Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к новому способу кристаллизации органических веществ и особенно стероидиентов, именно эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана, холестана или их эфиров в положениях 3 и/или 7. Предметом изобретения является способ кристаллизации микрокристаллов фармацевтически активных веществ, который позволяет без механической операции получать заранее определяемый гранулометрический гомогенный класс, который состоит в том, что вещество растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, гидрофильным растворителем и поверхностно-активным веществом при температуре, близкой к кипению, затем оставляют смесь доходить до температуры, при которой начинается кристаллизация, и отделяют образовавшиеся кристаллы. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 21 ил., 3 табл.

Изобретение относится к области фармакотехнологии и более конкретно к способу получения действующих начал для фармацевтического использования с контролируемой гранулометрией.

Известно, что размер кристаллов фармацевтического действующего начала играет важную роль во время приготовления сухих или жидких фармацевтических форм, заключающих в воспроизводимости препарата и постоянстве ресорбции.

Из литературы известно также, что различия в кинетике растворения возникают вследствие модификаций кристаллической структуры или свойств поверхности кристаллов или связаны с модификациями величины контактирующей поверхности /G.GILLAR Labo. Pharm - Prob et Toch N 309, 359 - 369/1981//.

Для улучшения кинетики растворения действующих начал, обладающих ограниченной растворимостью, обычно используют уменьшенные размеры частицы.

Эту проблему обычно решают за счет использования механического измельчения /дробление/ или микронизации /измельчение за счет струи воздуха/.

Исследование, проведенное на различных прогестативных веществах /HUTTENRAUCH и сотр. ISТP, Pharma /5,10/, 642-646/1989//, показало, что влияние размера частиц на скорость растворения тесно связано растворимостью веществ.

Исследования большого числа молекул для терапевтического применения показали, что размер частиц и физико-химические свойства действующих начал, которые получаются в результате механических обработок, обуславливают накопление активного начала в фармацевтических формах путем модификации их процентного содержания и скорости растворения /см. FDA paper - Guidelines Manuf Control Form ANDAS, 1985/.

Тем не менее эти способы измельчения непригодны для пульверизации всех действующих начал, некоторые из которых обладают низкими температурами плавления и становятся пастообразными или эластичными.

Другие действующие начала в силу своих физических особенностей не могут быть микронизированы /80% < 10 мкм/ даже путем неоднократного пропускания через дробилку.

В документе /NAKAGAWA и сотр. Chem. Pharm. Bull 30, 242/1982//, указывается, что удельная поверхность и кристалличность оказывают очень большое влияние на химическую стабильность в твердом состоянии порошкообразного продукта.

Скорость растворения зависит также от кристалличности продукта /В.А.HENDRIKEN. Int. Journ. of. Pharm., 60, 243-252/1990//.

При изучении влияния механических обработок, в частности, измельчения, на физико-химические свойства многих действующих начал, входящих в состав галеновой формы, оказалось, что действующие начала изменили свои физико-химические характеристики после этих обработок.

Так, было обнаружено, что произошли: - потеря кристалличности /подтверждено диффракцией рентгеновских лучей/; - изменение их удельной поверхности SW /которое может быть двукратным или трехкратным/; - ухудшение химической стабильности, подтвержденное термическим дифференциальным анализом температуры разложения /для некоторых действующих начал падение температур плавления составило 10-15^oC/; - изменение их поверхностных свойств, которое затрудняет изготовление порошкообразных препаратов. В статье GILLARD, цитированной выше, описано, что морфометрические, электрические и реологические свойства очень важны для реализации гомогенной смеси и хорошей способности к текучести.

Указанные изменения физико-химических свойств различных действующих начал подробно описаны М. OTSUKA и N. KANENIWA в International Journal of Pharmacentics 62, 65-73/1990/ и ссылках, цитированных в этой статье.

Кроме того, указывается на влияние уменьшения размера частиц, получаемых путем измельчения, на твердость таблеток, изготовляемых из этих продуктов /см. SAGAWA J.-J. Powder. Technol. fap., 20, 737-743/1983//.

Экспериментальные данные TAWASHI STP Pharma. 6/5/299-301/1990/ иллюстрируют зависимость, которая существует между уменьшением размера частиц и морфологической структурой самого продукта. Эта зависимость выражается главным образом в нерегулярности поверхности частиц и в корреляции, которая существует между поверхностью частиц и физическим поведением порошков во время приготовления фармацевтических препаратов. Шероховатый /неровный /внешний вид поверхности, влияющий на способность к текучести продукта, представляет собой один из важных факторов, которые оказывают влияние на качество порошкообразной смеси, используемой для получения фармацевтического препарата. Влияние механизма уменьшения играет еще важную роль в растворимости действующего начала.

Другие исследования также показали, что кристаллическая форма действующего начала может подвергаться трансформации /рекристаллизации/ или деформации /пластической/ в процессе сжатия /см. C. FUHRER STP PHARMA 6/5/, 294-298/1990//.

Результатом измельчения является замена кристаллов эквивалентными агломератами более мелких кристаллов, которые не улучшают ни растворимость, ни скорость растворения действующего начала.

Более того, механическое измельчение например, на ножевой дробилке, может загрязнять продукт металлическими частицами или маслом.

Цель изобретения - разработать способ получения кристаллов активного начала немеханическим путем с контролируемым размером частиц при постоянном практическим процентом содержания и без разрушения кристаллов исходного продукта.

Эта цель достигается предлагаемым способом, который заключается в том, что продукт, который хотят закристаллизовать, предварительно растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, гидрофильным растворителем и поверхностно-активным веществом, при температуре, близкой к точке кипения смеси растворителей, и этот раствор охлаждают до температуры, при которой начинается кристаллизация, затем отделяют образовавшиеся кристаллы, которые имеют ту же кристаллическую систему, что и кристаллы, первоначально использованные до растворения в растворителях, но заданного размера.

Подобные способы, осуществляемые в бинарной смеси, были описаны для перекристаллизации неорганических солей, в частности пербората натрия /CHIANESE A. и др. Process Technol Proc. 89, т.6 /инд.крист.87/ 261-264/, согласно которому используют поверхностно-активное вещество в воде для рекристаллизации пербората натрия, или например, BLASZCZAK J.и сотр.Kryst Przem. Krajowe Symp. Mater Konf. 3-я /56 WYAM /89, 95-101, для гидратированного фторида алюминия.

В литературе также имеются публикации, которые изучают кристаллизацию для получения действующих начал в определенной кристаллической системе, как, например, SAS, G. A.J.M.T. и сотр., которые используют метод осаждения для получения действующего начала, закристаллизовавшегося в моноклинной системе /европ. патент, 389,035-СА /1991/ 114:214521/, или затем для отделения полиморфных форм таких как терфеналин /2 кристаллические формы/ см. T.G.FAWCETT И др. патент США N 4742175 /. Согласно другим методам готовят микрокристаллы путем осаждения в "анти-растворителе", растворяя действующее начало в водорастворимом растворителе и инжектируя в CO₂ /см. PLT Int. Appl. 90.30.782-CA/1990/ 113:178284 K/.

