Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция

 

Пролекарства-3-ацил-2-оксииндол-1-карбоксамида формулы I, где R представляет собой фрагменты формулы II-VI, x - O или 1, A - C1-5-алкилен, необязательно замещенный 1-2 C3-7-циклоалкилами или фениленовая группа; B - C2-5-алкенилфенил, пиридил, пиперидинил, пирролидинил, -OCH2CO2 R1 или -OCH2CONR2R3; R1 - H, алкил, фенил низший алкил или (CH2)pCONR2R3; R2 и R3 - H, алкил или вместе с присоединенным атомом азота образуют морфолиновую группу; R4 и R5 - H, алкил, (CH2)pCO-NR4R3, (CH2)pNR7R8, (CH2)pOR6 или (CH2)pSR6; R6 - H, алкил, C3-7-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 алкильными группами, или взятые вместе с заместителем и присоединенным атомом кислорода образуют тетрагидрофурановое кольцо; R7 и R8 - H, алкил; R9 - H или метил; R10 и R11 - галоген; R12 и R13 - H, галоген, p = 1 - 3. Соединения I относятся к фенольным сложноэфирным и эфирнм пролекарствам оксииндола, обладающим обезболивающим и противовоспалительным действием. 3 с. и 12 з.п.ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к противовоспалительным и обезболивающим агентам, в частности к енольным сложноэфирным и эфирным пролекарствам 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, составляющих новый класс известных нестероидных противовоспалительных агентов.

Использование оксиндолов в качестве противовоспалительных агентов сообщалось в патенте США 3634453, в котором описываются 1-замещенные 2-оксиндол-3-карбоксамиды. В патенте США 4556672 был описан ряд 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, которые являются ингибиторами ферментов циклооксигеназы (ЦО) и липоксигеназы (ЛО) и которые могут быть использованы в качестве обезболивающих и противовоспалительных агентов для млекопитающих. В патенте США 5118703 описаны некоторые пролекарства на основе 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, которые имеют следующую формулу: где X и Y каждый представляет собой атом водорода, фтора или хлора; R1 представляет собой 2-тиенил или бензил;
R представляет собой алканоил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, циклоалкилкарбонил, содержащий 5-7 атомов углерода, фенилалканоил, содержащий 7-10 атомов углерода, хлор-бензоил, метоксибензоил, теноил, -алкоксикарбонилалканоил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 1 до 3 атомов углерода и вышеуказанная алканоильная группа содержит от 3 до 5 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, феноксикарбонил, 1-(ацилокси)алкил, где вышеуказанная ацильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 2 до 4 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, где вышеуказанная алкоксигруппа содержит от 2 до 5 атомов углерода, а вышеуказанная алкильная группа - от 1 до 4 атомов углерода, алкильная группа - от 1 до трех атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, метилфенилсульфонильную или диалкилфосфонатную группу, где каждый из вышеуказанных алкилов содержит от 1 до 3 атомов углерода.

Патенты США 5118703 и 4556672 включены в качестве справочного материала.

Изобретение предлагает противовоспалительные эфирные или сложноэфирные пролекарства формулы:

где
R представляют




или

где
x = 0 или 1;
A представляет собой C1-C5-алкилен, необязательно замещенный вплоть до двух C3-C7-циклоалкилами или представляет фениленовую группу;
B представляет собой C2-C6-алкенилфенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, -OCH2CO2R1 или -OCH2CONR2R3;
R1 представляет собой H, C1-C7-алкил, фенил(C1-C4)алкил или (CH2)pCONR2R3;
R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C7-алкил или вместе с присоединенным атомом азота представляют собой морфолиновую группу;
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C7-алкил, (CH2)pCONR2R3, (CH2)pNR7R8, (CH2)pOR6 или (CH2)pSR6;
R6 представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, необязательно замещенный вплоть до двух C1-C6-алкильными группами, или взятый вместе с заместителем R4 и присоединенным атомом кислорода образует тетрагидрофурановое кольцо;
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C6-алкил;
R9 представляет собой H или метил;
R10 и R11 представляют галоген;
R12 и R13 независимо представляют водород, галоген;
p = 1 - 3;
при условии, что когда заместитель R представляет собой формулу II, а x = 0, A должен представлять собой группу, отличную от C2-C6-алкиленовой группы.

Предпочтительными являются соединения, где один из заместителей R10 и R11 представляет собой 5-фтор, а другой - 6-хлор.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R представляет собой группу формулы:

где значения
R1, R9, A указаны выше;
x = 0.

Третью предпочтительную группу соединений формулы I составляют соединения, где R4, R9, R12 и R13 представляют собой атом водорода, R5 представляет собой атом водорода, метил или этил, а R6 представляет собой атом водорода, метил.

Енольные сложные и простые эфиры изобретения не являются енольными кислотами, которыми являются исходные соединения, и обладают способностью в меньшей степени раздражать желудок в сравнении с вышеуказанными исходными соединениями.

Понятие "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарства, которые в свою очередь после применения и абсорбции высвобождают лекарство in vivo в результате метаболизма.

Хотя все обычные способы введения могут быть использованы для соединений изобретения, предпочтительным способом является оральный. После абсорбции в желудочно-кишечном тракте соединения изобретения гидролизуются in vivo до соответствующих соединений формулы I, где заместитель R представляет собой атом водорода, или до их солей. Так как пролекарства изобретения не являются енольными кислотами, то воздействие на желудочно-кишечный тракт кислых исходных соединения сводится до минимума. Кроме того, поскольку желудочно-кишечные осложнения считаются основной отрицательной реакцией на кислотные нестероидные противовоспалительные лекарства (см, например, Del Favero в книге "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes and Elus, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, p. 104-115), заявляемые соединения формулы I, вероятно, обладают отчетливым преимуществом по сравнению с исходными енольными соединениями.

3-Ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, превращаемые в соединения формулы I, могут иметь расположение заместителей при экзоциклической двойной связи в положении 3, соответствующее син-, анти-конфигурации, или могут представлять собой смесь изомеров. Следовательно, они представляют собой соединения формул

или смесь изомеров, которую представляют в виде формулы

Все формы этих изомеров рассматриваются как часть изобретения.

3-Ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, которые используются в качестве исходного продукта, могут быть получены по известным методикам, (Пат. США 3634453 и 4556672). Другие исходные реагенты, указанные выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены по известным методикам или по методикам, описанным в экспериментальной части данной заявки.

Соединения изобретения могут быть легко получены. Соль соответствующего 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида получают в среде инертного растворителя и используют без выделения или после выделения в следующей реакции с хлорангидридом кислоты или -галогеналкиловым сложным эфиром. Условия этих реакций не являются критическими, температура может изменяться приблизительно от 0 до 50oC, причем предпочтительным температурным интервалом является интервал приблизительно от 0 до 20oC. Время реакции будет изменяться в зависимости от выбранных реагентов и температуры реакции, но предпочтительное время составляет приблизительно от 8 до 90 ч, причем более предпочтительное время составляет приблизительно 20 ч.

Соль 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида может представлять собой соль щелочного металла, третичного амина или четвертичную аммонийную соль. Примерами щелочных металлов являются литий, натрий и калий. Третичные амины обычно представляют собой низкомолекулярные алифатические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, и смешанные амины, такие как диизопропилэтиламин, диэтиламинопиридин, а также гетероциклические амины, такие как пиридин-N-метилморфолин. Четвертичные аммонийные соединения могут быть симметричными или смешанными алкиламинами с линейными или разветвленными цепочками. Предпочтительными солями являются натриевые, диизопропилэтиламинные, триэтиламинные и тетрабутиламмониевые соли.

Галогенангидриды кислот могут представлять собой хлорангидриды или бромангидриды, предпочтительными являются хлорангидриды. В качестве -галогензамещенных сложных эфиров могут использоваться хлор-, бром- или иод-замещенные эфиры, причем предпочтительными являются хлор- и иод-замещенные. Хлорзамещенный сложный эфир предпочтительно используется с иодидом натрия для образования in situ иод-замещенного сложного эфира.

Биологическая активность пролекарств настоящего изобретения измеряется его конверсией в исходное соединение in vivo или его биодоступностью, и определяется в сравнении с исходным соединением.

Например, 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид и выбранные пролекарства вводят орально некормленным самцам крыс Sprague-Dawley в дозах 3 мг-экв. 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро- 2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид/кг в виде раствора или суспензии в 0,1%-ной метилцеллюлозе. Дозируемые объемы каждой лекарственной рецептуры сохраняются на уровне 1 мл на 1 кг веса тела. После орального применения отбирают образцы крови путем кровопускания через ретроглазничную пазуху в гепаринизированные пробирки через 1, 3 и 6 ч после введения дозы и сразу же охлаждают. До проведения анализа плазму хранят при -20oC.

Концентрацию 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида в плазме после введения 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида и пролекарства определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором при 360 нм. Нижний предел количественного определения 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида составляет 0,2 мкг/мл.

Площадь под кривой концентрация-время [AUC (0-6 ч)] определяют линейным трапецоидным методом для 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен)- 6-хлор-5--фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида после введения 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен)-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида и каждого пролекарства. Относительная биоактивность 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида после введения каждого пролекарства оценивается путем определения отношения значения площади [AUC(0-6 ч)] 3-[гидрокси-2(тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида после введения пролекарства к значению площади [AUC(0-6 ч)] 3-[гидрокси-2-(тиенил)метилен-6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида после введения 3-[гидрокси- 2-(тиенил)метилен-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамида.

Данные по "биодоступности" для заявленных соединений приведены ниже.

Соединение примера - Биодоступность%
12 - 95
24 - 53
30 - 90
31 - 143
35 - 58
36 - 86
39 - 62
43 - 80
44 - 100
Пролекарства формулы I оценивались на противовоспалительную и обезболивающую активность по известным методикам, таким как тест на пищевой отек у крыс, тест на вызываемый адъювантами артрит у крыс или тест на вызванные фенилбензохиноном болевые симптомы у мышей, которые ранее использовались для оценки исходных соединений (C.A. Winter. "Progress in Drug Research", ed. E. Jucker. Birkhauser Verlag, Basel. Vol. 10, стр. 139-192 (1966).

Ниже описываются испытания по трем исходным оксиндол карбоксамидам и одному пролекарству, в отношении данных по противовоспалительной активности in vivo.




CP-144.477 представляет собой E-1-карбоксамидо-3-[3-карбокси-E- пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-2,3-дигидро-5-фтор-2-оксо- 1H-индол в виде твердого желтого кристаллического вещества при комнатной температуре, имеющего молекулярный вес 436,8.

Тенидап является прототипом структурно нового класса противовоспалительных средств - оксиндолов, имеющих биологические характеристики, отличные от характеристик классических нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Так же как и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, тенидап обладает способностью ингибировать доступ CO при метаболизме арахидоновой кислоты и, следовательно in vivo противовоспалительными/обезболивающими свойствами. Однако тенидап обладает несколькими дополнительными видами активности, которыми не обладает класс нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

Тенидап подтвердил свою клиническую активность при лечении как ревматоидного артрита (RA), так и остеоартрита (OA). Промежуточный анализ данных сравнительных испытаний с напроксеном позволяет предположить, что эффективность тенидапа может превысить активность напроксена после длительного приема (в течение месяцев), особенно в случаях с ревматоидным артритом. Кроме того, тенидап (а не напроксен) заметно снижает уровень сыворотки острой фазы белков CRP (C-реактивных) и SAA у пациентов с ревматоидным артритом после нескольких недель терапии. В настоящее время принято считать, что уровень сыворотки CRP связан с тяжестью ревматоидного артрита и длительностью этого заболевания. Такое свойство не присуще нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам, в то время как было установлено, что стероиды и золото снижают уровень CRP в такой же степени, как и тенидап. Результаты лабораторных исследований, которые бы конкретно подтверждали свойство тенидапа снижать CRP у пациентов с равметоидным артритом, пока отсутствуют.

Фармакокинетика CP-144.477 на крысах, собаках и обезьянах
Сравнительная биодоступность CP-72.133 после перорального введения CP-144.477 по сравнению с биодоступностью после перорального введения самого CP-72.133, составила 111%, 62% и 80% у крыс, собак и обезьян соответственно. Концентрация CP-144.477 в крови после перорального введения не подлежала определению у всех видов. Отсутствие систематического воздействия CP-144.477 было неудивительным, поскольку это соединение быстро гидролизовалось in vitro до CP-72.133 в кишечных гомогенатах обезьян и в крысиной, собачьей, обезьяньей и человеческой плазме. Испытания in vitro также показали, что CP-144.477 сохранял стабильность в желудочном соке крыс м обезьян. Все эти данные позволяют предположить, что CP-144.477 сохраняет стабильность в верхней части желудочно-кишечного тракта, но быстро гидролизуется во время и сразу же после пероральной абсорбции.

