Способ сухого получения частиц на основе активного начала, сухие частицы, полученные этим способом и их содержащие фармацевтические композиции

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу сухого получения частиц практически сферической формы, состоящих из активнодействующего вещества, введенного в биосовместимый полимер с высокой температурой плавления, причем при осуществлении указанного способа предусмотрены подмешивание при перемешивании упомянутого биосовместимого полимера и указанного активнодействующего вещества в несмешивающуюся несущую гомогенную вязкую фазу и упомянутые активнодействующее вещество и биосовместимый полимер не растворимы в указанной несущей гомогенной жидкой фазе, продолжение перемешивания до образования биосовместимых полимерных микрошариков и полного введения в них активнодействующего вещества, причем температура процесса превышает температуру стеклования биосовместимого полимера, и, наконец, выделение полученных таким образом микрошариков. Настоящее изобретение относится также к полученным этим сухим путем частицам и фармацевтическим композициям, содержащим такие частицы. Способ позволяет получить микрошарики с нагрузкой на материал сердцевины более 15%, несодержащие активнодействующего вещества на внешнем покрытии. 5 с. и 11 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к способу сухого получения частиц, которые включают в себя активнодействующее вещество в смеси с биологически совместимым полимером. Изобретение относится также к полученным таким образом в сухих условиях частицам и к фармацевтическим композициям, содержащим такие частицы.

В данном описании термин "активнодействующее вещество" использован для обозначения любого терапевтически активного вещества или смеси, которую с успехом можно вводить в организм человека или животных с целью диагностики, исцеления, ослабления боли, лечения или профилактики заболеваний. Используемый термин "полимер" служит для охвата гомополимеров, сополимеров и их сочетаний. Наконец, "полученные сухим путем частицы" можно понимать как частицы, которые получены в соответствии со способом, при осуществлении которого ни один из компонентов указанных частиц не растворяется в каком-либо растворителе, который необходимо удалять до выделения упомянутых частиц.

Частицы или микрочастицы, содержащие одно или несколько активнодействующих веществ, способы их получения и их применения в составе фармацевтических композиций хорошо известны. Когда процесс приготовления таких микрочастиц включает в себя суспендирование или растворение полимера в растворителе, микрокапсулы, которые при этом образуются, обычно содержат следы (по меньшей мере) растворителей, применяемых для их приготовления: это может оказаться препятствием для некоторых терапевтических областей применения. В том случае, когда процесс приготовления таких микрочастиц включает в себя операции экструдирования и/или измельчения, это подразумевает образование частиц с неравномерными внешними поверхностями. Присутствие активнодействующего вещества на этих внешних поверхностях и неравномерность указанных поверхностей не позволяют успешно подавлять резкий эффект в тех случаях, когда микрочастицы предназначены для выделения эффективного количества активнодействующих веществ в течение всего заданного периода времени.

Известны, тем не менее, некоторые способы приготовления частиц без применения растворителей и техники экструдирования и/или измельчения. Так, например, предлагаемый в описании к заявке на международный патент WO 92/21326 способ включает в себя: конверсию нагреванием смеси лекарства с биологически совместимыми полимерами в промежуточную жидкую фазу, причем упомянутую жидкую фазу выливают на временную матрицу, состоящую из кристаллов; конверсию этой жидкой фазы в твердую фазу охлаждением, после чего матрицу удаляют из твердой фазы промывкой. Таким образом, твердая фаза находится в форме материала, включающего в себя отпечатки структуры временных матричных кристаллов. Следовательно, полученные таким путем частицы характеризуются неравномерной внешней поверхностью и, что очевидно, оказываются несферическими, не обладая ни одним из свойств, которые требуются для четко регулируемого выделения.

Был изучен и описан другой способ, называемый инкапсулированием горячего расплава [см., например, работу Э.Мэтьовитца и Р.Лангера в Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22]; этот способ включает в себя стадии смешения лекарства с расплавленным полимером и последующего суспендирования указанной смеси в растворителе, не смешивающемся с выбранными полимерами и лекарством. После стабилизации приготовленной таким образом эмульсии ее охлаждают до затвердевания материала сердцевины. Однако в соответствии с таким способом в качестве полимера можно использовать только полимер с низкой температурой плавления, то есть 70-80^oC или ниже, а в случае применения полимера с более высокой температурой плавления с целью понижения температуры плавления до той точки, при которой можно осуществлять с пластификатором. Таким образом, получение частиц, включающих в себя только лекарство и только полимер с высокой температурой плавления, оказывается невозможным, а осуществление такого способа при высокой температуре с целью, например, применения указанного способа для чистого полимера с высокой температурой плавления приводит к слипанию компонентов и возможному разложению лекарства. Более того, полученные при этом микросферы обладают неровной внешней поверхностью, а применение полимера с низкой температурой плавления может оказаться препятствием для хранения и консервации упомянутых микросфер.

