-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H- бензо(b)пиран в виде желтого твердого вещества.

¹-H-ЯМР (d₆-DMCO) (обнаружено два ротамера): δ/ = 10,20 (1H, шир.), 9,25 (0,5H, шир.), 9,00 (0,5H, шир.), 7,75 (2H, м), 7,38 (2H, м), 7,25 (1H, с), 7,00 (2H, м), 5,45 (0,5H, д), 5,38 (0,5Hс,), 5,30 (0,5H, с), 4,95 (1H, д), 4,75 (1H, кв), 4,60 (1H, шир.), 1,45 (1,5H, т), 1,38 (3H, с), 1,29 (1,5H, шир), 1,22 (3H, с), 0,98 (3H, с), м.д.

Пример 3. (3S, 4R)-4-(3-Циан-2-метилизотиоуреидо)-3,4-дигидро-3- гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран

(3S, 4R)-4-Амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил) сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо/b/пиран (0,6 г) (см. получение 20) и диметил N-циандитиоминокарбонат (0,24 г) растворяли в пиридине (10 мл) (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой, и смесь нагревали при 50-60^oC в течение 24 часов. Удаляли растворитель при пониженном давлении, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь этилацетата: дихлорметан = 1:1, что дало в результате неочищенный продукт, который подвергали азеотропной перегонке с этилацетатом, а затем дихлорметаном, после чего растирали с диэтиловым эфиром (для удаления остаточного пиридина), и в результате получили (3S,4R)-4-(3-циан-2-метилизотиоуреидо)-3,4-дигидро-3-гидрокси- 6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,276 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 10,25 (1H, с), 8,50 (1H, д), 7,70 (1H, д), 7,50 (1H, с), 7,30-7,45 (2H, м), 7,25 (1H, д), 6,98-7,05 (2H, м), 5,45 (1H, д), 5,40 (1H, с), 2,72 (3H, с), 1,37 (3H, с), 1,25 (3H, с), 1,07 (3H, с) м.д.

Пример 4. (3S,4R)-3,4-Дигидро-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил- 4-(3-гидроксипиридазин-6-ил)окси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран

(3S, 4R)-6-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро- 3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,35 г) (см. получение 14) и 3,6-дигидроксипиридазин (0,273 г) суспендировали в абсолютном этаноле (3 мл), к полученной суспензии добавляли сухой пиридин (0,065 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Затем удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь метанол:этилацетат = 1:99, и в результате получили (3S, 4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)-сульфонил- 4-(3-гидроксипиридазин-6-ил)окси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,155 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. >200^oC. Найдено: C 57,54, H 5,35, N 5,57. Вычислено для C₂₂H₂₂N₂O₇S, 0,20 этилацетата C 57,50, H 4,99, N 5,88%.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ/ = 12,38 (1H, с), 7,16 (4H, м), 7,25 (1H, д), 6,80-7,00 (4H, м), 5,80 (1H, с), 5,38 (1H, с), 1,38 (3H, с), 1,30 (3H, с), 1,15 (3H, с) м.д.

Пример 5. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран

(3S, 4R)-6-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро- 3,4-эпокси-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран (1,618 г) (см. получение 14) и 2,3-дигидро-2-метил-3-оксо-6-гидроксипиридазин (1,33 г) (см. J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) суспендировали в сухом 1,4-диоксане (15 мл), к полученной суспензии добавляли пиридин (0,275 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой) в течение 3 дней. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли и осушали (безводный сульфат натрия), удаляли растворитель при пониженном давлении, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь метанол:этилацетат = 1:99, что дало в результате (3S,4R)-3,4-Дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран (0,352 г) в виде белого твердого вещества. Найдено: C 58,13, H 5,00, N 5,70. Вычислено для C₂₃H₂₄N₂O₇S C 58,46, H 5,12, N 5,93%.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 7,65-7,75 (4H, м), 7,27 (1H, д), 6,82-7,05 (4H, м), 5,78 (1H, с), 5,36 (1H, с), 3,34 (3H, с), 1,39 (3H, с), 1,30 (3H, с), 1,20 (3H, с) м.д.

Пример 6. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран

(3S, 4R)-6-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро- 3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (1,664 г) (см. получение 14) и 2,3-дигидро-2-этил-3-оксо-6-гидроксипиридазин (1,52 г) (см. J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) суспендировали в сухом 1,4-диоксане (15 мл), к полученной суспензии добавляли пиридин (0,282 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой) в течение 3 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли и сушили (безводный сульфат натрия), удаляли растворитель при пониженном давлении, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь метанол:этилацетат = 1:99, что дало в результате (3S,4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран (0,340 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 186-188^oC. Найдено: C 59,16, H 5,27, N 5,10. Вычислено для C₂₄H₂₆N₂O₇S, 0,10 этилацетата: C 59,16, H 5,45, N 5,65%.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ/ =7,52-7,70 (4H, м), 7,16 (1H, д), 6,72-6,98 (4H, м), 5,72 (1H, с), 5,30 (1H, с), 4,97 (1H, м), 4,80 (1H, м), 1,28 (3H, с), 1,18 (6H, м), 1,08 (3H, с) м.д.

Пример 7. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран

(3S, 4S)-6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро- 3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (2 г) (см. получение 15) и 2,3-дигидро-2-метил-3-оксо-6-гидроксипиридазин (1,5 г) (см. J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) суспендировали в этаноле (30 мл), к полученной суспензии добавляли пиридин (0,31 г), и смесь нагревали с обратным холодильником (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой) в течение 100 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали, что дало твердое вещество, которое растворяли в смеси 0,5% метанол/дихлорметан, и раствор опять фильтровали. Фильтрат опять упаривали, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента градиент смеси метанол:дихлорметан от 0,5: 99,5 до 3,75:96,25, что дало в результате (3S,4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил)окси- 3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (1 г) в виде белого твердого вещества. Найдено: C 53,20, H 4,79, N 5,22. Вычислено для C₂₃H₂₄N₂O₇S, 0,75 CH₂Cl₂: C 53,00, H 4,79, N 5,10%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 8,04 (1H, с), 7,75-7,85 (2H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 6,90-7,10 (4H, м), 5,91 (1H, с), 3,72 (3H, с), 3,32 (1H, с), 1,45 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,30 (3H, с) м.д.

