Противокашлевое лекарственное средство и способ его получения

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству противокашлевого средства. Лекарственное средство в виде таблетки для перорального введения содержит алкалоид опия - кодеин, натрий гидрокарбонат, терпингидрат, крахмал, тальк, стеариновую кислоту при следующем соотношении, мас. %: кодеин 1,310-1,350, натрий гидрокарбонат 37,538-45,772, терпингидрат 37,538-45,772, крахмал 11,030-12,370, тальк 2,349-2,651, стеариновая кислота 0,954-1,001. Способ получения средства включает стадии получения массы для таблетирования, влажной грануляции, сушки, опудривания стеариновой кислотой и таблетирования. Массу для таблетирования получают последовательным смешением терпингидрата, натрия гидрокарбоната, крахмала в порошке и талька, после чего вводят растворенный кодеин и увлажняют полученную массу этим раствором, имеющим температуру 40-60^oС, приготовленным как 3-7 %-ный клейстер на основе раствора кодеина и крахмала. Изобретение позволяет получить более доступное лекарственное средство с пониженным содержанием более равномерно распределенного в нем кодеина. 2 с. и 1 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству широко доступного лекарственного препарата с противокашлевым действием.

Известно [1] противокашлевое лекарственное средство и способ его получения, содержащее, мас.%: Кодеин - 2,913 Натрий гидрокарбонат - 48,544 Терпингидрат - 48,544 Однако из-за указанной дозировки кодеина в данном лекарственном средстве согласно Инструкции о порядке производства наркотических лекарственных средств [2] приведенное лекарственное средство числится в списке наркотических средств, поэтому производится, хранится и отпускается в соответствии с требованиями указанной инструкции и документами Постоянного комитета по контролю наркотиков при Министерстве здравоохранения и медицинской промышленности РФ, в связи с чем не может быть доступным широкому кругу больных бронхитами, кашлем различной этиологии, хроническим больным с кашлевым синдромом и т.п.

Такое положение создает трудности не только больным, но и промышленным предприятиям, производящим это средство, а также аптечным учреждениям в связи с контролем наркотиков.

Задачей заявляемого изобретения является разработка нового противокашлевого лекарственного средства с пониженным содержанием кодеина и способа получения указанного лекарственного средства для лечения взрослых и детей старше 2 лет с кашлевым синдромом различной этиологии, а также создание новой группы широко доступных отечественных лекарственных препаратов в соответствии с положениями Единой конвенции ООН о наркотических средствах [3], постановлением Правительства РФ "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами медицинского назначения" [4], решением заседания Постоянного Комитета министерства медицинской промышленности РФ по контролю наркотиков [5], а также рекомендаций Инспекции государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники этого же министерства [6] .

Поставленная задача достигается тем, что в лекарственном средстве в виде таблетки для перорального введения, обладающем противокашлевым действием, содержащем алкалоид опия, в качестве алкалоида опия используют кодеин при следующем соотношении компонентов, мас.%, для перорального введения в виде таблетки: Кодеин - 1,310 - 1,350 Натрий гидрокабонат - 37,568 - 45,772 Терпингидрат - 37,568 - 45,772 Крахмал - 11,030 - 12,670 Тальк - 2,349 - 2,651
Стеариновая кислота - 0,954 - 1,001
Конкретный пример одного из оптимальных составов указанной композиции приведен в примере 1.

Готовят лекарственное средство путем смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме кодеина и стеариновой кислоты, в смесителе в течение 40 минут. При этом загружают только часть крахмала в порошке. Отдельно готовят раствор, содержащий кодеин и оставшийся крахмал в виде 3-7%-ного крахмального клейстера. Его вводят в конце перемешивания в увлажняют полученную таблетную массу этим раствором (пример 2).

Поскольку с уменьшением количества кодеина возникает угроза неоднородности готовых таблеток по составу, то использование раствора кодеина вместо порошка приводит к более равномерному его распределению в таблетной массе.

Полученную массу далее подвергают гранулированию, сушке, опудриванию стеариновой кислотой и таблетированию. Готовые таблетки должны удовлетворять требованиям Временной фармакопейной статьи (ВФС) [7].

Обоснованием пригодности заявляемого лекарственного средства для лечения кашля различной этиологии у взрослых и детей является разрешение его медицинского применения в соответствии с приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ [8], в котором указываются фармакологические свойства данного лекарственного средства при лечении кашля различной этиологии.