В способе изобретения гидрофильный растворитель выбирают так, чтобы он смешивался или растворялся в липофильном растворителе для обеспечения гомогенного раствора. Предпочтительно он образован водной смесью и в особенности водой, к которой может быть добавлен полярный растворитель и/или сложный низший алкиловый эфир.

Предпочитают использовать тройную смесь, образованную растворителями, выбираемыми из группы спиртов (метанол, этанол, бутанол, изопропанол) кетонов (ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон) этилацетата, изобутилацетата и воды, процентное содержание которой в бинарной смеси составляет 0-12%.

Поверхностно-активным веществом предпочтительном является неионное поверхностно-активное вещество, выбираемое в группе, включающей сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, содержащей по крайней мере 8 C-атомов; простые полиоксиэтиленовые эфиры жирного спирта, содержащего по крайней мере 8 C-атомов, и сложные полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты.

Неионное поверхностно-активное вещество выбирают из таких, которые имеют амфильный характер, но с преобладанием гидрофильного характера, с гидрофильно-липофильным балансом выше 12, например, сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как Твины 20; 40; простые полиоксиэтиленовые эфиры жирного спирта, например BPIJ 56-58-78-96-98-99-G3816 и 3820, G3910 и 3920 или 254-257 или RENEX или CREMOPHOR или типа PLURONIC F68.

Также пригодны сложные полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты, например MYRJ 49,51,52,53,59, так как они также улучшают растворение действующих начал, позволяют иметь очень концентрированные растворы во время кристаллизации и снижать температуру рекристаллизации для перенасыщения среды.

В зависимости от группы используемых действующих начал предпочтительно использовать тройную смесь, образованную вышеуказанными растворителями, содержащую 1-12% воды и 0,01-10% поверхностно-активного вещества и особенно предпочтительно 0,05-5%.

Эта тройная смесь может быть приготовлена за одну стадию или в несколько последовательных стадий, растворяя сначала действующее начало в одном из растворителей, к которому в случае необходимости добавляют поверхностно-активное вещество, затем вводят другой растворитель.

Объем и природу тройной смеси, используемой для перекристаллизации, выбирают в зависимости от заданного гранулометрического класса изучаемой фармацевтической формы и в зависимости от желаемого выхода.

Для определенного действующего начала необходимо составлять тройную диаграмму используемой смеси и определять пропорции растворителей. Объем тройной смеси зависит от растворимости действующего начала при температуре кипения с обратным холодильником в этой смеси. Хорошая растворимость необходима для того, чтобы иметь довольно высокие концентрации в массе, так как растворимость - это фактор, влияющий на рост кристаллов в процессе охлаждения.

Наличие воды необходимо для некоторых поверхностно-активных веществ с целью обеспечения хорошего распределения их в жидкой массе, и таким образом, для благоприятствования их включения в системе, для улучшения образования жидких и твердых фаз во время рекристаллизации и таким образом влияния на натяжение поверхности раздела фаз жидкость/твердое вещество. Эффект близости в процессе кристаллизации может нарушать регулярный рост кристаллов и приводить к группам, не имеющим очень четкой формы. Только упорядоченное расположение в пространстве частиц, образующих его, отличает кристаллы от аморфных веществ, где расположение частиц беспорядочное.

Температура нагревания тройной смеси играет важную роль. Тройная смесь, содержащая действующее начало, которое нужно рекристаллизовать, доводят до температуры, по возможности наиболее близкой к кипению вышеуказанной смеси, чтобы обеспечить значительную концентрацию рекристаллизуемого вещества и чтобы максимально снизить температуру рекристаллизации вещества.

Размер кристаллов также изменяется в зависимости от концентрации и соотношения липофильный растворитель/гидрофильный растворитель. Количество гидрофильного растворителя проходит через оптимальное значение при работе, например, с прогестативными веществами. Оно составляет 2-5% в присутствии растворителя кетонного типа, например, метилэтилкетона, для получения гранулометрического класса 35-70 мкм и предпочтительно 5% для сокращения этого разброса до 35-55 мкм.

С 7,5% того же самого вышеуказанного растворителя гранулометрический класс повышается до 70-100 мкм. Увеличение содержания гидрофильного растворителя приводит к более крупным кристаллам. Кроме того, работа в более или менее разбавленной среде приводит также к кристаллам более или менее большого размера, зависящих от используемого поверхностно-активного вещества. Правило, согласно которому получают более мелкие кристаллы, если действующее начало находится в значительной концентрации в среде для кристаллизации из монорастворителя, не всегда оправданно в настоящем способе рекристаллизации.

Скорость охлаждения, температура начала рекристаллизации, природа тройной смеси и концентрация действующего начала изменяются в зависимости от желаемого гранулометрического класса и от степени охлаждения, причем скорость перемешивания среды заранее определяется для каждого опыта. Выделение действующего начала фильтрованием осуществляют при температурах, которые в диапазоне от +45^oC до -10^oC.

Перенесение этого способа на промышленный масштаб для некоторых веществ приводит к некоторым расхождениям в гранулометрическом классе: так, для проместриена, который на 1 кг дает кристаллы размером около 50 мкм, в опыте от 60 кг дает гранулометрию 150 мкм. Необходима доработка при перенесении способа на промышленный уровень.

Действующее начало представляет собой предпочтительно соединение со стероидной структурой и в особенности производное эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана или холестана.

Из производных эстрана можно назвать эстрадиол, эстрон, эстриол или нор-тестостерон, их простые и/или сложные эфиры. Более конкретным примером производного эстрана является простой пропиловый эфир простого 17-метилового эфира эстрадиола /проместриена/ или 16-нор-тестостерон-ундеканоат.

Из производных андростана можно назвать тестостерон, его простые и сложные эфиры в положении 17; тестостероны. замещенные в положении 4,6,7 или 16, например, 4-хлор-тестостерон-6-метил-тестотерон, 7-метил-тестотерон; сложные эфиры жирной кислоты тестостерона, циклопентилацетат или циклогексилпропионат тестостирона. Производные, замещенные в положении 17, андростена-2, например, 17β-ацетокси-17альфа-этинил-5альфа-андрост-2-ен.

Из производных прегнана можно назвать прогестерон, его простые енольные эфиры, циклические или линейные амины, 17альфа -гидроксилированные производные, простые эфиры 17альфа-оксипрогестерона, сложные эфиры 17альфа-оксипрогестерона; прогестероны, замещенные в положении 1; в положении 6; в положении 7 или в положении 16.

Из производных 21-окси-прегнена можно назвать кортизоновые молекулы, такие как кортизон, преднизон, медрол, дексаметазон, бетаметазон или триамцинолон.