Пример 8. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-3-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран

(3S, 4S)-6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро- 3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,5 г) (см. получение 16) и 2,3-дигидро-2-метил-3-оксо-6-гидроксипиридазин (0,41 г) (см. J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) суспендировали в сухом 1,4-диоксане (8 мл), к полученной суспензии добавляли пиридин (0,085 г), и смесь нагревали с обратным холодильником (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой) в течение 20 часов. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, остаток перемешивали с дихлорметаном (30 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь гексан: этилацетат = 1:1, что дало смесь целевого продукта и эпоксидного исходного материала. Эту смесь вновь растворяли в сухом 1,4-диоксане (7 мл), добавляли 2,3-дигидро-2-метил-3-оксо-6-гидроксипиридазин (0,2 г) и пиридин (0,08 г), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в смеси 5% метанолдихлорметан и фильтровали. Фильтрат упаривали, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь метанол: дихлорметан 2,5:97,5, что дало в результате (3S,4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил- 3-оксо-пиридазин-6-ил)окси-3-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)сульфонил- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,17 г) в виде желтой пены. Найдено: C 54,19, H 4,95, N 5,21. Вычислено для C₂₃H₂₄N₂O₇S, 0,625 CH₂Cl₂: C 54,06, H 4,73, N 5,21%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ/ = 9,15 (1H, с), 7,90 (1H, д), 7,75 (1H, дд), 7,62 (1H, дд), 7,45 (1H, м), 6,94-7,10 (5H, м), 5,89 (1H, с), 3,69 (1H, с), 3,48 (1H, с), 1,51 (3H, с), 1,42 (3H, с), 1,25 (3H, с) м.д.

Пример 9. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(1,2-дигидро-1-оксо-2H-фталазин- 4-ил)-окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран

Смесь (3S, 4S)-6-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил- 3,4-дигидро-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пирана (0,81 г) (см. получение 14), фталгидразида (0,88 г), пиридина (0,5 мл) и диэтиленгликоля (10 мл) нагревали при 120^oC в течение 210 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили (безводный сульфат магния), выпаривали растворитель, и полученную в результате смолу хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь дихлорметан: метанол: 35%-ный водный раствор аммиака = 180:20:1, в результате чего получили (3S, 4R)-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-1-оксо- 2H-фталазин-4-ил)-окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,091 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (d₆DMCO): δ = 8,28 (1H, д), 7,80-7,95 (4H, м), 7,55-7,70 (3H, м), 6,95 (1H, д), 6,90 (1H, д), 6,80 (1H, д), 5,41 (1H, с), 1,50 (3H, с), 1,48 (3H, с), 1,28 (3H, с) м.д.

Пример 10. (3S,4R)-3,4-Дигидро-4-(1,2-дигидро-2-метил- 1-оксофталазин-4-ил)окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран

Смесь (3S, 4S)-6-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил- 3,4-дигидро-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пирана (0,71 г) (см. получение 14), 1,2-дигидро-4-гидрокси-2-метил-1-оксофталазина (0,846 г) (см. получение 21), пиридина (0,4 мл) и 1,4-диоксана (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Растворитель удаляли под пониженным давлением, остаток растворяли в этилацетате и промывали сначала разбавленным водным раствором лимонной кислоты и затем солевым раствором. Органическую фазу осушали (безводный сульфат магния), удаляли растворитель, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента градиент смеси дихлорметан:метанол:35%-ный водный раствор от 100:1:0,15 до 180: 20: 1, в результате чего получили (3S,4R)-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил)окси- 3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,12 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ/ = 8,40 (1H, д), 8,26 (1H, с), 7,78-7,95 (5H, м), 7,68 (2H, д), 6,95 (1H, д), 6,90 (2H, д), 6,09 (1H, с), 3,73 (3H, с), 1,60 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,32 (3H, с) м.д.

Пример 11. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин- 4-ил)окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран

(3S, 4S)-6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро- 3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,70 г) (см. получение 15) и 2,4-дигидроксипиридин (0,44 г) суспендировали в этаноле (15 мл), к полученной суспензии добавляли пиридин (0,15 г), и смесь нагревали с обратным холодильником (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой) в течение 5 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток перемешивали со смесью 5%-ный метанол/дихлорметан и затем фильтровали. Фильтрат упаривали, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь дихлорметан: метанол = 19:1, в результате чего получили (3S, 4R)-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1H-пиридин-4-ил)окси- 3-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,118 г) в виде белой пены. Найдено:: C 60,58, H 5,04, N 2,67. Вычислено для C₂₃H₂₃NO₇S, 0,30 диэтилового эфира: C 60,60, H 5,46, N 2,92%.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 10,20 (1H, шир.), 7,71 (1H, дд), 7,62 (1H, с), 7,30 - 7,40 (2H, м), 7,25 (1H, дд), 7,15 (1H, д), 6,95 - 7,05 (2H, м), 6,20 (1H, с), 6,06 (1H, дд), 5,45 (1H, с), 5,40 (1H, с), 1,48 (3H, с), 1,34 (3H, с), 1,10 (3H, с) м.д.

Дальнейшее элюирование дало (3S, 4R)-3,4-дигидро-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксипиридин-1-ил)-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил) сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,142 г) в виде пены.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 10,50 (1H, шир.), 7,96 (1H, д), 7,62 - 7,72 (2H, м), 7,35 (1H, м), 7,20 (1H, д), 6,94 - 7,00 (2H, м), 6,65 (1H, дд), 6,20 (2H, м), 5,50 (1H, с), 1,40 (3H, с), 1,32 (3H, с), 1,15 (3H, с) м.д.