В частности, заявляемое лекарственное средство уменьшает возбудимость кашлевого центра, усиливает действие анальгетиков, снотворных и седативных средств, обладает отхаркивающим действием, сдвигает pH бронхиальной слизи в щелочную сторону, при этом мокрота становится менее вязкой, что облегчает кашель. Препарат способствует эвакуации слизи из дыхательных путей при кашле и ослабляет кашлевый рефлекс.

Важным новым признаком заявляемого изобретения является пониженное содержание кодеина по сравнению с прототипом, причем указанные пределы концентрации не могут быть изменены. В соответствии с положениями Единой конвенции о наркотических средствах 1961 г. [3] указанная дозировка кодеина позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств, сильнодействующих и ядовитых веществ, поскольку новая дозировка не представляет опасности с точки зрения злоупотребления ими. Согласно этому многие препараты за рубежом, а также большой арсенал зарубежных препаратов в России в соответствии с системой безрецептурного применения ряда лекарственных средств не находятся под контролем.

Следовательно, увеличение количества кодеина в заявляемом лекарственном средстве приводит к тому, что лекарственное средство подпадает под контроль наркотических средств. При уменьшении дозировки ниже заявляемой лекарственное средство становится пригодным только для лечения детей [1].

Новым признаком способа получения заявляемого лекарственного средства является приготовление таблетной массы для гранулирования, при котором кодеин вводится в виде раствора, имеющего температуру 40-60^oC, приготовленного как 3-7%-ный клейстер на основе раствора кодеина и части крахмала. Поскольку с уменьшением количества кодеина по сравнению с известным способом возникает угроза неоднородности готовых таблеток по составу, то использование раствора кодеина вместо порошка приводит к более равномерному его распределению в таблетной массе и улучшению такого показателя качества готового продукта, как "однородность дозирования".

Температура 40-60^oC прибавляемого увлажняющего клейстера, содержащего кодеин, имеет существенное значение. Уменьшение температуры ниже указанных пределов уменьшает растворимость кодеина и может привести к выпадению его в осадок и загустению клейстера, что нарушит равномерность процесса увлажнения. Увеличение температуры клейстера нежелательно из-за неудобства его прибавления.

Указанная концентрация крахмала (3-7%) в клейстере также имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора и к кристаллизации содержащегося в этом растворе кодеина. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку клейстер теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию. Следовательно, весь крахмал вводится в два приема: первая часть крахмала в порошке 10,401-10,613 мас% добавляют при приготовлении таблетной массы, оставшаяся часть 0,815-0,865 мас% используется для приготовления клейстера, который применяется для увлажнения таблетной массы и для введения кодеина в виде раствора.

По сравнению с известным лекарственное средство имеет существенные преимущества.

Снижение дозировки кодеина по сравнению с известным лекарственным средством не наносит ущерба эффективности угнетения рефлексов, обусловливающих длительный кашель, усилению секреции бронхиальных желез и облегчению отхаркивания.

Важным преимуществом заявляемого изобретения является то, что указанная дозировка кодеина позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств и обусловливает возможность отпуска данного лекарственного средства без рецепта. Такое положение делает заявляемое средство доступным для лечения широкого распространенных заболеваний, сопровождающихся кашлевым синдромом (бронхитов, кашля различной этиологии), для снятия болевых синдромов при этих заболеваниях. Это позволит аптечным учреждениям и промышленным предприятиям широко использовать предлагаемое лекарственное средство в медицинской практике.

Таким образом, заявляемое противокашлевое лекарственное средство представляет новую группу доступных отечественных лекарственных средств.

Пример 1. Композиция одного из оптимальных составов заявляемого противокашлевого лекарственного средства.

Компоненты - Содержание, мас.% от таблетной массы
Кодеин - 1,33
Натрий гидрокарбонат - 41,67
Терпингидрат - 41,67
Крахмал - 11,85
Тальк - 2,49
Стеариновая кислота - 0,98
Пример 2. Получение заявляемого противокашлевого лекарственного средства.

Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме кодеина и стеариновой кислоты, в смесителе в течение 40 мин. При этом загружают только часть крахмала в порошке.

