Лекарственные средства, содержащие производные имидазол-1- ила

 

Изобретение относится к фармакологии и описывает новое средство для лечения синдрома раздраженной кишки. В качестве такого средства предложены антагонисты 5НТ-рецепторов - соединение общей формулы (I) в которой R' обозначает низший алкил или водород; m = или 3; n = 2 или 3. Обезболивающее действие средства превосходит известные ранее соединения. 3 з. п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.

Изобретение относится к применению производных имидазол-1-ила для лечения функциональных желудочно-кишечных нарушений в области нижней части кишечника и к получению пригодных для этого лечения лекарственных средств.

В основу изобретения положена задача создания новых фармацевтических композиций для лечения функциональных симптомов заболеваний в области нижней части кишечника.

Согласно изобретению для получения фармацевтических композиций с целью лечения связанных с повышенной болевой чувствительностью и/или аномалиями прохождения кала в области толстой кишки, функциональных нарушений в нижней части кишечника у крупных млекопитающих и людей применяют соединения имидазол-1-ила общей формулы (I): где R1 обозначает низший алкил или водород; "m" обозначает 2 или 3, и "n" обозначает 2 или 3.

и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот.

В используемых согласно изобретению соединениях "m" предпочтительно обозначает 2 и "n" предпочтительно обозначает 3. R1 предпочтительно обозначает низший алкильный остаток, который может быть линейным или разветвленным и может содержать 1 - 4, в особенности 1 - 2 атома углерода и предпочтительно обозначает метил.

Соединения формулы (I) в месте соединения тетрациклического скелета с имидазол-1-ил-метильной боковой цепью содержат хиральный центр, который, смотря по обстоятельствам, может быть R- или S-конфигурации. Согласно изобретению, можно применять отдельные стереоизомерные формы соединений формулы (I) или их смеси.

Особенно пригодным являются 5,6,9,10-тетрагидро-10-//2- метил-1H-имидазол-1-ил/-метил/-4H-пиридо/3,2,2-jk/-карбазол-11/8H/- оны, в особенности /S/-5,6,9,10-тетрагидро-10-//2-метил-1H-имидазол- 1-ил/-метил/-4H-пиридо/3,2,1-jk/карбазол-11/8H/-он, и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот.

В качестве физиологически приемлемых солей присоединения кислот соединений формулы (I) пригодны соли с неорганическими кислотами, например как галогенводородные кислоты, в особенности соляная кислота или серная кислота, или с органическими кислотами, например, как низшие алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота или лимонная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, как, например, салициловая кислота, дибензоилвинная кислота или дитолуолвинная кислота, или также сульфокислоты, как, например, (низший алкил) сульфокислоты, как метансульфокислота, или в случае необходимости замещенные в бензольном кольце галогеном или низшим алкилом бензолсульфокислоты, как п-толуолсульфокислота.

Используемые согласно изобретению для лечения функциональных нарушений в нижней части кишечника соединения подпадают под объем описанных в европейской патентной заявке N 0297651, содержащих анеллированный индольный скелет соединений с 5-HT-антагонистическими свойствами и известны из этой патентной заявки. Соединения формулы (I) можно получать само по себе известным образом согласно описанным в вышеуказанной европейской патентной заявке способам или аналогично этим способом.

В настоящее время неожиданно найдено, что применяемая согласно изобретению группа соединений формулы (I) пригодна не только, как указано в вышецитированной европейской патентной заявке для лечения заболеваний в гастродуоденальной области желудка и двенадцатиперстной кишки, следовательно, для лечения диспепсий и рвот, но и также эти соединения можно использовать для лечения заболеваний и функциональных нарушений в нижней части кишечника.

Таким образом, неожиданно открываются возможности для лечения совершенно других, не связанных с диспептическими состояниями заболеваний.

Нарушения в области дистального тонкого кишечника, а также повышенная болевая чувствительность при физиологических, обусловленных перевариванием растяжениях толстой кишки могут приводит к нарушениям моторики, как это наблюдают в случае так называемого "раздражимого кишечного синдрома" ( = IBS). К появляющимся при этом симптомам, наряду с висцеральными болями и нарушениями моторики в нижней области кишечника, могут относиться также нарушения дефекации, в особенности аномально ускоренное прохождение кала в толстой кишке.