Пример 12. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(1,2-дигидро-5,6-диметил-2- оксо-1H-пиридин-4-ил)окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран

(3S, 4S)-6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4- дигидро-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,70 г) (см. получение 15) и 2,4-дигидрокси-5,6-диметилпиридин (0,42 г) (см. получение 23) суспендировали в этаноле (15 мл), к полученной суспензии добавляли пиридин (0,12 г). Смесь нагревали с обратным холодильником (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой) в течение 20 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток перемешивали в смеси 20%-ный метанол/дихлорметан (50 мл), фильтровали, и фильтрат упаривали, что дало неочищенный продукт, который хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента градиент смеси дихлорметан:метанол от 19 : 1 до 9 : 1, в результате чего получили (3S, 4R)-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро- 5,6-диметил-2-оксо-1H-пиридин-4-ил)окси-3-гидрокси-6- (3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,143 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ/ = 10,30 (1H, с), 6,96 - 7,85 (8H, м), 6,18 (1H, с), 5,45 (1H, с), 5,36 (1H, с), 2,20 (3H, с), 1,84 (3H, с), 1,38 (3H, с), 1,33 (3H, с), 1,12 (3H, с) м.д.

Пример 13. (3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3- оксопиридазин-6-ил)окси-6-(3,4-дигидроксифенил)сульфонил-3-гидрокси- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран

(3S, 4R)-3,4-Дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-6-(2,4-дигидроксифенил)сульфонил-3-гидрокси-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран (0,50 г) (см. получение 26) растворяли в дихлорметане (12 мл) (в атмосфере азота), и к полученному раствору добавляли трибромид бора (4 мл 1M раствора в дихлорметане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, в результате чего образовался осадок. После добавления воды (20 мл) и дихлорметана (15 мл) образовалась нерастворимая смола, после чего декантировали растворители. Затем смолу хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь метанол:дихлорметан = 1:9, и в результате получили (3S, 4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3- оксопиридазин-6-ил)окси-6-(3,4-дигидроксифенил)сульфонил-3-гидрокси- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,33 г) в виде белой пены, которую затем растирали с диэтиловым эфиром и сушили, что дало белое твердое вещество.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 10,10 (1H, с), 9,75 (1H, с), 7,75 (1H, с), 7,65 (1H, м), 7,30 (1H, д), 7,15 (2H, м), 7,05 (1H,д), 6,95 (1H, д), 6,85 (1H, д), 5,80 (1H, с), 5,72 (1H, с), 3,60 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,31 (3H, с), 1,15 (3H, с) м.д.

Приведенные ниже примеры получения иллюстрируют получение некоторых исходных материалов, использованных в предшествующих примерах.

Пример получения 1. 4-Бромфенилпропионат
4-Бромфенол (259 г) и 4-диметиламинопиридин (1,5 г) растворяли в дихлорметане (1000 мл), полученный раствор охлаждали в ледяной бане, и добавляли к нему триэтиламин (219 мл) по каплям, благодаря чему температура реакции держалась ниже 20^oC. Затем добавляли в течение часа пропионилхлорид (137 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Смесь промывали водой и затем солевым раствором, сушили (безводный сульфат магния), и удаляли при пониженном давлении растворитель, получив в результате 4-бромфенилпропионат (344 г) в виде зеленого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,43 (2H, д), 6,94 (2H, д), 2,52 (2H, кв), 1,20 (3H, т) м.д.

Пример получения 2. 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)пропан-1-он.

4-Бромфенидпропионат (115 г) (см. получение 1) и хлорид алюминия (150 г) нагревали вместе при приблизительно 90^oC в течение 15 минут. Раствор темнел, и выделялся газообразный хлорводород. После охлаждения темную массу осторожно добавляли в лед, в результате чего образовалось коричневое твердое вещество. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, промывали соляным раствором, осушали (безводный сульфат магния), и, удалив растворитель при пониженном давлении, получили 1-(5-бром-2-гидроксифенил)пропан-1-он (110 г) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 12,28 (1H, с), 7,88 (1H, д), 7,55 (1H, дд), 6,89 (1H, д), 3,02 (2H, кв), 1,27 (3H, т) м.д.

Пример получения 3. 6-Бром-3,4-дигидро-4-оксо-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран.

1-(5-Бром-2-гидроксифенил)пропан-1-он (375 г) (см. получение 2) растворяли в смеси сухого толуола (1700 мл) и ацетона (2040 мл). К полученному раствору добавляли пиперидин (748 мл), после чего раствор нагревали с обратным холодильником в течение 7 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали последовательно водным раствором (x4) лимонной кислоты, 0,5 М водным раствором (x4) гидроксида натрия и затем солевым раствором (x3). Отделяли органическую фазу, и удаляли растворитель при пониженном давлении, получив в результате 6-бром-3,4-дигидро-4-оксо-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (408 г) в виде оранжевого масла. Найдено: C 53,59, H 1,84.

Вычислено для C₁₂H₁₃BrO₂: C 53,55, H 4,87%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,90 (1H, д), 7,50 (1H, дд), 6,79 (1H, д), 2,70 (1H, кв), 1,50 (3H, с), 1,28 (3H, с), 1,17 (3H, с) м.д.

Пример получения 4. 6-Бром-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

6-Бром-3,4-дигидро-4-оксо-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (407 г) (см. получение 3) растворяли в этаноле (1500 мл), охлаждали в ледяной бане, и добавляли к раствору по каплям в течение 20 минут борогидрид натрия (61,4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 часа, удаляли растворитель при пониженном давлении, остаток растворяли в диэтиловом эфире, и смесь промывали сначала водой и затем солевым раствором. Органический слой осушали (безводный сульфат магния), и, удалив растворитель, получили неочищенный спирт. Растворяли его в толуоле (1000 мл), к полученному раствору добавляли пара-толуолсульфокислоту (40 г), и смесь нагревали с обратным холодильником (с удалением воды) в течение 2 часов. Уменьшали объем растворителя до приблизительно 500 мл, и раствор промывали водным раствором карбоната натрия и затем солевым раствором. Органическую фазу осушали (безводный сульфат магния), и, удалив при пониженном давлении растворитель, получили 6-бром-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (350 г) в виде оранжевого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,10 (1H, дд), 6,96 (1H, д), 6,59 (1H, д), 5,96 (1H, с), 1,78 (3H, с), 1,35 (6H, с) м.д.

Пример получения 5. 6-(4-Метоксифенил)тио-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран.