Осуществление способа, предлагаемого в описании к патенту Великобритании N 2246514, путем соответствующей обработки в геле, дает возможность придавать частицам, полученным согласно обычно технологии, хорошо известной в области фармацевтики, то есть экструдированием и измельчением, практически сферическую форму, хотя при этом их внешнее покрытие не содержит активнодействующего вещества. Полученные таким образом частицы, процесс приготовления которых проводят в сухих условиях и без использования каких-либо растворителей, называют микрошариками; такие частицы практически сферической формы, не содержащие активнодействующего вещества на внешнем покрытии, обеспечивают постоянство выделения эффективного количества активнодействующего вещества в течение заданного промежутка времени с хорошими регулированием процесса выделения и подавлением эффекта взрывного выделения. Хотя этот ранее известный способ очень хорош, поскольку продукты значительно совершеннее исходного материала, недостатком указанного исходного продукта является пониженная чистота в сравнении с активнодействующим веществом (в частности, с пептидом), которое обычно плохо выдерживает экструдирование и измельчение; такие операции обработки, как правило, плохо оказываются на чистоте, которая в процессе снижается на 1-5%. Если принять во внимание высокую стоимость пептидного материала и возможные недостатки, обусловленные присутствием продуктов разложения в лекарстве, все это приобретает важное значение.

Более того, когда такие микрошарики получают из частиц, изготовленных экструдированием и измельчением, нагрузки на материал указанных микрошариков (содержание) обычно составляет менее 10%; такой способ можно применять для получения микрошариков с нагрузкой на сердцевину более 10%, но при этом существенное количество активнодействующего вещества теряется в процессе обработки, и этот способ неприменим для получения микрошариков с нагрузкой на сердцевину свыше 15% вследствие рыхлости материала сердцевины. Таким образом, в определенных условиях может оказаться желательным получение частиц с нагрузкой из материала сердцевины более 15%.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый способ приготовления частиц, при осуществлении которого можно избежать недостатков, свойственных технологии, применяемой при осуществлении ранее известных способов.

В сравнении со способом вышеупомянутого патента Великобритании способ настоящего изобретения осуществляют без использования готовых частиц, но с применением в качестве исходных материалов только компонентов микрошариков и несущей фазы, а в качестве технических приемов только нагревание/охлаждение и перемешивание; обычные технические приемы, в частности сушка смеси, экструдирование и измельчение при этом больше не являются необходимыми. Способ настоящего изобретения можно применять для получения микрошариков с нагрузкой на материал сердцевины 1, 5, 10, 15% или больше.

Частицы, получаемые в соответствии с настоящим изобретением, обладают также сферической формой и не содержат активнодействующего вещества на внешнем покрытии: их тоже можно называть микрошариками; более того, частицы настоящего изобретения получают в сухих условиях и без использования каких-либо растворителей.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ сухого получения частиц практически сферической формы, состоящих из активнодействующего вещества, введенного в биологически совместимый полимер с высокой температурой плавления, причем при осуществлении указанного способа предусмотрены: подмешивание при перемешивании указанного биосовместимого полимера и упомянутого активнодействующего вещества либо в жидком, либо в твердом виде и в соответствующей пропорции относительно количества биосовместимого полимера в несмешивающуюся несущую гомогенную жидкую фазу, причем вязкость указанной несущей фазы составляет от 3000 до 15000 мПа·сек (при 25^oC), причем упомянутые активнодействующее вещество и биосовместимый полимер не растворяются в указанной гомогенной жидкой фазе; затем продолжение перемешивания до образования микрошариков биосовместимого полимера и завершение введения в него активнодействующего вещества с достижением требуемого диапазона размеров микрошариков, причем рабочая температура превышает температуру стеклования биосовместимого полимера, и наконец, выделение полученных таким образом микрошариков.