А. Фармакокинетика CP-72.133 после перорального введения CP-144.477
Фармакокинетика CP-72.133 сравнивалась после перорального введения пролекарства CP-144477 или CP-72.133 крысам, собакам и обезьянам. Концентрация в плазме CP-144.477 и CP-72.133 определялась с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения с ультрафиолетовым определением. Очевидное время полужизни CP-72.133 было таким же после перорального введения CP-144.477 или CP-72.133 крысам и обезьянам, время полужизни CP-72.133 у собак после перорального введения CP144.477 по существу больше, чем после введения CP-72.133, вероятно, благодаря пролонгированной абсорбции пролекарства. Эти испытания также позволили определить относительную биодоступность CP-72.133 после введения CP-144.477 посредством определения отношения AUC CP-72.133 после введения пролекарства или исходного лекарства. После перорального введения CP-144.477 в дозах, равных 3 мг/кг CP-72.133, относительная биодоступность CP-72.133 у крыс, собак и обезьян составила 111%, 62% и 80% соответственно. Важно отметить, что содержание в крови общего количества CP-144.477 было ниже порога количественного определения (< 0,2 мкг/мл) после перорального введения всем видам животных, показывая тем самым, что системное воздействие CP-144.477 было чрезвычайно невелико. Это подтверждалось следующим наблюдением: после перорального введения CP-144.477 в канюлированную воротную вену печени собак, концентрация общего количества пролекарства в воротном и системном кровообращении были ниже порога определения, а системная концентрация CP-72.133 была такой же, как и системная концентрация, полученная после перорального введения CP-72.133 неканюлированным собакам.

Ключевые фармакологические свойства
Первоначально все клеточные эксперименты in vitro показывали, что CP-144.477 имеет так же ингибиторную активность CO. Однако в условиях эксперимента образуется значительное количество CP-72.133, предположительно в результате клеточного гидролиза. В настоящее время проводятся дополнительные эксперименты в среде, не содержащей клеток. В соответствии с фармакокинетическим профилем соединение CP-144.477 показывает, как и ожидается, такой же фармакологический профиль in vivo по отношению к CP-72.133 на модели RFE. Таким образом, ED5- CP-144.477 и CP-72.133 для ингибирования опухания ног составляет 5,5 мг/кг в обоих случаях, а ED50 для ex vivo ингибирования генерации TxB2 составляет менее 0,3 мг/кг в обоих случаях.

А. Активность CP-144.477 in vitro
В клеточной культуре CP-144.477 ингибирует образование простагландина D2 при половине максимальной концентрации, равной концентрации самого CP-72.133 (IC50, 0,02 мкм). Кроме того, CP-144.477 блокирует выработку 5-HETE и LTB4 с такой же эффективностью, как и CP-72.133 (IC50, 1,3 мкм, данные не показаны). Поэтому эти два вещества производят очевидно одинаковое воздействие на метаболизм арахидоновой кислоты с помощью 5-липоксигеназы и циклооксигеназы. Эти эксперименты проводились при таком pH, когда было известно, что CP-144.477 сохраняет стабильность на протяжении периода проведения эксперимента. Однако повторный анализ CP-144.477 после окончания эксперимента показал, что более 40% лекарственного средства в среде присутствовало в качестве соединения, которое хроматографировалось совместно с CP-72.133. Это позволяет предположить, что CP-144.477 конвертируется в CP-72.133 с помощью клеток, и, далее, что результаты, представленные здесь, отражают эту конверсию. Поэтому в настоящее время проводятся эксперименты по определению действия CP-144.477 в качестве ингибитора циклооксигеназы при бесклеточном получении в присутствии ингибиторов протеазы. Предполагается, что эти эксперименты подтвердят тот факт, что CP-144.477 неактивен в качестве ингибитора CO, и его обезболивающее и противоотечное действие как таковое будет объяснено эффективной конверсией в CP-72.133 in vitro.

B. Влияние CP-72.133 и CP-144.477 на отек ног у крыс (RFE)
Инъекция каррагенана в подошву стопы вызывает острую опухолевую реакцию, сопровождающуюся отеком, достигающим своего пика через 3-6 ч после инъекции. Активность на этой модели очень хорошо показывает, каким будет противовоспалительное действие у людей. Фармакологическая активность CP-144.477 и CP-72.133 сравнивалась на модели RFE, при этом измерялось ингибирование CO. Таким образом, у одних и тех же животных определялись ингибирование опухания ног и выработка ex vivo тромбоксана B2 (TxB2) во всей свертывающейся крови. В зависимости от дозы CP-72.133 и CP-144.477 (0,3-10 мг/кг) ингибировали вызванное каррагенаном опухание лап (ED50 5,5 мг/кг и 5,5 мг/кг, соответственно). Оба соединения также ингибировали выработку TxB2 в свертываемой крови, при этом величина ED50 составляла менее 0,3 мг/кг (см. Таблицу А).

Общая фармакология
Результаты испытания in vivo, суммированные ниже, показывают, что острое введение CP-144.477 хорошо переносится без неблагоприятных последствий собаками при дозе 35,4 мг/кг и крысами при дозах 103 мг/кг. Мыши оказались несколько более чувствительными к CP-144.477; при 100 мг/кг наблюдались случаи смерти. Результаты испытаний in vivo показывают, что при высокой концентрации CP-144.477 оказывает некоторое воздействие на подвздошную кишку морских свинок и матку крыс. Однако вышеуказанные данные совпадают с полученными ранее результатами по CP-72.1334 и показывают, что от CP-144.477 не ожидается никакого неожиданного клинического действия.

Определялось воздействие CP-144.477 на различные системы органов in vivo и in vitro. С помощью метаболизма лекарственного средства было установлено, что исходное соединение не обнаруживается в плазме после перорального введения, благодаря полной конверсии в CP-72.133. Таким образом, используемые экспериментальные дозы 10.3, 51.6 и 103 мг/кг CP-144.477, выбранные для испытаний, являлись свободными от оснований эквивалентами 8, 40 и 80 кг/кг (например, ED50, 5xED50 и 10xED50 для CP-72.133 в испытании по отеку ног у крыс), использованными в предыдущих общих фармакологических испытаниях CP-72.1334. Подобным образом для проведения прямого сравнения между пролекарствами и CP-72.133 в сердечно-сосудистых испытаниях для собак использовалась доза 35.4 мг/кг CP-144.477 (25 мг/кг CP-72.133 - доза используемая ранее).

Название и структура
CP-88.144 представляет собой 5-хлор-2,3-дигидро-3[гидрокси-2-(4-хлортиенил)метилен] -2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид. Присвоенное название отражает преобладание таутомера енола, как определено методами спектроскопии. Молекулярная формула C14H8Cl2O3S определяет молекулярный вес этого соединения - 355,19.


Отек ног у крыс
Инъекции каррагенана в подошву стопы вызывает острую опухолевую реакцию, сопровождающуся отеком, достигающим своего пика через 3-6 ч после инъекции. Активность на этой модели очень хорошо показывает, каким будет противовоспалительное действие у людей.

Как показано в Таблице B, ED50 для CP-88.144 в этой процедуре составляет 4,2 мг/кг, т.е. данное соединение в 5 раз сильнее тенидапа на основании сравнения. Не удивительно, что уровень CP-88.144 в плазме через 4 ч, дозированный на уровне ED50 его RFE, значительно ниже соответствующей величины для тенидапа (1,440,76 против 44,824,8 мкг/мл). Эти данные согласуются с более высокой активностью CP-88.144, ингибирующей CO in vitro. Подобное сравнение показало, что CP-72.133 в 2,5 раза эффективнее тенидапа в испытании RFE, но это различие не является существенным.

До настоящего времени не проводилось одновременных испытаний CP-88.144 и напроксана или ибупрофена, однако ранее проведенные испытания показали, что тенидап в 4-5 раз эффективнее этих соединений, соответственно. Таким образом, ожидается, что будущие испытания модели RFE покажут, что CP-88.144 эффективнее напроксена и ибупрофена.

Исходя из молярной основы, пролекарства изобретения обычно дозируются на том же уровне и с той же кратностью приема, что и известные 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамиды, производными которых они являются. Однако неенольная природа настоящих соединений должна в общем случае допускать более высокие переносимые оральные дозы, когда такие высокие дозы необходимы для достижения эффекта обезболивания и лечения воспаления.

Пролекарства изобретения рецептурируются и вводятся аналогично известным исходным соединениям по методикам, которые описаны в процитированных выше работах. Предпочтительным способом введения является оральный, что, таким образом, обеспечивает реализацию преимущества не-енольной природы рассматриваемых соединений.

Пример 1. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(4-метоксибензоил)окси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Суспендируют 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид (5,08 г, 15,0 ммоль) в метиленхлориде и обрабатывают триэтиламином (1,67 г, 165 ммоль). Полученный желтый раствор охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 4-метоксибензоилхлоридом (12,8 г, 75,0 ммоль) в одну порцию. Через 18 ч реакционную смесь фильтруют, отделяя желтый осадок. Фильтрат разбавляют дополнительным количеством метиленхлорида, промывают дважды 1 н. соляной кислотой, затем смесью насыщенный раствор NaHCO3/рассол, после чего сушат MgSO4, фильтруют, упаривают, дважды обрабатывают этанолом, полученное твердое вещество растирают со смесью этилацетат/гексан. Продукт объединяют с твердым веществом, выделенным непосредственно из реакционной массы, и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан (4: 1) с небольшим количеством ацетона, получают 1,81 г (выход 26%) требуемого продукта в виде желтых кристаллов: т.пл. 220 - 221oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.

C22H14ClFN2O5S.

Найдено, %: C 56,04; H 2,82; N 5,88.

Пример 2. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(циннамоил)окси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется циннамоилхлорид: т.пл. 214 - 215oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 58,91; H 3,01; N 5,97.

C23H14ClFN2O4S.

Найдено, %: C 58,52; H 2,89; N 5,91.

Пример 3. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(3-метоксибензоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 3-метоксибензоилхлорид (4 экв.) и хлороформ в качестве растворителя. Продукт перекристаллизовывают из изопропиловвого спирта: т. пл. 196 - 220oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 17:83.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.

C22H14ClFN2O5S.

Найдено, %: C 56,00; H 2,82; N 5,78.

Пример 4. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2-метоксибензоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 2-меткосибензоилхлорид и хлороформ в качестве растворителя. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ/метанол, 95:5), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 219 - 221oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 55,88; H 2,98; N 5,92.

C22H14ClFN2O5S.

Найдено, %: C 55,32; H 3,01; N 5,66.

Пример 5. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[никотиноилокси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется никотиноилхлорид (2,5 экв.) и 3,4 экв. триэтиламина, а также хлороформ в качестве растворителя. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ/метанол 83:17), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 201 - 202,5oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.

C20H11ClFN3O4S.

Найдено, %: C 54,01; H 2,46; N 9,30.

Пример 6. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[изоникотиноилокси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется изоникотиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв.). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 219,5 - 221oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.

C20H11ClFN3O4S.

Найдено, %: C 54,11; H 2,43; N 9,32.

Пример 7. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[пиколиноилокси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид
Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются пиколиноилхлорид (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв. ). Продукт, полученный непосредственно фильтрацией реакционной смеси, перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 184 - 185oC.

Элементынй анализ:
Вычислено, %: C 54,12; H 2,50; N 9,47.

C20H11ClFN3O4S.

Найдено, %: C 53,73; H 2,34; N 9,31.

Пример 8. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-этилоксикарбонил)пропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Этилоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по методике, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используется 3-(этилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ/метанол, 98:2), после чего перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. : 165,5 - 168oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 22:78.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,68; H 3,04; N 6,03.

C20H14ClFN2O6S.

Найдено, %: C 51,42; H 3,08; N 5,86.

Пример 9. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-метилоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Метилоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по методике, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 3-(метилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент CH2Cl2 / изопропанол, 95:5), после чего перекристаллизовывают из изопропанола: т.пл. 183,5 - 186oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 34: 66.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 50,62; H 2,68; N 6,21.

C19H12ClFN2O6S.

Найдено, %: C 50,56; H 2,84; N 6,04.

Пример 10. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензоилоксиацетокси-(2-тиенил)метилен]- 2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются бензилоксиацетилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв. ). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент хлороформ), после чего перекристаллизовывают из изопропилового спирта: т.пл. 150 - 175oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 56,74; H 3,31; N 5,75.

C23H16ClFN2O5S.

Найдено, %: C 58,41; H 3,17; N 5,00.

Пример 11. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[4-(бензилоксикарбонил) бензоилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 4-(бензилоксикарбонил)бензоилхлорид (1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (1,5 экв.). Сырой продукт очищают растиранием с хлороформом: т.пл. 212 - 218oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 60,37; H 3,14; N 4,85.

C29H18ClFN2O6S.

Найдено, %: C 60,94; H 3,00; N 4,27.

Пример 12. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксипропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(2-Триметилсилилэтоксикарбонил)пропеноилхлорид получают по модифицированной методике Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430), в соответствии с которой непрореагировавший фумароилхлорид и ненужный диэфир отделяются с помощью дистилляции в вакууме, а требуемый продукт остается в кубе.

b) Названное соединение получают по методике примера 1, за исключением того, что используются 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,3 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метиленхлорид; метиленхлорид/метанол, 99:1; а затем метиленхлорид/метанол, 98:2), после чего перекристаллизовывают из ацетонитрила.

c) Комплекс фтористый водород/пиридин (500 г) охлаждают на ледяной бане в полиэтиленовой бутылке, затем в 2-3 порции добавляют 3-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)пропеноильное производное (33,84 г, 63 ммоль). После окончания добавления полученную суспензию перемешивают при охлаждении в течение 0,5 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды. После сушки в вакууме полученный продукт очищают при растирании с горячим этилацетатом. Выход составляет 19,8 г. Аналитический образец получают перекристаллизацией небольшого образца из уксусной кислоты: т.пл. 229 - 232oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 49,50; H 2,31; N 6,41.