6-Бром-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (9,637 г) (см. получение 4) растворяли в абсолютном этаноле (200 мл), к полученному раствору добавляли трет-бутокси натрия (11,029 г), 4-метоксибензолтиол (4,9 мл) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(O) (0,454 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Удаляли под пониженным давлением растворитель, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой осушали (безводный сульфат натрия), удаляли под пониженным давлением растворитель, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь гексан:дихлорметан = 1 : 1, в результате чего получили 6-(4-метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо/b/пиран (7,823 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,28 (2H, д), 7,05 (1H, дд), 6,92 (1H, д), 6,84 (2H, д), 6,70 (1H, д), 6,00 (1H, с), 3,80 (3H, с), 1,81 (3H, с), 1,40 (6H, с) м. д.

Пример получения 6. 6-(3-Метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-Бром-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (6,5 г) (см.получение 4) растворяли в абсолютном этаноле (135 мл), к полученному раствору добавляли трет-бутоксид натрия (7,5 г), 3-метоксибензолтиол (3,6 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (0,35 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Далее добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,3 г), и продолжали нагревание еще 48 часов. Удаляли под пониженным давлением растворитель, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой осушали (безводный сульфат натрия), удаляли под пониженным давлением растворитель, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь гексан: дихлорметан = 1:1, в результате чего получили 6-(3-метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (7,2 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (СDCl₃): δ = 7,05 - 7,20 (3H, м), 6,63-6,78 (4H, м), 6,05 (1H, c), 3,72 (3H,c), 1,83(3H,c), 1,45(6H, с), м.д.

Пример получения 7. 6-(2-Метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

6-Бром-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (9,6 г) (см. получение 4) растворяли в абсолютном этаноле (200 мл), к полученному раствору добавляли трет-бутоксид натрия (11,0 г), 2-метоксибензоилтиол (5,3 г) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (0,45 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 74 часов. Удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой осушали (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и неочищенный продукт хроматографировали сначала на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь гексан:дихлорметан = 1: 1, и затем на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси гексан: этилацетат = 24: 1, в результате чего получили 6-(2-метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (8,12 г) в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,10-7,23 (3H,м), 6,76 - 6,85 (4H,м), 6,05 (1H,с), 3,90 (3H, с), 1,83 (3H,с), 1,45 (6H,с) м.д.

Пример получения 8. 6-(4-Гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-(4-Метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (7,816 г) (см. получение 5) растворяли в сухом 2,4,6-коллидине (30 мл), к полученному раствору добавляли безводный йодид лития (10,04 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в среде азота в течение 48 часов. Затем добавляли дополнительную часть йодида лития (0,09 г) и продолжали нагревание еще 72 часа. После охлаждения смесь растворяли в дихлорметане и промывали 2 н. водным раствором (x3) хлористоводородной кислоты. Отделяли органический слой, осушали его (безводный сульфат натрия), удаляли под пониженным давлением растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента дихлорметан, в результате чего получили 6-(4-гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (5,799 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,25 (2H, д), 7,05 (1H, дд), 6,92 (1H, д), 6,70-6,80 (3H, м), 6,02(1H,с), 4,92 (1H, c), 1,85 (3H,с), 1,40 (6H,с), м.д.

Пример получения 9. 6-(3-Гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-(3-Метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (3,5 г) (см. получение 6) растворяли в сухом 2,4,6-коллидине (15 мл), к полученному раствору добавляли безводный йодид лития (3 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в среде азота в течение 24 часов. После охлаждения смесь растворяли в дихлорметане и промывали 2 н. водным раствором (x3) хлористоводородной кислоты. Органический слой осушали (безводный сульфат натрия), удаляли под пониженным давлением растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента градиент, изменяющийся от смеси гексан: дихлорметан = 1:1 до дихлорметана, в результате чего получили 6-(3-гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (2,25 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,05-7,21 (3H,м), 6,75 (2H, м), 6,60 (2H, м),6,04 (1H, с), 4,60 (1H, шир.), 1,86 (3H,с), 1,45 (6H,с), м.д.

Пример получения 10. 6-(2-Гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-(2-Метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (3,5 г) (см. получение 7) растворяли в сухом 2,4,6-коллидине (15 мл), к полученному раствору добавляли безводный йодид лития (9,0 г), и смесь нагревали при 150^oC в течение 40 часов. После охлаждения смесь растворяли в дихлорметане и промывали 2 н. водным раствором (x3) хлористоводородной кислоты. Органический слой осушили (безводный сульфат натрия), удаляли под пониженным давлением растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь гексан:дихлорметан = 1:1, в результате чего получили 6-(2-гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (1,2 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,50 (1H,д), 7,31 (1H,т), 7,05 (1H, д), 6,90 (2H, м), 6,75 (1H, д), 6,65 (1H,д), 6,55 (1H, с), 5,99(1H, с), 1,80 (3H,с), 1,37 (6H,c) м.д.

Пример получения 11. 6-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-(4-Гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (5,799 г) (см. получение 8) растворяли в сухом диметилформамиде (12 мл), и к полученному раствору добавляли имидазол (2,768 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,923 г). Колбу снабжали хлоркальциевой осушительной трубкой, и смесь перемешивали при 40^oC в течение 18 часов. Затем удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси гексан: дихлорметан = 1: 1, в результате чего получили 6-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (6,681 г) в виде масла. MCHP: m/z = 413 (+1)⁺.

¹H-ЯМР (CDCL₃): δ = 7,20 (2H,д), 7,05 (1H,дд), 6,95 (1H,д), 6,70-6,80 (3H,м), 6,02 (1H,с), 1,85 (3H,с), 1,41 (6H,с), 0,97( 9H, с), 0,21 (6H, c) м. д.

Пример получения 12. 6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-(3-Гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо/b/пиран (2,2 г), (см. получение 9) растворяли в сухом диметилформамиде (4 мл), и к полученному раствору добавляли имидазол (1,1 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,2 г). Колбу снабжали хлоркальциевой осушительной трубкой, и смесь перемешивали при 40^oC в течение часа. Добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали водным раствором (x2) гидрокарбоната натрия, сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси гексан:дихлорметан = 4:1, в результате чего получили 6-(3-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (2,84 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,00-7,18 (3H,м), 6,74 (2H, д), 6,58 (2H,м), 6,00 (1H,с), 1,80 (3H,с), 1,40 (6H,с), 0,88 (9H,с), 0,10 (6H, с) м.д.

