Гетероциклическое соединение в качестве антагонистов 5-нт4 - рецепторов, способ получения и фармацевтическая композиция

 

Гетероциклическое соединение формулы I, где X₁-(CH₂)_x-X₂ образует 5-7-членный цикл; X₁-O; X₂-O, NR или NRCO, где R - водород или алкил; x = 1,2 или 3; R₁ - атом водорода, галогена или аминогруппа; R₂ и R₃ - атом водорода или галогена; R₄ и R₅-M; y - o или NH4 Z - группа формулы R¹_a -алкил или бензил, возможно замещенный атомом галогена или алкоксигруппой. Соединения I могут быть использованы в производстве лекарственных средств для лечения желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых расстройств и расстройств центральной нервной системы. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к использованию соединений в качестве антагонистов 5-HT₄-рецепторов в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы (ЦНС) и/или сердечно-сосудистых заболеваний, а также к некоторым новым соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении 5-HT₄-рецепторов.

В журналах Еuropean Tvicrnol Parmacol. 146 (1988), 187-188 и Naunyn-Schmiedebergis Arch Parmacol (1989) 340:403-410 описан неклассический 5-гидрокситриптаминный рецептор, названный теперь 5-HT₄-рецептором, и ICS 205-930, который является также антагонистом 5-HT₃-рецептора и противодействует этому рецептору.

Некоторые антагонисты 5-HT₃-рецептора открыты как возможные средства для лечения некоторых видов синдрома кишечного раздражения (см. EP-A-189002 (Sandoz Limited) и EP-A-201165 (Beecham Group p.l.с.) Взаимодействия 5-HT₃-рецептора, которые можно использовать при лечении синдрома толстой кишки, связаны либо с внутренними болевыми ощущениями и с аспектами патологических ощущений этого заболевания, либо они относятся к способности некоторых антагонистов 5-HT-рецептора вызывать констипацию у добровольцев.

Некоторые антагонисты рецептора 5-HT открыты в качестве средства лечения желудочно-кишечных расстройств, связанных с подвижностью верхнего кишечника [см. EP-A-226266 (Glaxo Group Ltd) и EP-A-189002 (Sandoz Limited)]. Антагонисты рецептора 5-HT являются также хорошо известными противорвотными средствами, такими как ондансетрон (oudansetron), гранисетрон (granisetron) и трописетрон (tropisetron) (см. Drags of the Future 1989, 14(9) p. 875 - F. D. King and G.J. sanger).

В заявке PCT/GB91/00650 (Smithkline and French Laboratories - Limited) описано использование карбиотонических антагонистов рецептора 5-HT₄ в лечении предсердных аритмий и приступов.

В заявке EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c.) описана группа соединений для возможного использования в качестве средств для лечения расстройств желудочно-кишечной перистальтики.

В заявке WO 92/10494 (Beecham Group p.l.c.) описаны антагонисты рецептора 5-HT₄, производные 2,3-дизамещенной алкилендиоксибензойной кислоты.

В настоящее время найдено, что некоторые соединения, заключенные в общей формуле, предложенной в данном изобретении, и их производные соединения обладают свойствами антагонистов рецептора 5-HT₄ и, следовательно, вероятно их использование в лечении раздраженного синдрома толстой кишки или предсердных аритмий и приступов.

Возможно также использование соединений данного изобретения в лечении расстройств центральной нервной системы, таких как беспокойство и/или мигрень, в лечении нарушений подвижности верхнего кишечника и в качестве противорвотных средств.

Используемый здесь термин "лечение" включает также профилактику в случае возможности.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает использование соединения общей формулы I или фармацевтически приемлемой соли данного соединения в котором X₁-(CH₂)_x - X₂ образует 5-7-членный цикл, где X₁ - O или S; X₂ - O, S, NR или NRCO, где R - водород или C_1-6-алкил; x равен 1, 2 или 3; R₁ - водород, амино, галоид, C_1-6-алкил, гидрокси или C_1-6-алкокси; R₂ - водород, галоид, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, нитро, амино или C_1-6-алкилтио;
R₃ - водород, галоид, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси или амино;
R₄ и R₅ - независимо водород или C_1-6-алкил;
y - O или NH;
Z - соответствует подформулам (а), (б) или (в)



где
-(CH₂)¹_n соединен с атомом углерода или азота и
n¹ - 1, 2, 3 или 4; n² - 1 или 2; n³ - 2, 3, 4 или 5; q - 0, 1, 2 или 3; p - 0 или 2; m - 0, 1 или 2;
Ra - водород или липофильная группа, такая как C_1-12-алкил или аралкил;
R₆, R₇ и R₈ - независимо водород или C_1-6-алкил; и
R₉ - водород или C_1-10-алкил;
или соединение формулы I, где CO-Y связь замещена гетероциклическим биоизостереном
в производстве медикаментов для использования в качестве антагониста 5-HT₄-рецептора.

Примеры алкильных или алкилсодержащих групп включают C₁, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ или C₁₂ разветвленные или прямые цепочки или циклический алкил, как необходимо. C_1-4- алкильные группы включают метил, этил, н- и изо-пропил, н-, изо-, втор- и трет-бутил. Циклический алкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Арил включает фенил и нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галоида, C_1-6-алкила и C_1-6-алкокси, соответствующим для Ra является бензил.

Галоид включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор.

Соответствующим биоизостереном для амидной или эфирной связи, содержащей Y в формуле I, является соединение формулы (г)

где пунктирный цикл представляет одну или две двойных связи в любом положении в 5-членном цикле; H, J и I - независимо кислород, сера, азот или углерод, при условии, что по крайней мере один из H, J и I отличен от углерода; U - азот или углерод.

Соответствующие примеры (г) описаны для X, Y и X в EP-A-328200 (Mersk Sharp & Dohme Ltd), такие как оксадиазоловый фрагмент.

Соответствующие примеры фрагмента X₁-(CH₂)_x-X₂ включают O-(CH₂)₂-O, O-(CH₂)₃-O, O-(CH₂)₂NR₄, O-(CH₂)₂-S или O-CH₂-CONR₄, где любые метиленовые связи являются необязательно моно- и дизамещенными C_1-6-алкильными группами, такими как метил. Предпочтительной группой X₁-(CH₂)₂-X₂ является O-(CH₂)₂-O. R₁ предпочтительно водород или амино.

R₂ предпочтительно водород или галоид.

R₃ предпочтительно водород или галоид.

R₄ и R₅ часто являются водородом. В том случае, когда R₄/R₅ C_1-6-алкил, это часто - метил. В частности, когда R₄ и R₅ являются метилами, дизаместитель, содержащий X₁ и X₂ - O-C(CH₃)₂-O.

Y предпочтительно O.

Когда Z соответствует подформуле (а), n¹ является предпочтительно 2, 3 или 4 в том случае, когда азацикл присоединен к атому азота, и n¹ является предпочтительно 1, когда азацикл присоединен к атому углерода, такому как в положении 4 при q равном 2.

Когда Z соответствует подформуле (б), n² является предпочтительно таким, чтобы количество атомов углерода между эфирной или амидной связью составляет от 2 до 4 атомов углерода.

Соответствующие величины для p и m включают P = m = 1; p = 0, m = 1, m = 2, p = 1.

Когда Z соответствует подформуле (в), n³ является предпочтительно 2, 3 или 4.

R₈ и R₉ предпочтительно оба алкилы, в частности один из R₈, R₉ является C₄ или большим алкилом.

Особый интерес представляют следующие значения:






Изобретение также обеспечивает получение новых соединений, входящих в формулу (I) , в особенности с боковыми цепочками формул (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI).

Другие представляющие интерес значения Z описаны со ссылкой на примеры, в особенности, те, в которых боковая цепочка формулы (I) или (II) замещена соответствующей боковой цепочкой с алкильным или необязательно замещенным бензольным N-заместителем и/или в которых 4-пиперидильная группа замещена 3-пирролидинилом или 3-азетидинилом.

Изобретение обеспечивает также новые соединения, входящие в формулу (I), в которых X₁-(CH₂)_x - X₂ имеет строение O-(CH₂)₂ - О, особенно соединения, в которых боковая цепочка Z имеет строение, соответствующее подформуле (a) или (в).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединенных кислот с соответствующими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, борная, фосфорная, серная кислоты, и фармацевтически приемлемые соли органических кислот, таких как уксусная, винная малеиновая, лимонная, сукциновая, бензойная, аскорбиновая, метансульфоновая, α -кетоглутаровая, α-2-глицеролфосфорная и глукоз-1-фосфорная кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают четвертичные производные соединений формулы (I), такие как четвертичные производные с соединениями формулы R_x - T, где R_x - C_1-6-алкил, фенил-C_1-6-алкил или C_5-7-циклоалкил, T - радикал, соответствующий аниону кислоты. Соответствующие примеры R_x включают метил, этил, и н- и изо-пропил; бензил и фенэтил. Соответствующие примеры T включают галиды такие, как хлорид, бромид и йодид.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают также внутренние соли такие, как N-оксиды.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли (в том числе четвертичные производные и N-оксиды) могут также образовывать фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, которые всегда включают соединение формулы (I) или его соль, как определено выше.