В настоящее время найдено, что соединения формулы (I) снижают висцеральную болевую чувствительность и благодаря этому могут препятствовать вызываемому сверхчувствительной реакцией на растяжение толстой кишки ингибированию моторики толстой кишки. Дополнительно соединения оказывают пролонгирующее действие на прохождение кала через толстую кишку, благодаря чему могут нормализовывать аномально ускоренное прохождение толстой кишки.

Фармакологическая активность соединения формулы (I) в области нижней части кишечника может быть показана в фармакологическом стандартном опыте на животных.

Описание фармакологических методов исследования I. Изучение активности соединений на прохождение кала через толстую кишку у крысы.

В качестве меры, приводящей к выделению кала моторики толстой кишки, определяется среднее время пребывания в толстой кишке введенного в нее радиоактивно маркированного материала вплоть до его выделения в кале.

Для испытаний используют, смотря по обстоятельствам, группы из 8 самцов крыс Wistar. Под анестезией за счет кетамина животным вводят маленький полиэтиленовый катетер от затылка в брюшную полость и оттуда - в просвет проксимальной толстой кишки на расстояние 2 см от устья слепой кишки - в проксимальную толстую кишку.

Через катетер животным инъецируют по 0,1 мл маркированного радиоактивного 51Cr раствора хромата натрия (=10 C/мл). Затем из отходящего кала в промежутки в 1 ч отбирают пробы до тех пор, пока в кале более не обнаруживается никакой радиоактивности. Содержащуюся в пробах кала радиоактивность измеряют с помощью счетчика гамма-излучения. Их этих измерений рассчитывают среднее время пребывания радиоактивно маркированного материала в толстой кишке. Это среднее время пребывания может служить в качестве меры скорости прохождения кишечника.

В случае контрольной группы животных среднее время пребывания 51Cr - маркированного материала в толстой кишке составляет 7,1 ч. Подкожное введение /S/-5,6,9,10-тетрагидро-10-//2-метил- 1H-имидазол-1-ил/-метил/-4H-пиридо/3,2,1-jk/-карбазол-11/8H/-он- гидрохлорида в дозе 1 мг/кг за 15 мин до введения радиоактивного маркированного хромата натрия вызывает пролонгирование выделения из толстой кишки и приводит к удлинению среднего времени пребывания радиоактивно маркированного материала в толстой кишке до 9,8 ч. Это показывает, что испытуемое вещество уменьшает ведущую к выделению кала активность толстой кишки.

II. Излучение влияния соединений на висцеральную чувствительность у крысы Самцов крыс Wistar весом 250 - 350 г подготавливают путем хирургического вмешательства для электромиографии тем, что вводят им электроды их хромникелевой проволоки в стенку проксимальной толстой кишки. Электромиографические записи движений толстой кишки начинают спустя 5 дней после хирургического вмешательства. Для осуществления опыта животным ректально в толстую кишку вводят раздуваемый баллон, так, чтобы конец баллона находился удаленным на 1 см от прямой кишки, и баллон закрепляют в этом положении на хвосте. Во время опыта животных содержат в туннелеобразной клетке, в которой они могут двигаться, но не могут поворачиваться или вертеться. Путем раздувания баллона до диаметра 11 мм уменьшают моторику толстой кишки. При этом уменьшается число серий сжатия в 5 мин в случае группы контрольных животных до 43% первоначального значения. После интраперитонеального введения /S/-5,6,9,10-тетрагидро-10-//2-метил-1H-имидазол-1-ил/- метил/-4H-пиридо/3,2,1-jk/карбазол-11-/8H/-он-гидрохлорида в дозе 1 мг/кг перед началом опыта снижают чувствительность к растяжению и число серий сокращений в 5 мин уменьшается только до 85% первоначального значения.

Вышеприведенные фармакологические результаты испытаний показывают, что соединения формулы (I) могут предотвращать вызываемые стимуляцией афферентных нервов нарушения моторики толстой кишки и поэтому пригодны для лечения IBS. Применяемые дозы могут быть индивидуально различны и естественно могут изменяться в зависимости от рода излечиваемого состояния и используемого вещества. В общем для введения людям и крупным млекопитающим, однако, пригодны лекарственные формы с содержанием биологически активного вещества 0,1 - 80, в особенности 1 - 10 мг биологически активного вещества на разовую дозу.

