Кристаллические моногидраты гидрохлоридов эндо-2,3-дигидро- n-[8-метил-8- азабицикло(3,2,1)-окт-3-ил]-2-оксо-1h- бензимидазол-1-карбоксамида и эндо-3-этил-2,3- дигидро-n-[8- метил-8-азабицикло (3,2,1)-окт-3-ил]-2-оксо-1h-бензимидазол- 1- карбоксамида, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Сущность изобретения: предлагаются кристаллические моногидраты эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло-/3,2,1/ окт(-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида и гидрохлоридов эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло-/3,2,1/-окт-3-ил-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида, обладающие наряду с ценными фармакологическими свойствами высокой стабильностью при различных температурах и относительной влажностью. Предлагаются также способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 12 табл., 4 ил.

Изобретение касается новых производных 2-оксо-1H-бензимидазол -1-карбоксамида, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности кристаллических моногидратов гидрохлоридов эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- -азабицикло[3,2,1] -окт-3-ил)-2-оксо-1H-бензимидазол-1-карбоксамида и эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло- [3,2,1] -окт-3-ил)- 2-оксо-1H-бензимидазол-1-карбоксамида, способа их получения и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Известны производные бензимидазолин-2-оксо-1-карбоновой кислоты общей формулы где R означает атом водорода, алкил C1-C6, алкенил C1-C6 или алкинил C1-C6; R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или галогена, трифторметил, алкил C1-C6, (C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкилтио, ацил C1-C6, карбоксил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, гидроксил, нитрогруппу, аминогруппу, которая может быть N-моно- или дизамещенной алкилом C1-C4, (C1-C6)-ациламин, (C1-C6)-алкоксикарбониламино, карбамоил, который может быть N-моно- или дизамещен C1-C4, циано-группу, (C1-C6)-алкилтионил, (C1-C6)- алкилсульфонил, аминосульфонил, который может быть N-моно- или дизамещен алкилом C1-C4, аминосульфониламиногруппу, N-моно- или дизамещенную алкилом C1-C4, аминосульфониламиногруппу; Y означает кислород или группу N-R3, где R3-водород, алкил C1-C6 или бензил, который может быть замещен одной или несколькими (C1-C6)- алкокси-группами; A означает группу, выбранную из где p = 0 или 1; r = 0, 1, 2 или 3; R4 означает атом водорода или алкил C1-C4; R5 означает атом водорода, алкил C1-C6, циклоалкил C3-C8, (C3-C8)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, алкил C1-C4, замещенный фенилом или R означает группу формулы где
R6 означает атом водорода, алкил C1-C4 или аминогруппу; R7 означает атом водорода или алкил C1-C6, таутомеры этих соединений и соли присоединения кислот этих соединений, производные которых обладают ценными фармакологическими свойствами. Они особенно полезны как антагонисты 5-HT-рецепторов [3] .

Безводные хлористоводородные соли эндо-2,3-дигидро- N-(8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1H-бензимидазол-1- карбоксамида (соединение A) и эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- азабицикло-[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1H-бензимидазол-1-карбоксамид- гидрохлорида (соединение B), разработанные в настоящее время как антагонисты рецепторов 5-HT, являются полезными в качестве противорвотных и успокаивающих средств.


(соединение A: R - H)
(соединение B: R - C2H5)
Из возможных видов употребления соединения A и B могут употребляться пациентами как обычно через рот в виде подходящих фармацевтических составов, таких, как таблетки, таблетки с покрытием и капсулы или ректально с использованием, например, суппозиториев. Такие виды употребления предпочтительны в сравнении, например, с парентеральным применением, поскольку не требуется присутствия доктора или того, кто мог бы сделать инъекцию.

Хорошее производство указанных выше препаратов, полезных для орального употребления лекарственного вещества, обеспечивается различными параметрами, которые связаны с природой самого лекарственного вещества. Такими параметрами, например, являются стабильность лекарственного исходного вещества в различных условиях окружающей среды, стабильность в процессе производства и стабильность в конечных фармацевтических композициях. Лекарственное вещество, используемое для приготовления указанных выше фармацевтических композиций, должно быть насколько можно чистым, и его стабильность при продолжительном хранении в различных условиях окружающей среды следует контролировать, чтобы избежать употребления деструктированного лекарственного вещества или лекарственного вещества с титром, который непредсказуемо ниже, чем требуется для процесса производства. В таких случаях содержание лекарственного вещества в отдельной таблетке или в капсуле должно быть непредсказуемо ниже, чем можно было ожидать. Абсорбция влаги понижает титр лекарственного вещества вследствие увеличения веса за счет содержания воды. Лекарственные вещества, способные абсорбировать влагу, следует защищать от влаги во время продолжительного хранения, например, добавлением подходящих осушителей или путем хранения лекарственного вещества в помещении, защищенного от влаги. Кроме того, абсорбция влаги может понижать титр лекарственного вещества в ходе процесса производства, если лекарственное вещество остается незащищенным при нормальных условиях без какой-либо защиты от влаги.