Будет показано также, что (CH₂)²_n - фрагмент соединений формулы (I), где Z соответствует структуре (б), может принимать α или β конфигурацию относительно конденсированного азабициклического фрагмента.

Соединение формулы (I), где CO-Y представляет собой эфирную или амидную связь, получают соответствующим взаимодействием фрагмента Z с соответствующей кислотой. Соответствующие методы описаны в GB 212538A (Sandoz Limited) GB 1593146A, EP-A-36269 и WO 92/05174 (Beecham Group p. l. c.). Для случая, когда CO-Y замещен гетероциклическим биоизостереном, соответствующие методы описаны в EP-A-328200 (Merck Sharp & Dohme Limited).

Изобретение также включает метод получения новых соединений формулы (I), который включает взаимодействие соответствующего производного бензойной кислоты с соответствующим спиртом или амином. Метод включает взаимодействие производного бензойной кислоты, в котором ароматические заместители являются такими, как это требуется в конце соединения формулы (I) или заместители могут быть обращены в такие заместители со спиртом или амином, содержащим Z или группу, которая обратима в него, и затем, если это необходимо, конверсию заместителей производных бензойной кислоты и/или Z, и необязательное образование фармацевтически приемлемой соли.

Соответствующие примеры конверсий в ароматических заместителях включают хлорирование водорода хлором, восстановление нитрогруппы до аминогруппы, дегидрогалогенирование, такое как дебромирование и/или реакция 2,3-дизамещенной бензойной кислоты с этиленгликолем с образованием бензодиоксана.

Соответствующие примеры конверсий в Z-содержащем фрагменте включают конверсионные модификации N-заместителя замещением и/или снятием защиты или в случае, когда в конце требуется 2-, 3- или 4-замещенный пиперидил, восстановлением соответствующего пиридилпроизводного.

Любое взаимодействие X и/или Z, однако, проводится прежде всего для образования эфирной или амидной связи.

Промежуточные продукты азабициклической боковой цепочки (CH₂)²_n-OH, когда Z соответствует (б) в формуле (I), являются хорошо известными соединениями или могут быть получены из кетонов формулы (II):

в соответствии с подходящими методами.

Соединения данного изобретения являются антагонистами 5-HT₄-рецептора и, как полагают, могут быть использованы в лечении и профилактике желудочно-кишечных болезней, сердечно-сосудистых расстройств и заболеваний центральной нервной системы.

Они представляют потенциальный интерес в лечении воспалительного синдрома толстой кишки (ВСТК), в особенности видов, ВСТК, связанных с поносом, т. е. эти соединения блокируют способность 5-НТ стимулировать подвижность кишечника посредством активации кишечных нейронов. В опытах в ВСТК на животных это может быть измерено как уменьшение скорости дефекации. Возможно также их использование в лечении недержания мочи, которое часто сопровождает ВСТК.

Они могут быть также потенциально использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, связанных с перистальтикой верхнего кишечника и в качестве противорвотных средств. В особенности, они могут использоваться в лечении тошноты и желудочных симптомов желудочно-пищеводного регургитационного расстройства и диспепсии. Противорвотная активность определена в известных опытах на животных с индуцированной посредством цитотоксического агента/иррациации рвотой.

Специфические кардиотонические антагонисты 5-НТ₄-рецептора, которые предотвращают предсердную фибрилляцию и другие предсердные аритмии, связанные с 5-НТ-рецептором, должны, как ожидали, уменьшать появление приступов (см. A. T. Kanmann 1990, Naunyn-Schmiedebergis Arch Pharmacol 342, 619 - 622 для соответствующего метода тестирования на животных).

Успокаивающее действие проявляется, вероятно, через воздействие на гиппокампус (Dumuis et al, 1988, Mol Pharmacol 34, 880 - 887). Активность может быть продемонстрирована в опытах на стандартных животных моделях, в тесте общественного взаимодействия и в тесте X-лабиринта.

Страдающие мигренью часто подвергаются ситуациям, связанным со страхом и эмоциональным стрессом, которые предшествуют появлению головной боли (Sach, 1985, Migraine, Pau Books, London). Было замечено, что непосредственно во время и в течение 48 часов после мигреневой атаки содержание циклического аденозинмонофосфата (АМФ) в церебральной жидкости значительно повышается. Полагают, что мигрень, включающий продромальную фазу и ассоциированное увеличение содержания циклического АМФ, связан со стимулирующим действием рецепторов 5-НТ₄, а следовательно, введение антагониста 5-НТ₄ является потенциально благоприятным для отражения мигреневой атаки.

Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Такие композиции получают смещением и обычно употребляют внутрь орально, назально или ректально, или перентеральным введением и они могут быть в форме таблеток, капсул, оральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, составных порошков, назальных растворов для впрыскивания, суппозиторий, растворов и суспензий для инъекций и вливаний. Оральное введение композиций является предпочтительным, так как оно более подходит для общего применения.

Таблетки и капсулы для орального введения, как правило, выпускаются в единичной дозе и содержат соответствующие экципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, связывающие агенты, дезинтегранты, красители, корригенты и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с хорошо известными методами, например, энтеросолюбильным покрытием.

Соответствующие наполнители для применения включают целлюлозу, маннитол, лактозу и другие аналогичные агенты. Соответствующие дезинтегранты включают крахмал, поливинилполипирролидон и производные крахмала, такие как натриевый крахмальный гликоллат. Соответствующие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния.

Соответствующие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурил сульфат натрия. Жидкие препараты для орального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или выполнены в виде сухого продукта для смешения с водой или другим компонентом перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать подходящие добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбитол, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитан моноолеат или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые жиры), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, такие как эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; пресерванты, например, метиловый или пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты или сорбиновой кислоты и, в случае необходимости, соответствующие коррегирующие или красящие агенты.

Жидкие препараты для орального введения обычно изготавливают в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или представляют в виде сухого продукта для соединения с водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать соответствующие добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители (которые могут включать пищевые жирные масла), пресерванты и коррегирующие или красящие агенты.

Композиции для орального введения могут быть приготовлены соответствующими методами связывания, наполнения или таблетирования. Повторные операции связывания могут быть использованы для распределения активного агента внутри этих композиций, содержащих значительные количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются доступными для осуществления.

Для перентерального введения приготавливают жидкие формы, содержащие единичную дозу соединения данного изобретения и стерильный носитель. Соединение, в зависимости от вида носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено. Растворы для перентерального введения обычно приготавливают растворением в носителе и фильтрующей стерилизацией перед нанесением в соответствующий сосуд или ампулу и герметизацией. Полезно также растворять в носителе адъюванты, такие как локальные анастезирующие вещества, пресерванты и буферирующие агенты. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после наполнения ею сосуда, и вода удалена под вакуумом.

Суспензии для перентерального введения приготавливают главным образом этим же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения и стерилизуют экспозицией в окиси этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Полезно включать в композицию поверхностно-активный или смачивающий агент для усиления однородности распределения соединения данного изобретения.

Изобретение, кроме того, предлагает способ лечения или профилактики воспалительного синдрома толстой кишки, дисперсии, предсердной аритмии и приступов, страха и/или мигрени у млекопитающих, таких как человек, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли.

Количество, необходимое для эффективного лечения расстройств, описанных выше, зависит от относительной эффективности соединений данного изобретения, природы и тяжести заболевания, которое лечат, и веса млекопитающего. Тем не менее единичная доза для взрослого весом 70 мг будет обычно содержать от 0,05 до 1000 мг, например, от 0,5 до 500 мг соединения данного изобретения. Единичная доза может быть введена один раз или более в день, например, 2, 3 или 4 раза в день, более приемлемо 1-3 раза в день, что находится в области приблизительно от 0,0001 до 50 мг/кг/день, более приемлемо от 0,0002 до 25 мг/кг/день.

Никаких неблагоприятных токсикологических действий не было обнаружено в пределах вышеуказанных доз.

Изобретение также предлагает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного терапевтического средства, в частности для лечения воспалительного синдрома толстой кишки, желудочно-пищеводного регугитационного расстройства, диспепсии, предсердной аритмии и приступов, страха и/или мигрени.

Последующие примеры ( см. в конце текста) иллюстрируют получение соединений формулы (I); следующие описания относятся к промежуточным продуктам (описания 1-3 и 11 представляют собой примеры введения промежуточных продуктов, содержащих фрагмент X₁-(CH₂)_x-X₂; описания 4-9 и 10 - боковая цепочка, содержащая промежуточные продукты и описание 12 - пиперидильные промежуточные продукты, полученные из соответствующего соединения, в котором Z соответствует подформуле (а) и который получен в свою очередь из соответствующего пиридил-производного.