Из производных 19-нор-прогестерона можно назвать 17альфа-окси-19-нор-прогестерон, его простые эфиры в положении 17; его сложные эфиры в положении 17, также замещенные 19-нор-прогестероны, такие как 6-метил-17альфа-окси-19-нор-прогестерон, его простые эфиры в положении 17альфа и его сложные эфиры в положении 17а, такие как 6-метил-3,20-диоксо-17альфа-19-нор-4,6-диен и его сложные эфиры.

Из производных холестана можно назвать желчные кислоты, холестерол и его сложные эфиры, эргостерол, стигмастерол, калциферол.

Микрокристаллические соединения, полученные согласно способу изобретения, служат действующими началами в сухих фармацевтических композициях. Это обычные таблетки или таблетки с переменным выделением, желатиновые капсулы с лекарством или гранулы; жидкие фармацевтические композиции, годные для питья суспензии или инъецируемые суспензии для введения внутримышечно или внутрисуставно, вагинальные композиции, типа суспензий в биоадгезивных гелях, свечи или шарики с лекарственными веществами.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако никоим образом не ограничивают его объема охраны. Они показывают преимущество настоящего способа по сравнению с дроблением/измельчением.

Пример 1: Микрокристаллы гидрокортизона При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г гидрокортизона в 10 объемах растворителя, образованного: - 95,8% метилэтилкетона - 4,0% воды и - 0,2% Твина 20.

Кипятят с обратным холодильником в течение 5-10 минут при перемешивании и удостоверяются, что не осталось больше суспендированных частиц. При перемешивании массу охлаждают до -10^oC. Выдерживают при этой температуре в течение 1 часа и образовавшиеся кристаллы отсасывают. Кристаллы промывают водой и сушат при пониженном давлении при температуре, близкой к 50/60^oC. Таким образом полученные кристаллы для самых крупных частиц имеют размер 25 х 30 мкм, а для самых мелких частиц размер 5 х 10 мкм. Т. пл._к: 221,5 - 220^oС.

LD/метанол/: +156±2^o.

Пример 2: Микрокристаллы дексаметазон-ацетата При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного:
- 89,0% метилэтилкетона
- 10,5% воды и
- 0,5% Miry 51.

Выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Отфильтровывают нерастворимые частицы и фильтрат охлаждают до -15^oC. Выдерживают при этой температуре 1 час до отсасывания кристаллической массы. Кристаллы промывают водой и высушивают их при 60^oC составляет 80 х 50 мкм для самых крупных и 8 х 10 мкм для самых мелких. Т.пл._к : 226-227^oС.

LD/метанол/: 84±2^o.

Пример 3: Микрокристаллы дексаметазон-ацетата
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного:
- 87,6% ацетона
- 12,0% волы и
- 0,4% Твина 20.

Выделяют как и в предыдущем примере и получают кристаллы, которые для самых крупных имеют размер 200 х 75 мкм, а для самых мелких 100 х 50 мкм. Т. пл._к : 228^oC.

LD/метанол/: +86±2^o.

Пример 4 : Микрокристаллы преднизолона
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г преднизолона в 5 объемах растворителя, образованного:
- 94,8% метилэтилкетона
- 5,0% воды и
- 0,2% Твина 20.

Выделяют как описано в предыдущих опытах /охлаждение до -10^oC/.

Получают кристаллы, максимальный размер которых около 55 х 40 мкм и минимальный размер 35 х 24 мкм. Т. пл._к : 240^o±1.

LD/метанол/: +167±4.

Пример 5 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г номегестрол-ацетата в 6 объемах растворителя, образованного:
- 94,9% метанола
- 5,0% воды и
- 0,1% Твина 20.

Очень медленно оставляют температуру понижаться, при перемешивании, за счет внешнего охлаждения, вплоть до -5^oC. Выдерживают при этой температуре в течение 15 минут. Отделяют кристаллическую массу, отсасывают ее, затем промывают водой и высушивают при пониженном давлении. Таким образом полученные кристаллы имеют размер 50 х 25 мкм для самых крупных частиц до 10 х 10 мкм для самых мелких частиц.

Пример 6 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 92,4% метилэтилкетона
- 7,5% воды
- 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых простирается от 100 х 100 мкм для самых крупных до 65 х 35 мкм для самых мелких кристаллов.

Пример 7 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилкетона
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 55 х 40 мкм для самых крупных до 35 х 25 мкм самых маленьких.

Пример 8 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 87,9% метилэтилкетона
- 12,0% воды
- 1,0% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 150 х 65 мкм для самых крупных до 90 х 50 мкм самых маленьких.

Пример 9 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 1,5 объема тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилкетона
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 120 х 40 мкм для самых крупных до 70 х 50 мкм для самых маленьких.

Пример 10 : Микрокристаллы проместриена
Работают, как в примере 1, но растворяя часть проместриена в 4-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% абсолютного этанола
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.

Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 55 х 40 мкм для самых крупных до 35 х 25 мкм для самых маленьких.

Пример 11 : Микрокристаллы проместриена
Работают, как в предыдущем примере, растворяя 30 кг проместриена в 3-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилцетона или 85,320 л
- 5,0% воды или 4,500 л
- 0,2% Твина 20 или 0,80 л.

Охлаждают до -10^oC. Спустя 15 минут выдерживания при этой температуре, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Промывают их водой и высушивают их в сушильном шкафу при пониженном давлении и при температуре около 35^oC. Таким образом, полученные кристаллы имеют размер, который составляет от 125 х 100 мкм для самых крупных до 80 х 50 мкм для самых маленьких.

Продукты, которые использованы в этом примере /сырые, размельченные и микрокристаллизованные/ прошли дифференциальный термический анализ.

Раздельные испытания сырого и размельченного продукта /C114 и C114B/ двух размельченных продуктов /C108B и C114B/ и сырого и микрокристаллизованного продукта /C109 и C109M/ дали следующие результаты:
- исследование продуктов C108B, C114B и C114 в идентичных экспериментальных условиях в области температур, от 12 до 142^oC, показала, что эти три продукта во время дифференциального колоритметрического анализа с разверткой температуры имеют похожие характеристики.

Плавление этих соединений дает сходную между собой температуру около 64^oC и энтальпию плавления от 72 до 74 Дж/г.

Микрокристаллы при температуре плавления 64,57^oC и энтальпии плавления 73,2 Дж/г, следовательно, сравнимы с другими продуктами.

Пример 12 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Осуществляют два опыта по кристаллизации согласно способу изобретения из 30 кг номегестрол-ацетата.

Продукт растворяют в 4-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метанола
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.

Полученный кристаллический продукт имеет следующий диапазон гранулометрии /лазерный гранулометр COULTER LS 130/:
опыт 1: партия 037 МС2;
опыт 2: партия Л37 МС3.

Для этих двух опытов, результаты статистически сравнимы для одного гранулометрического класса, все частицы которого имеют размер менее 100 мкм.

При размельчении различных промышленных партий констатируют большую нерегулярность /см. кривые партий 23, 27, 33, 35/ в гранулометрических классах.