Точное распределение веса лекарственного вещества в отдельных капсулах или таблетках является критическим фактором, в особенности если требуется низкая дозировка лекарства. Для достижения корректного распределения веса необходимо снизить размер частиц лекарственного вещества до подходящего значения, например, размалыванием. Действительно, частицы малого размера лучше распределяются при одном и том же количестве в массе каждой таблетки или капсулы. Поскольку при размалывании может происходить до некоторой степени разложение соединений А и Б из-за достаточно жестких условий, требуемых для процесса, высокая стабильность при размалывании является существенным преимуществом, так как позволяет изготовлять капсулы и таблетки, содержащие необходимое количество лекарственного вещества, избегая наличия продуктов разложения. Кроме того, во время размалывания продукта энергичное воздействие может вызвать образование полиморфных модификаций, аморфизацию, изменения в кристаллической решетке и форме поверхности твердого вещества. Эти модификации играют важную роль в различных последующих технологических процессах и в биофармацевтических характеристиках.

Стабильность лекарственного вещества в фармацевтических композициях важна для определения периода действия фармацевтического начала; это период, в течение которого лекарственное средство можно употреблять без всякого риска, либо вызванного наличием избыточного количества патенциально опасных продуктов разложения, либо вызванного неприемлемо низким содержанием активного начала с точки зрения установленного количества. Высокая стабильность лекарственного вещества в указанных выше фармацевтических препаратах при различных условиях хранения представляет собой поэтому дополнительное преимущество и для пациентов, и для производителя, так как нет необходимости в контроле условий хранения и в частой замене потерявшего активность лекарственного начала.

По указанным выше причинам любая модификация твердофазного лекарственного вещества для орального употребления в форме капсул, таблеток с покрытием, которая может улучшить его физическую или химическую стабильность, рассматривается как преимущественная по сравнению с менее стабильными формами того же самого лекарственного вещества.

Нелимитирующие примеры таких модификаций включают различные кристаллические формы родственного лекарственного вещества, в том числе в виде различных или новых сольватов, и соли различных физиологически приемлемых кислот или оснований, если лекарственное вещество способно к образованию солей.

Объектом данного изобретения является поэтому получение новых кристаллических форм соединений А и Б, которые не обладают указанными выше недостатками.

Согласно изобретению предлагаются новые кристаллические моногидратные формы соединений А и Б, которые обладают преимуществами в сравнении с известными безводными формами. Действительно, оба заявляемых соединений не абсорбируют влагу ни во время хранения перед процессом производства капсул, таблеток и таблеток с покрытием при различных температурах и состояниях относительной влажности, ни во время самого процесса, кроме того, они более стабильны, чем соответствующие соединения А и Б на всех стадиях указанного выше процесса производства, особенно во время размалывания, и кроме того, они более стабильны при хранении в форме капсул, таблеток и таблеток с покрытием при различных температурах и условиях относительной влажности. Более того, новые кристаллические формы обладают антагонистической активностью в отношении 5-НТ рецепторов.

Соответственно вышесказанному согласно изобретению предлагаются соединения формулы

(при
R = H указано ниже как соединение I и при R = C2H5 указано ниже как соединение II),
а также способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция.

Соединения I и II можно получить растворением известных соединений А и Б в виде свободных оснований, в горячем водном растворителе, предпочтительно в горячем водном спирте при добавлении требуемого количества газообразного хлористого водорода, фильтрованием полученного раствора и охлаждением до комнатной температуры. По предпочтительному варианту способа согласно изобретению соединение I получают при использовании в качестве горячего водного спирта, горячего 85%-ного водного этанола. Кристаллы соединения I можно собирать путем вакуумной фильтрации и промывать небольшим количеством водного этанола. По предпочтительному варианту способа согласно данному изобретению соединение II получают при использовании в качестве горячего водного спирта, горячего 95%-ного водного изопропанола.

Кристаллы соединения II можно собирать путем вакуумной фильтрации и промывать небольшим количеством водного изопропанола. Полученные таким образом кристаллы соединений I и II могут быть осушены при температуре от комнатной до 60oC под вакуумом, наиболее предпочтительно при 40oC под вакуумом 0,1 мм рт.ст. в течение 24 ч без заметной потери содержания воды. Содержание воды можно измерить обычными методами, например анализом по Карлу Фишеру. Альтернативно соединения I и II можно получать удобным образом путем растворения безводной формы соединения А и Б в виде гидрохлорида, в горячем водном этаноле, предпочтительно в 85%-ном этаноле (соответственно в горячем водном изопропаноле, предпочтительно в 95%-ном изопропаноле) и выдерживанием раствора до охлаждения до комнатной температуры; кристаллы соединения I (соответственно II), выделенные из охлажденного раствора, собирают вакуумной фильтрацией и обрабатывают как описано выше. По другому варианту соединения I и II можно также получать растворением соответствующих соединений А и Б в виде свободных оснований, в безводном горячем спиртовом растворителе, предпочтительно безводном этаноле (соответственно безводном изопропаноле) и добавлением к профильтрованному раствору 37%-ной водной хлористоводородной кислоты. Кристаллы соединения I (или II) выделяют из охлажденного раствора, собирают путем вакуумной фильтрации и обрабатывают как описано выше.

По другому варианту соединения согласно изобретению можно получать путем выдержки соединений А и Б в увлажненной атмосфере, например в воздухе или азоте при температуре от комнатной до 40oC, предпочтительно при комнатной температуре. Абсорбция воды может требовать различное время в соответствии главным образом с размером кристаллов исходных соединений и с величиной относительной влажности. Процесс завершен, когда не фиксируется дальнейшее повышение веса. Содержание воды можно постоянно регистрировать по методу Карла Фишера и для соединения I обычно составляет 5,07% 0,5; для соединения II составляет 4,70 0,5, это содержание характеризует моногидрат. Соединения А и Б, используемые в форме свободного основания в качестве исходного вещества для получения соединения I и II, можно получить по методике, описанной в примерах 16, соотв. 14 [3].