Пример 1
8-Амино-7-хлор-/1-бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат (П1)
Суспензию 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (получена из соответствующей 7-H кислоты хлорированием защищенной формы) (720 мг) растворяют в ацетонитриле (10 мл). Бис-карбонилдиимидазол (500 мг) добавляют и перемешивают реакционную массу в течение 2 часов. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток сушат. Раствор 1-бутил-4-пиперидинметанола (510 мг) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) добавляют по каплям к раствору н-бутиллития (1,88 мл 1,6 М раствора в гексане) при 0^oC и полученный раствор перемешивают в течение 15 минут. Имидазодолид, полученный как описано выше, растворяют в сухом ТГФ (25 мл), и полученный раствор добавляют по каплям к раствору алкоголята лития в сухом ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток распределяют между этилацетатом (ЭA) и H₂O, слой этилацетата отделяют. Раствор промывают несколько раз водой и сушат (MgO₄). В результате испарения растворителя получают желтый гум, который очищают методом колоночной хроматографии на SiO₂ с использованием в качестве элюента смеси, содержащей 95% CHCl₃ и 5% MeOH. Продукт выделяют в виде хлористоводородной соли с т.п. 243-244^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1H), 4,48 (уш.с., 2H), 4,26 - 4,38 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 2,93 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,30 - 2,40 (м, 2H), 1,20 - 2,05 (м, 11H), 0,90 (т, 3H).

Примеры с 2 по 12
Следующие соединения получают аналогично:
8-Амино-(1-бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П2)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,39 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,3 - 4,24 (м, 4H), 4,05 - 4,15 (4H), 2,9 - 3,1 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,2 - 2,05 (м, 11H), 0,90 (т, 3H).

7-Бром-5-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4(бензодиоксан-5-карбоксилат (П3)
т.пл. 205-206^oC (хлорводородная соль)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,5 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,3 - 4,42 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 2,90 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,22 - 2,05 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

1-Бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат (П4)
т.пл. 144-146^oC (хлорводородная соль)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,38 (д. д., 1H), 7,0 (д.д., 1H), 6,82 (т, 1H), 4,28 - 4,4 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 2,9 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,22 - 2,05 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

7-Хлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П5)
т.пл. 185-186^oC (хлористоводородная соль)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,37 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,25 - 4,40 (м, 4H), 4,14 (д, 2H), 2,98 (уш.д., 2H), 2,28 - 2,38 (м, 2H), 1,24 - 2,00 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

8-Амино-6,7-дихлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4- (бензодиоксан-5-карбоксилат (П6)
т.пл. 168-169^oC (хлорводородная соль)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание).

δ: 4,39 (с, 2H), 4,28 - 4,37 (м, 4H), 4,15 (д, 2H), 2,9 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,22 - 1,98 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

8-Амино-7-йод-(1-циклогексилметил-4-пиперидил/метил-1,4- бензодиоксан-5-карбоксилат (П7)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,79 (с, 1H), 4,50 - 4,59 (д, 2H), 4,28 - 4,37 (м, 4H), 4,15 (д, 2H), 2,90 - 3,06 (уш.д., 2H), 0,80 - 2,30 (м, 20H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-(ах-3-хино-лизидинил)метилкарбоксилат (П8)
т.пл. 139-140^oC
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,42 (с, 1H), 4,19 - 4,5 (м, 8H), 2,72 (д.д., 1H), 2,60 (уш.д., 1H), 1,10 - 2,11 (м, 14H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-(экв. -3-хинолизидинил) метилкарбоксилат (П9)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1H), 4,48 (уш.с., 2H), 4,28 - 4,38 (м, 4H), 3,95 - 4,15 (м, 2H), 3,0 (уш.д., 1H), 2,83 (уш.д., 1H), 1,01 - 2,20 (м, 14H).

8-Амино-7-хлор-(1-циклогексилметил-4-пиперидил)метил-1,4- бензодиоксан-5-карбоксилат (П10)
т.пл. 185-186^oC (хлористоводородная соль)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание).

δ: 7,49 (с, 1H), 4,48 (уш.с., 2H), 4,30 - 4,38 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 2,82 - 2,91 (уш.д., 2H), 2,10 (д, 2H), 0,80 - 1,95 (м, 18H).

экв.-Хинолизидин-2-илметил-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П11)
т.пл. 191-192^oC (хлорводородная соль)
ПМР (d⁶DMSO) (HCl соль)
δ: 7,24 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 4,28 - 4,36 (м, 4H), 4,11 (д, 2H), 3,25 - 3,36 (м, 2H), 2,76 - 3,11 (м, 1H), 2,01 - 2,13 (м, 1H), 1,36 - 1,92 (м, 10H).

экв.-Хинолизидин-2-илметил-8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П12)
т.пл. 173-175^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,48 (с, 1H), 4,45 (уш.с., 2H), 4,28 - 4,40 (м, 4H), 4,07 (д, 2H), 2,76 - 2,94 (м, 2H), 1,00 - 2,15 (м, 14H).

Пример 13
8-Амино-7-хлор-(1-этил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5- карбоксамид (П13)
Раствор 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (см. пример 1) (500 мг, 0,0022 моль) в ацетонитриле (30 мл) обрабатывают бискарбонилдиимидазолом (356 мг, 0,0022 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов.

К полученной смеси добавляют раствор 1-этил-4-амино-метилпиперидина (312 мг, 0,0022 моль) в ацетонитриле (25 мл) и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата отделяют, несколько раз промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают с получением оранжевого гума, который очищают методом колоночной хроматографии на SiO₂ с использованием хлороформа с увеличивающимися пропорциями метанола в качестве элюента. Получают продукт в виде слабоокрашенного гума.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание).

δ: 7,79 (с, 1H), 7,50 (уш.с., 1H), 4,29 - 4,39 (м, 6H), 3,25 (т, 2H), 2,94 (уш. д., 2H), 2,38 (д.д., 2H), 1,20 - 1,95 (м, 7H), 1,01 (т., 3H).

Примеры 14 и 15
Следующие соединения были получены методом, описанным в примере 13.

8-Амино-7-хлор-/1-бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид (П14)
т.пл. 75 - 76^oC
ПМР 250 MH_Z(CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,73 (c, 1H), 7,58 (уш. т., 1H), 4,30 - 4,45 (м, 6H), 3,30 (т, 2H), 3,0 - 3,1 (уш. д., 2H), 2,39 - 2,48 (м, 2H), 2,0 - 2,14 (уш. т., 2H), 1,20 - 1,82 (м, 9H), 0,92 (т, 3H).

8-Амино-7-хлор-(1-циклогексилметил-4-пиперидил/метил-1,4- бензодиоксан-5-карбоксамид (П15)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,72 (с, 1H), 7,55 (уш. т., 1H), 4,30 - 4,41 (м, 6H), 3,3 (т, 4H), 2,82 - 2,95 (уш. д., 2H), 2,10 (д., 2H), 0,78 - 1,9 (м, 18H).

Пример 16
8-Амино-7-хлор-(4-пиперидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат гидрохлорид (П16)
a) К раствору 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (1,10 г) в ацетонитриле при перемешивании добавляют бискарбонилдиимидазол (0,77 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют под вакуумом, в результате чего получают технический 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-имидазолид.

б) К раствору N-трет бутоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидина (0,25 г) в сухом ТГФ (10 мл) добавляют при температуре 0^oC и в атмосфере азота метиллитий (1,5 М в диэтиловом эфире; 0,78 мл). Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляют 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-имидазолид (0,33 г) в ТГФ (10 мл) и полученную массу перемешивают в течение 2 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до 0^oC и добавляют воду. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промывают водой (три раза), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают под вакуумом. Методом тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния с использованием в качестве элюента хлороформа и этанола получают вышеуказанное соединение (0,26 г).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,47 (с, 1H) 4,49 (с, 2H), 4,08 - 4,22 (м, 4H), 2,64 - 2,80 (м, 2H), 1,84 - 2,01 (м, 1H), 1,70 - 1,83 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,18 - 1,38 (м, 2H).

в) HCl (газообразный) барботируют в холодный раствор 8-амино-7-хлор-(N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидилметил)-1,4- бензодиоксан-5-карбоксилата (0,26 г) в диоксане (50 мл) в течение 25 минут. Растворитель упаривают под вакуумом и остаток высаживают диэтиловым эфиром для получения вышеуказанного соединения (0,12 г)
т.пл. 249 - 251^oC
ПМР 250 MH_Z (DMSO)
δ: 8,99 - 9,10 (м, 1H), 8,59 - 8,78 (м, 1H), 7,29 (с, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,25 - 4,34 (с, 4H), 4,03 (д, 2H), 3,20 - 3,42 (м, 2H), 2,75 - 2,97 (м, 2H), 1,76 - 2,06 (м, 3H), 1,48 - 1,57 (м, 2H).