Соединения, согласно изобретению, могут содержаться в твердых или жидких фармацевтических композициях вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями. В качестве примеров твердых препаратов следует назвать орально принимаемые препараты, как таблетки, драже, капсулы, порошки или грануляты, или также свечи. Эти препараты могут содержать фармацевтически обычные неорганические и/или органические носители, как, например, тальк, лактозу или крахмалы, наряду с фармацевтически обычными вспомогательными веществами, например, как придающие скользкость вещества или наполнители для таблеток. Жидкие препараты, как суспензии или эмульсии биологически активных веществ, могут содержать обычные разбавители, как вода, масла и/или суспендирующие средства, как полиэтиленгликоли и т.п. Дополнительно можно добавлять другие вспомогательные вещества, как, например, консерванты, улучшающие вкус вещества и т.п.

Биологически активные вещества само по себе известным образом можно смешивать с фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями и получать препаративную форму. Для получения твердых лекарственных форм биологически активные вещества можно смешивать обычным образом, например, со вспомогательными веществами и/или носителями и подвергать мокрому или сухому гранулированию. Гранулят или порошок можно прямо вносить в капсулы или обычным образом прессовать в ядра таблеток. Последние в желательном случае можно известным образом дражировать.

Следующие примеры должны подробнее пояснять получение содержащих соединения формулы (I) фармацевтических композиций, однако, не ограничивая объем охраны изобретения.

Пример 1. Таблетки.

Состав,ч.: /S/-5,6,9,10-Тетрагидро-10-//2-метил-1H-имидазол-1-ил/-метил/- 4H-пиридо/3,2,1-jk/-карбазол-11/8H/-он-хлорид - 5
Кукурузный крахмал - 30
Лактоза - 70
Коллидон 25 - 5
Стеарат магния - 2
Тальк - 3
В целом - 115
Методика получения
Биологически активное вещество в смесителе смешивают с кукурузным крахмалом и мелкопорошковой лактозой. Полученную смесь увлажняют с помощью 20%-ного раствора поливинилпирролидона (коллидон 25 фирмы БАСФ) в деминерализованной воде. Если необходимо, то добавляют дополнительное количество деминерализованной воды. Влажный гранулят протирают через двухмиллиметровое сито, сушат при 40oC на решетке и затем протирают через одномиллиметровое сито (Frewitt - машина). После смешения гранулята со стеаратом магния и тальком из смеси прессуют таблетки весом 115 мг, так что каждая таблетка содержит 5 мл биологически активного вещества.

Пример 2. Капсулы.

Состав,ч.:
/S/-5,6,9,10-Тетрагидро-10-//2-метил-1H-имидазол-1-ил/- метил/-4H-пиридо/3,2,1-jk/-карбазол-11/8H/-он-хлорид - 5
Кукурузный крахмал - 20
Лактоза - 60
Коллидон 25 - 3
Стеарат магния - 1,5
Аэросил 200 - 0,5
В целом - 90
Методика получения
Биологически активное вещество в смесителе смешивают с кукурузным крахмалом и мелкопорошковой лактозой. Полученную смесь увлажняют с помощью 20%-ного раствора поливинилпирролидона (коллидин 25 фирмы БАСФ) в деминерализованной воде. Если необходимо, то добавляют деминерализованную воду. Влажный гранулят протирают через 1,6-миллиметровое сито (Frewitt - машина), сушат на решетке при 40oC и затем протирают через одномиллиметровое сито (Frewitt). После смешения гранулята со стеаратом магния и высокодисперсной кремневой кислотой (аэросил 200, фирма ДЕНУССА), при желании по 90 мг этой смеси посредством автоматической машины для заполнения капсул вносят в твердые желатиновые капсулы размера 4, так, что каждая капсула содержит 5 мг биологически активного вещества.


Формула изобретения

1. Применение 5HT-рецептор-антагонистически активных соединений имидазол-1-ила общей формулы I

в которой R1 - низший алкил или водород;
m = 2 или 3;
n = 2 или 3,
и их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей в качестве биологически активных веществ для лечения функциональных расстройств нижней части кишечника у высших млекопитающих и человека в виде повышенной висцеральной болевой чувствительности и/или аномалий прохождения кала в области толстой кишки.