Соединения I и II представляют собой новые кристаллические моногидратные формы соединений А и Б. Они имеют различные физико-химические свойства и существуют в хорошо идентифицируемых химических и кристаллических структурах. В соединения I и II молекулы воды прочно связаны с кристаллической решеткой и соотношение молекул лекарственного вещества и молекул воды составляет 1.

Аналитическую характеристику соединений I и II можно осуществлять различными методами, такими, как элементарный анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термо-гравиметрический анализ (ТГА), инфракрасная спектроскопия (ИКС), метод рентгеновской порошковой дифракции, рентгеновская дифракция простого кристалла.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) осуществляется с использованием системы Меттлера ТА 3000, снабженной процессором ТС 10А, и 20 ячеек ДСК. Навеску соединения (3,5 мг) взвешивают в стандартном тигле из окиси алюминия. Его запечатывают гофрированной крышкой, в которой были три малых отверстия.

Соединение I.

Образец нагревают в токе азота 40 мл/мин от 30oC до конечной температуры 320oC со скоростью 10oC/мин. Соединение показало эндометрический пик, относящийся к десорбции кристаллизационной воды при 110-160oC, со следующим эндометрическим пиком, относящимся к перестройке кристаллической решетки.

В заключение соединение плавится при 295oC.

Соединение II.

Нагревание кристаллов соединения II в токе азота 40 мл/мин, начиная от 30oC до конечной температуры 270oC, со скоростью 10oC/мин приводит к десорбции кристаллизационной воды в области температур 70-160oC (отсутствие в термограмме соответствует безводной форме) с наиболее высоким пиком при 150oC, причем десорбция наблюдается по наличию эндометрического пика (см. фиг. 1). В заключение соединение плавится при 245oC.

Термогравиметрический анализ (ТГА).

Термогравиметрчиеский анализ (ТГА) осуществляют с использованием системы Меттлера ТА 3000, снабженного процессором ТС 10А, печью ТГ50 и весами МЗ. Навеску исследуемого веществами 10 мг взвешивают в стандартном тигле из окиси алюминия.

Соединение I.

Нагревание осуществляют в токе азота 200 мл/мин, начиная от 25oC до конечной температуры 295oC, со скоростью 10oC/мин. Соединение I показало потерю веса в соответствии с пиком, относящимся к десорбции кристаллизационной воды, составляющую 5,2%, что очень близко теоретическому значению 5,07%, соответствующему моногидрату.

Соединение II.

Нагревание осуществляют в токе азота 200 мл/мин, начиная от 25oC до конечной температуре 255oC, со скоростью 10oC/мин. Соединение II показало потерю веса в соответствии с пиком, относящимся к десорбции кристаллизационной воды, составляющей 4,62%, что очень близко теоретическому значению 4,70%, соответствующему моногидрату.

Инфракрасная спектроскопия.

Инфракрасные спектры соединений А, Б, I и II регистрируют на инфракрасном спектрофотометре Перкин-Элемер Mod 298. Соединения берут в твердой фазе и анализируют в виде пасты в нуйоле (расплавленном парафине).

В инфракрасном спектре соединения I наблюдается сильная полоса при 3400 см-1, относящаяся к растяжению гидроксида воды. Эта полоса отсутствует в соответствующем спектре соединения А. Другие различия в высоте пиков и их относительной интенсивности наблюдаются при 2600, 1430-1390, 1350, 1240, 1170, 1110, 1050, 1000-900 и 850-750 см-1. Они показывают, что соединения А и I представляют собой различные кристаллические формы одного и того же соединения (см. фиг. 2). В инфракрасном спектре соединения II наблюдается сильная полоса при 3500 см-1, относящаяся к растяжению гидроксида воды. Эта полоса почти не проявляется в соответствующем спектре соединения B. Другие различия в высоте пиков и их относительной интенсивности наблюдаются при 2600-2500, 1680, 1630, 1480, 1400-1350, 1300-1200, 1160-1100, 1060, 1030, 950-900 и около 750 см-1, Это показывает, что соединения B и II являются различными кристаллическими формами одного и того же соединения (см. фиг. 3).

Рентгеновская порошковая дифракция.

Анализ осуществляют на дифрактометре Филипса pW 1800/10, снабженном компьютером Дигитал Микровакс 2000, запрограммированным программой Филипс АРД 1700.

Параметры регистрируют на дифрактометре, характеризующемся следующими параметрами:
Гониометр
Область развертки: 2o5v2v
Точность: 0,001o2v
Скорость развертки: 0,02o
Тип развертки: непрерывно
Время анализа: 40 мин
Щели
Щели Соллера
Автоматическая дивергенция щелей
Приемная щель: 0,3 мм
Детекторная щель: 0,8 мм
Рентгеновские лучи
Тип трубки: Cu (длинный тонкий фокус)
Длины волн
Генератор
Высокий вольтаж: 40 кВ
Ток в трубе: 20 мА
Стабилизация кВ и мА: 0,0005% на % основных отклонений
Общие характеристики
Длина облучаемого образца: 10 мм
Монохроматор: кристалл графита
Пропорциональный детектор
Константа времени: 2
Наиболее важные параметры основных пиков, а именно углы дифракции (градусы), величины межплоскостных расстояний (Д), абсолютные (пик/расчет) и относительные (Y/Y макс) интенсивности даны в табл. 1 и 2 для соединений A и 1 соответственно. Значительные различия между соединениями A и 1 особенно заметны, если сравнить пики, связанные с дифракционными углами 6,13 и 17,6-20o для соединения A и 8, 15, 16, 8, 21, 26,1 и 26,3o для соединения 1, как показано на фиг. 4.