Пример 17
5/3-Пиперидино пропил/-3-/бензо-1,4-диоксан-5-ил/-1,2,4-оксадиазол (П17)
1,4-Бензодиоксан-5-карбоксамид оксим (3) (0,300 г, 1,55 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) при перемешивании и обрабатывают молекулярными ситами размерами 4A (1 г) в атмосфере азота. Спустя 30 минут добавляют гидрид натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) (0,051 г, 1,71 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до кипения. Спустя 30 минут смеси позволяют остыть в течение короткого периода времени и добавляют этил-4-(пиперидино)бутират (0,340 г, 1,71 ммоль). После этого реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 2,5 часов, после чего снова дают охладиться, а затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают двумя порциями ТГФ. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь пентан : этилацетат с соотношением 1:1 - 2:3 с получением вышеуказанного соединения в виде светло-желтого масла, которое обращают в хлорводородную соль с т.пл. 175 - 176^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 12,20 - 12,5 (уш. с., 1H), 7,52 (д.д., 1H), 6,90 - 7,08 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,35 (м, 2H), 3,5 - 3,7 (м, 2H), 2,97 - 3,20 (м, 4H), 2,47 - 2,80 (м, 4H), 2,15 - 2,45 (м, 2H), 1,74 - 2,00 (м, 3H), 1,30 - 1,54 (м, 1H).

Пример 18
(1-Бутил-4-пиперидил)метил-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилат гидрохлорид (П18)
Метод, описанный в примере 1, используют для превращения 1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты (D II) (705 мг) в вышеуказанное соединение (393 мг, 29% выход) с т.пл. 168 - 169^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,4 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,86 (т, 1H), 6,10 (с, 2H), 4,20 (д, 2H), 3,04 (уш.д., 2H), 2,45 - 2,3 (м, 2H), 2,1 - 1,2 (м, 11H), 0,94 (т, 3H).

Примеры с 19 по 21
Получение исходных кислот для примеров 19 - 21 описано в заявках ЕР-A-407137 и 313393 (Yoshitomi).

(1-Бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-3,4-дигидро-3-оксо-2H-1,4- бензоксазин-8-карбоксилат (П19)
т.пл. 245 - 247^oC (HCl соль)
ПМР 250 MH_Z (CD₃SOCD₃) (HCl соль)
δ: 11,17 (с, 1H), 10,34 - 10,10 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,22 (д, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,20 - 2,85 (м, 4H), 2,12 - 1,95 (м, 3H), 1,90 - 1,60 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).

(1-Бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2H-1,4-бензоксазин-8-карбоксилат (П20)
т.пл. 87 - 88^oC
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,49 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 4,18 (д, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,00 (д, 2H), 2,33 (т, 2H), 1,97 (т, 2H), 1,78 (м, 3H), 1,54 - 1,25 (м, 6H), 0,92 (т, 3H).

(1-Бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазин-8-карбоксилат (П21)
т.пл. 177 - 178^oC (HCl соль)
ПМР 250 MH_Z (CD₃SOCl₃) (HCl соль)
δ: 10,28 (с, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 4,23 (т, 2H), 4,15 (д, 1H), 3,67 (д, 2H), 3,45 (м, 3H), 3,10 - 2,90 (м, 3H), 2,15 - 1,92 (м, 3H), 1,88 - 1,60 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).

Пример 22
8-Амино-7-хлор-5-/1-метил-4-пиперидинилметил/1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П22)
К раствору 8-амино-7-хлор-5-(1H-4-пиперидилметил)-1,4-бензодиоксан карбоксилата (П15) (100 мг и триметиламина (70 л) в ацетоне (15 мл) добавляют йодометан (20 л). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 часов. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают под вакуумом. Хроматографирование на окиси кремния с использованием в качестве элюента хлороформа и этанола дает чистый продукт. Обработка эфирной HCl приводит к получению заглавного соединения (40 мг).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1Н), 4,53 (уш.с., 2H), 4,31 - 4,44 (м, 4Н), 4,19 (д, 2H), 3,49 (д, 2H), 2,69 - 2,85 (м, 5H), 1,97 - 2,15 (м, 5H).

Примеры с 23 по 43
Методом, описанным в примере 22, исходя из соединения, полученного в примере 16, получают следующие соединения:
8-Амино-7-хлор-5-/1-этил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П23)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,47 (с, 1H), 4,53 (уш. с., 2H), 4,29 - 4,46 (м, 4H), 4,17 (д, 2H), 3,44 (д, 2H), 2,95 (кв, 2H), 2,51 - 2,69 (м, 2H), 1,90 - 2,12 (м, 5H), 1,40 (т., 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-пропил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П24)
ПМР 250 MH_Z (CD₃OD)
δ: 7,44 (с, 1H), 4,27 - 4,38 (м, 4H), 4,16 (д, 2H), 3,64 (д, 2H), 2,94 - 3,13 (м, 4H), 2,03 - 2,17 (м, 3H), 1,59 - 1,88 (м, 4H), 1,03 (т, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-изобутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П25)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,50 (с, 1H), 4,48 (уш, с., 2H), 4,31 - 4,39 (м, 4H), 4,09 (д, 2H), 2,89 (д, 2H), 2,08 (д, 2H), 1,69 - 1,95 (м, 6H), 1,31 - 1,49 (м, 2H), 0,91 (д, 6H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-циклопропилметил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П26)
ПМР 250 MH_Z(CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1H), 4,52 (уш.с., 2H), 4,29 - 4,45 (м, 4H), 4,14 (д, 2H), 3,39 (д, 2H), 2,58 (д, 2H), 2,29 - 2,48 (м, 2H), 1,69 - 2,00 (м, 5H), 1,04 - 1,18 (м, 1H), 0,54 (д, 2H), 0,27 (д, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-/1-пентил-4-пиперидинил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П27)
ПМР 250 MH_Z (CD₃OD)
δ: 7,43 (с, 1H), 4,31 - 4,41 (м, 4H), 4,17 (д, 2H), 3,65 (д, 2H), 2,95 - 3,17 (м, 4H), 2,01 - 2,18 (м, 3H), 1,61 - 1,86 (м, 4H), 1,29 - 1,49 (м, 4H), 0,95 (т, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(2-метилбутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П28)
ПМР 250 MH_Z (CD₃OD)
δ: 7,43 (c, 1H), 4,28 - 4,43 (м, 4H), 4,18 (д, 2H), 3,65 (д, 2H), 2,95 - 3,19 (м, 4H), 2,02 - 2,19 (м, 3H), 1,59 - 1,78 (м, 5H), 0,97 (д, 6H).