Компоненты - Содержание, мас.% от таблетной массы
Натрий гидрокарбонат - 41,67
Терпингидрат - 41,67
Крахмал - 10,79
Тальк - 2,49
Стеариновая кислота - 0,98
Отдельно готовят раствор, содержащий 1,33 мас% кодеина и оставшийся крахмал (0,65 мас. %) в виде 5%-ного крахмального клейстера, то есть растворяют кодеин в воде (16,9 мас% от средней массы таблетки) при нагревании до 90^oC, перемешивают и вводят крахмал до загустения. Полученный клейстер охлаждают при перемешивании до 40-60^oC и в 4-5 приемов вводят в таблетную массу, после чего перемешивают еще 5-7 минут для более полного распределения влаги.

Полученную массу далее подвергают гранулированию, сушке, опудриванию стеариновой кислотой и таблетированию. Готовые таблетки белого цвета с сероватыми вкраплениями по распадаемости и прочности удовлетворяют требованиям ВФС [8]. Кроме того, количественные определения методами, указанными в ВФС, показали следующие результаты.

Содержание кодеина, г, считая на среднюю массу одной таблетки, находится в пределах 1,156 - 1,566 мас.%, что соответствует требованиям ВФС.

Содержание терпингидрата, г, считая на среднюю массу одной таблетки, находится в пределах 41,373 - 43,173 мас.%, что соответствует требованиям ВФС.

Содержание натрия гидрокарбоната, г, считая на среднюю массу одной таблетки, находится в пределах 41,373 - 43,173 мас.%, что соответствует требованиям ВФС.

Источники информации
1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - Ч.I - М.: Медицина, 1993. - С. 184.

2. Приложение 6 Инструкции РД 64-008-87 "Порядок приобретения, расчетов, приемки, отпуска, учета, хранения, организации производства и заготовки, транспортировки наркотических веществ и наркотических лекарственных средств на предприятиях и в организациях Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР", М.: Минмедбиопром, 1987.

3. Единая конвенция ООН о наркотических средствах, Перечень 3, 1961 г.

4. Постановление Правительства РФ N 890 от 30.07.94 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами медицинского назначения".

5. Решение заседания Постоянного Комитета министерства медицинской промышленности РФ по контролю наркотиков от 28.09.94 г.

6. Письмо Инспекции государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники министерства медицинской промышленности РФ N 29-4/1402 от 05.09.95 г.

7. Временная фармакопейная статья (ВФС) 42-2597-95 "Терпинкод".

8. Приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ N 50 от 13 февраля 1996 г. (регистрационное удостоверение N 96/50/13; инструкция по применению утверждена 14.11.95 г.).

Формула изобретения

1. Противокашлевое лекарственное средство в виде таблетки для перрорального введения, включающее в качестве основных компонентов кодеин, натрий гидрокарбонат, терпингидрат, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит крахмал, тальк и стеариновую кислоту при следующем соотношении, мас.%:
Кодеин - 1,310 - 1,350
Натрий гидрокарбонат - 37,568 - 45,772
Терпингидрат - 37,568 - 45,772
Крахмал - 11,030 - 12,670
Тальк - 2,349 - 2,651
Стеариновая кислота - 0,954 - 1,001
2. Способ получения противокашлевого лекарственного средства, отличающийся тем, что получают массу для таблетирования, проводят влажную грануляцию, сушку, опудривание стеариновой кислотой и таблетирование, при этом получение массы для таблетирования осуществляют последовательным смешением терпингидрата, натрия гидрокарбоната, крахмала в порошке и талька, после чего вводят растворенный кодеин и увлажняют полученную массу этим раствором, имеющим температуру 40 - 60^oC, приготовленным как 3 - 7%-ный клейстер на основе раствора кодеина и крахмала.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в процессе приготовления массы для таблетирования крахмал в порошке расходуют в следующих количествах от таблетной массы, %:
Крахмал в порошке для получения таблетной массы - 10,120 - 11,760
Крахмал для приготовления крахмального клейстера на основе раствора кодеина - 0,390 - 0,910м

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Томскхимфарм" (RU)

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Открытое акционерное общество "ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА" (RU)

Договор № 20823 зарегистрирован 02.02.2005

Извещение опубликовано: 27.05.2005        БИ: 15/2005

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

QZ4A Государственная регистрация изменений в зарегистрированный договор

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
02.02.2005 № 20823

Вид договора: лицензионный

Лицо(а), передающее(ие) исключительное право:
Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Томскхимфарм" (RU)

Лицо, которому предоставлено право использования:
Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (RU)

Дата и номер государственной регистрации изменений, внесенных в зарегистрированный договор:
12.05.2011 РД0080664

Изменения:
Изменены условия договора, не отраженные в Государственном реестре.

Дата публикации: 20.06.2011

---