Различие в кристаллических формах соединений Б и II также подтверждено результатами анализа методом рентгеновской порошковой дифракции.

Рентгеновская дифракция простого кристалла
Анализ проводят на призматическом кристалле соединения 1 размером 0,41 0,23 0,08 мм. При этом использовали четырехцикловый дифрактометр Филипса Pw 1100, снабженный графитовым монохроматором. Для измерения параметров решетки использовали 48 рефлексий (2 < v < 25o) с шаблоном Филипса L AT. Другие важные экспериментальные параметры следующие:
вид щели -2v , скорость сканирования 0,05 с-1, ширина щели 2,0o, область 2-22o. Три стандартных рефлексии каждые 180 мин, основная вариация интенсивности 1,5%, максимальная вариация интенсивности 2,6%. 4201 независимых данных [(-11 11; 12 K 12; 1 14), макс. (sin v/ = 0,53 A-1); 2085 отдельных рефлексий, 1186 с 1 > 3(1). Структуру определяли прямым методом (Мултан 80. Ксанаду). Рисунки выполнял Opmen 11.

Анализируемое соединение (формула C16H20N4O2 HCl H2O, мол.вес 354,84) обладает моноклинической решеткой P21/C, a = 11,668 A, b = 11,714 A, c = 13,672 A, = 90, = 114,83, = 90 . Молекула воды в кристаллической решетке соединения 1 находится в хорошо определяемом месте кристаллической решетки и связана водородной связью с незамещенным атомом азота в кольце бензимидазолона. Кроме того, та же молекула воды связана с двумя хлорид-ионами, относящимися к двум другим молекулам лекарственного вещества.

Соединение II характеризуется следующими данными:
Формула C18H24N4O2 HCl H2O, мол.вес.382,9;
Иглоподобные кристаллы из изопропанола с размерами 0,1 0,1 0,55 мм; моноклиническая структура, межплоскостная группа P21/C, a = 13,869 (2), b = 16,449 (2), c = 8,550(1), A, = 97,64(1)o, v = 1933,1 (5) A3, Z = 4, d прок. = 1,316 г/см3.

Значения в скобках означают стандартные отклонения указанных величин. Плотность кристалла определялась со смешанным растворителем: четыреххлористый углерод и бензол и составила 1,313 г/см3.

Измерение сорбции/десорбции влаги.

Определение изотермы сорбции осуществляют в гигростате.

Через определенные интервалы образец взвешивают на весах. Устанавливают в гигростате и таким образом вокруг образца соединений А(Б) и I(II) создаются определенные условия, их поддерживают насыщенными растворами подходящей соли:
Насыщенный раствор хлористого лития 11,3% отн.вл./25oC; 11,2% отн.вл. /37oC
Насыщенный раствор нитрата магния 57,8% отн.вл./25oC; 49,2% отн.вл./37oC
Насыщенный раствор хлористого натрия 75,3% отн.вл./25oC; 74,8% отн.вл. /37oC
Насыщенный раствор нитрата калия 93,7% отн.вл./25oC; 90,0% отн.вл./37oC
В конце эксперимента по завершении гистерезиса, что означает полный цикл адсорбции - десорбции влаги, соединение исследуют на его титр и содержание продуктов разложения методами ТСХ и ЖХВД, физическое состояние - методом ДСК и содержание воды - методом ТГА.

Соединение 1 стабильно в условиях хранения при различных температурах и относительной влажности, как представлено данными табл.3, по сравнению с соединением А, которое в противоположность соединению 1 имеет заметную тенденцию к адсорбции влаги.

Как следствие хранить соединение 1 можно при нормальных условиях и не нужны особые предосторожности для предохранения от влаги.

Титр соединения 1, когда оно хранится при нормальных условиях, сохраняется поэтому отличным от соединения А, который при одних и тех условиях может иметь различные титры в зависимости от содержания воды. Гигроскопичность может влиять таким образом на титр лекарственного вещества непосредственно после производства таблеток. Фактически во время процесса производства лекарственного средства при нормальных условиях окружающей среды оно может поглощать влагу. Как подчеркнуто данными в табл. 4, в соединении А содержание воды повышено в сравнении с соединением 1, что показывает стабильность содержания воды во время смешивания (а) и таблетирования (б).

Содержание лекарственного вещества в отдельных таблетках поэтому можно предварительно задавать и оно является воспроизводимым при использовании соединения 1 вместо соединения А.

Как указывается в данных табл. 5, на содержание воды в соединении 1 не влияют условия применения, даже в условиях исключительно высокой степени осушки (11 отн.вл., 37oC). Физическая стабильность соединения I является поэтому его существенным преимуществом, его титр остается стабильным в широких интервалах условий и его хранение и обращение с ним абсолютно не создают никаких проблем в противоположность соединению А.

Соединение II стабильно в условиях хранения при различных температурах и относительной влажности, как показывают данные табл. 6, в сравнении с соединением Б, которое имеет заметную тенденцию абсорбировать воду.