8-Амино-7-хлор-5-/2-метоксиэтил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П23)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1H), 4,49 (уш. с., 2H), 4,30 - 4,42 (м, 4H), 4,11 (д, 2H), 3,52 (т, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,01 (д, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,03 (т, 2H), 1,73 - 1,84 (м, 3H), 1,38 - 1,57 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-бензил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (ПЗП)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1H), 7,22 - 7,40 (м, 5H), 4,49 (уш.с., 2H), 4,28 - 4,52 (м, 4H), 4,10 (д, 2H), 3,50 (c, 2H), 2,94 (д, 2H), 2,00 (т, 2H), 1,70 - 1,85 (м, 3H), 1,33 - 1,51 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-(2-циклогексилэтил-4-пиперидилил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П31)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1H), 4,47 (уш.с., 2H), 4,29 - 4,41 (м, 4H), 4,10 (д, 2H), 3,01 (д, 2H), 2,33 - 2,44 (м, 2H), 1,99 (т, 2H), 1,35 - 1,87 (м, 12H), 1,10 - 1,31 (м, 4H), 0,83 - 1,01 (м., 2H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-гексил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П32)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,48 (с, 1H), 4,46 (уш. с., 2H), 4,30 - 4,39 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 3,11 (д, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,04 (т, 2H), 1,79 - 1,90 (м, 3H), 1,52 - 1,69 (м, 4H), 1,29 - 1,45 (м, 7H), 0,83 - 0,91 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-октил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П34)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,50 (с, 1H), 4,46 (м, 2H), 4,31 - 4,39 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 3,04 - 3,13 (м, 2H), 2,38 - 2,48 (м, 2H), 2,01 - 2,16 (м, 2H), 1,77 - 1,88 (м, 3H), 1,51 - 1,65 (м, 4H), 1,24 - 1,32 (м, 10H), 0,85 - 0,91 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-нонил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П35)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,47 (с, 1H), 4,51 (уш., 2H), 4,31 - 4,40 (м, 4H), 4,14 (д, 2H), 3,22 (д, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,31 (т, 2H), 1,62 - 1,94 (м, 7H), 1,21 - 1,35 (м, 12H), 0,85 - 0,93 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-/1-децил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П36)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,41 (с, 1H), 4,44 (уш.с., 2H), 4,24 - 4,32 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 3,15 (д, 2H), 2,48 - 2,57 (м, 2H), 2,24 (д, 2H), 1,57 - 1,88 (м, 7H), 1,13 - 1,28 (м, 14H), 0,79 - 0,84 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-ундецил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П37)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание
δ: 7,49 (с, 1H), 4,50 (уш.с., 2H), 4,32 - 4,41 (м, 4H), 4,15 (д, 2H), 3,19 (д, 2H), 2,50 - 2,58 (м, 2H), 2,17 - 2,29 (м, 2H), 1,80 - 1,92 (м, 3H), 1,60 - 1,78 (м, 4H), 1,21 - 1,35 (м, 16H), 0,88 - 0,92 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-додецил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П38)
ПМР 250 MH_Z CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,49 (с, 1H), 4,49 (уш.с, 2H), 4,33-4,41 (м, 4H), 4,14 (д, 2H), 3,18 (д, 2H), 2,49-2,57 (м, 3H), 2,22 (т, 2H), 1,80-1,94 (м, 3H), 1,57-1,76 (м, 4H), 1,22-1,33 (м, 18H), 0,85-0,91 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-(4-фторбензил)-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П39)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,48 (с, 1H), 7,27-7,38 (м, 2H), 7,01 (т, 2H), 4,49 (уш.с., 2H), 4,30-4,39 (м, 4H), 4,11 (д, 2H) 3,53 (с, 2H), 2,94 (д, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,94 (д, 2H), 2,04 (т, 2H) 1,72-1,84 (м, 3H), 1,39-1,52 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-/1-/4-метоксибензил/-4-пиперидил/метил/1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П40)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,48 (с, 1H), 7,22 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 4,49 (уш.с., 2H), 4,29-4,36 (м, 4H), 4,09 (д, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,47 (с, 2H), 2,91 (д, 2H), 1,96 (т, 2H), 1,70-1,80 (м, 3H), 1,29-1,47 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-/1-/4-метилбензил/-4-пиперидил/метил-1,4- бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П41)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,48 (м, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,12 (д, 2H), 4,45 (уш.с., 2H), 4,30-5,38 (м, 4H), 4,10 (д, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,92 (д, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,00 (т, 2H), 1,70-1,81 (м, 3H), 1,32-1,50 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-/1-фенотил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П42)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,50 (с, 1H), 7,15-7,34 (м, 5H), 4,49 (уш.с., 2H), 4,28-4,41 (м, 4H), 4,13 (д, 2H), 3,07 (д, 2H), 2,79-2,89 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 2H), 2,07 (т, 2H), 1,71-1,90 (м, 3H), 1,38-1,5 (м, 2H).

Пример 43
8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-пентил-4-пиперидил)метил карбоксамид гидрохлорид (П43)
Раствор 8-ацетамидо-7-хлорбензодиоксан-5-(1-пентил-4- пиперидилметилкарбоксамида (Д13) (60 мг) в этаноле (10 мл) обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH (110 μл). Полученную смесь кипятят в течение 5 часов. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток распределяют между водой и хлороформом. Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают под вакуумом до получения масла. Обработка эфирной HCl дает чистое заглавное соединение (39 мг).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,70 (с, 1H), 7,42-7,53 (м, 1H), 4,24-4,49 (м, 6H), 3,27 (т, 2H), 2,88 (д, 2H), 2,18-2,28 (м, 2H), 1,84 (т, 2H), 1,13-1,71 (м, 11H), 0,83 (т, 3H).

Примеры 44-46
Методом, описанным в примере 43, получают следующие соединения:
8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-циклогексил-4-пиперидинил/метил карбоксамид гидрохлорид (П44)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,69 (с, 1H), 7,42-7,53 (м, 1H), 4,22-4,38 (м, 6H), 3,24 (т, 2H), 2,85 (д, 2H), 2,18-2,31 (м, 2H), 1,81 (т, 2H), 0,95-1,72 (м, 16H), 0,70-0,93 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-изобутил-4-пиперидил/метил карбоксамид гидрохлорид (П45)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,78 (с, 1H), 7,49-7,59 (м, 1H), 4,32-4,45 (м, 6H), 3,34 (т, 2H), 2,88 (д, 2H), 2,07 (д, 2H), 1,52-1,91 (м, 6H), 1,23-1,40 (м, 2H), 0,89 (д, 6H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-/2-метилбутил/-4- пиперидил/метил карбоксамид гидрохлорид (П46)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,70 (с, 1H), 7,44-7,53 (м, 1H), 4,24-4,37 (6H), 3,28 (т, 2H), 2,87 (д, 2H), 2,19-2,29 (м, 2H), 1,75-1,90 (м, 2H), 1,42-1,71 (м, 4H), 1,5-1,37 (м, 4H), 0,83 (д, 6H).

Пример 47
8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/4-пиперидил/метил карбоксамид гидрохлорид (П47)
Раствор 8-ацетамидо-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(4-пиперидил)-метил карбоксамида (12) (1,65 г) в этаноле (50 мл) обрабатывают 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия (4,58 мл) и полученную смесь кипятят в течение ночи. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток сатурируют K₂CO₃ и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат (NaSO₄), фильтруют и выпаривают под вакуумом растворитель, в результате чего получают 8-амино-7-хлор-1,1-бензодиоксан-5-/4-пиперидил/метил карбоксамид (0,89 г). Обработка эфирной HCl дает заглавное соединение.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,74 (с, 1H), 6,48-7,54 (м, 1H), 4,26-4,48 (м, 6H), 3,32 (т, 2H), 3,09 (д, 2H), 2,59 (д, т, 2H), 2,03 (уш.с., 1H), 1,62-1,81 (м, 3H), 1,08-1,28 (м, 2H).

Примеры 48-50
Методом, описанным в примере 13, получают следующие соединения:
8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-метил-4-пиперидил/метил карбоксамид гидрохлорид (П48)
ПМР 250 MH_Z (CD₃OD) (свободное основание)
δ: 8,15-8,25 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,31-4,48 (м, 4H), 3,51 (д, 2H), 3,37-3,41 (м, 2H), 3,0 (т, 2H), 2,84 (с, 3H), 1,88-2,09 (м, 3H), 1,42-1,63 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-н-пропил-4-пиперидил/метил карбоксамид гидрохлорид (П49)
ПМР 250 MH_Z (CD₃CD) (свободное основание)
δ: 7,53 (с, 1H), 4,38-4,54 (м, 4H), 3,57 (д, 2H), 3,27-3,41 (м, 2H), 2,83-3,15 (м, 4H), 1,54-2,12 (м, 7H), 1,03 (т, 3H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-бенззил-4-пиперидил/метил карбоксамид гидрохлорид (П50)
ПМР 250 MH_Z (CDCD₃)
δ: 7,75 (c, 1H), 7,48-7,60 (м, 1H), 7,17-7,38 (м, 6H), 3,49 (с, 2H), 3,31 (т, 2H), 2,91 (д, 2H), 1,98 (т, 2H), 1,52-1,78 (м, 3H), 1,23-1,42 (м, 2H).

M+ (EI) 359
Пример 51
8-Амино-7-хлор-(1-бутил-1-метил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат йодид (П51)
Раствор 8-амино-7-хлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат гидрохлорида (П1) (75 мг) обращают в свободное основание, затем растворяют в ацетоне (10 мл). Йодометан (20 мл) добавляют и смесь кипятят в течение 3 часов. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток сушат с получением бледно-желтого твердого вещества (70 мг). Продукт существует в двух изомерных формах.

ПМР 250 MH_Z (DMSO)
δ: 7,28 (c, 1H), 5,72 (уш. с., 2H), 4,28 (уш.с., 4H), 4,08 (д, 2H), 3,38-3,5 (м, 2H), 3,2-3,37 (м, 4H), 3,00 (м, 3H), 1,20-2,05 (м, 9H), 0,92 (т, 3H).

Пример 52
8-Амино-7-йодо-1,4-бензодиоксан-5-(1-бутил-4-пиперидил)метил карбоксилат гидрохлорид (П52)
Заглавное соединение получают из 8-амино-7-йодо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (I) методом, описанным в примере 1.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,81 (с, 1H), 5,53 (уш.с., 2H), 4,29-4,40 (м, 4H), 4,09 (д, 2H), 2,91-3,08 (м, 2H), 2,28-2,44 (м, 2H), 1,89-2,08 (м, 2H), 1,69-1,88 (м, 3H), 1,28-1,60 (6H), 0,93 (т, 3H).

Пример 53
(1-Бутил-4-пиперидил)метил-8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат (П53)
Заглавное соединение получают из 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (I) методом, описанным в примере 1
т.пл. 153-154^oC (хлористоводородная соль)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,38 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,41 (м, 4H), 4,13 (д, 2H), 2,98 (д, 2H) 2,32 (т, 2H), 1,93 (т, 2H), 1,84-1,65 (м, 3H), 1,54-1,20 (м, 6H), 0,92 (т, 3H).