Пример 13:
Осуществляют опыты на более крупных партиях в 40, 60 и 90 кг согласно способу, описанному в примере 12, и также получают хорошие результаты.

Опыт с 90 кг контроль S4-партия 3 дает следующий гранулометрический анализ:
в % /размер/:
134,60 10%
77,82 25%
40,33 50%
19,43 75%
8,917 90%
Пример 14 : Микрокристаллы прогестерона
Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 6 объемах растворителя, образованного из:
- 93,4% этанола,
- 6,0% воды
- 0,6% Твина 40.

Отделяют на холоде образовавшиеся кристаллы, которые промывают водой и высушивают. Таким образом полученные кристаллы имеют размер 150 х 80 мкм для самых крупных и 10 х 20 мкм для самых мелких.

Пример 15 : Микрокристаллы 17-β-ацетокси-17L-этинил-5L-андрост-2-ена
Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 4-х объемах смеси растворителя, образованного из:
- 96,5 этилацетата
- 3,2% воды
- 0,8% Твина 20.

Выделяют как описано выше в предыдущих примерах. Таким образом полученные кристаллы имеют среднюю гранулометрию 40-60 мкм.

Т. пл._к: 125-129^oC.

Пример 16 : Микрокристаллы андростанолона /4-дигидротестостерон/
Работают, как в вышеописанных примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 7,5 объемах растворителя, образованного из:
- 91,8% метанола
- 8,0% воды
- 0,2% Твина 20.

Отделяют на холоду образовавшиеся кристаллы, которые промывают водой и высушивают. Кристаллы имеют среднюю гранулометрию 120 мкм.

Т.пл._к: 182±2^oC. LD/спирт/: 30±2^oC.

Изучение с помощью дифференциального термического анализа осуществляют на промышленных партиях номогестрол-ацетата перед измельчением, после дробления и после микрокристаллизации:
- образцы A и B для номегестролацетата перед измельчением;
- образцы C и D для номегестролацетата после дробления;
- образцы E и F для номогестролацетата после микрокристаллизации.

Микрокристаллизация осуществляется на продукте перед измельчением.

Результаты:
Температура опыта составляет 290-525 R. Не обнаружен переход твердое вещество - твердое вещество. Переход твердое вещество - жидкость отмечается согласно образцам при 178±179,1^oC.

Энтальпия перехода составляет около 6,8 Дж/г.

Отклонение температур при переходе твердое вещество - жидкость было более низким для образцов E и F, происходящих из микрокристаллизованного продукта согласно заявленному способу.

Термогравиметрический анализ осуществлен на образце /8/, исходном продукте. На этом типе продукта при температурах опыта 25-700^oC потери массы почти полностью около 400^oC.

Также можно исследовать гранулометрические классы, получаемые способом микрокристаллизации с помощью показывающего анализатора, снабженного приставкой /un logiciel/ VIDS 1V.

На рекристаллизованном промышленном способом продукте, согласно способу примера 12 /контроль 037 МС2/ осуществляют исследование. Результаты выражают в мкм для размеров /параметр и длина/ и в мкм₂ - для поверхностей.

Этот тип анализа позволяет подтвердить результаты, полученные лазерной гранулометрией.

В поле маленьких частиц попадают частицы размером 9-16 мкм, характерные для частиц, наблюдаемых с помощью лазерной гранулометрии.

Анализ более крупных частиц дает размеры, близкие к 70 мкм, что представляет собой величину, также наблюдаемую с помощью лазерной гранулометрии.

Хроматографическое изучение /жидкостная хроматография высокого давления/ позволяет продемонстрировать вредное влияние дробления.

Для номегестрол-ацетата это разрушение можно оценивать как около 0,2%.

Несколько примеров промышленных партий подчеркивают это явление:
- Партии 028 и 031: партии перед дроблением;
- Партии 028Б и 031Б: эти же партии после дробления.

Исследования с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, осуществленные при двух различных длинах волн /245 и 290 нм/ проведены для лучшего отделения примесей типа 3-кето-дельта-4- от таковых 3-кето-дельта-4,6-прегнадиена.

Для устранения этого разрушения было рассмотрено несколько способов:
- один состоит в измельчении при охлаждении аппаратуры, а другой использует способ кристаллизации согласно изобретению.

Для сравнения осуществляют на практике эти оба способа на одной и той же партии действующего начала.

Партии, обозначенные как 037-МС1 - МС3 представляют собой 3 опыта рекристаллизации на установках, работающих с 30 кг, для подтверждения пригодности метода, описанного для данного класса гранулометрии.

Исследования с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, проведенные на этих полученных продуктах, осуществлялись в тех же условиях, что и условия, указанные выше.

Эти опыты показывают, что:
- дробление, осуществленное с охлаждением, не устраняет продукт от разрешения;
- кристаллизация согласно способу изобретения позволяет получать действующее начало наилучшего качества и в заданном классе гранулометрии, не прибегая к способу дробления.

Это явление химического разрушения также констатировано на других стероидных продуктах, в более или менее значительной степени, в зависимости от действующих начала.

Следующие примеры составов иллюстрируют использование микрокристаллизованных продуктов, полученных согласно изобретению, в особенности производных прегнана.

Указанный гранулометрический класс является самым характерным для продукта /более 80%/.

Пример 17 : Таблетки с пролонгированным выделением
Единичный состав с различными дозами:
микрокристаллический номегестрол-ацетат /200-300 мкм/1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг
метоцел Е.4 55,00 - 70,00 мг
Авицел PH 101 10,00 - 20,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 200,00 мг.

Пример 18 : Таблетки с ускоренным выделением
Единичный состав с различной дозой:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /<50 мг/ 1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,00 мг
Авицел PH 102 50,00 - 70,00 мг
Эксплотаб или Полиплаздон XL 5,0 - 25,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 225,00 мг.

Пример 19 : Таблетки номегестол-ацетата
Единичный состав с различной дозой:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /200-300 мкм/ 1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг
Авицел PH 101 55,00 - 70,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 220,00 мг.

Обработка результатов путем функции распределения по WEIBULL D. GIBASSIER и др. STP PHARMA, 1/10, 967-973/1985// показывает значительное различие между этими тремя составами.

Формы кривых растворения, охарактеризованные параметром β этой функции, дают 0,148 для состава с быстрым выделением 1,015 для состава с нормальным выделением и 1,914 для состава с пролонгированным выделением.

Способ изобретения, следовательно, позволяет получить гранулометрический класс действующего начала, соответствующий потребностям реализуемых форм.

Констатируют, что эти две фармацевтические формы, реализуемые из промышленных партий, имеют эквивалентное бионакопление.