Таким образом, хранить соединение II можно при нормальных условиях и не требуется специальных мер предосторожности для защиты от влаги. Титр соединения II при его хранении в нормальных условиях остается поэтому постоянным в отличие от соединения Б, которое при тех же условиях может иметь различные титры в соответствии с содержанием воды.

Как показывают данные табл. 7, на содержание воды в соединении II не влияют применение условия, даже при условиях исключительно высокой степени осушки (11% отн. вл., 37oC). Поэтому физическая стабильность является существенным преимуществом соединения II, его титр стабилен в широких интервалах условий и его хранение и обращение с ним абсолютно не представляют никаких проблем в противоположность соединению Б.

Испытание размалывания и однородность содержания.

Процесс размалывания осуществляют на роторной скоростной мельнице Фритиш Пульверисетте 14, снабженной вращающимся ситом из нержавеющей стали с трапецеидальными отверстиями диаметром 0,080 мм. Образцы пропускают через мельницу дважды при скорости двигателя 20000 об/ми. В образце определяют титр и продукты разложения методами ТСХ и ЖХВД, физическое состояние методом ДСК, содержание воды методом ТГА, распределение размеров порозиметром Меркьюри Инстрашн. На основе размолотых соединений изготавливают капсулы и таблетки с очень низкой дозой содержания (0,5 мг) прямым смешиванием и прямым прессованием соответственно.

В полученных твердых дозированных формах измерение однородности содержания осуществляют определением содержания соединения в по крайней мере 10 отдельных капсулах или таблетках. Коэффициент вариации должен быть менее 15% для того, чтобы препарат был приемлемым.

Соединение I демонстрирует неожиданно лучшую стабильность при размоле в сравнении с соединением А.

Степень размола продукта после размалывания соединений А и I при скорости ротора 20000 об/мин составляет 0,65% и 0,0% соответственно. Снижение размера частиц, которое является другим относительным параметром, характеризующим эффективность размалывания, достигает одного и того же порядка для обоих соединений, как показывает анализ на Меркьюри Порозиметре.

Повышенная стабильность соединения I к размалыванию является значительным преимуществом по сравнению с соединением А, поскольку повышенные титры активного лекарственного вещества могут быть достигнуты в конечных композициях и можно избежать присутствия относительных количеств продуктов разложения.

Соединение II показывает идентичную стабильность к размалыванию в сравнении с соединением Б, имеющим подобную эффективность; фактически понижение размера частиц, которое является другим относительным параметром, характеризующим эффективность размалывания, достигает одного и того же порядка для двух соединений, как показано анализом на Меркьюри Порозиметре.

Повышенная физическая стабильность соединения II к размалыванию (соединение В переходит от содержания влаги 0,87% до 2,32%, в то время как соединение II остается неизменным до 4,8%) является значительным преимуществом по сравнению с соединением В, поскольку обеспечивает более высокий титр активного лекарственного средства в конечной композиции и позволяет избежать наличия относительного содержания влаги.

Соединения I и II имеют лучшую стабильность в таблетках и капсулах в сравнении с соединениями А и Б после длительного хранения в различных условиях (как показывают данные табл. 8, 9 и 10 для соединения I).

Стабильность лекарственного средства в этих конечных композициях может быть измерена в ускоренных испытаниях на стабильность и в испытаниях на стабильность при реальном длительном хранении. В ускоренных испытаниях на стабильность указанные выше фармацевтические композиции выдерживают при высоких температурах и различной степени относительной влажности за определенный период времени. Такие испытания считаются показательными для стабильности композиции при нормальных условиях. В испытаниях на стабильность при реальном длительном хранении конечные композиции выдерживают при нормальных условиях хранения при комнатной температуре и различной степени относительной влажности. И в ускоренных испытаниях на стабильность, и в испытаниях на стабильность при реальном длительном хранении соединения I и II показывают лучшую стабильность, чем соединения А и Б.

Согласно Х.Левен Бергеру "Pharm. Act. Helv." 50, 88-91, 1975 (см. данные табл. 8) это эквивалентно хранению при комнатной температуре в течение 2-х лет. Таблетки и капсулы были заключены в оболочку из ПВХ/ПВДХ с алюминиевой фольгой.

Согласно "Руководству по изучению стабильности медицинских средств и биологических препаратов", 1987 (США/Закон о лекарственных и пищевых веществах) это эквивалентно хранению при комнатной температуре в течение 2-х лет (см. данные табл. 9). Таблетки и капсулы были заключены в оболочку из ПВХ/ПВДХ с алюминиевой фольгой.

При испытаниях на стабильность при реальном длительном хранении (см. табл. 10) таблетки и капсулы были также упакованы в оболочку из ПВХ/ПВДХ с алюминиевой фольгой.

Следовательно, соединения I и II могут быть упакованы в обычно используемые материалы без необходимости в использовании пленок и специальных материалов для защиты массы гигроскопического или менее стабильного продукта.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента эффективное количество соединений I или II, охарактеризованных выше, а также фармацевтически приемлемые носители или наполнители. Особенно предпочтительна композиция для системного применения, в частности для орального употребления.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению получают известными способами, например обычными методами смешивания, гранулирования, таблетирования и нанесения пленочного покрытия. Так, например, можно получать фармацевтические композиции для орального употребления путем смешивания соединения I или II с одним или несколькими твердыми носителями, и полученную смесь при необходимости гранулируют и обрабатывают с добавлением другого разбавителя с получением таким образом таблеток или сердцевин, которые покрывают пленочной оболочкой.