Пример 54
(1-Бутил-4-пиперидил)метил-6,7-дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат (П54)
Заглавное соединение получают из 6,7-дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоксильной кислоты методом, описанным в примере 1
т.пл. 175-177 (хлорводородная соль)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание)
δ: 7,20 (с, 1H), 4,30 (с, 4H), 4,20 (д, 2H), 3,02 (д, 2H), 2,38 (т, 2H), 2,00 (т, 2H), 1,87-1,65 (м, 3H), 1,55-1,28 (м, 6H), 1,55-1,28 (м, 6H), 0,94 (т, 3H).

Описания
(получение промежуточных продуктов)
Описание 1 (промежуточный продукт для примера 7)
8-Амино-7-йодо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота
Раствор 3-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (500 мг, 0,0025 м) в AcOH (50 мл) обрабатывают раствором хлорида йода (0,423 г, 0,0026) в AcOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают H₂O. Получают твердое вещество красного цвета, которое фильтруют и промывают водой. Выход составляет 0,60 г.

ПМР (250 MH_Z) DMSO
δ: 7,69 (с, 1H), 5-5,5 (уш., 1H), 4,3 (с, 6H).

Описание 2 (промежуточный продукт для примера 6)
8-Амино-6,7-дихлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота
8-Амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота ¹ (6,14 г, 0,029 м) суспендируют в AcOH (200 мл) и добавляют раствор C₂ в AcOH (52 мл раствора 9,6 г в 100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор отгоняют под вакуумом, остаток высаживают водой. Высаженное твердое вещество выделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением 6,20 г продукта.

ПМР (250 MH_Z) DMSO
δ: 12,4-12,5 (уш., 1H), 9,3 (уш.с, 1H), 4,35 (с, 4H), 2,07 (с, 3H).

Описание 3 (промежуточный продукт для примера 17)
1,4-Бензодиоксан-5-карбоксамид оксим
Натрий (0,720 г, 0,031 моль) растворяют при перемешивании в метаноле (8 мл). Раствор гидрохлорида гидроксиламина (2,18 г, 0,031 моль) - в метаноле (40 мл), затем добавляют по каплям. После этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1/2 часа. Далее реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают метанолом. Затем фильтрат обрабатывают 1,4-бензидиоксан-5-нитрилом² (2,52 г, 0,016 моль), реакционную смесь перемешивают и нагревают до кипения. После кипячения в течение 12 часов реакционной смеси дают остыть и упаривают ее под вакуумом с получением коричневого маслянистого твердого вещества. Перекристаллизация этого остатка из метанола дает заглавное соединение в виде кристаллов кремового цвета (2,57 г), т. пл. 147-148^oC.

ПМР (250 MH_Z) DMSO
δ: 8,42 (с, 1H), 6,75-6,96 (м, 3H), 5,62 (с, 2H), 4,25 (с, 4H).

Описание 4 (Z соответствует подформуле (i), Y = 0)
1-Бутил-4-пиперидин метанол
Смесь этилового эфира изонипекотиновой кислоты (31,4 г, 0,2 моль), K₂CO₃ (54 г, 0,4 моль) и н-бутилбромида (27,4 г, 0,2 моль) в этаноле (400 мл) перемешивают при кипении в течение 3 часов. Далее реакционной смеси дают остыть, фильтруют через кизельгур и фильтрат упаривают с получением бледно-желтого масла. Масло растворяют в сухом диэтиловом эфире (200 мл) и добавляют по каплям к суспензии LiAlH₄ (20 г, 0,26 моль) в сухом диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем охлаждают на ледяной бане. Осторожно добавляют воду (20 мл), затем 20%-ный водный раствор NaOH (20 мл), затем опять воду (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтруют через кизельгур. Фильтрат упаривают под вакуумом с получением бесцветного масла (0,25 г).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 3,48 (д, 2H), 2,93-2,99 (уш.д., 2H), 1,18-2,4 (м, 14H), 0,9 (т, 3H).

Описание 5 (Z соответствует подформуле (ii), Y = 0)
1-Циклогексилметил-4-пиперидинметанол
Это соединение получают методом, приведенным в описании 4, из этилового эфира изонипекотиновой кислоты и циклогексилметилбромида.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 3,48 (д, 2H), 2,84-2,94 (уш.д., 2H), 0,78-2,4 (м, 21H вст.д., 2H).

Описание 6 (Z соответствует подформуле (ii), Y = NH₂)
4-Аминометил-1-циклогексилметилпиперидин
Раствор изонипекотинамида (7 г, 0,0055 моль) в этаноле (150 мл) обрабатывают K₂CO₃ (13,8 г, 0,1 моль) и циклогексилбромидом (12,4 г, 0,07 моль) и реакционную смесь кипятят в течение ночи. Далее смеси дают остыть, твердое вещество удаляют фильтрацией через кизельгур и фильтрат упаривают под вакуумом с получением твердого вещества розового цвета (7,3 г). Этот амид суспендируют в сухом ТГФ (30 мл) и суспензию доводят до кипения. BH₃ · Me₂S (4,8 мл) добавляют по каплям в течение 15 минут, затем смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 1 часа. Me₂S удаляют из смеси с использованием коэффициента дефлегмации верхней фракции. Смесь нагревают непрерывно в течение ночи, а затем реакционной массе дают остыть. 5NHCl (6 мл) добавляют, после чего реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение ночи. Далее раствор охлаждают, подщелачивают 40%-ным NaOH и экстрагируют CHC. Сушка и выпаривание растворителя приводят к получению бесцветного масла.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃).

δ: 2,8-2,91 (уш.д., 2H), 2,55 (д, 2H), 1,09 (д, 2H), 0,75-1,9 (м, 20H).

Описание 7 (Z соответствует подформуле (i), Y - NH)
4-Аминометил-1-бутилпиперидин
Заглавное соединение получают методом, описанным в описании 6, из изонипекотамида и бутилбромида.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 2,88-3,0 (уш.д., 2H), 2,56 (д, 2H), 1,18-1,95 (м, 15H), 0,92 (т, 3H).

Описание 8 (Z соответствует epm Y = NH)
4-Аминометил-1-этилпиперидин
Заглавное соединение получают методом, приведенным в описании 6, из изонипекотамида и этилйодида.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 2,9-3,0 (уш.д., 2H), 2,56 (д, 2H), 2,48 (д.д., 2H), 1,1-1,95 (м, 9H), 1,05 (т, 3H).

Описание 9 (Z соответствует epm, Y = O)
N-трет-Бутоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидин
К суспензии LiAlH₄ (14,48 г) в диэтиловом эфире (200 мл) при перемешивании добавляют по каплям раствор этилизонипекотата (19,3 мл) в диэтиловом эфире (100 мл) при 0^oC под атмосферой азота. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждают и последовательно добавляют воду (14,5 мл), 10%-ный водный NaOH (21,8 мл) и опять воду (36,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок удаляют фильтрацией через кизельгур и фильтрат упаривают под вакуумом, в результате чего получают технический 4-гидроксиметилпиперидин (4,71 г). Дитрет.бутил дикарбонат (9,83 г) добавляют к раствору 4-гидроксиметилпиперидина (4,71 г) в 50%-ном водном ТГФ. Твердый K₂CO₃ добавляют в реакционную смесь для достижения pH 9, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток парционируют между диэтиловым эфиром и водой. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, соединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают под вакуумом, в результате чего получают заглавное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,12 г).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 4,08-4,2 (уш. д. , 2H), 3,45-3,52 (уш.т., 2H), 2,6-2,78 (м, 2H), 1,58-1,9 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,03-1,22 (м, 2H).

Описание 10
экв. - 2-Гидроксиметилхинолизидин получают методом Н.Я.Леонарда и др. (T.Org. Chem, 1957, 22, 1445)
эвк. - 3-Гидроксиметилхинолизидин получают методом Г.Девиса и С.Шоппи (T.Chem. Soc. 1956, 313).

Описание 11 (промежуточный продукт для примера 18)
а) Этил-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилат
Методом, предложенным Я.Г.Кларком и др. (Tetraderon Letters N 38, 3361, 1976), этил-2,3-дигидроксибензоат (4,5 г) превращают в заглавное соединение (2,21 г, 46%).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,12 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,86 (т, 1H), 6,11 (с, 2H), 4,40 (кв, 2H), 1,4 (т, 3H).

б) 1,3-Бензодиоксол-4-карбоновая кислота
Раствор этил-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилата (13) (1 г) в воде (5 мл) и этаноле (8 мл) обрабатывают 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия (3,1 мл) и нагревают до кипения в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой, осадок фильтруют и промывают водой с получением заглавного соединения (D 13) (0,71 г, 84%).