В соответствии с настоящим изобретением способ сухого получения частиц может включать в себя нижеследующую последовательность стадий: подмешивание при перемешивании фазы, содержащей биосовместимый полимер с высокой температурой плавления, в несмешивающуюся несущую гомогенную жидкую фазу, причем вязкость указанной несущей фазы составляет от 3000 до 15000 мПа·сек (при 25^oC), а упомянутый биосовместимый полимер не растворим в указанной несущей фазе; доведения при перемешивании температуры приготовленной смеси с использованием соответствующих нагревательных или охлаждающих средств до уровня, превышающего температуру стеклования биосовместимого полимера; продолжения перемешивания до формирования микрошариков биосовместимого полимера с требуемым интервалом размеров; затем добавления с перемешиванием при температуре, превышающей температуру стеклования биосовместимого полимера, активнодействующего вещества, которое не растворимо в несущей гомогенной жидкой фазе, либо в твердой, либо в жидкой форме и в соответствующих пропорциях относительно количества биосовместимого полимера; продолжения перемешивания с целью обеспечить постепенное проникновение активнодействующего вещества в микрошарики биосовместимого полимера до завершения его абсорбции с последующими прекращением перемешивания и охлаждением смеси; наконец, после добавления соответствующего моющего агента, который не является растворителем ни для биосовместимого полимера, ни для активнодействующего вещества, выделения полученных таким образом микрошариков фильтрованием и просеиванием и возможной стерилизации этих частиц.

Предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением способ сухого получения частиц может, согласно другому варианту, включать в себя нижеследующую последовательность стадий: подмешивания при перемешивании фазы, содержащей активнодействующее вещество, термостабильное при температуре процесса, в несмешивающуюся несущую гомогенную жидкую фазу, причем вязкость указанной несущей фазы составляет от 3000 до 15000 мПа·сек (при 25^oC), а упомянутое активнодействующее вещество не растворимо в несущей фазе;
доведения при перемешивании температуры приготовленной смеси с использованием соответствующих нагревательных или охлаждающих средств до уровня, превышающего температуру стеклования биосовместимого полимера с высокой температурой плавления, который необходимо добавлять на последующей стадии;
затем добавления с перемешиванием при температуре, превышающей температуру стеклования биосовместимого полимера, биосовместимого полимера в соответствующих пропорциях относительно количества активнодействующего вещества, причем указанный полимер не растворим в несущей гомогенной жидкой фазе;
продолжения перемешивания с целью обеспечить формирование биосовместимых полимерных микрошариков и постепенное проникновение активнодействующего вещества в биосовместимые полимерные микрошарики до завершения его абсорбции с последующими прекращением перемешивания и охлаждением смеси;
наконец, после добавления соответствующего моющего агента, который не является растворителем ни для биосовместимого полимера, ни для активнодействующего вещества, выделения полученных таким образом микрошариков фильтрованием и просеиванием и возможной стерилизации этих частиц.

В соответствии с еще одним вариантом способ настоящего изобретения может включать в себя нижеследующую последовательность стадий:
подмешивания при перемешивании фазы, содержащей биосовместимый полимер с высокой температурой плавления, активнодействующего вещества, термостабильного при температуре процесса, в соответствующих пропорциях относительно количества биосовместимого полимера, в несмешивающуюся несущую гомогенную жидкую фазу, причем вязкость указанной несущей фазы составляет от 3000 до 15000 мПа·сек (при 25^oC) и упомянутые биосовместимый полимер и активнодействующее вещество не растворимы в несущей фазе;
доведения при перемешивании температуры приготовленной смеси с использованием соответствующих нагревательных или охлаждающих средств до уровня, превышающего температуру стеклования биосовместимого полимера;
продолжения перемешивания с целью обеспечить формирование биосовместимых полимерных микрошариков и постепенное проникновение активнодействующего вещества в биосовместимые полимерные микрошарики до завершения его абсорбции с последующими прекращением перемешивания и охлаждением смеси;
наконец, после добавления соответствующего моющего агента, который не является растворителем ни для биосовместимого полимера, ни для активнодействующего вещества, выделения полученных таким образом микрошариков фильтрованием и просеиванием и возможной стерилизации этих частиц.

Совершенно очевидно, что температура процесса должна быть ниже температур, при которых способен разлагаться один из компонентов.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также полученные сухим путем частицы, которые готовят согласно настоящему изобретению, причем указанные частицы обладают практически сферической формой и состоят из смеси активнодействующего вещества с биосовместимым полимером с высокой температурой плавления, а внешнее покрытие упомянутых частиц практически свободно от активнодействующего вещества.