Пример получения 13. 6-(2-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-(2-Гидроксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (1,1 г), (см. получение 10) растворяли в сухом диметилформамиде (2 мл), и к полученному раствору добавляли имидазол (0,55 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,61 г). Колбу снабжали хлоркальциевой осушительной трубкой, и смесь перемешивали при 40^oC в течение 90 минут. Добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали водным раствором (x2) гидрокарбоната натрия, сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси гексан: дихлорметан - 4:1, в результате чего получили 6-(2-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b) пиран (1,43 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,20 (1H, дд), 7,00 (2H, м), 6,78 (4H, м), 6,05 (1H, с), 1,83 (3H, с), 1,45 (6H, с), 1,05 (9H, с), 0,28 (6H, с) м.д.

Пример получения 14. (3S, 4S)-6-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро-3,4- эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран
6-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H- бензо(b) пиран (2,182 г) (см. получение 11) и [(S,S)-1,2-бис (3,5-ди-трет-бутилсалицилидамино))циклогексанмарганец (111)-хлорид (см. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,25 г) растворяли в дихлорметане (10 мл), и к полученному раствору добавляли 3 М водный раствор гипохлорита натрия (50 мл, получен из 4 М товарного отбеливающего раствора). Двухфазную систему интенсивно перемешивали в течение 20 часов и затем, до разделения двух слоев, разбавляли дихлорметаном (30 мл). Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием дихлорметана в качестве элюента, в результате чего получили (3S,4S)-6-(4-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4- эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (1,907 г). ВЭЖХ подтвердила, что этот продукт состоял из одинакового энантиомера.

MCHP: m/z = 478 (M + NH₄)⁺.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,90 (1H, д), 7,75 (3H, м), 6,90 (3H, м), 3,70 (1H, д), 1,56 (3H, с), 1,51 (3H, с), 1,26 (3H, с), 0,98 (9H, с) 0,25 (6H, с) м.д.

Пример получения 15. (3S, 4S)-6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро-3,4- эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H- бензо/b/пиран (21,0 г) (см. получение 12), 4-фенилпиридин N-оксид (2,2 г) и [(S, S)-1,2-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилидамино)]циклогексанмарганец (111)-хлорид (см. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (2,25 г) растворяли в дихлорметане (120 мл), и к полученному раствору добавляли 3 М водный раствор гипохлорита натрия (500 мл, получен из 4 М товарного отбеливающего раствора). Двухфазную систему интенсивно перемешивали в течение 24 часов и затем, до разделения двух слоев, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целлюлозный ускоритель фильтрования. Затем органический слой промывали солевым раствором, сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием дихлорметана в качестве элюента, в результате чего получили (3S, 4S)-6-(3-трет-бутилдиметилсилилоксифенил) сульфонил-3,4-дигидро-3,4-эпокси-2,2,3- триметил-2H- бензо(b)- пиран (23,6 г). ВЭЖХ подтвердила, что этот продукт состоял из одиночного энантиомера.

MCHP: m/z = 461 (M + 1)⁺.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,90 (1H, дд), 7,78 (1Н, д), 7,45 (1H, д), 7,35 (2H, м), 7,00 (1H, дд), 6,88 (1H, д), 3,70 (1H, с), 1,55 (3H, с), 1,50 (3H, с) 1,30 (3H, с), 0,97 (9H, с), 0,21 (6H, с) м.д.

Пример получения 16. (3S, 4S)-6-(2-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4-дигидро-3,4- эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

6-(2-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H- бензо(b)пиран (1,4 г) (см. получение 13), и [(S,S)-1,2-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилидамино)] циклогексанмарганец (111)-хлорид (см. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,15 г) растворяли в дихлорметане (7 мл), и к полученному раствору добавляли 3 М водный раствор гипохлорита натрия (32 мл, получен из 4 М товарного отбеливающего раствора). Двухфазную систему интенсивно перемешивали в течение 24 часов и затем, до разделения двух слоев, разбавляли дихлорметаном. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием дихлорметана в качестве элюента, в результате чего получили (3S, 4S)-6-(2-трет-бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4- дигидро-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H- бензо(b)- пиран (1,2 г),
MCHP: m/z = 461 (M + 1)⁺.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 8,10 (1H, дд), 7,85 (1H, д), 7,72 (1H, дд), 7,45 (1H, т), 7,10 (1H, т), 6,82 (2H, м), 3,68 (1H,с), 1,57 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,28 (3H, с), 0,95 (9H, с), 0,30 (6H, c) м.д.

Пример получения 17. (3S, 4S)-3,4-Дигидро-3,4-эпокси-6-(3-метоксифенил)сульфонил-2,2,3- триметил-2H-бензо(b)пиран.

6-(3-Метоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (4,2 г) (см. получение 6), и [(S,S)-1,2-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилидамино)]циклогексанмарганец (111)-хлорид (см. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,60 г) растворяли в дихлорметане (30 мл), и к полученному раствору добавляли 3 М водный раствор гипохлорита натрия (130 мл, получен из 4 М товарного отбеливающего раствора). Двухфазную систему интенсивно перемешивали в течение 24 часов и затем разбавляли дихлорметаном. Смесь фильтровали через целлюлозный ускоритель фильтрования до разведения двух слоев. Затем органический слой сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием дихлорметана в качестве элюента, в результате чего получили (3S,4S)-3,4-дигидро-3,4-эпокси-6-(3-метоксифенил)сульфонил-2,2,3- триметил-2H- бензо(b)- пиран (2,0 г) в виде светло-желтой пены.

MCHP: m/z = 361 (M + 1)⁺.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,90 (1H, д), 7,78 (1H, дд), 7,40-7,50 (3H, м), 7,08 (1H, дд), 6,89 (1H, д), 3,85 (3H, с), 3,72 (1H, с), 1,55 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,27 (3H, с) м.д.