C18H10ClFN2O6S.

Найдено, %: C 49,23; H 2,23; N 6,37.

Пример 13. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксибензоилокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

f) Раствор изофталоилдихлорида (40,6 г, 200 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтанола (30,9 г, 207 ммоль) в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель упаривают и полученный остаток перегоняют в вакууме. Целевой продукт перегоняется вместе небольшим количеством нежелательного бис(2,2,2-трихлорэтилового)эфира при 125 - 170oC при 0,2 мм рт.ст. Через некоторое время нецелевой продукт отделяется в виде твердого осадка. Целевой 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилхлорид (19,0 г) декантируют и используют на следующей стадии.

b) Указанное в названии соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используются 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин (2 экв.). Продукт, полученный при фильтровании реакционной смеси, растирают с хлороформом.

c) Раствор 3-(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)бензоилпропилпроизводного (1,0 г, 1,6 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) обрабатывают порошком цинка 1,0 г, 16 ммоль). Полученную смесь выдерживают на масляной бане при 50oC в течение 18 ч. Нагретую смесь фильтруют (промывая уксусной кислотой) и после охлаждения до комнатной температуры выливают фильтрат в воду (250 мл). 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксибензоилокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид, выделившийся в виде твердого желтого осадка, отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты: т.пл. 244 - 248oC. Выход составляет 130 мг.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 50,40; H 3,12; N 6,19.

C19H14ClFN2O6S.

Найдено, %: C 51,21; H 2,96; N 5,99.

Пример 14. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(бутоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Бутоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(бутоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид, метиленхлорид-метанол 95:5, а затем метиленхлорид-метанол 90: 10) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 196 - 197oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %:C 53,61; H 3,68; N 5,68.

C22H18ClFN2O6S.

Найдено, %: C 53,53; H 3,55; N 5,78.

Пример 15. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(октилоксикарбонил) пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(Октилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(октилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол 99:1) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 140 - 148oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 33:67.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 56,88; H 4,77; N 5,10.

C26H26ClFN2O6S.

Найдено, %: C 56,81; H 4,62; N 5,07.

Пример 16. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(4-фенилбутилоксикарбонил)пропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(4-Фенилбутилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am.Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(4-фенилбутилоксикарбонил)пропеноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 98: 2) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: Т.пл. 159 - 161oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 27:73.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 59,10; H 3,90; N 4,92.

C28H22ClFN2O6S.

Найдено, %: C 58,89; H 3,71; N 4,72.

Пример 17. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[октаноилокси-(2- тиенил)метилен] -2-оксо-1Н-индол-1-карбоксамид.

Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют октаноилхлорид (2 экв.) и диизопропилэтиламин в качестве основания. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента метиленхлорид) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 149 - 150oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только Z-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 56,83; H 4,77; N 6,03.

C22H22ClFN2O4S.

Найдено, %: C 56,85; H 4,49; N 6,03.

Пример 18. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(1- метилпропилоксикарбонил)пропеноилокси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1Н-индол-1-карбоксамид
a) 3-(1-Метилпропилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят в соответствии с методикой, описанной Lutz (J.Am.Chem. Soc., 1930, 52, 3430).

b) Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(1-метилпропилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,2 экв.) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 180 - 186oC. Данные спектра 1Н ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 60:40.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 53,61; H 3,68; N 5,68.

C22H18ClFN2O6S.

Найдено, %: C 53,60; H 3,57; N 5,67.

Пример 19. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(метилоксикарбонил) пропаноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(метилоксикарбонил)пропаноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 96:4) с последующей перекристаллизацией из толуола: т. пл. 179 - 183oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит как E-, так и Z-изомеры названного соединения в соотношении 31:69.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 54,27; H 2,48; N 5,75.

C22H12ClFN2O6S.

Найдено, %: C 53,80; H 2,18; N 5,71.

Пример 20. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-(этилоксикарбонил) пропаноилокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
Указанное в названии примера соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(этилоксикарбонил)пропаноилхлорид (2 экв. ) и диизопропилэтиламин (2,2 экв.). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид-метанол, 97,5:2,5) с последующим растиранием с метиленхлоридом и перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 182 - 183oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,45; H 3,45; N 6,00.

C20H16ClFN2O6S.

Найдено, %: C 51,38; H 3,27; N 5,97.

Пример 21. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-[(N,N- диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропаноилокси-(2-тиенил)метилен] - 2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
a) Раствор янтарного ангидрида (16,0 г, 160 ммоль) и бензилового спирта (17,1 г, 158 ммоль) в толуоле (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем в вакууме отгоняют растворитель и выделяют 3-(бензилоксикарбонил)пропановую кислоту в виде белого твердого продукта.

b) Раствор 3-(бензилоксикарбонил)пропановой кислоты (15,0 г, 72 ммоль), 2-хлор-N,N-диэтилацетамида (11,9 г, 79,5 ммоль), триэтиламина (11,2 мл, 80,4 ммоль) и иодида натрия (1,1 г, 7,4 ммоль) в этилацетате (280 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь фильтруют для удаления хлоргидрида триэтиламина, который промывают большим количеством этилацетата. Фильтрат промывают 1 н. раствором соляной кислоты, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. После сушки и фильтрования растворитель упаривают в вакууме и выделяют бензиловый эфир 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропановой кислоты в виде вязкого масла (22,2 г).

c) К раствору бензилового эфира 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил) оксикарбонил] пропановой кислоты (22,2 г, 62,9 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляют 10% палладия на угле (1,0 г). Смесь встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) при 25oC в течение 18 ч. После удаления катализатора путем фильтрации через диатомовую землю растворитель упаривают и получают 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил) оксикарбонил] пропановую кислоту в виде белого твердого продукта (10,47 г).

d) Раствор 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил]-пропановой кислоты (5,0 г, 21,6 ммоль) и оксалилхлорида (2,0 мл, 23,5 ммоль) в бензоле (100 мл) кипятят в течение 1 ч. Растворитель упаривают в вакууме и получают 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропаноилхлорид в виде масла.

e) Указанное в названии соединение готовят по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-[(N,N-диэтилкарбоксамидометил)оксикарбонил] пропаноилхлорид (2,2 экв.) и диизопропилэтиламин (2,2 экв.). Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (используя в качестве элюента метиленхлорид) а затем метиленхлорид/метанол, 97,5:2,5) с последующим растиранием со смесью эфир/метиленхлорид, 1: 1) и перекристаллизацией из толуола: т.пл. 165 - 167oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 52,22; H 4,20; N 7,61.

C24H23ClFN3O7S.

Найдено, %: C 52,17; H 4,06; N 7,50.

Пример 22. 5-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксипропеноилокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(2-Триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят по модифицированной методике, описанной Lutz (J. Am.Chem.Soc., 1930, 52, 3430), в соответствии с которой непрорегаровавший фумароилхлорид и ненужный диэфир отделяются с помощью дистилляции в вакууме, а требуемый продукт остается в кубе.

b) Указанное в названии соединение получают по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,3 экв. ), 5-хлор-2,3-дигидро-3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамид и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метиленхлорид/этилацетат, 98: 2) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила.

c) Комплекс фтористый водород/пиридин (20 мл) охлаждают на ледяной бане в полиэтиленовой бутылке. Затем добавляют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноильное производное (0,89 г, 1,71 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 0,5 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Выход составляет 0,60 г, т.пл. 198 - 200oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,62; H 2,65; N 6,69.

C18H11ClN2O6S.

Найдено, %: C 51,18; H 2,62; N 6,51.

Пример 23. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[3-карбоксипропеноилокси- (4-хлор-2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) 3-(2-Триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид готовят по модифицированной методике, описанной Lutz (J. Am.Chem.Soc., 1930, 52, 3430), в соответствии с которой непрореагировавший фумароилхлорид и ненужный диэфир отделяются с помощью дистилляции в вакууме, а требуемый продукт остается в кубе.

b) Указанное в названии соединение получают по методике примера 1 за исключением того, что используют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноилхлорид (1,3 экв.), 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[гидрокси-(4-хлор-2-тиенил)метилен]- 2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид и диизопропилэтиламин. Сырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент гексан/этилацетат, 60: 40) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила.

c) Комплекс фтористый водород/пиридин (20 мл) охлаждают на ледяной бане в полиэтиленовой бутылке. Затем добавляют 3-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)пропеноильное производное (0,82 г, 1,43 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 0,5 ч. Затем реакцию останавливают путем добавления воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Выход составляет 0,50 г, т.пл. 158oC. Данные спектра 1H ЯМР указывают на то, что продукт содержит только E-изомер названного соединения.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 45,88; H 1,92; N 5,94.

C18H9ClFN2O6S.

Найдено, %: C 45,24; H 1,98; N 5,84.

Пример 24. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[этоксикарбонилметоксиацетоксиметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) Раствор дигликолевого ангидрида (12 г, 0,103 моль) и этанола (4,74 г, 0,103 моль) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем раствор охлаждают и упаривают, а полученный остаток перегоняют в вакууме. Продукт - моноэтиловый эфир дигликолевой кислоты (9,2 г, выход 55%) собирают при 109 - 135oC при давлении 5 мм рт.ст.

b) К раствору бисульфата тетрабутиламмония (24,6 г, 0,0725 моль) в воде (250 мл) добавляют порциями твердый NaHCO3 (12,2 г, 0,145 моль), а затем добавляют раствор моноэтилового эфира дигликолевой кислоты (11,75 г, 0,0725 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч, а затем экстрагируют метиленхлоридом (3500 мл). Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Получают соль (21,1 г, 72%), которую используют без дополнительной очистки.

c) Раствор тетрабутиламмониевой соли моноэтилового эфира дигликолевой кислоты (16 г, 0,04 моль) в метиленхлориде (125 мл) добавляют к бромхлорметану (200 мл) в течение 1,5 ч. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/гексан, 40:60. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, получают этилдихлорметиловый эфир дигликолевой кислоты (0,836 г, выход 10%) в виде бесцветного масла. Согласно данным ЯМР чистота продукта составляет 70%, но продукт используется без очистки на следующей стадии.

d) Хлорметиловый эфир (0,836 г, 3,98 ммоль) со стадии c) растворяют в ацетоне (10 мл) и затем добавляют иодид натрия (1,8 г, 11,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха, снова растворяют в метиленхлориде (25 мл) и затем промывают водой (10 мл), раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают. Получают сырой этилиодметиловый эфир дигликолевой кислоты (1 г), который используют на конечной стадии.

e) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[окси-(2- тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (1,2 г, 3,3 ммоль) в ацетоне (30 мл) в течение 5 мин добавляют раствор водметилового эфира со стадии d) в ацетоне (10 мл). Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавляют ацетоном до получения раствора, добавляют двуокись кремния (2 г) и упаривают досуха. Полученную сухую суспензию двуокиси кремния помещают на хроматографическую колонку с двуокисью кремния и далее элюируют смесью этилацетат/гексан, 40:60. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают. Получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из этанола. Получают названное соединение в виде желтого кристаллического продукта (136 г, т.пл. 129 - 130oC).

Пример 25. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензилоксикарбонилметокси- ацетоксиметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

Указанное соединение готовят по методике примера 24 за исключением того, что используют бензиловый спирт вместо этанола на стадии a) и получают монобензиловый эфир дигликолевой кислоты, который используют в остальных методиках. Названное соединение представляет собой желтый кристаллический продукт с т.пл. 122oC.

Пример 26. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1- (бензилоксикарбонилметоксиацетокси)этокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид.

а) К раствору монобензилового эфира дигликолевой кислоты (7,28 г, 0,035 ммоль) в метиленхлориде (75 мл) добавляют тионилхлорид (42 г, 0,35 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь упаривают досуха и сырой хлорангидрид кислоты используют без очистки на следующей стадии.

b) К смеси хлорангидрида кислоты (2,6 г, 0,011 моль) со стадии a) и каталитического количества расплавленного хлорида цинка добавляют ацетальдегид (0,96 г, 0,022 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем упаривают досуха и остаток хроматографируют на SiO2, используя в качестве элюента смесь этилацетат/ гексан, 30 : 70. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, получают бесцветное масло (1,1 г, выход 35%).

c) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[окси- (2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (0,95 г, 2,62 ммоль) в ацетоне (20 мл) при перемешивании добавляют раствор хлорэтилового эфира со стадии b) в ацетоне (10 мл) в течение 5 мин. Затем добавляют иодид натрия (0,13 г, 0,87 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Полученную суспензию охлаждают, разбавляют ацетоном до получения раствора, добавляют двуокись кремния (2 г) и смесь упаривают досуха. Полученную сухую суспензию двуокиси кремния помещают на хроматографическую колонку с двуокисью кремния и элюируют смесью этилацетат/гексан, 40 : 60. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, получают сырой продукт. Перекристаллизацией из эфира получают названное соединение в виде желтого твердого кристаллического продукта (20 мг, т.пл. 89 - 91oC).