2. Применение по п.1, в которой m = 2 и n = 3.

3. Применение по пп.1 и 2, где соединением общей формулы I является 5,6, 9,10-тетрагидро-10-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-пиридо(3,2,1-ik)-карбазол-11(8H)-он и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

4. Применение по п. 3, где соединением общей формулы I является (S)-5,6-9,10- тетрагидро-10-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-пиридо(3,2,1-ik)-карбазол-11(8H)-он и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим двойной активностью, а именно активностью, ингибирующей ангиотензин-конвертирующий фермент, и активностью, ингибирующей нейтральную эндопептидазу, а также к способам получения указанных соединений

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I где R1 - алкил с 1 -3 атомами углерода, R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, имидазол-4-ил незамещенный или замещенный в положении 2 алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, причем имидазол-4-ил в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 может быть замещен алкоксикарбонилом или аминокарбонилом, алкилом с 2-4 атомами углерода, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, алкоксилом, алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино, R3 - алкил с 2-4 атомами углерода, алкоксил и алкилтио, каждый с 2 или 3 атомами углерода в алкильной части, циклопропил или циклобутил и R4 - переводимая in vivo в карбоксил группа, карбоксил, циано, 1H-тетразолил, 1-трифенилметил-тетразолил или 2-трифенилметил-тетразолил, их солям, в частности для фармацевтического применения их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также их гидратам