Наконец, по настоящему изобретению предлагаются фармацевтические композиции, содержащие такие частицы. Полученные сухим путем частицы настоящего изобретения можно вводить в организм перрорально или инъекциями. Для введения в организм инъекциями предпочтительный размер частиц должен быть менее 200 мкм. При введении в организм перрорально предпочтительный размер указанных частиц должен составлять от 0,8 до 5 мм.

Несущая фаза может включать в себя по меньшей мере один гомо- или сополимер, причем она может содержать его в количестве до 100%. Несущей фазой может служить силиконовое масло, используемое для инъекций масло, в частности кунжутное масло, арахисовое масло или касторовое масло, которое можно загущать соответствующим загустителем, в частности стеаратом.

Несущей фазой может служить гидрофобный или гидрофильный гель. В том случае, когда активнодействующее вещество является гидрофильным, в предпочтительном варианте гель может быть гидрофобным, в частности, таким как загущенное масло; микрошарики можно выделять промывкой смеси соответствующим гидрофобным моющим агентом, в частности изопропиловым эфиром миристиновой кислоты. В случае же, если активнодействующее вещество гидрофобно, в предпочтительном варианте гель может быть гидрофильным, в частности водным гелем; микрошарики можно выделять промывкой смеси соответствующим гидрофильным моющим агентом, в частности водой или смесью воды с этанолом.

Однако в случае, когда в качестве несущей фазы используют силиконовое масло, гидрофобный или гидрофильный характер активнодействующего вещества уже не имеет никакого значения вследствие нерастворимости в такой фазе большинства активнодействующих веществ.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве биосовместимого полимера можно использовать полисахарид, целлюлозный полимер (например, оксиметилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу), поливинилпирролидон или полипептид. В одном из вариантов в качестве биосовместимого полимера можно использовать как биосовместимый, так и биоразлагаемый полимер, в частности гомополимер или сополимер эпсилонкапролактона, докатурированный белок, полиортоэфиры или полиалкилцианакрилат. В одном из вариантов в качестве биосовместимого полимера можно использовать как биосовместимый, так и биологически усвояемый полимер, в частности гомополимер или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты. Более того, в качестве биосовместимого полимера можно использовать биосовместимый полимер с высокой температурой плавления; в качестве указанного полимера с успехом можно применять биосовместимый полимер с температурой плавления 150^oC.

Для приготовления микрошариков, предназначенных для выделения эффективного количества активнодействующего вещества в течение заданного промежутка времени, в качестве биосовместимого полимера предпочтительнее использовать биоразлагаемый полимер с температурой стеклования (или Tg) от 25 до 200^oC, более предпочтительно от 35 до 150^oC. В предпочтительном варианте в качестве биосовместимого полимера следует применять биологически усвояемый полимер.

В соответствии с настоящим изобретением активнодействующее вещество может находиться при комнатной температуре в твердом или жидком состоянии. Таким образом, под жидкой формой можно понимать жидкое состояние, в котором вещество не смешивается с несущей фазой.

В ходе проведения процесса основными параметрами, которые учитываются в связи с размерами микрошариков, являются условия перемешивания, температура и вязкость несущей фазы.

Перемешивание можно продолжать при повышении температуры или же его можно начать, когда температура достигнет уровня, который превышает температуру стеклования биосовместимого полимера. Это перемешивание можно осуществлять с использованием различных средств, в частности политронового или ультразвукового генератора; работа ультразвукового генератора сочетается с нагреванием.

Размер частиц биосовместимого полимера, используемого в качестве исходного материала, не имеет решающего значения, поэтому безразлично, какие частицы применяются в диапазоне размеров приблизительно от 300 мкм до 5 мм: в любом случае размеры частиц следует уменьшать до требуемого диапазона соответствующим перемешиванием и/или нагреванием. Так, например, частицы размерами по 5 мм можно получать при низкой скорости перемешивания в несущей фазе с высокой вязкостью, в то время как частицы размерами по 300 мкм могут быть получены при интенсивном перемешивании в низковязкой несущей фазе.

Вязкость гомогенной несущей фазы может составлять от 3000 до 15000 мПа·сек (при 25^oC). Предпочтительная вязкость составляет от 5000 до 12000 мПа·сек (при 25^oC), более предпочтительная - приблизительно 10000 мПа·сек (при 25^oС).