Пример 27. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензилоксикарбонилметоксиацетокси- (2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-индол-1-карбоксамид.

К охлажденному до 0oC раствору 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- [окси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (1 г, 3 ммоль) и триэтиламина (0,33 г, 3,3 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляют раствор монобензилового эфира хлорангидрида дигликолевой кислоты (0,79 г, 3,3 ммоль) (см. пример 26, стадия a) в метиленхлориде (10 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем абсорбируют на двуокись кремния и хроматографируют, используя в качестве элюента метиленхлорид/метанол, 15:1. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получают названное соединение в виде желтого кристаллического продукта (40 мг, т.пл. 189 - 190oC).

Пример 28. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[N,N-диэтилкарбамо илметоксиацетокси)-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-2- карбоксамид
a) К раствору дигликолевого ангидрида (1 г, 8,6 ммоль) в толуоле (10 мл) при перемешивании добавляют диэтиламин (0,628 г, 8,6 ммоль) в течение 10 мин. Наблюдается небольшое выделение тепла. Полученную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После упаривания растворителя получают бесцветное, вязкое масло (1,7 г, 100%).

b) К раствору N, N-диэтилкарбамоилметоксиуксусной кислоты (1,5 г, 7,3 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляют тионилхлорид (8,7 г, 73 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После упаривания растворителя получают сырой хлорангидрид кислоты, который непосредственно используют на следующей стадии.

c) К раствору 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[окси-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,7 г, 8,2 ммоль) и триэтиламина (1 г, 9,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют при перемешивании раствор N,N-диэтилкарбамоилметоксиацетилхлорида (1,7 г, 8,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем абсорбируют на двуокись кремния и хроматографируют, используя в качестве элюента метиленхлорид/метанол, 25:1. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетона, получают названное соединение в виде желтого кристаллического продукта (126 мг, т.пл. 205 - 208oC).

Пример 29. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2-(1,1- диметилэтоксикарбониламино)пропаноилокси)метокси-(2-тиенил) метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

Тетрабутиламмонийную соль (ТБА+) N-трет. - бутоксикарбонилаланина (50 ммоль) (полученную три титровании ТБА+-гидроксида в этаноле или при обработке эквивалентом ТБА+HSO-4 и 2 эквивалентами NaHCO3 в воде и экстрагировании хлоруглеродом) растворяют в бромхлорметилене (200 мл) и перемешивают в течение 48 ч в темноте. Сконцентрированную смесь растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают масло, после хроматографирования которого (элюент - метиленхлорид) и получают 6,25 (выход 52%) хлорметилового эфира N-трет-бутоксикарбонилаланина, который содержит следы соответствующего бромметилового эфира.

Хлорметиловый эфир N-трет.-бутоксикарбонилаланина (6,20 г, 26,1 ммоль) и иодида натрия (19,5 г, 130 ммоль) смешивают с ацетоном (150 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем фильтруют и фильтрат концентрируют, получают масло, которое растворяют в этилацетате и промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия и водой. После сушки сульфатом магния, фильтрации и упаривания получают 7,40 г (выход 86%) иодметилового эфира N-трет.-бутоксикарбонилаланина в виде масла.

Иодметиловый эфир N-трет.-бутоксикарбонилаланина (7,30 г, 22,2 ммоль) и натриевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5- фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,67 г, 7,4 ммоль) смешивают с ацетоном (75 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную массу упаривают и полученный остаток абсорбируют на силикагеле, загружают на колонку и хроматографируют (элюент - метиленхлорид, метанол/метиленхлорид, 5: 95). После объединения и упаривания соответствующих фракций получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан. Получают 1,16 г (выход 29%) названного соединения: т.пл. 165 - 170oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 51,16; H 4,29; N 7,78.

C23H23ClFN3O7S.

Найдено, %: C 51,26; H 4,10; N 7,10.

Соединения примеров 30 - 40 синтезированы в соответствии с методикой примера 29.

Общая формула данных соединений имеет вид:

Физические свойства и значения R представлены в табл. 1.

Пример 41. N-трет.-Бутоксикарбонил-защищенные аминокислотные производные 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2- оксо-1H-индол-1-карбоксамида превращают в соответствующие незащищенные соединения двумя методами.

Метод A. N-трет.-Бутоксикарбонил-защищенное аминокислотное производное растворяют в охлажденной (баня лед-вода) трифротуксусной кислоте (ТФУ) для получения 0,1 M раствора и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют один эквивалент моногидрата 4-толуолсульфокислоты (ТСК), после чего ТФУ упаривают в вакууме. Для более полного удаления ТФУ добавляют толуол и упаривают, повторяя эту операцию дважды. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат, получают требуемое незащищенное соединение.

Метод B. N-трет.-Бутоксикарбонил-защищенное аминоксилотное производное растворяют в смеси диоксан-этилацетат 2:1 для получения 0,1 M раствора и насыщают его газообразным HCl при температуре не выше 10oC. Через 3 ч выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом, перекристаллизовывают, промывают этилацетатом, перекристаллизовывают из смеси этилацетат/этанол, получают требуемое незащищенное соединение.

Соединения примеров 42 - 45-5 получены методом A или B примера 41 (см. табл. 2)
Пример 46. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(4-фенилметоксикарбонил-бензоилокси)- 1-этокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

Хлористый цинк (524 мг) плавят в вакууме и после охлаждения обрабатывают 4-(бензилоксикарбонил)бензоилхлоридом (21,48 г, 78,2 ммоль). Через 30 мин при 0oC добавляют ацетальдегид (3,44 г, 78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляют метиленхлоридом. Полученную смесь перемешивают еще 30 мин, а затем промывают три раза водой. Органический слой сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают серо-коричневый твердый продукт, который подвергают хроматографированию (элюент метиленхлорид/гексан, 25: 75) с получением 7,65 г (выход 31%) 1- хлорэтилового эфира 4-(бензилоксикарбонил) бензойной кислоты в виде белого твердого продукта: т.пл. 79 - 82oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 64,06; H 4,74.

C1H15ClO4.

Найдено, %: C 63,88; H 4,44.

Полученный хлорэтиловый эфир (4,00 г, 12,5 ммоль) смешивают с натриевой солью 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (4,51 г, 12,5 ммоль) и иодидом натрия (644 мг, 4,3 ммоль) в ацетоне (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч.

Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученную коричнево-оранжевую смолу хроматографируют (элюент этилацетат/гексан, 25:75; гексан; этилацетат/метиленхлорид, 1:99), получают 1,947 г (выход 25%) оранжевой пены.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 58,81; H 3,72; N 4,43.

C31H22ClFN2O7S 2/3 H2O.

Найдено, %: C 58,74; H 3,38; N 4,38.

Соединение примера 47 получено в соответствии с аналогичной последовательностью реакций (см.табл.3).

Пример 49. 3-[[[(5-бензилокси)глутарил]метилен]окси-(2-тиенил) метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

Смесь 114 г (0,24 моль) тетрабутиламмонийбензилглутарата (A.R.English, D, Girard, V. J. Jasys, R. J. Martingano, M.S. Kellogg. J.Med.Chem., 1990, 33.344) и 600 мл бромхлорметана перемешивают при 0oC (ледяная баня) при медленном повышении температуры до комнатной в течение 16 ч. Избыток бромхлорметана упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают последовательно водным раствором 1 н. соляной кислоты (2 1 л) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 2 л), сушат сульфатом натрия и упаривают, получают 35 г масла. Смесь масла, 55,2 г (0,368 моль) иодида натрия и 150 мл ацетона перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Остаток распределяют между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (2 500 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 34,7 г желтого масла, которое очищают быстрой хроматографией (элюент этилацетат/гексан, 4:6). Выделяют 10,7 г (выход 32%) [[5-(бензилокси)глутарил]окси] метилиодида в виде масла (Rf-9,55, этилацетат/гексан, 1:1). Спектр ПМР (CDCl3), м.д.: 1,92 - 2,20 (2H, м), 2,41 (2H, т., J=7), 2,45 (2H, т, J=7), 5,16 (с, 2H), 5,88 (2H, с), 7,30-7,40 (5H, м).

Смесь 20,0 г (0,59 моль) 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида, 590 мл (0,059 моль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 300 мл метанола упаривают в вакууме. Остаток хорошо промывают эфиром и получают 20,5 г (выход 95%) желто-оранжевой натриевой соли.

Суспензию 10,1 г (0,028 моль) описанной выше соли, 10,0 г (0,028 моль) [[5-(бензилокси)глутарил)окси] метилиодида и 300 мл ацетона перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь становится гомогенной, после чего ее упаривают в вакууме, а полученный остаток распределяют между 350 мл этилацетата и 350 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Органический слой отделяют, промывают снова 350 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки 15,6 мг полученного твердого продукта оранжевого цвета с помощью быстрой хроматографии (элюент этилацетат/гексан, 3:7) получают 1,8 г (выход 11%) названного соединения в виде твердого продукта желтого цвета (Rf-0,3, этилацетат/гексан, 1: 1). Спектр ПМР (CDCl3), м.д.: 1,90-2,06 (2H, м) 2,32-2,56 (4H, м), 5,12 (2H, с), 5,54 (1H, уш.с.), 5,72 (2H, с), 7,24 - 7,27 (1H, м), 7,28 - 7,41 (5H, м), 7,50-7,53 (H, м), 7,75-7,78 (2H,м), 8,37-8,41 (2H, м).

Пример 50. 6-Хлор-5-фтор-3-[[(глутарил)метилен]окси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид
Раствор 1,75 г 3-[[(5-бензилокси)глутарил]метилен]окси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида в 200 мл этилацетата гидрируют при давлении 45 фунтов/кв.дюйм (3,06 атм) в присутствии 900 мг Pd(OH)2 в течение 2,5 ч. Добавляют еще 900 мг катализатора, а затем через несколько часов еще раз добавляют 900 мг катализатора. Гидрирование продолжают в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 2,2 г оранжевого полутвердого продукта. Продукт очищают быстрой хроматографией (элюент метанол/хлороформ с соотношением от 2:98 до 10:90), собирая и упаривая фракции, содержащие соединение с Rf = 0,3 (элюент метанол/хлороформ, 1:9). Остаток растирают с эфиром, получают 66 мг (выход 4%) названного соединения в виде желтого твердого продукта: т.пл. 184 - 186oC. Спектр ПМР (DMCO-d6), м.д.: 1,62-1,80 (2H, м), 2,20 (2H, т, J = 7), 2,40 (2H, т, J = 7), 5,75 (2H, с), 7,30 (1H, т.J = 3), 7,65 (1H, д, J = 2), 7,76-7,85 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,05 (1H, д, J = 7), 8,25 (1H, д, J= 7), 8,32 (1H, с). Масс-спектр (m/e): 337 и 339, 295 и 297, 211 и 213 (осн.).

Пример 51. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2-фуроил)окси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид.

К суспензии натриевой соли (z)-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (1,4 г, 3,88 ммоль) и иодида натрия (20 г, 0,12 ммоль) в 30 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 2-фуроилхлорид (380 мг, 3,88 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывают и промывают метиленхлоридом для удаления непрореагировавшей натриевой соли 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамида. Фильтрат упаривают в вакууме, получают твердый оранжевый продукт, который хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г силикагеля, элюент метиленхлорид), получают названное соединение в виде неочищенного твердого продукта. Твердый продукт перекристаллизовывают из метиленхлорида и гексана и получают желтый твердый продукт, 210 мг (выход 12,9%): т.пл. 215 - 216oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 52,73; H 2,33; N 6,47.

C19H10ClFN2O5S.

Найдено, %: C 52,66; H 2,21; N 6,46.

Пример 52. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(ацетоксиацетоил)окси-(2-тиенил)метилен]-2- оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

К суспензии натриевой соли (z)-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (2,0 г, 5,6 ммоль) и иодида натрия (200 мг, 1,33 ммоль) в 25 мл ацетона при перемешивании добавляют ацетоксиацетилхлорид (770 мг, 5,6 ммоль) и полученную смесь кипятят в течение 18 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления непрореагировавшей натриевой соли 6-хлор-5- фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен) -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида. Фильтрат упаривают в вакууме, получают твердый желтый продукт, который хроматографируют на колонке с силикагелем (75 г силикагеля, элюент гексан/этилацетат, 9:1), получают названное соединение в виде твердого продукта, который перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают желтый твердый продукт, 500 мг (выход 20%): т.пл. 188 - 189oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 49,27; H 2,76; N 6,38.

C18H12ClFN2O6S.

Найдено, %: C 49,14; H 2,54; N 6,17.

Пример 53. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(метоксиацетоил)окси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают, используя метоксиацетилхлорид, по методике, описанной в примере 52, за исключением того, что сырой продукт очищают хроматографией (форасил) с этилацетатом в качестве элюента. После кристаллизации из ацетонитрила получают желтый твердый продукт, 550 мг (выход 24,2%): т.пл. 199 - 200oC.

Элементный анализ:
Вычислено, %: H 49,70; H 2,94; N 6,82.

C17H12ClFN2O5S.

Найдено, %: C 49,51; H 2,66; N 6,92.