Подходящими носителями являются, в частности, разбавители, такие, как лактоза, маннитол, сорбитол и/или фосфат кальция, кроме того, смачиваемые связующие, такие, как зерновой крахмал, кукурузный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и/или при необходимости дезинтегранты, такие, как альгиновая кислота или альгинат натрия, крахмалы, производные целлюлозы, поливинилпирролидон.

Другими разбавителями являются смазочные вещества, такие, как коллоидный силикагель, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоль или его производные.

Сердцевины, покрытые пленочной оболочкой, могут иметь покрытие из подходящего вещества в случае гастросопротивляемости, с использованием концентрированных растворов сахара, которые при необходимости могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, растворы лаков в подходящих органических или водных растворителях для образования гастростойких покрытий, растворы подходящих соединений целлюлозы, таких, как фталат ацетилцеллюлозы или сополимеры акриловой и метакриловой кислоты. Могут также присутствовать дополнительные компоненты, например ароматизирующие и окрашивающие вещества.

Фармацевтические композиции для орального употребления могут быть также в виде твердых желатиновых капсул. Эти капсулы могут содержать соединение I или соответственно соединение II, смешанное с разбавителем, таким, как лактоза, целлюлоза, фосфат кальция, смазочные вещества, такие, как тальк или стеарат магния, и/или дезинтегранты, такие, как крахмалы, производные целлюлозы, полимеры. В мягких капсулах соединение I (или II) смешано с подходящими жидкими разбавителями, такими, как арахисовое масло, парафиновое масло, полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, растворы производных гидрированных крахмалов.

Фармацевтические композиции для ректального употребления находятся в форме суппозиториев, содержащих соединения I (II) с обычными основами суппозиториев, такими, как масло какао или глицериды.

Преимущественно лекарственные средства, содержащие композицию согласно изобретению, изготавливают в виде дозированных единиц, причем каждая единичная доза соответствует требуемой дозе активного компонента. Каждая единица дозы может обычно содержать 0,1 - 20 мг, предпочтительно 0,2 - 15 мг указанного выше компонента.

Представленные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его объем.

Пример 1.

Моногидрат гидрохлорида эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- азабицикло-[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (соединение 1).

48 г (0,178 моля) эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- азабицикло-[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида растворяют в 400 мл 85%-ного водного этанола при нагревании и перемешивании. Газообразный хлористый водород барботируют затем через профильтрованный чистый раствор до установления кислого значения pH. После хранения в течение двух дней при комнатной температуре выделившиеся белые кристаллы собирают путем фильтрации, промывают (50 мл) 85%-ным водным этанолом и высушивают по вакуумом при 40oC в течение 24 ч. Получают 43,5 г указанного в заголовке примера соединения
Найдено, %: 5,04
H2O
Рассчитано, %: 5,08
Анализ: C16H20N4O2 H2O HCl
Найдено, %: C 54,10; H 6,50; N 15,75; Cl 9,95
Рассчитано, %: C 54,16; H 6,53; N 15,79; Cl 9,99
Пример 2. Соединение I.

100 г (0,3моль) гидрохлорида эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- азабицикло[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида растворяют в смеси 740 мл 95%-ного этанола и 87 мл воды при мягком нагревании. После фильтрации чистый раствор выдерживают при комнатной температуре в течение двух дней. Выделившиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают 85%-ным этанолом (50 мл) и сушат под вакуумом при 40oC в течение двух дней. Получают 65,5 г указанного в заголовке примера соединения.

Найдено, %: 4,99
H2O
Рассчитано, %: 5,08
Анализ C16H20N4O2 H2O HCl
Найдено, %: C 54,12; H 6,48; N 15,83; Cl 9,95
Рассчитано, %: C 54,16; H 6,53; N 15,79; Cl 9,99
Пример 3. Соединение I
5 г (0,0166 моль) эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н- бензамидазол-1-карбоксамида растворяют в 40 мл безводного этанола при мягком нагревании. Затем к профильтрованному горячему раствору медленно добавляют 3 мл раствора 37%-ной хлористоводородной кислоты и 4 мл воды. Кристаллы, которые выделяются из раствора при выдерживании в течение двух дней при комнатной температуре, отфильтровывают, промывают 5 мл водного 85%-ного этанола и высушивают под вакуумом в течение 24 ч при 40oC. Получают 3,6 г указанного в заголовке примера соединения.

Найдено, %: 5,00
H2O
Рассчитано, %: 5,08
Анализ C16H20N4O2 H2O HCl
Найдено, %: C 54,20; H 6,50; N 15,70; Cl 10,02.

Рассчитано, %: C 54,16; H 6,53; N 15,79; Cl 9,99.

Пример 4.

Моногидрат гидрохлорида эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- азабицикло-[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (соединение II)
10 г (30,4 ммоль) эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- азабицикло-[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида как основание растворяют в 80 мл водного раствора 95%-ного изопропанола при нагревании и перемешивании. Газообразный хлористый водород барботируют через профильтрованный раствор до достижения кислого значения pH. При выдерживании в состоянии покоя из раствора выделяют кристаллизацией целевое соединение - моногидрат гидрохлорида. Его отфильтровывают, промывают увлажненным изопропанолом и высушивают под вакуумом при 40oC в течение 24 ч. Получают 10,5 г целевого соединения, т.пл. 244 - 245oC, содержание H2O 4,68%.