Изобретение относится к медицине и касается средств для лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к циклическим азотсодержащим производным общей формулы где X - карбиминогруппа, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом, арилом, гетероарилом или цианогруппой, карбонил, тиокарбонил, сульфонил, 1-нитроэтен-2,2-диил или 1,1-дициано-этен-2,2-диил, Y - незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd, неразветвленный алкилен или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, который дополнительно может быть замещен одним или двумя алкильными группами, и в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены карбонилом, 1,2-циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd, 1,2- циклоалкенилен с 5 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный Rc или Rd или Rc и Rd, 1,2-арилен, 1,2-фенилен, в котором одна или две метиновые группы заменены атомом азота или одна или две группы -CH=CH- заменены группой -CO-NH- или одна метиновая группа заменена атомом азота и одна группа -CH= CH- заменена группой -CO-NH-, причем вышеназванные гетероциклические группы могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, группа -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- или -N=CH-, незамещенная или замещенная Rc или Rd, первый из остатков Ra - Rd означает группу A-B-, в которой A - группа формул или где бензоостаток может быть монозамещен остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют нижеуказанные значения, при этом в одном из бензоостатков 1 - 3 метиновые группы могут быть заменены атомом азота или одна группа -CH= CH- может быть заменена группой -CO-NR1- или одна метиновая группа может быть заменена атомом азота и одна группа -CH=CH- может быть заменена группой -CO-NR1-, где R1, означает атом водорода или алкил, G1 и G4 - связь или метилен, который может быть моно- или дизамещен алкилом, арилом или гетероарилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, G2 - связь или метилен, замещенный остатками R7 и R8, G3 - связь, метилен, замещенный остатками R9 и R10, или же карбонил, если G2 не означает связь, G5 - атом азота или метин, незамещенный или замещенный алкилом, арилом или гетероарилом, R2 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если по крайней мере одна из групп G2 и G3 не означает связь, R3 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же R3 вместе с R2 образуют атом кислорода, если по крайней мере одна из групп G2 и G3 не означает связь, R4 и R14 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 8 атомами углерода, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксикарбонил, арилметилоксикарбонил, формил, ацетил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, амидино или группа R11CO-0-(R12CR13)-O-CO-, где R11 - алкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил или арилалкил, R12 - атом водорода, алкил, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода или арил и R13 - атом водорода или алкил, или R4 вместе с R3 означают неразветвленный алкилен с 2 - 4 атомами углерода или же метилен, если G2 не означает связь, R5 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если G1 не означает связь, или же R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, если G1 означает связь, R6 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же атом хлора, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, если G1 означает связь и R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, или же R6 вместе с R5 означают атом кислорода, если G1 не означает связь, R7 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил, R8 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или R8 вместе с R4 означают неразветвленный алкилен с 2 - 5 атомами углерода, R9 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если G2 не означает связь, R10 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или R10 вместе с R4 означают неразветвленный алкилен с 2 - 4 атомами углерода, R15 - атом водорода или хлора, алкил, арил, гетероарил, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, R16 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 8 атомами углерода, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, цианалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил или арилалкил, R17 - атом водорода или алкил или же R16 вместе с R17 означают дополнительную связь, если G4 означает связь, R18 - атом водорода, алкил или же атом фтора, хлора или брома, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, если G4 означает связь и R16 и R17 вместе означают дополнительную связь, n - число 1 или 2, В - связь, алкилен, алкенилен, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, в которых одна или две группы -CH=N- могут быть заменены группой -CO-NH- и один из атомов азота может быть связан с остатком A вместо связи с атомом водорода, причем указанные гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, причем, кроме того, в указанных 5- до 7-членных кольцах одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, второй из остатков Ra - Rd означает группу формулы F - E - D-, где D - алкилен с 1 - 6 атомами углерода, в котором одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом или группой -NR19-, где R19 означает атом водорода, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилкарбонил или арилсульфонил, или в котором одна этиленовая группа может быть заменена группой -CO-NR20- или -NR20-CO-, где R20 означает атом водорода или алкил, алкенилен с 2 - 6 атомами углерода, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, в которых одна или две группы -CH=N- могут быть заменены группой -CO-NH- и один из атомов азота вместе с атомом водорода может также быть связан с остатком E, если последний не означает связь или не связан через гетероатом или карбонил с остатком D, причем указанные гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, инданилен, нафтилен, 1,2,3,4-тетрагидронафтилен или бензосуберанилен, в которых одно из колец связано с остатком E, а другое - с циклическим остатком общей формулы (I), причем насыщенные кольца могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, а ароматические кольца могут быть замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, алкилом, трифторметилом, гидроксилом, алкоксилом, алкилсульфенилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или цианогруппой, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, причем, кроме того, в указанных 5- до 7-членных кольцах одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами пиперазинилен, в котором одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, или алкиленкарбонил с общим числом атомов углерода 2-6, если E - циклическая иминогруппа, причем карбонил связан с атомом азота циклической иминогруппы группы E, или же связь, если E не означает связь, E - связь, алкилен с 1 - 6 атомами углерода, который может быть замещен одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой HNR21- или N-алкил-NR21-, где R21 означает алкилкарбонил или алкилсульфонил с 1 - 8 атомами углерода в алкильной части, алкилоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2 - 5, циклоалкилкарбонил или циклоалкилсульфонил с 5 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, арилалкилкарбонил, арилалкилсульфонил, арилалкоксикарбонил, арилкарбонил или арилсульфонил, алкенилен с 2 - 6 атомами углерода, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, связанным с атомом углерода остатка D, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода в циклоалкиленовой части, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой HNR21- или N-алкил-NR21-, где R21 имеет вышеуказанное значение, или же связанный с остатком D через остаток W алкилен, в котором W означает атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, группу -NR19-, -NR20-CO- или -CO-NR20-, где R19 и R20 имеют вышеуказанные значения, при этом алкилен может быть дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой -HNR21- или N-алкил-NR21, где R21 имеет вышеуказанное значение, причем гетероатом дополнительного заместителя отделен от гетероатома остатка W по крайней мере двумя атомами углерода, если D не означает связь, F - карбонил, замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 - 8 атомами углерода, арилалкоксигруппой или группой R22O-, где R22 означает циклоалкил с 4 - 8 атомами углерода и циклоалкилалкил с 3 - 8 атомами углерода в циклоалкильной части, в которых циклоалкильная часть может быть замещена алкилом, алкоксилом или диалкиламиногруппой, или алкилом и 1 - 3 метильными группами, при этом одна метиленовая группа в 4- до 8-членной циклоалкильной части может быть заменена атомом кислорода или алкилиминогруппой, бензоциклоалкил с 9 - 12 атомами углерода, арил, сульфо-, фосфоно-, O-алкилфосфоно-, O,O'-диалкилфосфоногруппа, тетразол-5-ил- или группа R23CO-O-CHR24-O-CO-, где R23 означает алкил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, циклоалкоксил с 5 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, арил, арилокси, арилалкил или арилалкокси и R24 - атом водорода или алкил, кратчайшее расстояние между остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей, третий из остатков Ra - Rd означает атом водорода, алкил, перфторалкил, алкоксил, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, алкиламино, диалкиламино, арил, гетероарил или арилалкил, четвертый из остатков Ra - Rd означает атом водорода, алкил или арил, причем, если ничего другого не упомянуто, под вышеуказанным термином "арил" следует понимать фенил, который может быть монозамещен остатком R25, моно-, ди- или тризамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно моно- или дизамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, при этом R25 означает циано, карбоксил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси, перфторалкил, перфторалкокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, фенилалкилкарбониламино, фенилкарбониламино, алкилсульфониламино, фенилалкилсульфониламино, фенилсульфониламино, N-алкил-алкилкарбониламино, N-алкил-фенилалкилкарбониламино, N-алкил-фенилкарбониламино, N-алкил-алкилсульфониламино, N-алкил-фенилалкилсульфониламино, N-алкил-фенилсульфониламино, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, R26 - алкил, гидроксил или алкоксил, атом фтора, хлора, брома или йода, причем два остатка R26, если они связаны со смежными атомами углерода, могут также представлять собой алкилен с 3 - 6 атомами углерода, 1,3-бутадиен-1,4-диилен или метилендиокси-группу, под вышеуказанным термином "арилен" следует понимать фенилен, который может быть монозамещен остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и имеют вышеуказанные значения, под вышеуказанным термином "гетероарил" следует понимать 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом кислорода, серы или азота, один атом азота и один атом кислорода, серы или азота или же два атома азота и один атом кислорода, серы или азота, или же содержащее 1, 2 или 3 атома азота 6-членное гетероароматическое кольцо, в котором одна или две группы -CH= N- могут быть заменены группой -CO-NR20, где R20 имеет вышеуказанное значение, при этом указанные гетероароматические кольца могут быть замещены одной или двумя алкильными группами или же атомом фтора, хлора, брома или йода, гидроксилом или алкоксилом на углеродном скелете, а также, если ничего другого не упомянуто, вышеуказанные алкильные, алкиленовые или алкоксильные группы могут содержать 1 - 4 атома углерода и каждый из атомов углерода в вышеуказанных алкиленовых и циклоалкиленовых группах связан, как максимум, с одним гетероатомом, смесям их изомеров или отдельным изомерам или их солям