Пример получения 18. (3S,4R)-4-Амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(3-метоксифенил)- сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

(3S, 4S)-3,4-Дигидро-3,4-эпокси-6-(3-метоксифенил)сульфонил-2,2,3- триметил-2H-бензо(b)пиран (2,0 г) (см. получение 17) растворяли в этаноле (15 мл), и к полученному раствору добавляли 35%-ный водный раствор аммиака (10 мл). Смесь нагревали при 50^oC в течение 48 часов, после чего еще добавляли раствор аммиака (5 мл) и нагревали еще 8 часов. Удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь метанол: дихлорметан - 5:95, в результате чего получили (3S, 4S), -4-амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(3-метоксифенил)сульфонил-2,2,3- триметил-2H-бензо(b)пиран (1,9 г) в виде пены. Найдено: C 58,65, H 5,77, N 3,29. Вычислено для C₁₉H₂₃NO₅S, 0,22 CH₂Cl₂: C 58,28, H 5,96, N 3,53%.

¹H-ЯМР CDCl₃): δ = 8,00 (1H, с), 7,70 (1H, дд), 7,38-7,52 (3H, м), 7,08 (1H, дд), 6,85 (1H, д), 3,90 (1H, с), 3,85 (3H, с), 2,60 (1H, шир), 1,55 (2H, шир.), 1,49 (3H, с) 1,30 (3H, с), 1,01 (3H, с) м.д.

Пример получения 19. (3S,4R)-4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6- (3-метоксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран и (3S, 4R)-4- (4-хлорпиримидин-2-ил)амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(3-метоксифенил) сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

(3S, 4R)-4-Амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(3-метоксифенил)сульфонил -2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,95 г) (см. получение 18) растворяли в сухом 1,4-диоксане, к полученному раствору добавляли 2,4-дихлорпиримидин (0,45 г) и диизопропилэтиламин (0,39 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 25 часов. Удаляли при пониженном давлении растворитель 6 и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном, после чего хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан: этилацетат = 4:1, и в результате получили (3S, 4R)-4-(4-хлорпиримидин-2-ил)амино-3,4- дигидро-3-гидрокси-6-(3-метоксифенил)-сульфонил-2,2,3-триметил-2H- бензо(b) пиран (0,25 г) в виде пены.

MCHP: m/z = 490 (m)⁺.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 8,01 (1H, д), 7,80 (1H, дд), 7,38-7,50 (4H, м), 7,05 (1H, дд), 6,90 (1H, дд), 6,80 (1H, шир.), 5,75 (1H, шир.), 5,47 (1H, д), 4,95 (1H, шир.), 3,80 (1H, с), 1,50 (3H, с), 1,45 (3H, с), 1,13 (3H, с) м.д.

Дальнейшее элюирование смесью дихлорметана:этилацетат = 1:1 дало (3S, 4R)-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6- (3-метоксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (0,64 г) в виде белого твердого вещества, и т.пл. 228-230^oC. MCHP: m/z = 490 (m)⁺.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 8,07 (1H, д), 7,85 (1H, с), 7,70 (1H, дд), 7,35-7,45 (3H, м), 7,08 (1H, дд), 6,90 (1H, дд), 6,61 (1H, дд), 5,79 (1H, д), 5,50 (1H, шир. ), 4,65 (1H, шир.), 3,85 (3H,с), 1,50 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,15 (3H, с) м.д.

Пример получения 20. (3R, 4R)-4-Амино-3,4-дигидро-3-гидрокси-6- (3-гидроксифенил)-сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

(3S, 4S)-6-(3-трет-Бутилдиметилсилилоксифенил)сульфонил-3,4- дигидро-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (2,2 г) (см. получение 15) растворяли в этаноле (25 мл), и к полученному раствору добавляли 35%-ный водный раствор аммиака (25 мл). Смесь нагревали при 40-50^oC в течение 24 часов. Удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, использовав в качестве элюента смесь метанол:дихлорметан = 7,5:92,5 в результате чего получили (3S, 4R)-4-амино- 3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H- бензо(b)пиран (1,42 г) в виде пены. Найдено: C 54,39, H 5,22, N 3,19. Вычислено для C₁₈H₂₁NO₅S, 0,50 CH₂Cl₂ : C 54,57, H 5,46, N 3,45%.

¹H-ЯМР (СDCl₃): δ = 8,07 (1H, с), 7,70 (1H, дд), 7,50 (1H, с), 7,41 (1H, д), 7,30 (1H, д), 6,99 (1H, дд), 6,81 (1H, д), 3,99 (1H, с), 3,50 (2H, шир. ), 1,48 (3H, с), 1,28 (3H, с), 1,00 (3H, с) м.д.

Пример получения 21. 1,2-Дигидро-4-гидрокси-2-метил- 1-оксофталазин.

Фталевый ангидрид (7,4 г) растворяли в горячей уксусной кислоте (50 мл), и к полученному раствору добавляли раствор метилгидразина (2,7 мл) в воде (50 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут и оставляли на ночь для охлаждения. Образовавшийся в результате осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, получив 1,2-дигидро-4-гидрокси-2-метил-1- оксофталазин (7,6 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 243-244^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ =8,28 (1H, м), 8,05 (1H, м), 7,85 (2H, м), 4,87 (1H, с), 3,66 (3H, с) м.д.

Пример получения 22. 1,2-Дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксопиридин.

2,4-Дигидроксипиридин (3,0 г) растворяли в 2 н. водном растворе гидроксида натрия (30 мл), и к полученному раствору добавляли по каплям за 90 минут диметилсульфат (3,7 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой, удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток перемешивали в смеси 5%-ный метанол/дихлорметан и фильтровали. Фильтрат упаривали, и полученный неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смесь метанол:дихлорметан = 7:93, в результате чего получили 1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2- оксопиридин (0,77 г) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 165-169^oC. Найдено: C 57,28, H 5,47, N 10,89. Вычислено для C₆H₇NO₂ : C 57,59, H 5,64, N 11,19%.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 10,50 (1H, д), 7,50 (1H, д), 5,82 (1H, дд), 5,55 (1H, д), 3,30 (3H, с) м.д.