Принимая во внимание стабильность используемых компонентов и различных параметров, процесс быстрого введения активнодействующего вещества в полимерную матрицу можно проводить при температуре свыше 100^oC, что позволяет, таким образом, одновременно осуществлять стерилизацию. Совершенно очевидно, что полимерная матрица может быть предварительно стерилизованной; когда матрицу нагревают до температуры, превышающей температуру стеклования биосовместимого полимера, одновременно с этим может производиться ее стерилизация. В случае, если гель гидрофилен, с целью избежать образования паровой фазы необходимо повышать давление. Так, например, полимер в несущей фазе можно выдерживать в автоклаве при температуре приблизительно 120^oC в течение примерно 20 мин, а затем охлаждать до соответствующей температуры процесса. В любом случае частицы, полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, при необходимости можно стерилизовать по известной технологии, например облучением.

Существо настоящего изобретения проиллюстрировано с помощью нижеследующих примеров.

Пример 1. Данный пример показывает, что частицы настоящего изобретения не содержат на внешнем равномерном покрытии активнодействующего вещества.

Несущая фаза: силиконовое масло (вязкость - 10000 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: Poly Lactide co Glycolide, называемый PLGA, 50/50 (средневесовая молекулярная масса - от 40000 до 50000).

Фиктивное активнодействующее вещество: голубой гидрофильный краситель, то есть Blue Patente V с размером частиц 10 мкм.

В реактор, содержащий 100 мл силиконового масла, добавляли PLGA 50/50. Смесь PLGA диспергировали в течение 5 мин при комнатной температуре с перемешиванием. Перемешивание прекратили, и смесь нагрели до температуры 110^oC. Вновь начали перемешивание и добавили голубого красителя. Перемешивание продолжали в течение 30 мин при температуре 125^oC до проникновения фиктивного активнодействующего вещества в сухие микрошарики; перемешивание прекратили и смесь охлаждали в течение ночи в холодильнике при температуре 20^oC. Затем смесь промыли изопропиловым эфиром миристиновой кислоты, профильтровали и высушили с получением голубых частиц. В процессе промывки не наблюдали никакого окрашивания ни силиконового масла, ни моющего агента.

Полученные таким образом частицы диспергировали в 200 мл воды, но при этом не наблюдали никакого окрашивания воды. Эти частицы диспергировали в дихлорметане, а затем разбавили дисперсию водой, в результате чего вода приобрела голубую окраску.

Пример 2. Несущая фаза: силиконовое масло (вязкость 10000 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: PLGA 50/50, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество D-Trp⁶ LHRH-памоат с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

5 г PLGA 50/50 добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл силиконового масла. Частицы PLGA 50/50 диспергировали в масле и смесь нагрели до температуры 80 - 100^oC. Затем при перемешивании добавили 0,175 г частиц пептида. При этом можно было наблюдать постепенное проникновение частиц пептида в частицы полимера и/или в их поверхность. Эту смесь перемешивали в течение 20 мин при той же самой температуре, а затем ее нагрели до температуры 125^oC. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 9 объемами изопропилового эфира миристиновой кислоты в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 3 мкм, получив 4,5 г частиц.

Пример 3. Несущая фаза: силиконовое масло (вязкость - 5000 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: PLGA 50/50, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество D-Trp⁶ LHRH-ацетат с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

5 г PLGA 50/50 добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл силиконового масла. Частицы PLGA 50/50 диспергировали в масле и смесь нагрели до температуры 80 - 100^oC. Затем при перемешивании добавили 0,170 г частиц пептида. При этом можно было наблюдать постепенное проникновение частиц пептида в частицы полимера и/или в их поверхность. Эту смесь перемешивали в течение 20 мин при той же самой температуре, а затем ее нагрели до температуры 125^oC. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 9 объемами изопропилового эфира миристиновой кислоты в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 3 мкм, получив 4,8 г частиц.

Пример 4. Несущая фаза: силиконовое масло (вязкость - 10000 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: PLGA 50/50, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество: соматулинопамоат с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

5 г PLGA 50/50 добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл силиконового масла. Частицы PLGA 50/50 диспергировали в масле и смесь нагрели до температуры 100 - 120^oC. Затем при перемешивании добавили 0,980 г частиц пептида. При этом можно было наблюдать постепенное проникновение частиц пептида в частицы полимера и/или в их поверхность. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при той же самой температуре, а затем ее нагрели до температуры 130^oC. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 9 объемами изопропилового эфира миристиновой кислоты в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 3 мкм, получив 5,1 г частиц.