Пример 20 : Инъекцируемая форма на основе медроксипрогестерона или номегестрола в виде ацетатов
Единичная дозировка для 1 флакона емкостью 5 мл:
микрокристаллизованный медроксипрогестерон-ацетат или микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /15-40 мкм/ 500,00 мг
полиэтиленгликоль 4000 200,00 мг
консерванты 0,006 мг
хлорид и цитрат натрия 0,15 мг
вода для инъекции до общего веса 5,00 мг
Пример 21 : Вагинальная или гинекологическая капсула
а/. Единичная дозировка для 1-й капсулы:
микрокристаллизованный прогестерон /200-300 мкм/ 50 - 500,00 мг
фармацевтический вазелин 0,200 г
сорбитол-сесквиолеат 0,200 г
пергидросквален синтетический 1,85 г
сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы весом 2,55 г
б/. микрокристаллизованный номегестрол-ацетат 20,00 мг.

Витепсол Н35 и Н37 до общего веса 1-го шарика с лекарственным веществом 2,8 г.

Пример 22 : Биоадгезивный гель для кожного или гинекологического нанесения
Формула для 100 г:
микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 3,0 г
полиэтиленгликоль 4,0 - 6,0 г
карбоксиполивиниловые полимеры 0,5 - 1,0 г
консерванты 0,3 мг
триэтаноламин до pH 6,5
очищенная вода до общего веса 100 г.

Пример 23 : Гинекологическая биоадгезивная пена
Формула для 1-го флакона с дозатором /2,5 мл/ на 50 г:
микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 5,0 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,5%
изобутан 5,5%
основной эксципиент F 25/1 до общего веса 50,0 г
Перед использованием перемешивать суспензию. Доза распределяется по 100-250 мг.

Пример 24 : Лекарства, вводимые подкожно
Формула для 100 г экструдируемого материала:
номегестрол-ацетат 5,0 г
полиортокарбонаты до общего веса 100 г.

Температура смеси не должна превышать 185^oC для того, чтобы не ухудшалась кристаллическая форма действующего начала.

Пример 25 : Внутриматочное устройство с резервуаром
Резервуар из Silastic длиной 2,5 - 3,5 см, толщиной 0,4 - 0,8 мм и диаметром 2 мм.

На 100 г суспензии:
микрокристаллизованный прогестерон /80/250 мкм 0,600 - 1,0 г
в виде суспензии в:
суспендирующий агент 0,5 г
синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г.

Пример 26 : Пластырь /повязка/
Содержимое резервуара - препарат на 100 г:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /80 - 250 мкм/ 0,5 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,2 г
коллоидальный диоксид кремния 0,2 г
силиконовое масло до общего веса 100 г.

Из производных эстранов.

Пример 27 : Таблетки
Единичный состав:
микрокристаллизованный эстрадиол /10/50 мкм/ 1,0 - 2,0 мг
коллидон 25 10,0 - 20,0 мг
коллидон 90 5,0 - 10,0 мг
Авицел рп 102 25,0 - 50,0 мг
ПЭГ 6000 1,0 - 2,0 мг
Аэрозил 200 1,0 - 2,0 мг
прецирол АТО 5 1,5 - 3,0 мг
полиплаздон XL 2,5 - 5,0 мг
лактоза до общего веса для 1-й таблетки 185,0 - 220,0 мг.

Пример 28 : Биоадгезивные гели эстрадиола или проместриена
Формула для 100 г геля:
микрокристаллизованный экстрадиол или проместриен 1,0 - 2,0 г
пропиленгликоль 5,0 - 10,0 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,5 - 1,0 г
консерванты 0,3 мг
триэтаноламин до pH 6 - 6,5
очищенная вода до общего веса 100,0 г.

Пример 29 : Вагинальная капсула
Формула для одной капсулы:
микрокристаллизованный экстрадиол 1,0 мг
Лабрафил М 1944 CS 0,5 г
пергидросквален 1,3 г
сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы в 2,1 г.

Пример 30 : Пластырь /повязка/
Содержание резервуара - препарат на 100 г:
микрокристаллизованный эстрадиол /80/100 мкм/ 0,5 - 1,0 г
Аэрозил 0,5 г
синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г
Из производных андростанов.

Пример 31 : Форма таблеток
Единичный состав для 1-й таблетки весом 380 мг:
микрокристаллизованный 17β-ацетокси-17L-этинил-5L-андрост-2-ен 20,0 мг
Авицел pH 101 91,20 мг
Аэрозил 0,45 мг
прецирол АТО 5 7,60 мг
эксплотаб 4,30 мг
лактоза 256,45 мг
Эта форма имеет наилучший биорезерв, чем описанная ранее в литературе.

Пример 32. Гинекологический гель
Состав для 100 г:
микрокристаллизованный андростанолон /ДНТ/ 2,50 г
пропиленгликоль 2,50 г
транскутол 5,00 г
консерванты 0,08 г
вязкостный агент /ТЭА/ 0,25 г
карбоксиполивиниловый полимер 1,50 г
очищенная вода, до общего веса 100 г.

Пример 33 : Оральная капсула
Микрокристаллизованный тестостерон-гептилат 50,00 мг
олеиновая кислота до общего веса для 1-й капсулы 250,00 мг
Оболочка: желатина, консерванты, глицерин
Получают из веществ, производных 21-окси-прегнана.

Пример 34 : Оральные таблетки
Единичный состав для 1-й таблетки:
микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 2,50 мг
Авицел pH 102 50,00 мг
Аэрозил 1,80 мг
Прецирол АТО 5 2,00 мг
лактоза до общего веса 1-й таблетки 128,70 мг.

Пример 35 : Оральные таблетки
Единичный состав для 1-й таблетки
микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 0,50 мг
Авицел PH 102 50,00 мг
Аэрозил 1,70 мг
Прецирол АТО 5 2,00 мг
лактоза до общего веса 1-й таблетки 130,00 мг.

Пример 36: Для кожного применения
Состав для 100 г:
микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /100-325 мкм/ 0,05 - 0,10 г
пропиленгликоль 5,00 г
карбоксиполивиниловый полимер 1,00 г
триэтаноламин до pH 6,5
очищенная вода до общего веса 100,00 г.