Пример получения 23. 2,4-Дигидрокси-5,6-диметилпиридин.

5,6-Диметил-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран (11,92 г) (см. J. C.S. Perkin Trans 1, 1980, 2272) растворяли в 1,4-диоксане (80 мл), к полученному раствору добавляли водный 35% раствор аммиака (40 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 минут. Раствор оставляли на ночь для охлаждения, после чего осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 90^oC в течение 24 часов, получив в результате 2,4-дигидрокси-5,6-диметилпиридин (3,47 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (d₆-DMCO): δ = 10,75 (1H, шир.), 5,42 (1H, с), 2,09 (3H, с), 1,78 (3H, с) м.д.

Пример получения 24. 6-(3,4-Диметоксифенил)тио-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран.

6-Бром-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (7,4 г) (см. получение 4) растворяли в абсолютном этаноле (150 мл), к полученному раствору добавляли трет-бутоксид натрия (8,5 г), 3,4-диметоксибензолтиол (5 г) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (0,5 г), и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере в течение 24 часов. Затем добавляли дополнительную порцию тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) (0,5 г) и продолжали нагревание еще 24 часа. Удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и полученный неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси гексан:дихлорметан = 1:4, получив в результате 6-(3,4-диметоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H- бензо(b)пиран (7,4 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,20 (1H, дд), 6,85-7,00 (3H, м), 6,80 (1H, д), 6,72 (1H, д), 6,03 (1H, с), 3,85 (3H, с), 3,80(3Н, с), 1,85 (3H, с), 1,41 (6H, с) м.д.

Пример получения 25. (3S,4S)-3,4-Дигидрок-6-(3,4- диметоксифенил)сульфонил-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

6-(3,4-Диметоксифенил)тио-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)-пиран (3,1 г) (см. получение 24), 4-фенилпиридин-N-оксид (0,4 г) и [(S, S)-1,2- бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилдамино)]-циклогексанмарганец (III) хлорид (0,4 г) растворяли в дихлорметане (35 мл), и к полученному раствору добавляли 3 М водный раствор гипохлорита натрия (100 мл, получен из 4 М товарного отбеливающего раствора). Двухфазную систему интенсивно перемешивали в течение 24 часов и затем, до разделения на два слоя, разбавляли дихлорметаном. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:этилацетат = 19:1, и в результате получили (3S, 4S)-3,4-дигидро-6-)3,4-диметоксифенил) сульфонил-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (3,0 г) в виде желтой пены.

MCHP: m/z = 408 (m + NH₄)⁺.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,89 (1H, д), 7,75 (1H, дд), 7,53 (1H, дд), 7,35 (1H, д), 6,80-7,00 (2H, м), 3,92 (6H, с), 3,71 (1H, с), 1,59 (3H, с), 1,52 (3H, с), 1,29 (3H, с) м.д.

Пример получения 26. (3S,4R)-3,4-Дигидро-4-(2,4-дигидро-2-метил- 3-оксипиридазин-6-ил)окси-6-(3,4-диметоксифенил)сульфонил-3-гидрокси- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

(3S, 4S)-3,4-Дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)сульфонил-3,4-эпокси- 2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран (3,0 г) (см. получение 25) и 2,3-дигидро-2-метил-3-оксо-6-гидроксипиридазин (2,0 г) (см. J. Org. Chem., 1971, 36, 3372) суспендировали в сухом 1,4-диоксане (30 мл), к полученной суспензии добавляли пиридин (0,61 г), и смесь нагревали с обратным холодильником (колба снабжена хлоркальциевой осушительной трубкой) в течение 2 дней. Удаляли при пониженном давлении растворитель, и остаток перемешивали со смесью 5% метанол/дихлор-метан и фильтровали. Фильтра упаривали, и полученный неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния с использованием в качестве элюента смеси метанол: дихлорметан = 2,5:97,5, в результате чего получили (3S, 4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин- 6-ил)окси-6-(3,4-диметоксифенил)сульфонил-3-гидрокси-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран (1,7 г) в виде желтой пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,90 (1H, д), 7,75 (1H, дд), 7,52 (1H, дд), 7,35 (1H, с), 7,10 (2H, м), 6,90 (2H, м), 3,92 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,70 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,25 (3H, с) м.д.

Пример получения 27. 6-Бром-3,4-дигидро-4-оксо-2,2,3-триметил- 2H-бензо(b)пиран (Альтернативная методика получения соединения из получения 3)
a) 1-(5-Бром-2-гидроксифенил)пропан-1-он.

К перемешиваемой смеси трихлорида алюминия (2,5 кг) в дихлорметане (5000 мл) при комнатной температуре добавляли в течение 5 минут пропаноилхлорид (864 г). Смесь перемешивали 45 минут при комнатной температуре, после чего добавляли к ней в течение 15 минут раствор 4-броманизола (875 г) в дихлорметане (1000 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и затем охлаждали и перемешивали при комнатной температуре всю ночь.

Реакционную смесь резко охлаждали путем медленного (в течение 40 минут) выливали ее на лед (11 кг). Смесь перемешивали 30 минут с последующим разделением слоев. Затем водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 · 1000 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (2 · 2000 мл). Две трети растворителя удаляли из органического слоя путем отгонки при атмосферном давлении. Продолжая перегонку, медленно добавляли метанол (3750 мл). Перегонку продолжали до тех пор, пока не были достигнуты температуры 64^oC корпуса перегонного аппарата и температура 62^oC головной его части. Затем к раствору при этой температуре добавляли воду (270 мл), и охлаждали реакционную смесь до выпадения осадка небелого твердого вещества. После охлаждения реакционной смеси до 20^oC медленно добавляли дополнительную воду (270 мл), и смесь гранулировали при примерно 10^oC в течение 2 часов.

Твердое вещество отфильтровывали и осторожно промывали на мягкой подкладке смесью метанол:вода (6:1 по объему), затем сушили при пониженном давлении при 50^oC, и в результате получили указанное в заголовке соединение (960 г).

b) 6-Бром-3-дигидро-4-оксо-2,2,3-триметил-2H-бензо(b)пиран.