Пример 5. Несущая фаза: поливинилпирролидон K60 в воде, 45%-ный (вес/объем) (вязкость - 10000 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: PLGA 50/50, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество: стероиды (прогестерон) с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

8 г PLGA 50/50 добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл геля ПВП. В этом геле диспергировали частицы PLGA 50/50 и смесь нагрели до температуры 95^oC. Затем при перемешивании добавили 2,44 г частиц прогестерона. При этом можно было наблюдать постепенное проникновение стероидных частиц в частицы полимера и/или в их поверхность. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при той же самой температуре. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 10 объемами воды в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 8 мкм, получив 9,96 г частиц.

Пример 6. Несущая фаза: силиконовое масло (вязкость - 10000 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: эпсилон-капролактоновый полимер, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество: D-Trp⁶ LHRH-памоат с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

5 г полимера добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл силиконового масла. В силиконовом масле диспергировали полимерные частицы и смесь нагрели до температуры 80^oC. Затем при перемешивании добавили 37 мг частиц пептида. При этом можно было наблюдать постепенное проникновение частиц пептида в частицы полимера и/или в их поверхность. Эту смесь перемешивали в течение 10 мин при той же самой температуре, а затем ее нагрели до температуры 110^oC. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 9 объемами изопропилового эфира миристиновой кислоты в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 3 мкм, получив 0,952 г частиц.

Пример 7. Несущая фаза: 4%-ный (вес/объем) стеарат алюминия в кунжутном масле (вязкость - 12500 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: PLGA 50/50, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество: трипторелиннпамоат с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

10 г PLGA 50/50 добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл стеарата алюминия в кунжутном масле. Частицы PLGA 50/50 диспергировали в этом геле и смесь нагрели до температуры 120^oC. Затем при перемешивании добавили 0,633 г частиц пептида совместно со 100 мг сорбитанового эфира жирной кислоты. При этом можно было наблюдать постепенное проникновение частиц пептида в частицы полимера и/или в их поверхность. Эту смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре 120^oC. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 20 объемами этанола в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 8 мм, получив 9,2 г частиц.

Пример 8. Несущая фаза: 4%-ный (вес/объем) стеарат алюминия в кунжутном масле (вязкость - 12500 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: поли-эпсилон-капролактон, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество: трипторелинпамоат с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

10 г поли-эпсилон-капролактона добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл стеарата алюминия в кунжутном масле. Частицы поли-эпсилон-капролактона диспергировали в этом геле и смесь нагрели до температуры 120^oC. Затем при перемешивании добавили 0,638 г частиц пептида совместно со 100 мг продукта span 80. При этом можно было наблюдать постепенное проникновение частиц пептида в частицы полимера и/или в их поверхность. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 120^oC. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 20 объемами этанола в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 8 мкм, получив 8,7 г частиц.

Пример 9. Несущая фаза: силиконовое масло (вязкость - 10000 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: PLGA 75/25, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество: Тилихинол (антибактериальное средство) с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

8 г PLGA 75/25 добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл силиконового масла. Смесь нагрели до температуры 80 - 100^oC. При этом можно было наблюдать постепенное формирование микрошариков и проникновение частиц тилихинола в указанные микрошарики. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при той же самой температуре. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 9 объемами изопропилового эфира миристиновой кислоты в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 8 мкм, получив 8,25 г частиц.

Пример 10. Несущая фаза: 4%-ный (вес/объем) стеарат алюминия в кунжутном масле (вязкость - 12500 мПа·сек при 25^oC).

Биосовместимый полимер: PLGA 75/25, измельченный до размеров частиц 200 мкм.

Активнодействующее вещество: Тилихинол (антибактериальное средство) с размерами частиц от 5 до 10 мкм.

2,16 г частиц тилихинола добавили при перемешивании в реактор, содержащий 500 мл стеарата алюминия в кунжутном масле. В этом геле диспергировали тилихиноловые частицы и смесь нагрели до температуры 120^oC. Затем при перемешивании добавили 10 г PLGA 75/25. При этом можно было наблюдать постепенное формирование микрошариков и проникновение частиц тилихинола в указанные микрошарики. Эту смесь перемешивали в течение 25 мин при той же самой температуре. Далее перемешивание прекратили и смесь охладили до температуры 25^oC, разбавили 20 объемами этанола в качестве моющего средства и профильтровали через фильтр с размерами отверстий 1 мм, получив 11,3 г частиц.