Пример 54. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-(2-триметилсилиэтил-оксикарбонил)- 2-(циклобутаноил)окси-(2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

К раствору 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен- -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид (14,1 г, 0,0416 ммоль) в 120 мл метиленхлорида и диизопропилэтиламина (6,89 г, 0,053 моль) при перемешивании добавляют транс-1-(2-триметилсилилэтилоксикарбонил)-2-циклобутилкарбонилхлорид (14,0 г, 0,053 моль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре отфильтровывают образующийся твердый продукт. Фильтрат упаривают в вакууме и получают твердый продукт желтого цвета. Твердый продукт хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента гексан/этилацетат, 3:1. Получают сырой твердый продукт, после кристаллизации которого из ацетона получают желтый твердый продукт, 1,0 г (выход 4,3%): т.пл. 183 - 184oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,14; H 4,64; N 4,96.

C25H26ClFN2O6SSi.

Найдено,%: C 53,08; H 4,45; N 4,86.

Пример 55. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-(2- триметилсилилэтилоксикарбонил)-2-циклопропаноил)окси-(2-тиенил) метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид, Z-изомер.

Названное соединение готовят с использованием подходящих исходных материалов по методике примера 54, за исключением того, что его отделяют на слое силикагеля (элюент гексан/этилацетат, 4:1), получают сырой продукт. После кристаллизации из хлороформа и гексана получают желтый твердый продукт, 140 мг (выход 3,7%): т.пл. 181 - 182oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.

C24H24ClFN2O6SSi.

Найдено,%: C 52,32; H 4,36; N 5,12.

Пример 56. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-(2- триметилсилилэтилоксикарбонил)-2-(циклопропаноил)окси-2-(2-тиенил) метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид, E-изомер.

Названное соединение готовят с использованием подходящих исходных материалов по методике примера 54. После кристаллизации из хлороформа и гексана получают желтый твердый продукт, 160 мг (выход 4,2%): т.пл. 175 - 176oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.

C24H24ClFN2O6SSi.

Найдено,%: C 52,45; H 4,28; N 4,92.

Пример 57. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(циклопентаноил) окси-2-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение готовят с использованием подходящих исходных материалов по методике примера 54 за исключением того, что после того, что после хроматографирования на силикагеле (элюент гексан/этилацетат, 7:3), получают сырой продукт, который кристаллизуется из ацетата и гексана. Получают желтый твердый продукт, 260 мг (выход 3,3%): т.пл. 194oC (разл.).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 55,24; H 3,71; N 6,44.

C20H16ClFN2O4SSi.

Найдено,%: C 55,31; H 3,47; N 6,37.

Пример 58. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[(2,2,3,3- тетраметилциклопропаноил)окси-2-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамид.

Названное соединение готовят с использованием соответствующих материалов по методике примера 54, за исключением того, что после очистки на слое силикагеля (элюент гексан/этилацетат, 7: 3), получают сырой продукт, после кристаллизации которого из ацетона получают желтый твердый продукт, 230 мг (выход 2,5%): т.пл. 202oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 57,08; H 4,35; N 6,05.

C22H20ClFN2O4S.

Найдено,%: C 57,02; H 4,36; N 5,87.

Пример 59. {1-[(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол -3-илиден)-тиофен-2-илметокси] этоксикарбонилокси} уксусной кислоты метиловый эфир.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,98 г) и метиловый эфир (1-индэтокси)карбонилоксиуксусной кислоты (2,18 г) смешивают в ацетоне и полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при 20oC. Растворитель упаривают в вакууме и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор упаривают в вакууме, получают частично кристаллизующееся при стоянии масло. После фильтрации от оставшегося масла полученный твердый продукт суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 495 мг желтого твердого продукта. Дополнительно 295 мг сравнительно чистого названного продукта получают при хроматографировании на силикагеле (элюент хлороформ с 2% ацетона) объединенных эфирных остатков. Продукт идентифицируют с помощью спектров ПМР. Данные спектров ПМР для соединений примеров 59-70 представлены в табл. 4 после примера 70.

Пример 60. {1-[(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)- тиофен-2-илметокси]этоксикарбонилокси}-N,N-диметилацетамид.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (6,25 г) и N,N-диметил-(1-иодэтокси)карбонилоксиацетамид (5,55 г) смешивают в 60 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 90 ч при 20oC. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Твердый остаток затем хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Остаток суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 820 мг желтого твердого продукта, т.пл. 194,5 - 195,5oC.

Пример 61. {1-[(2-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси]этоксикарбонилокси}-N,N- диэтилацетамид.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (13,85 г) и N,N-диэтил-(1-иодэтокси)карбонилоксиацетамид (13,6 г) смешивают в 100 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 42 ч при 20oC. Нерастворимые продукты отфильтровывают и перемешивают в хлороформе. Оставшиеся твердые продукты отфильтровывают, а хлороформ упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Остаток суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 2,37 г желтого твердого продукта: т. пл. 172 - 174oC.

Пример 62. 1-[2-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N- диметиламида янтарной кислоты.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6- хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (6,65 г) и иодметиловый эфир N, N-диметиламида янтарной кислоты (3,27 г) смешивают в 100 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 65 ч при 20oC. После упаривания растворителя в вакууме твердый остаток экстрагируют три раза хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 75:25. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Получают 189 мг оранжевого масла. Другие фракции, содержащие названный продукт объединяют, упаривают и снова хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие продукт, объединяют со 189 мг масла, полученного выше, упаривают и получают 490 мг оранжевого твердого продукта, который суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 180 мг твердого оранжевого вещества: т.пл. 183 - 187oC.

Пример 63. 1-[1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N- диэтиламида янтарной кислоты.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3- дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (4,36 г) и иодметиловый эфир N, N-диэтиламида янтарной кислоты (2,36 г) смешивают в 30 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 87 ч при 20oC. После упаривания растворителя в вакууме твердый остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. Получают масло, содержащее некоторое количество твердого продукта. Добавляют к полученному маслу диэтиловый эфир и отфильтровывают нерастворившиеся вещества. (Твердый продукт содержит как тетрабутиламмонийиодид, так и продукт C-алкилирования). Эфирный экстракт упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 90:10. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме. Полученное оранжевое масло растворяют в диэтиловом эфире и выдерживают в течение ночи. Отфильтровывают желтый кристаллический осадок и сушат в вакууме. Получают 265 мг твердого продукта, т.пл. 151 - 152,5oC.

Пример 64. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)- тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N-дипропиламида янтарной кислоты.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (6,07 г) и иодметиловый эфир N, N-дипропиламида янтарной кислоты (2,6 г) смешивают в 50 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при 20oC. Растворитель упаривают в вакууме, а полученный остаток перемешивают с диэтиловым эфиром. Образующийся осадок отфильтровывают. Эфирный раствор упаривают в вакууме и получают 6,5 г оранжевого масла. Полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 95:5. Фракции, содержащие названный продукт, смешивают и упаривают. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и некоторое время выдерживают. Образовавшийся остаток отфильтровывают и получают 210 мг продукта. Другие фракции, содержащие названный продукт, объединяют и упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюент этилацетат/гексан, 50:50. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и выдерживают в течение 18 ч. Отфильтровывают желтый кристаллический осадок и дополнительно получают 220 мг: т.пл. 131, 5 - 133,5oC.

Пример 65. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол- 3-илиден)-тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N,N-гексаметиленамид янтарной кислоты.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор- 5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (4,4 г) и иодметиловый эфир 4-гомопиперидино-4-оксо-масляной кислоты (11,98 г) смешивают в 30 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 93:7. Фракции, обогащенные названным продуктом, смешивают и упаривают. Полученное оранжевое масло хроматографируют на силикагеле, используя тот же элюент. Фракции, обогащенные названным продуктом, объединяют и упаривают. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и полученный раствор выдерживают некоторое время. Отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, получают 250 мг продукта: т.пл. 149 - 151oC.

Пример 66. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)-тиофен-2-илметокси] метиловый эфир N, N-диметилкарбамоилокси уксусной кислоты.

Тетрабуталаммониевую соль 3[гидрокси-(2-тиенил)метилен]-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамида (3,28 г) и иодметилового эфира N, N-диметиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (1,18 г) смешивают в 15 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 95:5. Фракции, обогащенные названным продуктом, смешивают и упаривают. К полученному маслу добавляют диэтиловый эфир и раствор выдерживают некоторое время. Отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, сушат, получают 240 мг продукта: т.пл. 185,5 - 187oC.

Пример 67. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)тиофен-2-илметокси] метиловый эфир N,N-диэтилкарбамоил- оксиуксусной кислоты.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H- индол-1-карбоксамида (11,6 г) и иодметилового эфира N, N-диэтиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (6,36 г) смешивают в 100 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Полученную смесь фильтруют и упаривают в вакууме, получают полутвердый продукт, к которому добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают нерастворившиеся в эфире вещества. Эфирный раствор оставляют на несколько часов. Отфильтровывают образовавшийся белый осадок (продукт C-алкилирования). После дополнительного выдерживания из эфирного фильтрата выпадает желтый осадок, который отфильтровывают, сушат, получают 990 мг кристаллического продукта: т.пл. 156,8 - 157,8oC.

Пример 68. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илиден)-тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N-пивалоилглицина.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] -6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,80 г) и иодметиловый эфир N-пивалоилглицина (1,45 г) смешивают в 20 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания растворителя в вакууме желто-оранжевый остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и фильтруют. Эфирный фильтрат упаривают и остаток перемешивают с небольшим количеством диэтилового эфира. Отфильтровывают нерастворимый в эфире осадок и растворяют в этилацетате для хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат. Фракции, обогащенные названным продуктом, объединяют и упаривают. Получают желтый твердый продукт, который суспендируют в небольшом количестве диэтилового эфира и фильтруют. Получают 140 мг: т.пл. 200 - 204oC.

Пример 69. [(1-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- индол-3-илоиден)-тиофен-2-илметокси]метиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] - 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (5,13 г) и иодметил N-(2-этилбутирил)глицинат (2,78 г) смешивают в 35 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания в вакууме растворителя получают желто-оранжевый остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Эфирный фильтрат упаривают и остаток перемешивают с небольшим количеством диэтилового эфира. Отфильтровывают желтый осадок (200 мг) и растворяют в этилацетате для хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат. Фракции, обогащенные названным продуктом, объединяют и упаривают. Получают 40 г желтого твердого продукта. Дополнительные 256 мг названного продукта получают при хроматографировании на силикагеле (элюент этилацетат) фракции, нерастворившейся в ацетоне.

Пример 70. 1-[(-Карбамоил-6-хлор-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)- тиофен-2-илметокси]этиловый эфир изопропилкарбоновой кислоты.

Тетрабутиламмониевую соль 3-[гидрокси-(2-тиенил)метилен] - 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (13,6 г) и 1-иодэтиловый эфир изопропилкарбоната (Wan-Joo Kim, et ai., The Journal of Antibiotics, (1991), 44, 1086) (6,08 г) смешивают в 90 мл ацетона и полученный раствор перемешивают в течение 17 ч при 20oC. Нерастворимые продукты отфильтровывают, суспендируют в хлороформе и фильтруют. Хлороформный фильтрат смешивают с раствором ацетона и растворители упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ/ацетон, 98:2. Фракции, содержащие названный продукт, объединяют и упаривают. Получают оранжевое масло. К полученному маслу при перемешивании добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают желтый кристаллический продукт. Получают 1,10 г: т.пл. 183 - 184oC.

Данные спектров ЯМР соединений примеров 59-70 приведены в табл. 4.

Пример 71. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-[1-метоксиацетокси)- этокси-(2-тиенил)метилен]оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) К метоксиацетилхлориду (10,0 г, 0,092 моль) добавляют каталитическое количество расплавленного хлорида цинка, раствор охлаждают до -20oC и добавляют ацетальдегид (4,06 г, 0,092 моль). Охлаждение снимают и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Перегоняют при 30 мм рт.ст. и собирают фракции, выходящие при 50 - 80oC. Получают 3,3 г масла (выход 22,9%).

b) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2- тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамида (3,5 г, 9,7 ммоль) и йодида натрия (500 мг, 3,3 ммоль) в 30 мл ацетона при перемешивании добавляют 1-хлорэтил метоксиацетил (1,8 г, 9,7 ммоль). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, охлаждают и упаривают в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (125 мг силикагеля), используя в качестве элюента гексан/этилацетат, 9: 1, получают сырой продукт. При кристаллизации из ацетона получают желтое твердое вещество, 1,1 г (25%): т.пл. 175 - 176oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 50,17; H 3,55; N 6,16.

C19H16ClFN2O6S.

Найдено,%: C 50,31; H 3,32; N 6,32.

Пример 72. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(1-морфолинокарбамоил) -этокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) К раствору морфолина (8,7 г, 0,1 моль) и триэтиламина (10,1 г, 0,1 моль) в метиленхлориде (120 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (14,3 г, 0,1 моль) с такой скоростью, чтобы не допустить кипения. После перемешивания в течение 10 мин раствор выливают в воду (200 мл). Органический слой отделяют и сушат сульфатом магния, затем упаривают с получением 17,8 г светло-коричневого масла (выход 92%).

b) К суспензии натрий-6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси- тиенилметилен)-2-оксо-1H-иендол-1- карбоксамида (10 г, 0,028 моль) и йодида натрия (300 мг, 0,0017 ммоль) в 45 мл ацетона при перемешивании добавляют морфолинокарбамоиловый эфир со стадии a (5,36 г, 0,028 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Суспензию охлаждают и упаривают досуха, твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (4,5 42 см), элюента гексан/этилацетат, 7:3, получают сырой продукт. При кристаллизации из ацетона выделяют желтое твердое вещество, 2,37 г (17,3%): т.пл. 124 - 126oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 50,86; H 3,86; N 8,47.