Анализ C18H24N4O2 HCl H2O
Найдено, %: C 56,10; H 7,04; N 14,51;
Рассчитано, %: C 56,46; H 7,11; N 14,63;
Пример 5. Соединение II
Гидрохлорид эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло- [3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида растворяют в 15 мл изопропанола и 0,5 мл воды при нагревании. Горячий раствор профильтровывают и оставляют охладиться. Целевое соединение отделяют от раствора фильтрованием, промывают увлажненным изопропанолом и высушивают под вакуумом в течение 24 ч при 40oC. Получают 2,85 г целевого соединения, т.пл. 241 - 243oC, содержание H2O 4,75%.

Анализ C18H24N4O2 HCl H2O
Найдено, %: C 56,20; H 7,13; N 14,56;
Рассчитано, %: C 56,46; H 7,11; N 14,63;
Пример 6. Соединение II
240 г (0,73 моль) эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8- азабицикло-[3,2,1]-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидахол-1-карбоксамида растворяют в 2360 мл изопропанола при перемешивании и нагревании. Раствор профильтровывают и в него добавляют 125 мл 37%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты. При выдерживании в состоянии покоя самопроизвольно выделяется целевой продукт, который отфильтровывают, промывают водным 95%-ным изопропанолом и высушивают под вакуумом при 40oC в течение 24 ч. Получают 260 г целевого соединения, т.пл. 243 - 245oC, содержание H2O 4,7%.

Анализ C18H24N4O2 HCl H2O
Найдено, %: C 55,97; H 7,00; N 14,54;
Рассчитано, %: C 56,41; H 7,11; N 14,63;
Пример 7.

Таблетки, мг:
Соединение I (или (II) - 0,5
Лактоза - 140,8
Зерновой крахмал - 36,0
Коллоидный силикагель - 1,8
Стеарат магния - 0,9
Методика получения: соединение I (или (II), лактозу и зерновой крахмал смешивают и однородно увлажняют водой. После просеивания влажной массы и высушивания в полочной сушилке смесь снова пропускают через сито и добавляют коллоидный силикагель и стеарат магния. Затем смесь прессуют в таблетки, каждая весом 180 мг. Каждая таблетка содержит 0,5 мг соединения I (II).

Пример 8.

Капсулы, мг:
Соединение I - 0,5
Лактоза - 227,1
Зерновой крахмал - 58,0
Коллоидный силикагель - 2,9
Стеарат магния - 1,5
Методика получения: соединение I смешивают с указанными добавками, смесь пропускают через сито и перемешивают до однородной смеси на соответствующем устройстве. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы (290 мг на одну капсулу); каждая капсула содержит 0,5 мг соединения I.

Пример 9.

Капсулы, мг:
Соединение II - 5,0
Лактоза - 210,5
Зерновой крахмал - 60,0
Коллоидный силикагель - 3,0
Стеарат магния - 1,5
Методика получения: соединение II смешивают с указанными добавками, смесь пропускают через сито и перемешивают с однородной смесью на соответствующем устройстве. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы (280 мг на одну капсулу); каждая капсула содержит 5 мг соединения II.

Пример 10.

Суппозитории, мг:
Соединение I (II) - 15
Полусинтетические глицериды жирных кислот - 1185
Методика получения: полусинтетические глицериды жирных кислот размельчают и при гомогенном перемешивании добавляют соединение I (II). После охлаждения до подходящей температуры массу выливают в заранее приготовленные формы для суппозиториев каждый весом 1200 мг. Каждый суппозиторий содержит 15 мг соединения I (II).

В доказательство того, что предлагаемые моногидраты I, II по биологической активности не уступают известным безводным соединениям A и B, а имеют практически такую же активность, приведены результаты следующих двух опытов.

Опыт 1. Рефлекс Бензольд-Яриша на анестезированных крысах
Крыс (250 - 275 г) внутрибрюшинно анестезируют с применением 1,25 г/кг уретана. Давление крови определяют в левой бедренной артерии с помощью датчика кровяного давления фирмы Statham, а частоту сердечных сокращений путем введения в кардиотахометр сигнала давления крови. Эффект Бензольд-Яриша вызывают путем быстрой внутривенной инъекции 20 мкг/кг 5-НТ.

Повышающиеся дозы антагонистов инъецируют за 5 мин до инъекции 5-НТ, чтобы исследовать их влияние на начальное, резкое снижение частоты сердечных сокращений и на связанное с этим падение давления крови в результате рефлексной вагусной стимуляции. ЭД50 рассчитывают путем анализа линейной регрессии данных, указанных в виде процента ингибирования.

Результаты опыта 1 сведены в таблицу А.

Опыт 2. Противорвотная активность
Самцам и самкам гончих собак (8 - 12 кг веса тела) внутривенно дают 3 мг/кг цисплатина. Число рвот считают в течение 5 ч после дачи цисплатина. За 5 мин перед дачей цисплатина собакам внутривенно дают солевой раствор (контрольная группа) или дозу антагонистов (исследуемая группа). При каждой даче антагониста защиту рассчитывают как процент ингибирования числа рвот в исследуемой группе по сравнению со средними данными, получаемыми в контрольной группе. Анализ линейной регрессии проводят, и дозу, снижающую число рвот в контрольной группе на 50% (ЭД50), определяют.

Результаты опыта 2 сведены в табл. Б.