Формула изобретения

1. Сухой способ получения частиц сферической формы, содержащих активнодействующее вещество, путем постепенного ввода биосовместимого полимера с высокой температурой плавления в несущую фазу, с последующим приданием частицам сферической формы, отличающийся тем, что ввод осуществляют смешением активнодействующего вещества либо в жидком, либо в твердом виде с биосовместимым полимером с температурой стеклования 25-200^oC в соответствующих пропорциях, при постоянном перемешивании в несмешивающейся несущей гомогенной жидкой фазе, с вязкостью от 300 до 15000 мПа·с (при 25^oC), причем перемешивание ведут до образования микрошариков биосовместимого полимера и завершают ввод в него активнодействующего вещества при достижении требуемого диапазона размеров микрошариков, при этом температура процесса превышает температуру стеклования биосовместимого полимера, и выделяют полученные микрошарики.

2. Сухой способ получения частиц сферической формы, содержащих активнодействующее вещество, путем постепенного ввода биосовместимого полимера с высокой температурой плавления в несущую фазу с последующим приданием частицам сферической формы, отличающийся тем, что предварительно осуществляют ввод биосовместимого полимера в несмешивающую несущую гомогенную жидкую фазу с вязкостью от 300 до 1500 мПа ·с (при 25^oC), затем доводят температуру полученной смеси до уровня превышающего температуру стеклования биосовместимого полимера с температурой стеклования 25-200^oC, который затем вводят при перемешивании в полученную смесь, и перемешивание ведут до формирования полимерных микрошариков с активнодействующим веществом и его адсорбции на них, после чего прекращают перемешивание и охлаждают смесь, добавляют промывающий агент, который не является растворителем ни для биосовместимого полимера, ни для активнодействующего вещества, и выделяют полученные микрошарики фильтрованием и просеиванием.

3. Сухой способ получения частиц сферической формы, содержащих активнодействующее вещество, путем постепенного ввода биосовместимого полимера с высокой температурой плавления, и в несущую фазу с последующим приданием частицам сферической формы, отличающийся тем, что предварительно осуществляют ввод активнодействующего вещества в несмешивающую несущую гомогенную жидкую фазу с вязкостью от 3000 до 15000 мПа·с (при 25 ^oC ), затем доводят температуру полученной смеси до уровня превышающего температуру стеклования биосовместимого полимера 25-200^oC, который затем вводят при перемешивании в полученную смесь, а перемешивание ведут до формирования полимерных микрошариков с активнодействующим веществом и его адсорбции на них, после чего прекращают перемешивание и охлаждают смесь, добавляют промывающий агент, который не является растворителем ни для биосовместимого полимера, ни для активнодействующего вещества, и выделяют полученные микрошарики фильтрованием и просеиванием.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что после прекращения перемешивания смесь охлаждают и в нее добавляют промывающий агент, который не является растворителем ни для биосовместимого полимера, ни для активнодействующего вещества, и выделяют полученные микрошарики фильтрованием и просеиванием.

5. Способ пп.1-4, отличающийся тем, что полученные микрошарики стерилизуют.

6. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что вязкость несущей фазы составляет от 5000 до 12000 мПа ·с (при 25^oC).

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что вязкость несущей фазы составляет приблизительно 10000 мПа·с (при 25^oC).

8. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что в качестве несущей фазы используют гидрофобный гель.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что гидрофобный гель представляет собой загущенное масло.

10. Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что несущей фазой является гидрофильный гель.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что гидрофильный гель представляет собой водный гель.

12. Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве несущей фазы служит силиконовое масло.

13. Способ по пп. 1-12, отличающийся тем, что биосовместимый полимер представляет собой биосовместимый полимер с температурой плавления выше 150^oC.

14. Сухие частицы сферической формы, содержащие активнодействующее вещество, биосовместимый полимер с высокой температурой плавления, отличающиеся тем, что наружная поверхность сферических частиц практически не содержит активнодействующего вещества.

15. Сухие частицы по п.14, отличающиеся тем, что они обеспечивают выделение эффективного количества активнодействующего вещества в течение заданного периода времени.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы по п.15, отличающаяся тем, что частицы состоят в смеси с терапевчески приемлемыми разбавителем или носителем.