Пример 37: Инъекцируемая суспензия
Единичный состав для 1-й ампулы емкостью 2 мл:
микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /<80 мкм/ 10,00 мг
Растворенное вещество суспензии:
полисорбат 80 0,015 г
натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,010 г
хлорид натрия 0,010 г
вода p.p.i до общего объема 2,00 мл
Пояснения к фиг. 1A/21 - 21B/21
Фиг. 1А/21 описывает определение состояние стеклоперехода:
- Начало пика = 172,6^oC; K1 = 2,401; S/K1/ = -2,1753;
- Конец пика = 198,5^oC; K2 = 2,791; S/K2/ = -1,8858
Энтальпия = 9,665E + 002 мДж
или -1,639E + 001 кал/г
или -6,855E + 001 Дж/г
Эндотермический пик ТР = 181, 385774333
Вершина температуры пика = 179,6^oC
Определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg
- температура начала = 174,2^oC
- температура окончания = 181,1^oC
Три температуры стеклования: 176,7^o - 178,8^o и 179,7^oC
Наклон = 7,91818986688
Фиг. 1Б/21 описывает определение состояния стеклоперехода
- Начало пика = 171,4^oC K1 = 2,474 S/K1 =-3,1993;
- Конец пика = 201,1^oC; K2 =2,920; S/K2/ = -2,7929
Энтальпия = -1,182E + 003 мДж
или -1,598E +001кал/г
или -6,6798 + 001 Дж/г
Эндотермический пик ТР = 181, 519107667
Вершина температуры пика: 179,7^oC
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 171,5^oC
- температура начала = 181,9^oC
Три температуры стеклования; 173,8 - 178,3 и 179,4^oC
Наклон =-5,74403141606
Фиг.24/21 дает:
- начальная температура : 285,2К
- конечная температура : 379,3К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления : 1,000 mV
- масса образца : 37,200 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с
- консервация : 1,357 градусов (points)
Фиг. 2Б/21 дает определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,79^oC
- температура окончания = 66,63^oC
Три температуры стеклования: 64,0; -64,79 и 65,38^oC
Вариация Cp = 6,64 кал/г в C
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика = 62,06^oC
- конец пика = 74,23^oC
- температура запуска = 64,89^oC
Энтальпия = -0,27672E + 004 мДж
или - 0,74389E + 002 Дж/г
или - 0,17796H + 002 кал/г
или -0,66202 + 0,03 мкалЭндотермический пик
Вершина температуры пика = 66,56^oC
Фиг. 3А/21 /ДEE C114B/ дает:
- начальная температура : 285,2К
- конечная температура : 525,0К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления : 1,000 mV
- масса образца : 25,400 мг
- скорость улавливания образца: 3,68 с
- консервация : 1,955 градусов
Фиг.3Б/21 показывает определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 62,29^oC
- температура окончания = 66,57^oC
Три температуры стеклования: 64,1 - 64,55 и 64,98^oC
Вариация Cp = 4,58 кал/г С
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика - 62,16^oC
- конец пика = 75,38^oC
Температура запуска = 64,62^oC
Энтальпия: = -0,18837E + 004 мДж
или -0,45064E + 003 мкал
или -0,7461E + 002 Дж/г
или - 0,17742E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика = 66,44^oC
Фиг. 4/21 дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура : 415,2К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,000 mV
- масса образца : 42,200 мг
- скорость улавливания образца : 2,08 с
- начальная консервация : 1,875 градусов
- конечная консервация: 1,875 градусов в досье
Интеграция с базовой линейной линией:
- начало пика = 61,16^oC
- конец пика = 73,61^oC
Температура запуска: 64,75^oC
Энтальпия: = 0,30705Е + 004 мДж
или -0,73458E + 003 мкал
или - 0,72762E + 002 Дж/г
или - 0,17407E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика: 66,69^oC
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,16^oC
- температура окончания = 66,36^oC
Три температуры стеклования, 63,7; 64,22 и 65,24^o
Вариация Ср = 5,17 кал/г C
Фиг. 5А/21 /Ref ДEE C. 114/ дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура: 415,2К
- скорость сканирования: 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,000 mV
- масса образца: 61,600 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с.

- консервация: 1,875 градусов
Фиг. 5Б/21 дает определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 57,84^oC
- температура окончания = 67,94^oC
Три температуры стеклования: 63,6 - 64,31 и 65,52^oC
Вариация Cp = 5,24 кал/г в C
Интеграция с базовой линейной линией:
- начало пика = 57,08^oC
- окончание пика = 77,00^oC
Температура запуска: 64,78^oC
Энтальпия = -0,45478E + 004 мДж
или -0,10879E + 004 мкал
или -0,73828E + 002 Дж/г
или -0,17662E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика = 66,90^oC
Фиг.6/21 дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура: 415,2К
- скорость сканирования: 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,00 mV
- масса образца: 35,800 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с.

- консервация: 1,875 градусов
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,65^oC
- температура окончания = 67,04^oC
Три температуры стеклования: 64,4, 64,57 и 65,59^oC.

Вариация Cp = 7,48 кал/г C
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика = 61,65^oC
- окончание пика = 73,26^oC
Температура запуска: 64,65^oC
Энтальпия: - 0,26606E + 004 мДж
или - 0,62695E + 003 мкал
или - 0,73203E + 002 Дж/г
или - 0,17512E + 002 кал/г
Эндотермический пик
Вершина температуры пика = 66,90^oC
Фиг.7/21 дает:
/28.08.1990 - 9 час. 10 мин./
Анализ размера частиц с помощью couler (R) LS Ref A00890.S 18
Название досье: AO 890 S 18 Группа 1Д: AO 890
Образец 1Д : TX 066, партия 037 MC 2
Номер опыта: A.P.C. SIMM
Комментарии - дисперсия: глицерол и ультразвуки в Coultronic (Франция)
Время начала: 10 ч. 42 мин. - 25 августа 1990 г.

Продолжительность опыта: 90 с.

Потемнение: 6%
Неясность PIDS : 30%
Оптическая модель: Fraunhofer, включающий P1DS
Статистический объем /арифметический/ AO 890. S18
Расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
Объем: 100,0%
Среднее 22,49 мкм; пределы достоверности с 95% : 19,4-25,56 мкм
Медицина 19,72 мкм; стандартное отклонение: 15,67 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,141
Изменение: 245,5 мкм²
Мода: 29,60
коэффициент вариации 69,66%
наклон: 7,016e - 0,01 наклон вправо
Kurtosis : -1,088 e - 0,01 Platykurtic
% > - 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм: 45,20 32,64 19,72 10,10 3,771
Фиг. 8A/21:
Интеграция с линейной базовой линией:
1. Запуск пика = 173,9^oС K 1 = 2,490
Эндотермический пик TP = 181,881617
Вершина температуры пика = 180,1^oC
Образец А
Фиг. 8Б/21
2. Вершина температуры пика = 180,2^oC
Определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg:
начальная температура = 169,5^oC
- конечная температура = 181,5^oC
Три температуры стеклования: 176,4, 178,1 и 179,5^oC
Наклон: - 6,4818199304
Фиг.9A/21
Образец C
Гамма температур для определения Tg:
- начальная температура: 173,5^oC
- конечная температура: 180,5^oC
Три температуры стеклования: 177,2; 178,9 и 179,4^oC
Наклон: - 11,8392024107
TP = 181,252441
Вершина температуры пика = 179,00^oC
Фиг. 9Б/21
Образец Д
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 173,5^oC
- температура окончания = 181,0^oC
Три температуры стеклования: 178,0; 179,1 и 179,7^oC
Наклон: - 21,4280794192
Фиг. 10/21
Эта потеря массы осуществляется в три стадии /ДTG мг/мин/ # 54/55 мин/ 72/74 мин и 87/88 мин/
Полная констатируемая потеря составляет 36 мг или 94,8% образца
Черная кривая: потеря массы
Синяя кривая: температура опыта
фиолетовая кривая: ДTG /мг/мин/
Фиг. 11/21
Анализ размера частиц с помощью Coulter^r LS - 9 час. 39 мин. - 28 августа 1990 - AO 889. S01
Название досье: AO 889. S01
Группа 1Д : AO 889
Образец 1Д : TX 066, партия 037 MC1
Число опытов: 1
Операторов: APC Simm
Комментарии: дисперсия Nonidet и ультразвуки
Coulter France - номегестрол-ацетат
время запуска: 11 ч. 5 мин. - 24 августа 1990 г.