C21H19ClFN3O6S.

Найдено,%: C 50,91; H 3,78; N 8,54.

Пример 73. Соль 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(1-амино-циклопентоилоксиметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид-метансульфокислоты.

a) 1-N-трет.-бутоксикарбониламино-1-циклопентанкарбоновая кислота
К раствору 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (10 г, 0,0774 моль), триэтиламина (11,75 г, 0,1161 моль), воды (45 мл) и диоксана (45 мл) добавляют BOC-ON (20,9 г, 0,085 моль) при перемешивании в течение 7 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют этилацетатом и слой этилацетат промывают водой (50 мл). Водный слой подкисляют лимонной кислотой до pH 3,5 и экстрагируют этилацетатом (2 100 мл). Слой этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают, получают продукт в виде масла, 14 г (79%).

b) 1-N-трет.-BOC-амино-1-хлорметилциклопентаноат.

К гидросульфату тетрабутиламмония (22,5 г, 0,066 моль) в воде (125 мл) медленно добавляют бикарбонат натрия (11,1 г, 0,132 моль) и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют соединение a) в хлороформе (250 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Органический слой отделяют и сушат сульфатом магния, затем упаривают. Получают масло, к которому добавляют бром-хлорметан (225 мл) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают до вязкого масла, которое растирают с эфиром и фильтруют. Фильтрат упаривают, получают сырой продукт в виде масла 9,2 г (выход 50%).

c) К суспензии натриевой соли 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамида (2,85 г, 7,92 ммоль) и йодида натрия (285 мг, 1,9 ммоль) в 70 мл ацетона при перемешивании добавляют 1-N-трет. -бутоксиамино-1-хлорметиленциклопентаноат (2,2 г, 7,92 ммоль). Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления непрореагировавшей натриевой соли 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамида. Фильтрат упаривают в вакууме до оранжевого твердого вещества, которое хроматографируют на слое силикагеле (75 г), используя в качестве элюента гексан/этилацетат, 7:3. Получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением желтого твердого вещества, 320 мг (выход 7,1%): т.пл. 204oC (разл.).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,84; H 4,69; N 7,24.

C26H27ClFN3O7S.

Найдено,%: C 53,83; H 4,42; N 7,29.

d) Раствор производного 1-N-трет. - бутоксикарбониламиноциклопентаноильного производного со стадии c) (410 мг, 0,7 ммоль) в 10 трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь упаривают в вакууме, получают маслянистый твердый продукт, добавляют 25 мл метиленхлорида и метансульфокислоту (67,9 мг, 0,7 ммоль) и упаривают в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое перемешивают с 25 мл метиленхлорида в течение 15 мин. Отфильтровывают осадок и получают желтый твердый продукт, 400 мг (99%): т.пл. 230oC (разл.).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 45,87; H 4,02; N 7,30.

C22H23ClFN3O8S2.

Найдено,%: C 45,63; H 3,95; N 7,19.

Пример 74. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3- [ацетоксиметоксикарбонилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамид
a) К смеси ацетоксиацетилхлорид (20 г, 0,146 моль) и каталитического количества расплавленного хлорида цинка добавляют параформальдегид (6,2 г, 0,206 моль), смесь нагревают на паровой бане в течение 3,5 ч. После охлаждения реакционную смесь перегоняют и собирают фракции, кипящие при 72-82oC и 1,2 - 1,9 мм рт.ст. Получают 3,2 г масла (выход 13%)
b) Названный продукт получают с использованием промежуточного соединения со стадии a) по методике, аналогичной методике, описанной в примере 73, за исключением того, что используют в качестве элюента гексан/этилацетат, 3:1. Кристаллизация из этилацетата дает желтое твердое вещество, 900 мг (8,9%): т.пл. 176 - 177oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 48,68; H 3,01; N 5,98.

C19H14ClFN2O7S.

Найдено,%: C 48,60; H 3,02; N 6,00.

Пример 75. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[бензилметокси-(2- тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) Хлорметилбензоат получают способом, аналогичным описанному в стадии a), пример 74. Продукт реакции перегоняют при 74 - 76oC при 2,0 мм рт.ст. Получают желтый сырой продукт в виде масла (16,42 г, 50%).

b) Названный продукт получают с использованием промежуточного соединения со стадии a) по методике, аналогичной методике, описанной в примере 73. Кристаллизация из этилацетата дает желтое твердое вещество, 130 мг (5,5%): т. пл. 202 - 203oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 55,88; H 2,98; N 5,92.

C22H14ClFN2O5S.

Найдено,%: C 55,69; H 2,69; N 5,86.

Пример 76. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-уксусная кислота-1- циклопентилацетоксиметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1- карбоксамид.

1-(4-Метоксибензилоксикарбонилметил)-1-циклопентануксусная кислота.

a) Смесь 3,3-тетраметиленглутарового ангидрида (10,0 г, 5,95 ммоль), 4-метоксибензилового спирта (8,2 г, 5,95 ммоль) и пиридина (4,7 г, 5,95 ммоль) соединяют и нагревают на паровой бане в течение 1,5 ч. Охлаждают, подкисляют, добавляя по каплям 6 н. HCl, и экстрагируют эфиром и этилацетатом, 1: 1 (3 150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 150 мл). Водный основной слой подкисляют 6 н. HCl, экстрагируют этилацетатом и эфиром (200 мл) и сушат сульфатом магния. Упаривают в вакууме и получают сырое масло, 11,6 г (64%).

b) 1-(4-Метоксибензилоксикарбонилметил)-1- хлорметилоксикарбонилциклопентан получают по описанию примера 73, стадия b). После упаривания получают сырой продукт в виде масла, 6,5 г (48%), которое используют на стадии c).

c) 4-Метоксибензилокси производное названного соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 73 c). Получают 300 мг (1,6%) красного вязкого масла.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 58,49; H 4,6; N 4,26.

C32H30ClFN2O8S.

Найдено,%: C 58,89; H 4,32; N 4,33.

d) 4-Метоксибензилпроизводное со стадии c) (400 мг, 0,61 ммоль) в 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 45 мин, упаривают в вакууме, получают желтое твердое вещество. Добавляют 60 мл метиленхлорида и упаривают. Полученное желтое вещество перекристаллизовывают из метанола, выделяют 600 мг продукта (выход 15%): т.пл. 187 - 188oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,68; H 4,13; N 5,22.

C24H22ClFN2O7S.

Найдено,%: C 53,94; H 4,04; N 5,02.

Пример 77. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[L-пропилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид соль метансульфокислоты.

a) Хлорметиловый эфир N-трет.-бутоксикарбонил-L-пролина получают по методике, описанной в примере 73, стадия b). Сырой продукт выделяют в виде масла. 35,4 г (83%).

b) Производное N-трет.-бутоксикарбонил-L-пролина получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия c). Кристаллизация из эфира и гексана дает желтое твердое вещество, 2,65 г (9,36%); т.пл. 168 - 169oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,96; H 4,62; N 7,41.

C25H26ClFN3O7S.

Найдено,%: C 52,85; H 4,46; N 7,43.

c) Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия d). Кристаллизация из 2-пропанола дает желтое твердое вещество, 333 мг (34%): т.пл. 90 - 120oC (аморфное вещество).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 44,52; H 3,83; N 7,42.

C20H17ClFN3O5SCH3SO3H1/4 H2O.

Найдено,%: C 44,35; H 3,92; N 7,23.

Пример 78. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-карбоновая кислота-3-пиперидилкарбонилметокси- (2-тиенил)метилен] -2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид, соль метансульфокислоты.

a) Получение N-трет.бутоксикарбонилпиперидин-3-карбоновой кислоты проводят по описанию примера 73, стадия a). Получают сырое твердое вещество (19 г). Кристаллизация из этилацетата дает белое твердое вещество, 11,1 г (48%): т.пл. 162 - 163oC.

b) Получение 1-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-3-хлорметилового эфира проводят способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия b). После упаривания получают белое влажное твердое вещество, 13,5 г (78%), которое непосредственно используется на следующей стадии.

c) 3-хлорметиловый эфир 1-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидина используют для получения бутоксикарбонильных производных названного соединения способом, аналогичным описанному в примере 73. После кристаллизации из эфира и гексана получают 580 мг желтого твердого вещества (2,5%): т.пл. 145 - 146oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 53,84; H 4,69; N 7,24.

C26H27ClFN3O7S.

Найдено,%: C 53,83; H 4,57; N 7,16.

d) Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия d). Кристаллизация из ацетона дает желтое твердое вещество, 280 мг (68,7%): т.пл. 184 - 185oC
Элементный анализ:
Вычислено,%: C 45,87; H 4,02; N 7,30.

C22H23ClFN3O8S2.

Найдено,%: C 45,75; H 3,85; N 7,17.

CP-156,011.

Пример 79. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-карбокси-3-этил- 3-метил-пентаноилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 76. Кристаллизация из ацетона и гексана дает желтое твердое вещество, 380 мг (27%): т.пл. 124 - 125oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,62; H 4,22; N 5,34.

C23H22ClFN2O7S.

Найдено,%: C 52,83; H 3,99; N 5,20.

Пример 80. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-карбокси- 2-циклогексилкарбонилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид.

Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 76. Кристаллизация из ацетона дает желтое твердое вещество, 590 мг (28,3%): т.пл. 214 - 215oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,83; H 3,85; N 5,26.

C23H20ClFN2O7S.

Найдено,%: C 53,17; H 3,72; N 5,10.

Пример 81. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-карбокси- 2-циклопропилкарбонилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид, соль метансульфокислоты.

a) 1-N-трет.бутоксикарбонилциклопропаноильное производное названного соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия c). Кристаллизация из эфира дает желтое твердое вещество, 780 мг (4,4%): т.пл. 179 - 180oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,22; H 4,20; N 7,61.

C24H23ClFN3O7S.

Найдено,%: C 52,30; H 4,03; N 7,67.

b) Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 73. Кристаллизация из метанола дает желтое твердое вещество, 235 мг (78%): т.пл. 175 - 182oC (аморфное твердое вещество).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 43,13; H 3,62; N 7,54.

C19H15ClFN3O5SCH3SO3H 1/2H2O.

Найдено,%: C 43,17; H 3,33; N 7,46.

Пример 82. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[транс-1-карбокси-2-циклопропилкарбонилметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) К раствору гидроксида натрия (12,0 г, 0,3 моль) в воде (200 мл) добавляют диэтиловый эфир 1,2-циклопропандикарбоновой кислоты (18,6 г, 0,10 моль) и перемешивают при 80oC в течение 5 ч. Раствор упаривают до твердого вещества при охлаждении (0 - 5oC). Медленно при охлаждении добавляют концентрированную соляную кислоту (50 мл), затем нагревают на паровой бане, отфильтровывают нерастворимые соединения и охлаждают в бане с ледяной водой. Полученные кристаллы отбирают и растворяют в ацетоне и упаривают с получением транс-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты, 6,2 г (47,6%), т.пл. 176 - 177oC. Лит.данные: JACS, 4994-4999 (1957) т.пл. 176 - 172oC.

b) Смесь транс-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты (3,0 г, 0,0231 моль) и тионилхлорида (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем охлаждают и упаривают. Полученное масло растворяют в бензоле (20 мл) и медленно добавляют 2-(триметилсилил)этанол (2,13 г, 0,018 моль) и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и упаривают с получением сырого продукта в виде светло-коричневого масла, 3,96 г (42%).

c) (Z)-изомер 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидро-2-[транс-1-(2- триметилсилоксикарбонил)-2-(циклопропаноил)окси-(2-тиенил)метилен] - 2-оксно-1H-индол-1-карбоксамида получают способом, аналогичным описанному в примере 54, за исключением того, что соединение отделяют на слое силикагеля и в качестве элюента используют гексан/этилацетат, 4: 1. Получают сырой продукт, кристаллизация которого из смеси хлороформа и гексана дает желтое вещество. 140 мг (3,7%): т.пл. 181 - 182oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.

C24H24ClFN2O6SSi.

Найдено,%: C 52,32; H 4,36; N 5,12.

d) E-изомер выделяют способом, аналогичным описанному в стадии c). Кристаллизация из хлороформа и гексана дает желтое твердое вещество, 160 мг (4,2%): т.пл. 175 - 176oC. CP-152,775.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 52,31; H 4,39; N 5,08.

C24H24ClFN2O6SSi.

Найдено,%: C 52,45; H 4,28; N 4,92.

e) Суспензию триметилсилоксициклопропил-производного названного соединения (800 мг, 1,45 ммоль) в фтористоводородном комплексе пиридина (5 мл) при -20oC перемешивают в течение 30 мин, добавляют 20 мл воды и отфильтровывают сырое твердое вещество. Кристаллизация из эфира дает желтое твердое вещество, 412 мг (61,7%): т.пл. 195oC (разл.).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 49,63; H 2,85; N 6,09.