Формула изобретения

1. Кристаллические моногидраты гидрохлоридов эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло/3,2,1/-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1карбоксамида и эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло/3,2,1/-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида формулы I

где R-атом водорода или группа C2H5.

2. Способ получения кристаллических моногидратов гидрохлоридов эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло/3,2,1/-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида и эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло-/3,2,1/-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида по п.1, отличающийся тем, что исходный эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло-/3,2,1/-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид или соответственно эндо-3-этил-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло/3,2,1/-окт-3-ил)2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид растворяют в горячем водном органическом растворителе и после добавления газообразного хлористого водорода раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры с получением кристаллов соответствующего целевого соединения, которое обезвоживают под вакуумом при температуре от комнатной до 60oC.

2. Способ по п.2, отличающийся тем, что при получении соединения формулы I, в которой R-атом водорода, в качестве растворителя используют 85%-ный водный этанол.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что при получении соединения формулы I, в которой R-этил, в качестве растворителя используют 95%-ный водный изопропанол.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста, 5-НТ рецепторов, содержащая активный компонент и фармацевтические носители и разбавители, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит эффективное количество кристаллического моногидрата гидрохлорида эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-азабицикло-/3,2,1/-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида или соответственно гидрохлорида эндо-2,3-дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло-/3,2,1/-окт-3-ил)-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида.

Приоритет по пунктам:
26.03.92. -по п.1, касающемуся соединения, у которого R означает этил; по п.2, касающемуся получению соединения по п.1, у которого R означает этил; по п.4; по п.5, касающихся активного компонента по п.1, у которого R означает этил;
26.03.93 -по п.1, касающемуся соединения, у которого R означает водород; по п.2, касающемуся получения соединения по п.1, у которого R означает водород; по п. 3; по п.5, касающихся активного компонента по п.1, у которого R означает водород.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим двойной активностью, а именно активностью, ингибирующей ангиотензин-конвертирующий фермент, и активностью, ингибирующей нейтральную эндопептидазу, а также к способам получения указанных соединений

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I где R1 - алкил с 1 -3 атомами углерода, R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, имидазол-4-ил незамещенный или замещенный в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, причем имидазол-4-ил в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 может быть замещен алкоксикарбонилом или аминокарбонилом, алкилом с 2-4 атомами углерода, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, алкоксилом, алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино, R3 - алкил с 2-4 атомами углерода, алкоксил и алкилтио, каждый с 2 или 3 атомами углерода в алкильной части, циклопропил или циклобутил и R4 - переводимая in vivo в карбоксил группа, карбоксил, циано, 1H-тетразолил, 1-трифенилметил-тетразолил или 2-трифенилметил-тетразолил, их солям, в частности для фармацевтического применения их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также их гидратам

Изобретение относится к медицине и касается средств для лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения различных микозов кожи и слизистых оболочек, повышает эффективность высвобождения лекарственного вещества, снижает аллергизирующее и сенсибилизирующее действие

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I, где g2, g3 и g6 водород; g4 - атом хлора или брома, С1-С3-алкил, трифторметил, или фенил; g5 - водород или атом хлора; w2, w3, w5 и w6 - водород или атом хлора; w4 - водород, атом хлора, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или нитро; Х - прямая связь или группа -(CH2)nN(R3)-, где R3 - водород или С1-С3-алкил; n равно 0 или 1; R4 - водород или С1-С3-алкил и, когда Х означает прямую связь, R представляет собой группу -NR1R2, где R1 - водород, С1-С6-алкил или циклогексил, а R2 - С1-С6-алкил, неароматический карбоциклический радикал С3-С15, возможно замещенный гидроксильной группой, одним или несколькими С1-С5-алкилами, С1-С5 алкоксигруппой или галогеном; группу амино С1-С4-алкил, в которой амино возможно двузамещен С1-С3-алкилом, циклогексил С1-С3-алкил; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С5-алкилом; фенил С1-С3-алкил, дифенил С1-С3-алкил, насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидила, гексагидроазепина, морфолинила, хинуклидинила и оксабициклогептинила, незамещенного или замещенного С1-С3-алкилом или бензилом; 1-адамантанилметил; С1-С3-алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиридила или индолила, незамещенного или замещенного С1-С5-алкилом, или R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил, пиперидил или морфолинил; или группу R5, представляющую фенил С1-С3-алкил, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом; циклогексил С1-С3-алкил, или 2-норборнилметил; когда Х представляет собой группу -(CH2)nN(R3)-, то R представляет группу R2а, которая представляет собой неароматический карбоциклический радикал С3-С15; фенил, замещенный галогеном; фенил С1-С3-алкил, возможно замещенный галогеном; индолил, возможно замещенный С1-С5 алкоксигруппой; антраценил, или группу NHR2b, в которой R2b - циклогексил, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, С1-С5-алкилом или С1-С5 алкоксигруппой или их кислотно-аддитивным солям

Кристаллические моногидраты гидрохлоридов эндо-2,3-дигидро- n-[8-метил-8- азабицикло(3,2,1)-окт-3-ил]-2-оксо-1h- бензимидазол-1-карбоксамида и эндо-3-этил-2,3- дигидро-n-[8- метил-8-азабицикло (3,2,1)-окт-3-ил]-2-оксо-1h-бензимидазол- 1- карбоксамида, способ их получения и фармацевтическая композиция

Наверх