продолжительность опыта: 91 с.

Потемнение : 5%
неясность pids : 23%
Оптическая модель: Fraunhofer, включающий PIDS
PC: версия 1.10 13 ч.07 мин. пятница 2 марта 1990 г.

Статистический объем/арифметический/ AO 889.S
Расчеты 0,1 мкм - 834,40 мкм
Объем: 100%
среднее: 32,93 мкм
медиана: 31,12 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,058
мода: 44,70 мкм
Пределы достоверности с 95% : 29,02 - 36,84 мкм
Стандартное отклонение: 16,96 мкм
Изменение: 398,4 мкм²
коэффициент вариации : 60,61%
наклон: 3,640 e - 001 наклон вправо
Curtosis : 5,857 e - 001 Platykurtigue
% 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм 61,21 47,02 31,12 17,27 7,31
Фиг. 12/21 показывает изучение в микроскопе образца номегестрол-ацетата /TX 066/
Образец MC 2
поверхность поля: 30.543.81
калибровка: 0,2717 mlm/pixel
Поле: 1 Класс: 2
Фиг. 13А.1/21 - 13А.2/21 - 13Б.1/21 - 13Б.2/21
NMA - 028-028Б-031 и 031 Б Вода 991
028001. ДТЗ: 30 мая 1991 г. 13 час. 50 мин.

Шкала Y: 0,008 AU/FS
время эталонирования: 21 мсек. 4
значение: нормальное
разрешение: 3 мкм
диапазон времени: 2,4 - 25 мин.

интервал: 1 сек.

базовая линия: снаружи
отпуск /смягчение/ : 5 градусов
отклонение: 0,002 AU/мин.

ширина: 0,001 мин.

двойная продолжительность: 30 мин.

название образца: TX /1-00-1/
скорость бумаги: 4 мм/мин
ультра-сферическая колонка ODS : 4,6 мм 1Д х 250 мм
заполняющий материал: C.18
подвижная фаза: ацетонитрил 360 MeOH 240 H 20 400
скорость истечения: 1,3 мл/мин
Давление 2300 ПСИ
наклон: 0,001 AU/мин
высота: 0,0002 AU
минимальная поверхность: 0,00002 AU/мин
отрицательный ПИК: наружу
Фиг. 16/21
Анализ размера частиц с помощью Coulter^R LS
название досье: 4-3 ⊘ 2 Группа 1Д:881#91
Образец 1Д: TX 066 Ref. S4 партия 3
номер опыта: 2
оператор. R.J.B.C.

Комментарии - среда: вода-дисперсия, 1% по объему NONIDET в ДН20 U/S номегестрол-ацетат Ech. Theramex via France
Время начала: 15 ч. 37 мин. - 24 июня 1991 г.

продолжительность опыта: 91 с
потемнение: 8%
неясность SDIP 54%
оптическая модель Fraunhofer, включающий PIDS
PC: версия 1,44 в 14 ч.20 мин. - среда 30 января 1991 г.

статистический объем /геометрический/ S 4-3,SO2
расчеты 0,10 мкм - 900,00 мкм
объем : 100%
среднее 34,76 мкм, пределы достоверности с 95% 27,20 - 44,41 мкм медиана 40,33 мкм, стандартное отклонение: 1,251,
соотношение среднее/медиана: 0,862
Изменение: 1,564
мода: 42,62 мкм
коэффициент вариации: 35,25%
наклон: - 1,270 наклон влево
Kurtosis : 3,027 Leptokurtigue
%> 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм 134,6 77,82 40,33 19,43 8,917
Фиг. 17/21
Анализ размера частиц с помощью Coulter^R LS 16 ч.24 мин.

11 мая 1990 г. 023 S 03
название досье: 023 S 03
группа 1Д: 023
образец 1Д: TX 066 023
число опытов: 3
оператор Martine Julin
комментарии: рассеивание Coulter с анти-пеной
время запуска: 13 ч. 33 мин. 9 мая 1990 г.

продолжительность опыта: 61 с
потемнение: 9%
оптическая модель: Fraunhofer
PC версия: 1,10 13 ч. 07 мин. пятница 2 марта 1990 г.

статистический объем /арифметический/ 023 S 03
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100%
среднее: 59,70 мкм
медиана: 53,75 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,111
мода: 73,31 мкм
предел достоверности с 95% : 49,10 - 70,30 мкм
стандартное отклонение: 54,07 мкм
изменение: 2923 мкм²
коэффициент вариации: 90,57%
наклон: 3,390 c - 000 наклон вправо
Kirtosis : 3,530 с - 001 Platykurtigue
Фиг. 18А/21 Объем %
название досье: 027 - S01
группа 1Д: 027
идентификация образца: TX 066 027
число опытов: 14
оператор: Martin JULIN
замечания: рассеивание Coulter с анти-пеной
время запуска: 9 мая 1990 г. - 14 ч. 34 мин.

продолжительность опыта: 61 с
потемнение: 12%
оптическая модель: F
PC: версия. 1,10 - 13 ч. 07 мин. пятница 2 марта 1990 г.

статистический объем /арифметический/ 027 S 01
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100,00%
среднее: 69,86 мкм
медиана: 70,30 мкм
соотношение среднее/медиана: 0,994
мода: 86,45 мкм
пределы достоверности с 95% : 61,10 - 78,62 мкм
стандартное отклонение: 44,67 мкм
изменение: 1995 мкм²
коэффициент вариации: 63,94%
наклон: 1,361 e - 000 наклон вправо
Kurtosis : 5,038 e + 000 Leptokurtigue
Фиг. 20А/21 и 20В/21
Статистический объем/арифметический/ 035 B - S01
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100%
Рис. 21А. 1/21
to = 00:7, ⁺d = 03:36 F∞ = 17,5 β = 1,914
RSD = 0,04813
1 - статус
2 - удаление
3 - сдвиг
4 - графическая мода
5 - коэффициент экспонирования /rapport d' impression/
6 - изоляция
7 - адаптация моде
Система растворения таблеток Philips PU 8620 V1.0 дата 04/10/91
Фиг. 21А/2,21
to = 00:00 td = 254:48 F∞ = 461,4 β = 0,148 RSD = 0,30028
1 - статут опыта
2 - удаление
3 - сдвиг
4 - графическая мода
5 - коэффициент экспонирования /rapport d'impression/
6 - изоляция
7 - адаптация моде
Система растворения таблеток Philips PU 8629 V 1,0 дата 14/10/91
Фиг. 21Б.1-21
G XYIII 190 наилучшая адаптация согласно Weibull G XYIII 182
to = 00:07 td = 00:47 F∞ = 26,4 β = 1,096 RSD = 0,03932
Система растворения таблеток Рhiliрs PU 8620 V1,0 дата 04/10/91
Фиг. 21Б.2/21
G XYIII 198 наилучшая адаптация Weibull TX 47 066 партия 04
to = 00:07 td = 00:43 F∞ = 24,0 β = 1/015 RSD = 0,04808
Положительный эффект:
1) Интервал размеров получаемых частиц зависит от выбранной растворяющей системы.