C19H12ClFN2O6S1/2H2O.

Найдено, %: C 49,81; H 2,62; N 6,06.

Пример 83. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1,3-диоксан-5-карбонилметокси- (2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) 1,3-диоксан-5-карбоновую кислоту синтезируют по методике, описанной в Synthesis Communication, 24, (1974).

b) Хлорметиловый эфир получают способом, аналогичным описанному в примере 73, стадия c). Получают 4,3 г светло-желтого масла (48%).

c) Производное 1,3-диоксана получают способом, аналогичным описанному в примере 73. Продукт выделяют на колонке с силикагелем (42х5,5 см), элюент гексан/этилацетат, 7:1. Затем упаривают в вакууме и получают 150 мг желтого твердого вещества (1,3%): т.пл. 199 - 200oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 49,75; H 3,34; N 5,80.

C20H16ClFN2O7S.

Найдено,%: C 49,84; H 3,17; N 5,8.

Пример 84. 6-Хлор-5-фтор-2,3-дигидро-3-[1-(4-метоксибензоксикарбонил)- 5-(3-метил)пентоилметокси-(2-тиенил)метилен]-2-оксо-1H-индол-1-карбоксамид.

a) Хлорметиловый эфир получают способом аналогичным описанному в примере 73, стадия b). Продукт выделяют в виде масла, 9,92 г (26%). Используют непосредственно на следующей стадии.

Названное соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 76. После кристаллизации из эфира получают 150 мг (7,6%) твердого оранжевого вещества: т.пл. 113 - 114oC.

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 56,45; H 4,25; N 4,54.

C29H26ClFN2O8S.

Найдено,%: C 56,32; H 4,13; N 4,56.

Методика 1. Метил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетат.

В охлаждаемый на бане с ледяной водой раствор метил гликолята (13,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (30,46 мл) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляют по каплям при перемешивании 25,0 г 1-хлорэтилхлороформиата. Охлаждение прекращают и смесь перемешивают в течение 3 ч. После фильтрования для удаления нерастворимого гидрохлорида амина раствор в ТГФ упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси этилацатета и воды. Слой этилацетата отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 31,1 г красноватого масла ЯМР.

Методика 2. Метил-(1-йодоэтокси)карбонилоксиацетат.

Йодид натрия (13,19 г), ацетон (35 мл) и метил -(1-хлорэтокси) карбонилоксиацетата (8,65 г) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получают коричневое масло, N-метилморфолин (1,2 мл) и 5,8 мл коричневатого масла растворяют в 50 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. После фильтрования раствор в метиленхлориде упаривают и к остатку добавляют этилацетат и воду. Слой этилацетата отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получают 2,18 г сырого продукта, содержащего примерно 68% метил-(1-йодоэтокси)карбонилоксиацетата и 32% метил (1-хлорэтокси) карбонилоксиацетата. Полученный сырой продукт используют без дополнительной очистки.

Методика 3. N,N-диметиламид гликолевой кислоты.

К раствору диметиламина (2,52 г) в 150 мл метанола добавляют 14,8 г метилового эфира гликолевой кислоты и смесь выдерживают при 20oC в течение 18 ч. Избыток диметиламина и метанола упаривают при пониженном давлении и добавляют диэтиловый эфир для кристаллизации. После фильтрования и сушки получают белые кристаллы, 13, 15 г: т.пл. 44 - 46oC.

Методика 4. N,N -диметил -(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамид.

Охлаждаемый в бане с ледяной водой раствор N,N-диметиламида гликолевой кислоты (15,64 г) и N,N-диизопропилэтиламина (26,4 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям при перемешивании добавляют 16,37 мл 1-хлорэтилхлорформиата. Охлаждение прекращают и смесь перемешивают еще в течение 4 ч. После фильтрования для удаления нерастворимого гидрохлорида амина раствор в ТГФ упаривают при пониженном давлении. Получают 25,5 г коричневого твердого продукта. Сырой продукт растирают в петролейном эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают практически белый твердый продукт, 19,98 г: т.пл. 59-60,8oC.

Методика 5. N, N-диметил-(1-иодэтокси)карбонилоксиацетамид.

Йодид натрия (17,16 г), ацетон (35 мл) и N,N-диметил(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамид (12,0 г кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат упаривают. К остатку добавляют этилацетат и отфильтровывают нерастворимые вещества. После упаривания этилацетата добавляют хлороформ и отфильтровывают нерастворимые вещества. После упаривания раствора в хлороформе получают 13,0 г красноватого масла. К остатку добавляют диэтиловый эфир и растворимую в эфире часть декантируют от нерастворимой. Упаривание эфирного раствора дает 4,0 желто-оранжевого масла. К желто-оранжевому маслу добавляют метиленхлорид (30 мл) и 0,42 мл N-метилморфолина, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, слой этилацетата отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении, получают 2,55 г желтого твердого вещества, которое, как показывают данные ЯМР, является смесью примерно 66% N, N-диметил-(1-йодоэтокси) карбонилоксиацетамида и примерно 33% N,N-диметил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамида. Полученный сырой продукт используют без дополнительной очистки.

Методика 6. N,N-диэтиламид гликолевой кислоты.

К охлажденному до 0oC раствору диэтиламина (189 мл) и триэтиламина (25,5 мл) в 500 мл метиленхлорида по каплям при перемешивании добавляют 25 г ацетоксиацетилхлорида. Ледяную баню убирают и смесь оставляют нагреваться до 20oC при перемешивании в течение еще 2 ч. После фильтрования с целью удаления гидрохлоридов аминов метиленхлоридный раствор упаривают при пониженном давлении. Получают 29,1 г сырого N,N-диэтилацетоксиацетамида в виде желтого масла. Желтое масло растворяют в 125 мл метанола и добавляют 168 мл 1 гидроксида натрия. Наблюдается слабый экзотермический эффект. Смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч без нагревания. Растворители упаривают в вакууме до 1/4 объема и оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом (200 мл). Этилацетатный экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают 14,0 г N,N-диэтиогликольамида в виде желтого масла.

Методика 7. N,N-диэтил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамид.

В охлаждаемый на бане с ледяной водой раствор N,N-диэтиламида гликолевой кислоты (19,25 г) и N,N-диизопропилэтиламина (26,2 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании по каплям добавляют 15,8 мл 1-хлорэтилхлорформиата. Охлаждение ледяной баней прекращают и смесь перемешивают еще в течение 4 ч. После фильтрования для удаления нерастворимого гидрохлорида амина раствор в ТГФ упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают до твердого остатка. После растирания в диэтиловом эфире твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают 18,4 г практически белых кристаллов: т.пл. 76-78oC.

Методика 8. N,N-диэтил-(1-йодэтокси)карбонилоксиацетамид.

Йодид натрия (15,14 г) ацетон (35 мл) и N, N-диэтил-(1-хлорэтокси)карбонилоксиацетамида (12,0 г) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат упаривают. К остатку при перемешивании добавляют этилацетат и воду. Слой этилацетата отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 13,6 г красноватого масла, которое, как показывают данные ЯМР, является смесью примерно 58% N,N-диэтил-(1-йодоэтокси)карбонилоксиацетамида и примерно 42% N,N-диэтил-(1-хлорэтокси)карбоанилоксиацетамида. Этот материал используют без дополнительной очистки.

Методика 9. Диметиламмониевая соль N, N-диметиламида янтарной кислоты.

Газообразный диметиламин медленно в течение 1 ч пропускают через предварительно охлажденную (0oC) смесь ангидрида янтарной кислоты (10 г) и тетрагидрофурана (75 мл). Охлажденную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин, затем упаривают при пониженном давлении, получают 17,57 г прозрачного масла.

Методика 10. Хлорметиловый эфир N,N-диметиламида янтарной кислоты.

К 50 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 10 мл воды, 31,4 г гидросульфата тетрабутиламмония, 92,5 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 17,57 г диметиламмониевой соли N,N-диметиламида янтарной кислоты в 50 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 2,25 ч слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 26,8 г масла. Масло растворяют в 100 мл бромхлорметана и перемешивают при 20oC в течение 17 ч. После упаривания бромхлорметана в вакууме остаток масла экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют и упаривают, получают 5,4 г масла. Сырой продукт очищают хроматографированием на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/этилацетат, 70:30. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют и концентрируют, получают 2,3 прозрачного масла.

Методика 11. Йодометиловый эфир N,N-диметиламида янтарной кислоты.

Йодид натрия (3,57 добавляют к раствору хлорметилового эфира N,N-диметиламида янтарной кислоты (2,3 г) в 10 мл ацетона и смесь перемешивают при 20oC в течение 2 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в смеси метиленхлорида и воды. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получают 3,27 г коричневого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 12. Хлорметиловый эфир N,N-диэтиламида янтарной кислоты.

Гидросульфат тетрабутиламмония (19,6 г) N,N-диэтиламида янтарной кислоты (10,0 г), гидрокарбонат натрия (4,85 г) и 1 н. раствор гидроксида натрия (58 мл) смешивают в 400 мл метиленхлорида и 80 мл воды. Через 1,5 ч фазы разделяют. Слой метиленхлорида сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают 9,6 г масла. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом и после сушки и упаривания растворителя получают еще 4,2 г масла. Часть (4,2 г) маслянистой соли тетрабутиламмония растворяют в 100 мл бромхлорметана и раствор перемешивают при 20oC в течение 40 ч. После упаривания бромхлорметана в вакууме остаток повторно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты упаривают до 2,3 г прозрачного масла. Масло очищают хроматографированием на силикагеле, в качестве элюента используют смеси хлороформ/этилацетат, 80-20, получают 1,62 г масла.

Методика 13. Йодметиловый эфир N,N-диэтиламида янтарной кислоты.

Йодид натрия (2,19 г) и хлорметилового эфира N,N-диэтиламида янтарной кислоты (1,62 г) смешивают с 15 мл ацетона и смесь перемешивают при 20oC в течение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают 1,81 г масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 14. Дипропиламмониевая соль N,N-дипропиламида янтарной кислоты.

Ангидрид янтарной кислоты (15,0 г) добавляют к предварительно охлажденному (0oC) раствору дипропиламина (41 мл) в 200 мл метанола. Охлаждение прекращают и смесь перемешивают в течение 30 мин, затем растворитель отгоняют, получают 42,8 г бледно-желтого масла.

Методика 15. Хлорметиловый эфир N,N-дипропиламида янтарной кислоты.

Смесь, содержащую дипропиламмоний N,N-дипропилсукцинаната (41,8 г), гидросульфат тетрабутиламмония (48,05 г), метиленхлорид 250 мл, воду (80 мл) и 1 н. раствора гидроксида натрия (142 мл) перемешивают в течение 1,5 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 44,12 г масла. Двадцать граммов масла растворяют в 100 мл бромхлорметана и раствор перемешивают в течение 4,5 ч. Бромхлорметан упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром, экстракты объединяют и упаривают, получают 6,5 г желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 16. Йодметиловый эфир N,N-дипропиламида янтарной кислоты.

Йодид натрия (7,8 г) добавляют к раствору хлорметилового эфира N,N-дипроламида янтарной кислоты (6,5 г) в 30 мл ацетона и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. После упаривания растворителя в вакууме полученный остаток растворяют в смеси метиленхлорида и воды. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получают 8,8 г оранжевого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 17. Гомопиперидиний 4-гомопиперидино-4-оксобутират.

Ангидрид янтарной кислоты (15,0 г) осторожно добавляют к раствору гомопиперидина (33,78 мл) в терагидрофуране (100 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель упаривают в вакууме, получают 33,16 г масла.

Методика 18. Хлорметил 4-гомопиперидино-4-оксобутират.

Смесь гомопиперидиний 4-гомопиперидино-4-оксобутирата (33,16 г), гидросульфата тетрабутиламмония (49,74 г), метиленхлорида (200 мл), воды (50 мл) и 1 н. раствора гидроксида натрия (146 мл) перемешивают в течение 1,5 ч. Фазу метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 22,0 г прозрачного масла. Масло растворяют в 100 мл бромхлорметана и перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания в вакууме бромхлорметана остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 10,5 г масла. Масло очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/этилацетат, 85: 15. Фракции, содержащие требуемый хлорметиловый эфир, объединяют и упаривают, получают 4,36 г прозрачного масла.

Методика 19. Йодметил 4-гомопиперидино-4-оксобутират.

Йодид натрия (5,28 г) добавляют к раствору хлорметил 4-гомопиперидино-4-оксобутирата (4,36 г) в 20 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 4,4 г масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 20. Метил-N,N-диметиламинокарбонилоксиацетат.

Пиридин (67 мл), метиловый эфир гликолевой кислоты (12,85 мл) и диметилкарбамоилхлорид (15,33 мл) смешивают при 0oC, затем охлаждающую баню удаляют и раствор перемешивают при 20oC в течение 17 ч. Затем реакционную смесь нагревают до 65oC в течение 4 ч, после чего охлаждают, добавляют воду и этилацетат и полученную смесь подкисляют добавлением 1 н. соляной кислоты. Слой этилацетата отделяют, промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 7,1 г желтого масла. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент хлороформ. Приемники, как установлено, содержат желаемый продукт, их содержимое объединяют и концентрируют, получают 2,5 г масла.