ПМР 250 MH_Z (d₆DMSO)
δ: 13,01 (уш. с., 1H), 7,29 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,90 (т, 1H), 6,13 (с, 2H).

Описание 12 (промежуточный продукт для примера 47)
a) 8-Ацетамидо-1,4-бензодиоксан-5-/4-пиридил/метил карбоксамид
8-Ацетамидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту (2,5 г) суспендируют в ацетонитриле (100 мл) и N,N-карбонилдиимидазол (1,7 г) добавляют к полученной суспензии. Реакционную смесь перемешивают, осторожно нагревая под атмосферой азота в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают под вакуумом. Масло пропускают через слой окиси кремния с использованием в качестве элюента хлороформа и этанола. Масло растворяют в дихлорметане (100 мл) и обрабатывают 4-(аминометил)пиридином (1,17 мл). Полученную смесь кипятят в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесь этано/хлороформ, в результате чего получают чистое заглавное соединение в виде твердого вещества (1,47 г).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 8,58 (д, 2H), 8,10 (д, 1H), 7,92-8,0 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (уш. с., 1H), 7,28 (д, 2H), 4,68 (д, 2H), 4,39-4,47 (м, 4H), 2,24 (с, 3H).

б) 8-Ацетамидо-1,4-бензодиоксан-5-(4-пиперидил)метил карбоксамид
Раствор 8-ацетамидо-1,4-бензодиоксан-5-(4-пиперидил)метил карбоксамида (3,0 г) в уксусной кислоте (200 мл) гидрогенируют при давлении 50 пси на окиси платины (IV). После истечения 4 часов катализатор удаляют фильтрацией через кизельгур, фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток помещают в воду, подщелачивают K₂CO₃ и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают под вакуумом, в результате чего получают заглавное соединение (2,85 г)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 8,03 (д, 1H), 7,70-7,80 (м, 2H), 7,55 - 7,63 (м, 1H), 4,35 (м, 4H), 3,24 (т, 2H), 3,10 (д, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,09 (уш. с., 1H), 1,68-1,80 (м, 3H), 1,11-1,29 (м, 2H).

в) 8-Ацетамидо-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(4-пиперидил)метил карбоксамид
Раствор 8-ацетамидо-1,4-бензодиоксан-5-(4-пиперидил)метил карбоксамида (2,56 г) в уксусной кислоте (100 мл) обрабатывают раствором хлора (0,55 г) в уксусной кислоте (18 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют под вакуумом, в результате чего получают заглавное соединение в виде гума (D12).

ПМР 250 MH_Z (CD₃CD)
δ: 7,47 (с, 1H), 4,29 - 4,46 (м, 4H), 3,29 - 3,49 (м, 4H), 3,01 (т, 2H), 2,12-2,21 (м, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,43 - 1,62 (м, 2H).

Описание 13 (промежуточный продукт для примера 43)
8-Ацетамидо-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-пентил-4-пиперидил/-метил карбоксамид
К раствору 8-ацетамидо-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/4-пиперидилметил/ карбоксамида (150 мл) в ацетоне (15 мл) добавляют карбонат калия (100 мг) и 1-бромпентан (60 μл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток хроматографируют на двуокиси кремния с использованием хлороформа и этанола в качестве элюента, в результате чего получают чистый продукт (D13) (60 мг).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,72-7,79 (с, 1H), 7,55-7,65 (м, 1H), 7,21-7,34 (м, 1H), 4,32-4,50 (м, 4H), 3,45 (т, 2H), 3,03 (д, 2H), 2,43-2,55 (т, 2H), 2,15-2,29 (м, 3H), 2,01 (т, 2H), 1,21-1,82 (м, 11H), 0,91 (т, 3H).

Описания с 14 по 16 (промежуточные продукты для примеров 44-46)
Используя метод, приведенный в описании 13, получают следующие соединения:
8-Ацетамидо-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-циклогексилэтил-4-пиперидил)метил карбоксамид (D14)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,70 (с, 1H), 7,47-7,55 (м, 2H), 4,30-4,47 (м, 4H), 3,46 (т, 2H), 3,01 (д, 2H), 2,34-2,45 (м, 2H), 2,21 (уш. с., 3H), 1,99 (т, 2H), 1,57-1,82 (м, 8H), 1,09-1,49 (м, 8H), 0,83-1,00 (м, 2H).

8-Ацетамидо-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-/1-изобутил-4-пиперидил/метил карбоксамид (D15)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,73 (с, 1H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,22-7,32 (м, 1H), 4,32-4,49 (м, 4H), 3,34 (т, 2H), 2,91 (д, 2H), 2,18 (уш. с., 3H), 2,10 (д, 2H), 1,52-1,97 (м, 6H), 1,25-1,45 (м, 2H), 0,89 (д, 6H).

8-Ацетамидо-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-(2-метилбутил)-4-пиперидил) метил-1,4-бензодиоксан карбоксамид (D16)
ПМР 250 MH_Z (CDCl₃)
δ: 7,75 (с, 1H), 7,55-7,65 (м, 1H), 7,19-7,30 (м, 1H), 4,33-4,51 (м, 4H), 3,33 (т, 2H), 3,02 (д, 2H), 2,33-2,44 (м, 2H), 2,19 (уш. с., 3H), 2,01 (т, 2H), 1,37-1,81 (м, 8H), 0,90 (д, 6H).

Ссылки:
1. U.K. Patent 1571278.

2. R.C. Fuson, R.Gaertner, A.D.H.chadwick, J. Org. chem. 1948, 13, 489.

Антагонистическая активность в отношении 5-HT₄-рецептора
1) Толстая кишка морской свинки
Используют самцов морской свинки весом 250-400 г. Продольные препараты мышечных сплетений внутренней оболочки кишечника длиной 3 см (приблизительно) получают из дистальной области толстой кишки. Их суспендируют под нагрузкой 0,5 г в изолированных ванных среды, содержащей раствор Кребса, через который барботировался 5%-ный CO₂ в O₂, выдерживают при 37^oC. Во всех экспериментах раствор Кребса содержит также метиотепин в концентрации 10^-7 М и гранисетрон в концентрации 10^-6 М для блокирования действия на рецепторы 5-HT₁, 5-HT₂ и 5-HT₃.

После построения простой кривой концентрация-ответ с 5-HT при использовании времени контакта, равного 30 секундам, и 15-минутного дозирующего цикла, концентрацию 5-HT выбирают таким образом, чтобы получить мышечное сокращение приблизительно на 40-70% от максимального (приблизительно 10^-9 М). Массу затем дозируют периодически каждые 15 минут с этой концентрацией 5-HT и затем с приблизительно эквиэффективной концентрацией никотинового рецепторного раздражителя - диметилфенилпиперизина (ДМФП). После получения последовательных ответов от 5-HT и ДМФП увеличивающиеся концентрации испытываемого антагониста 5-HT₄-рецептора добавляют в раствор ванночки. Действие этого соединения оценивают как процент уменьшения концентраций, вызываемого 5-HT или ДМФП. Исходя из этих данных определяют величину pIC₅₀, которую представляют как логарифм концентрации антагониста, которая уменьшает сокращение на 50%. Соединение, которое уменьшает ответ 5-HT, а не ДМФП, как полагают, действует как антагонист 5-HT-рецептора.

Как правило, соединения являлись активными в области концентрации порядка pIC₅₀ = 7 или более, чем соединения примеров 1, 2, 3, 5, 6, 9, 11, 12, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 39, 40, 41, 42, 44, 49, 53 и проявили особенно хорошую активность.

2) Предсердие поросенка
Соединения испытывают в защите спонтанно сокращающегося предсердия поросенка (Naunyn - Schmiedebergis Arch Pharmacol, 342, 619-622). pK_B(-lig 10^K_B ) для соединений примеров 1, 2, 5, 10, 13, 52, 53 и 55 заключена в области от 7 до 10.

3) Пищевод крысы
Слизистую мышечную оболочку пищевода крысы выделяют в соответствии с методикой Бакстера и др. (Naunyn - Schmiedebergis Arch Pharmacol 343, 439-446, 1991). Внутренний участок гладкой мышцы мышечной слизистой оболочки выделяют и монтируют для регистрации изометрического натяжения при окислении раствором Тирода (95% O₂/5% CO₂) при температуре 37^oC. Все опыты проводят на препаратах, предварительно обработанных паргилином (pargyline) 100 μM в течение 15 минут с последующей промывкой) и в присутствии кокаина (30 μM). Уменьшение отклика для 5-HT получают после предварительного сокращения среды пищевода карбаколом (3 μM).
Соединение примера 1 действует и как не-сурмонтабельный антагонист 5-MT в пищеводе крысы, и как вызывающий уменьшение максимального отклика, без значительного сдвига вправо кривых концентрационного действия.

4) Подвижность, вызванная 5-HT в желудочке собаки
Соединения исследуют в опыте in vivo методом, описанным в "Ltimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic ogent" by Bermuder et al, F. Gastrointestinal Motility 1990, 2(4), 281-286. Соединения проявили ингибирование при 10 г/кг, а соединение опыта 1 проявило ингибирование при 1 μг/кг.