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении стрессорных поражений нервной системы в комбустиологической, травматической, неврологической и хирургической клиниках

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I в которой R1 является фенилом, замещенным цикло(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низшей алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом; R2 является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным алкилом; R3 является фенилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R1 - фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R2 представляет галоген или гало(низший)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к серии новых производных 1-бифенилметил имидазола, обладающих гипотензивной активностью и поэтому предназначенных для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения

Изобретение относится к области фармации и касается приготовления мягких лекарственных форм, в частности мази бутадионовой

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты общей формулы (1) или их фармакологически приемлемым солям, где R1, R2, R3 и R4 - одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, необязательно галогенированную низшую алкоксигруппу, нитро-, цианогруппу, пиразолильную группу, группу формулы (II), где R9 и R10 являются одинаковыми или различными и означают атом водорода, низшую алкильную группу и р является целым числом от 0 до 6, группу формулы (III), где R13 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, q является целым числом от 0 до 2; и R2 может быть 1,2,4-триазолильной группой; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксигруппу, или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют оксолановое кольцо, 1,3-диоксолановое или 1,4-диоксановое кольцо; W представляет группу - N = или -СН=; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу, или R1 и R7 , вместе с атомами углерода и азота соответственно, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, А представляет атом водорода, необязательно галогенированную низшую алкильную группу или группу формулы -Х-(СН2)m -Z, где Х представляет -СО-, -СН2- или -S(O)2-; Z представляет водород, галоген, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиридильную группу, группу формулы NR11R12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной группой, оксигруппой, карбоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, циклоалкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, которая может быть замещена оксигруппой, цианогруппой, низшей алкилкарбонилоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиперидильной группой, m является целым числом от 0 до 6, Y - атом кислорода; n - целое число от 0 до 6

Изобретение относится к фармации - суппозиториям, обладающим сосудорасширяющим и спазмолитическим действием

Изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, представленному формулой I

Изобретение относится к фармакологии и описывает новое средство для лечения синдрома раздраженной кишки

Наверх