Методика 21. Натриевая соль N,N-диметиламинокарбонилокси уксусной кислоты.

Вышеописанный эфир (2,5 г) растворяют в 10 мл метанола, добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (15,5 мл) и полученный раствор перемешивают при 20oC в течение 1 ч. После упаривания реакционной смеси при пониженном давлении получают белый твердый продукт, который используют без дополнительной очистки.

Методика 22. Хлорметил N,N-диметиламинокарбонилокси-ацетат.

Натриевую соль N, N-диметиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (2,62 г) смешивают со 100 мл метиленхлорида, 30 мл воды 5,27 г гидросульфата тетрабутиламмония и 1,3 г гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 1,5 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 2,8 г масла. Масло растворяют в 80 мл бромхлорметана и перемешивают при 20oC в течение 18 ч. Метиленхлорид упаривают в вакууме и остаток несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют и упаривают, получают 0,95 г масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 23. Йодметил N,N-диметиламинокарбонилокси-ацетат.

Йодид натрия (1,46 г) и хлорметил N,N-диметиламинокарбонилоксиацетат (0,95 г) смешивают с 30 мл ацетона и перемешивают при 20oC в течение 19 ч. Ацетон упаривают в вакууме, получают 1,18 г масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 24. Метил N,N-диэтиламинокарбонилоксиацетат.

Пиридин (54 мл), метиловый эфир гликолевой кислоты (10,3 мл) и диэтилкарбамоилхлорид (16,9 мл) смешивают и выдерживают при 65oC в течение 40 ч, затем еще в течение 24 ч при 85oC и дополнительно в течение 24 ч при 95oC. После охлаждения реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата отделяют, промывают 1 н. HCl, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 15,0 г масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 25. Натриевая соль N,N-диэтиламинокарбонилоксиуксусной кислоты.

Вышеописанный эфир (15 г) растворяют в 100 мл метанола, добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (79,3 мл) и полученный раствор перемешивают при 20oC в течение 1,5 ч. Упаривание реакционной смеси при пониженном давлении дает белое твердое вещество, 15,3 г (после сушки над P2O5), которое используют без дополнительной очистки.

Методика 26. Йодметил N,N-диэтиламинокарбонилоксиацетат.

Натриевую соль N,N-диэтиламинокарбонилоксиуксусной кислоты (15,3 г) смешивают с 800 мл метиленхлорида, 240 мл воды, 26,35 г гидросульфата тетрабутиламмония и 6,52 г гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 1,5 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, остаток несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют и упаривают, получают 10,63 г масла. Сырой хлорметиловый эфир смешивают с йодидом натрия (14,25 г) в 100 мл ацетона и перемешивают при 20oC в течение 3,5 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой. Слой хлороформа сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 11,56 г светло-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Методика 27. Этиловый эфир N-пивалоилглицина.

В охлаждаемую ледяной баней колбу, содержащую 150 мл метиленхлорида, при перемешивании добавляют гидрохлорид этилового эфира глицина (25,0 г), пивалоилхлорид (20,9 мл), а затем медленно добавляют 62,4 мл N,N-диизопропилэтиламина. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель упаривают в вакууме и оставшееся масло распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата промывают смесью 1:1 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и воды, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 11,3 г масла.

Методика 28. Натриевая соль N-пивалоилглицина.

К раствору этилового эфира N-пивалоилглицина (11,3 г) в 50 мл метанола добавляют 69,2 мл 1 н. раствор гидроксида натрия и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме. Добавляют свежий метанол и еще раз упаривают, получают 12,45 г практически белого масла.

Методика 29. Хлорметиловый эфир N-пивалоилглицина.

К раствору натриевой соли N-пивалоилглицина (12,45 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (21,8 г) в 100 мл метиленхлорида и 50 мл воды при перемешивании добавляют 64,3 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Слой метиленхлорида отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 20,9 г масла. Масло растворяют в 50 мл бромхлорметана и перемешивают в течение 17 ч при 20oC. После упаривания бромхлорметана остаток обрабатывают несколько раз диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты упаривают в вакууме, получают 2,2 г масла. После хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат /хлороформ, получают 1,2 г хлорметилового эфира.

Методика 30. Йодметиловый эфир N-пивалоилглицина
Смесь йодида натрия (1,71 г), хлорметилового эфира N-пивалоилглицина (1,2 г) и ацетона (20 мл) перемешивают при 20oC в течение 19 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между хлороформом и водой. Фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют хлороформом. Слои хлороформа объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 1,45 г масла. Продукт используют без дополнительной очистки.

Методика 31. Этиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина.

В охлаждаемую ледяной баней колбу, содержащую 200 мл метиленхлорида, при перемешивании добавляют гидрохлорид этилового эфира глицина (25,0 г), ангидрид 2-этилмасляной кислоты (39,3 мл), а затем медленно добавляют 54,8 мл триэтиламина. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата промывают смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и воды, 1:1, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 33,75 г белого рыхлого твердого вещества.

Методика 32. Натриевая соль N-(2-этилбутирил) глицина.

К раствору этилового эфира N-(2-этилбутирил) глицина (33,75 г) в 100 мл метанола добавляют 167,6 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Растворители упаривают в вакууме, добавляют свежий метанол и затем упаривают, получают 32,6 г светло-желтого масла.

Методика 33. Хлорметиловый эфир N-(2-этилбутирил) глицина.

К раствору натриевой соли N-(2-этилбутирил) глицина (32,6 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (53,3 г) в 100 мл метиленхлорида и 100 мл воды при перемешивании добавляют 157 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Фазы разделяют и водный слой повторно экстрагируют 400 мл метиленхлорида. Органические слои объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 59,8 г масла. Масло растворяют в 75 мл бромхлорметана и перемешивают в течение 15 ч при 20oC. После упаривания бромхлорметана остаток обрабатывают несколько раз диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты упаривают в вакууме, получают 7,84 г масла. После хроматографирования на силикагеле, элюент этилацетат/хлороформ, 3:1, получают 2,33 г хлорметилового эфира.

Методика 34. Йодметиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина.

Смесь йодида натрия (3,15 г), хлорметиловый эфир N-(2-этилбутирил)глицина (2,33 г) и ацетона (20 мл) перемешивают при 20oC в течение 17 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Фазы разделяют и водный слой дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают 2,78 г твердого вещества. Продукт используют без дополнительной очистки.

Методика 35. 1-Йодэтил-изопропилкарбонат.

1-Хлорметилхлороформиат переводят в 1-йодэтил-изопропилкарбонат с использованием известного способа (Wan-Joo Kim, et al., The Journal of Antibiotics, (1991) 44, pg. 1086).

Галоидалкильные сложноэфирные полупродукт приведены в табл.5.


Формула изобретения

1. Пролекарства 3-ацетил-2-оксиндол-1-карбоксамида формулы I

где R представляет собой




или

где x принимает значения 0 или 1;
А представляет собой С15-алкилен, необязательно замещенный вплоть до двух С37-циклоалкилами, или представляет собой фениленовую группу;
В представляет собой С26-алкенилфенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, -OCH2CO2R1 или -OCH2CONR2R3;
заместитель R1 представляет собой H, С17-алкил, фенил (С14)алкил или (CH2)p CONR2R3;
заместители R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, С17-алкил, или вместе с присоединенным атомом азота представляют собой морфолиновую группу;
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой H, С17-алкил, (CH2)p CONR2R3, (CH2)p NR7R8, (CH2)p OR6 или (CH2)pSR6;
R6 представляет собой H, С16-алкил, С37-циклоалкил, необязательно замещенный вплоть до двух С16-алкильными группами, или, взятый вместе с заместителем R4 и присоединенным атомом кислорода, образует тетрагидрофурановое кольцо;
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, С16-алкил;
R9 представляет собой H или метил;
R10 и R11 представляют собой галоген;
R12 и R13 независимо представляют водород, галоген;
p принимает значения 1 - 3;
при условии, что когда заместитель R представляет собой формулу II, а x равен 0, А должен представлять собой группу, отличную от С26-алкиленовой группы.

2. Соединение по п.1, где один из заместителей R10 и R11 представляет собой 5-фтор, а другой - 6-хлор.

3. Соединение по п.2, где R представляет собой группу формулы

где значения R1, R9, А и x указаны выше.

4. Соединение по п.3, где x принимает значение 0.

5. Соединение по п.3, где x принимает значение 1.

6. Соединие по п.5, где А представляет собой С15-алкилен.

7. Соединие по п.6, где R1 представляет собой бензил.

8. Соединение по п.2, где R представляет собой группу формулы

где R4, R5, R6 и R9 имеют значения, указанные выше, и x принимает значение 1.

9. Соединение по п.1, где R4, R9, R12 и R13 представляют собой атом водорода, R5 представляет собой атом водорода, метил или этил, а R6 представляет собой атом водорода, метил.

10. Соединение по п.2, где R представляет собой группу формулы

где R4, R5, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, и x принимает значение 1.

11. Соединение по п.10, где R4, R7, R8, R9, R12 и R13 представляет собой атом водорода, а R5 представляет собой (CH2)pNR7R8 или метил.

12. Соединение по п.2, где R представляет собой группу формулы

где R9 и В имеют значения, указанные выше, и x принимает значение 1.

13. Соединение по п.12, где В представляет собой 2- или 3-пирролидин.

14. Соединение по п.12, где R представляет собой группу формулы

где R2, R3, R9, А и x имеют значения, указанные выше.

15. Фармацевтическая композиция, проявляющая обезболивающую и противовоспалительную активность, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения формулы 1 по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым бензотиофен-2-карбоксамид-S,S-диоксидам, обладающим ценными свойствами, в частности к производным бензотиофен-2-карбоксамид- S,S-диоксида общей формулы I где R1 неразветвленный или разветвленный алкил с 1 20 атомами углерода, неразветвленные или разветвленные галогеналкил, цианалкил, оксиалкил, алкоксиалкил или алкоксикарбонилалкил с 1 8 атомами углерода в каждой алкильной части, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 12 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкинил с 2 12 атомами углерода или незамещенный или однократно до шестикратно замещенный алкилом циклогексил или циклогексилалкил, незамещенные или однократно до пятикратно замещенные в фенильной части одинаковыми или различными заместителями фенил, фенилалкил или фенилалкинил с 1 12 атомами углерода в каждой неразветвленной или разветвленной алкильной или алкинильной части, причем в качестве заместителей фенила можно называть атом галогена, гидроксил, цианогруппу, формиламидогруппу, неразветвленные или разветвленные алкил, алкоксигруппу с 1 4 атомами углерода, неразветвленные или разветвленные галогеналкил, галогеналкоксигруппу с 1 4 атомами углерода и с 1 9 одинаковыми или различными атомами галогена, неразветвленные или разветвленные диалкиламино, алкилкарбонил, алкилкарбониламино, алкоксикарбонил, аминокарбонил, N-алкиламинокарбонил, N,N-диалкиламинокарбонил, формиламино, алкилформиламино; R2 атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 18 атомами углерода, незамещенный или однократно или многократно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей гидроксильную группу, атом галогена, цианогруппу; R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают незамещенный или однократно или многократно замещенный, насыщенный пяти- до семичленный гетероцикл, который может содержать помимо атома азота атом кислорода, причем заместителем может быть алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга означают атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу с 1 6 атомами углерода

Изобретение относится к новым производным арилсульфонамида, имеющим, в частности, ценные фармакологические свойства, более конкретно к производным арилсульфонамида общей формулы (I) где R1 бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, нитрогруппой, метилом, метоксилом или трифторметилом, фенил, дизамещенный атомами хлора или метоксигруппами, R2 атом водорода, метил, R3 пиридил, R4 и R5 атомы водорода или вместе означают углерод-угдеродную связь, R6 гидроксил, метоксил, A группа формул где R7 и R8 атом водорода или вместе означают метиленовую или этиленовую группу X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -CHR7 связана с группой -NR2-, B углерод-углеродная связь или неразветвленная алкиленовая группа с 2-4 атомами углерода, их смесям изомеров или индивидуальным изомерам и физиологически переносимым аддитивным солям с основаниями, если R6 означает гидроксил, которые в частности имеют антитромбическое действие

Изобретение относится к области химии биологически активных веществ, которые могут иметь применение в медицине

Изобретение относится к области органической химии и касается способа получения новых производных имидазола

Изобретение относится к производным метотрексата, более конкретно, к новым производным метотрексата, пригодным в качестве антиревматического агента, агента, излечивающего псориаз, и концеростатического агента

Изобретение относится к новым производным индола, к способам получения этих соединений и к фармацевтическим композициям, применимых в качестве лекарственных средств, особенно при лечении гиперлипидемии и атеросклероза

Изобретение относится к новым производным 3-метилен-2-оксиндола, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения и к использованию их в качестве терапевтических средств

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим двойной активностью, а именно активностью, ингибирующей ангиотензин-конвертирующий фермент, и активностью, ингибирующей нейтральную эндопептидазу, а также к способам получения указанных соединений
Наверх