Испытание in vivo на раздраженном синдроме толстой кишки
В общих чертах метод описан в F. Physiology, 1958, 141, стр. 14P-15P.

Самцов мыши (линия: CDI; вес в пределах от 25 до 35 г) помещают в высокие ящики с отверстием на дне и сверху за 20 минут до введения веществ. Затем животным вводят либо контрольный раствор, либо 5-HTP (10 мг/кг) подкожно. Антагонисты вводят спустя 5 минут после введения раствора или 5-HTP. Количество пеллет подсчитывают в течение 1 часа с интервалом 10 минут и последний раз спустя 15 минут (общее время = 75 минутам). Значение и среднеквадратическую ошибку кумулятивного количества пеллет подсчитывают.

Соединение примера 1 в дозе 10 μг/кг не изменяет фикальное выведение пеллет по сравнению с контрольным раствором; т.е. соединение не вызывает запор. 5-HTP значительно усиливает скорость выведения пеллет, но в дозе 10 μг/кг вызывает смачивание пеллет, не вызывая поноса.

Доза соединения примера 1, зависимо оказывающая воздействие на 5 HTP, примененного в дозе от 0,1 до 1 μг/га, составляет 1 μг/кг - 100 μг/кг, при этом скорость дефекации снижается до нормального уровня, который показан в опытах с контрольным раствором.

Испытание in vivo на анксиолитическую активность
1) Социальное взаимодействие
Крыс (самцы, Sprague Dawleys, charles Biver весом 250-300 г) помещают группами по восемь штук в комнату содержания в течение 5 дней. Затем их помещают по одному в комнату, соседнюю с экспериментальной комнатой и содержат в течение 4 дней, которые предшествуют дню эксперимента. В день эксперимента крысам вводят раствор соединения П1 или бензодиазепиновый анксиолитик - хлордиазепоксид - подкожно попарно (n = 8-16) с интервалом 15 минут, начиная с 10.00. Спустя 30 минут их помещают к взвешенному спаринг-партнеру (увиденному впервые) в бокс социального взаимодействия в отдельной комнате. Бокс выполнен из белого материала с прозрачной передней стенкой и без крышки, размерами 54 см х 36 см х 26 см. Пол разделен на 24 квадрата и бокс достаточно хорошо освещен (115 люкс). Поведение активного социального взаимодействия (ухаживание, обнюхивание, лазание через и под, следование, кусание, садка, разделение) скрыто фиксируют в течение следующих 15 минут, используя отдаленный видеоаппарат с получением общей картины взаимодействия. Количество квадратов, пересеченных каждой крысой, также замечают и подсчитывают. По завершении каждого опыта бокс тщательно протирают.

Соединение примера 1 увеличивало общее взаимодействие в дозах 0,001-1,0 мг/кг при подкожном введении. Результаты подсчета передвижения отличались незначительно, хотя тенденция к уменьшению передвижения замечена при 10,0 мг/кг (подкожно). Этот результат соответствует действию анксиолитика.

2) X-лабиринт
X-лабиринт помещают на высоте 50 см от пола, он состоит из двух закрытых рукавов 45 см (длина) х 10 см (ширина) х 10 см (высота) и двух открытых рукавов, расположенных таким образом, чтобы два рукава каждого типа располагались напротив друг друга. Крыс помещают в центр X-лабиринта и наблюдают за ними в течение 5 минут, в течение которых замечают время следующих показателей: 1) количество пройденных входов и время, затраченное на а) открытые рукава и б) закрытые рукава, достижения конца в) открытых рукавов г) закрытых рукавов; 2) количество пересеченных секций. Подавление страха в открытых рукавах превосходит страх в закрытых рукавах, и крысы обычно показывают четкое предпочтение незакрытых рукавов закрытым. Анксиолитические лекарства увеличивают количество пройденных входов, и время, затраченное на это, отдаленных частей открытых рукавов, а также процент выполненных входов и время, затраченное в целом на все открытые рукава. Эти четыре измерения страха, а также общее количество секций, пересеченных крысами, вычисляют для каждого животного.

В дозах от 0,01 до 1,0 мг/кг (подкожно) соединение примера 1 увеличивает измерения страха (время, затраченное на открытый рукав, проход до конца открытого рукава, % времени на открытый рукав и % входов в открытый рукав) без влияния на передвижения в течение 5-минутного периода. Наиболее значительно измененным является % времени на открытый рукав. Эта картина действия соответствует анксиолизу и подтверждается положительным контролем хлордиазепоксида (5 мг/кг подкожно).

Формула изобретения

1. Гетероциклическое соединение формулы I и его фармацевтически приемлемая соль

где X₁ - (CH₂)_x - X₂ образует 5-7-членный цикл;
X₁ - О;
X₂ - O,NR или NRCO, где R - атом водорода или C₁ - C₆-алкил;
x = 1, 2 или 3;
R₁ - атом водорода, аминогруппа, атом галогена;
R₂ - атом водорода или галогена;
R₃ - атом водорода или галогена;
R₄ и R₅ - атом водорода;
Y - O или NH;
Z - группа формулы

где R¹_a - C₁ - C₁₂-алкил или бензил, незамещенный или замещенный атомом галогена или C₁ - C₆-алкоксигруппой.

2. Соединение по п.1, где R₁ - атом водорода или аминогруппа.

3. Соединение по п.1 или 2, где R₂ - атом водорода или галогена.

4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где R₃ - атом водорода или галогена.

5. Соединение по любому из пп.1 - 4, где дизаместитель X₁-(CH₂)_x-X₂ представляет собой группу O-(CH₂)₂-O,O-(CH₂)₃-O,O-CH₂-O, -O-(CH₂)₂-NR или O-CH₂CONR, или замещен R₄ и R₅ метильными группами и представляет собой группу формулы O-C-(CH₃)₂-O.

6. Соединение по п.5, где дизаместителем является группа O-(CH₂)₂-O.

7. Соединение по любому из пп.1 - 6, где Y = NH.

8. Соединение по любому из пп.1 - 7, где R¹_a представляет собой циклогексилметил.

9. Соединение по пп.1 - 7, где R¹_a представляет собой C₃ - C₁₂-алкил.

10. Соединение по п.9, где R¹_a представляет собой н-бутил.

11. Соединение по пп. 1 - 7, где R¹_a представляет собой бензил, незамещенный или замещенный атомом галогена и C₁ - C₆-алкоксигруппой.

12. Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемая соль по пп.1 - 10, обладающее свойствами антагонистов рецептора 5-НТ₄.

13. Соединение по п.1, выбираемое из группы, которая включает:
7-бромо-5-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат,
(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат, (1-бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-8-карбоксилат, (1-бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-8-карбоксилат, (1-бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-метил-4-пиперидинилметил)-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-этил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-пропил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-ундецил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-додецил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-(4-фторбензил)-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-(4-метоксибензил)-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-(4-метил-бензил)-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-пентил-4-пиперидил)метил карбоксамид,
8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-изобутил-4-пиперидил)метил карбоксамид,
8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-(2-метилбутил)-4-пиперидил)метил карбоксамид,
8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-метил-4-пиперидил)метил карбоксамид, 8-амино-7-хлор-(1-изобутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-циклопропилметил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-пентил-4-пиперидинил)метил-1,1-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(2-метилбутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-бензил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-гексил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-гептан-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-октил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-нонил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-5-(1-децил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат, 8-амино-7-хлор-1,3-бензодиоксан-5-(1-н-пропил-4-пиперидил)метил карбоксамид,
8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-(1-бензил-4-пиперидил)метил карбоксамид, 8-амино-7-иод-1,4-бензодиоксан-5-(1-бутил-4-пиперидил)метил карбоксилат, (1-бутил-4-пиперидил)метил-8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат, (1-бутил-4-пиперидил)метил-6,7-дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат. 8-амино-7-хлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксилат, 8-амино-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксилат, 7-хлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксилат, 8-амино-6,7-дихлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксилат, 8-амино-7-иод-(1-циклогексилметил-4-пиперидил)-1,4-бенздиоксан-5-карбоксилат, 8-амино-7-хлор-(1-циклогексилметил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксилат, 8-амино-7-хлор-(1-этил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксамид, 8-амино-7-хлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксамид, 8-амино-7-хлор-(1-циклогексилметил-4-пиперидил)метил-1,4-бенздиоксан-5-карбоксамид.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы II или его реакционного производного

где X₁-(CH₂)_x-X₂, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ определены по п.1,
с соединением формулы
HDZ или H₂NZ,
где Z имеет значения, определенные в п.1.

15. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении 5НТ₄-рецептора, включающая эффективное количество соединения формулы I по любому из пп.1 - 12 и фармацевтически приемлемый носитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6