К перемешиваемому раствору полученного на стадии (a) продукта (1,46 кг) в ацетоне (7300 мл) и ксилоле (6570 мл) добавляли пиперидин (3,04 кг), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 5 дней.

Реакционную смесь охлаждали и промывали последовательно водой (2 · 3000 мл), а затем 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (2 · 5000 мл) (с охлаждением льдом), 2 н. водным раствором гидроксида натрия (3000 мл) и водой (2 · 3000 мл).

Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (1,46 кг).

Фармакологические данные.

Выбранные соединения, полученные в предшествующих примерах, испытывали на активность, проявляющуюся в релаксации (расслаблении) гладких мышц, методом, включающим измерение релаксации in vitro препаратом электрически стимулированных трахеальных колец морских свинок.

Результаты представлены в данной ниже таблице, в которой показана минимальная доза¹ соединения, вызывающая максимальное угнетение холинергического сокращения относительно контрольного.

Формула изобретения

1. Бензопираны общей формулы I

где Х представляет О или NH;
R и R¹ каждый независимо выбран из H и C₁-C₄-алкила;
R² - H или C₁-C₄-алкил,
R³ представляет: а) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома N, причем указанное кольцо связано с Х через атом углерода в кольце, необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в сконденсированной бензольной части) С₁-С₆-алкилом, гидрокси, галогеном, или оксогруппой при условии, что R³ не является -N-(C₁-C₆-алкил)-пиридонильной группой, b) когда Х - NH-группу формулы

или с), когда Х представляет NH-группу формулы

R⁴ представляет фенил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами;
R⁵ - C₁-C₆-алкил;
R⁶ - SR⁵;
R⁷ - циано;
R⁸ - OR⁵.

или их фармацевтически приемлемая соль.

2. Бензопираны по п. 1, в которых Х представляет О или NH; R, R¹ и R² каждый - С₁-С₄-алкил; R³ представляет: (а) 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома азота, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным кольцом и необязательно замещено (в том числе в сконденсированной бензольной части) С₁-С₄-алкилом, гидрокси, галогеном или оксогруппой, b) группу формулы

или (с) - группу формулы

R⁴ - фенил, замещенный 1 или 2 гидрокси-группами;
R⁶ представляет - SR⁵;
R⁸ представляет -OR⁵;
R⁵ и R⁷ принимают значения, указанные в п.1.

3. Бензопираны по п.2, в которых Х представлено О; R, R¹ и R² каждый - метил; R³ - 1,2-дигидро-2-оксо-1Н-пиридин-4-ил, 1,2-дигидро-5,6-диметил-2-оксо-1Н-пиридин-4-ил, 3-гидроксипиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил, 2,3-дигидро-2-этил-3-оксопиридазин-6-ил, 1,2-дигидро-1-оксо-2Н-фталазин-4-ил, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксофталазин-4-ил, 2-хлорпиримидин-4-ил, 3,4-диоксо-2-этокциклобут-1-ен-1-ил или 3-циано-2-метилизотиоуреидо;
R⁴ - 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил или 3,4-дигидроксифенил.

4. Бензопираны по п.3, в которых R³ - 1,2-дигидро-2-оксо-1Н-пиридин-4-ил или 2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил и R⁴ - 3-гидроксифенил или 4-гидроксифенил.

5. Бензопираны по пп.1 - 4, которые имеют общую формулу IA

где X, R, R¹ - R⁴ указаны в п.1.

6. Бензопираны по п.1, которые выбраны из группы, состоящей из 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил)окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2Н-бензо(b)пирана и 3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил)окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2Н-бензо(b)пирана, или фармацевтически приемлемая соль того или другого из указанных соединений, или (3S, 4R)-стереоизомерная форма любого из них.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью, расслабляющей гладкие мышцы, включающая активный агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что композиция содержит в качестве активного агента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из п.1 - 6 в эффективном количестве.

8. Бензопираны формулы I по любому из пп.1 - 6 или их фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве лекарственного средства.

9. Бензопираны формулы I по любому из пп.1 - 6, обладающие активностью, расслабляющей гладкие мышцы.

10. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения заболевания, связанного с изменением тонуса и/или сократительной способности гладкой мышцы.

11. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения заболеваний, выбранных из следующей группы: хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазия (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинктеров) пищевода или гипертензия.

12. Способ лечения заболевания, связанного с изменением тонуса и/или сократительной способности гладкой мышцы, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 6.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанным заболеванием является хроническая обструкция дыхательных путей, астма, недержание мочи, синдром раздраженной толстой кишки, заболевание, связанное с образованием дивертикулов, ахалазия (нарушение способности расслабления гладкомышечных сфинктеров) пищевода или гипертензия.

14. Бензопираны общей формулы II

где R¹⁰ - фенил, замещенный 1 или 2 защитными гидроксигруппами;
X, R, R¹, R² и R³ принимают значения, указанные в п.1.

15. Бензопираны общей формулы VIA

где R^10b - фенил, замещенный три(С₁-С₄-алкил)силилоксигруппой;
R, R¹ и R² принимают значения, указанные в п.1.

16. Бензопираны общей формулы VII

где R, R¹, R² и R⁴ принимает значения, указанные в п.1.

17. Бензопираны формулы VIA по п.15, где три-(С₁-С₄-алкил)силилоксигруппой в определении символа R^10b является трет-бутилдиметилсилилоксигруппа.

18. Бензопираны формулы II по п.14, где защищенной гидроксигруппой в определении символа R¹⁰ являлется С₁-С₄-алкокси-, предпочтительно метоксигруппа.

19. Бензопиран по п.1, который представляет собой (3S, 4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил)окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2Н-бензо(b)пиран, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Бензопиран по п.1, который представляет собой (3S, 4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил)-окси-3-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3 - триметил-2Н-бензо(b)пиран, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что полезна для лечения заболеваний, выбранных из следующей группы: заболевания периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, ишемия миокарда и мозга, стенокардия, пятнистая плешивость у мужчин, сердечная аритмия, усталость или паралич скелетных мышц (миотоническая мышечная дистрофия), глаукома, эпилепсия, шум в ушах, головокружение и дисменорея (расстройство менструального цикла).

РИСУНКИ

Рисунок 1