Так, в примере 5 большинство кристаллов имеет размеры в интервале 10-50 мкм.

В примере 6 большинство кристаллов имеет размер в интервале от 65 до 100 мкм.

В примере 7 большинство кристаллов имеет размер в интервале от 35 до 55 мкм.

В примере 8 используется такой же объем растворяющей смеси, но с большим содержанием воды; размер кристаллов при этом составляет от 90 до 150 мкм.

В примере 9 используется такая же растворяющая смесь, что и в примере 7, но с меньшим объемом растворителя; размер кристаллов при этом составляет от 75 до 120 мкм.

В примере 10 используется такая же растворяющая смесь, что и в примере 7, но в большем объеме; в результате получают более крупные кристаллы в интервале от 100 до 300 мкм.

Это означает, что оперируя тремя параметрами (смесь растворителя, объем растворяющей смеси, содержание воды) можно получить смесь кристаллов, размер которых находится в диапазоне от 35 до 300 мкм, при этом основной характеристикой получаемой смеси является то, что более 75% кристаллов имеет желаемую гранулометрию.

Микрокристаллы согласно изобретению представляют особый интерес потому, что они имеют малые размеры, они равномерны и обладают более высокими параметрами растворимости.

Так, продукт по примеру 8 имеет коэффициент растворимости, равный 8 мкм/мл, тогда как не кристаллизованный продукт, а просто измельченный продукт (размер кристаллов 200-250 мкм) имеет растворимость всего 4-5 мкм/мл.

Результаты фармакокинетических исследований представлены графиками (см. приложение, рис. 1) с вычерченными на них кривыми. На них сравнивается фармакологическая кривая измельченного номегестролацетата (Лутенил) и кристаллического соединения примера 8 (кодовое название TX 47066).

В течение 12 ч фармакокинетика значительно улучшена.

Эти результаты показывают преимущество заявленных продуктов.

При анализе индивидуальных биоэквивалентностей, вычисленных для общих ASC (TX47066/ЛУТЕНИЛ^R), их среднее значение составляет 1,02±0,66.

Для 8 субъектов из 12 (67%) биоэквивалентность составляет от 0,8 до 1,20.

Для 2 субъектов из 12 (16,7%) биоэквивалентность ниже 0,8 (субъект N 10: 0,69 - субъект N 3: 0,75).

Для 2 субъектов из 12 (16,7%) биоэквивалентность выше 1,20 (субъекты N 2: 1,28 - N 6: 1,48).

Такое распределение совместимо с нормами ФДА в зависимости от числа субъектов, включенных в исследование (2, 4, 11).

Однородность индивидуальных биоэквивалентностей представлена графиками 6-17, на которых изменение 12 форм HOM АЦ приводится относительно субъекта.

Максимальные пики
Отклонение между средними значениями максимальных пиков составляет 11%; интервал достоверности отношения пиков (F-1,11) слишком большой, чтобы можно было сделать вывод о точной биоэквивалентности по этому параметру (ИД= 0,88-1,38). Тем не менее он остается в пределах "0,7-1,43", допустимых для оценки биоэквивалентности по критерию "максимальный пик" (8,9,11). Кроме того, срок достижения максимального пика близок для 2 композиций (2-6 ч для ЛУТЕНИЛ^R и 1,5 - 6 ч для TX47066).

Таким образом, благодаря изобретению можно, не изменяя свойств стероидов, но изменяя размеры их кристаллов, получить препарат либо с быстрым выделением активного начала, если кристаллы небольшого размера, и достичь более быстро биологический эффект, либо с замедленным выделением активного начала, если кристаллы более крупные, и, следовательно, замедлить биологический эффект. Дополнительные исследования, связанные с определением биоусвояемости и фармкомпозиции (таблетки) на основе активного начала в форме микрокристаллов, в частности, на основе номегестрола в форме ацетатной соли согласно примеру VIII (код TX47066) и сравнительно с биоусвояемостью коммерческой фармкомпозиции в виде измельченного продукта (лутенил) с тем же активным началом. Полученные результаты показали более высокую биоусвояемость кристаллической формы номегестрола в фармкомпозиции по сравнению с порошковой формой композиции. Так, результаты, полученные на 12 добровольных пациентах, выражены следующими показателями:
более высокой максимально допустимой концентрацией препарата: 12,35 + 1,483 нг/мл против 11,10 + 1,248;
более высоким максимальным временем действия:
3,13 + 0,453 против 2,58 + 0,336 ч;
площадь под кривой (ASC) больше:
117-242 нг/мл/ч) против (109-235,7 нг/мл/ч) и действие препарата более пролонгированное;
время выведения препарата более короткое:
34,91 ч против 38,21 ч.

Таким же образом действуют фармацевтические композиции и с другими активными началами, находящимися в микрокристаллической форме. В приложении заявитель направляет графики сравнения номегестролацетата в виде коммерческого препарата лутенила с препаратом TX47066.

Формула изобретения

1. Микрокристаллы фармацевтически активных веществ однородной регулируемой гранулометрии, имеющие стероидную структуру.

2. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное эстрана.

3. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное андростана.

4. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное прегнана.

5. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное 19-норпрегнана.

6. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное холестана.

7. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является 21-гидрокси, Δ4-прегненовое производное.

8. Микрокристаллы по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что производное эстрана выбрано в группе, состоящей из эстрадиола, эстрона, эстриола 19-нортестостерона, простых моноэфиров в положении 3 этих соединений, диэфиров в положениях 3,17 этих соединений и сложных эфиров этих соединений.

9. Микрокристаллы по пп.1 и 3, отличающиеся тем, что производное андростана выбрано в группе, состоящей из тестостерона, простых эфиров тестостерона, сложных эфиров тестостерона, производных тестостерона, замещенных в положении 4, 6, 7 или 16 галогеном или низшим алкилом, и производного 17α-этинил17β-ацетокси-5α-андростена-2.

10. Микрокристаллы по пп. 1 и 4, отличающиеся тем, что производное прегнана представляет собой стероид, выбранный в группе, состоящей из прогестерона, простых енольных эфиров прогестерона, циклических или линейных енаминов прогестерона, 17α-гидроксипрогестеронов, сложных эфиров 17α-гидроксипрогестерона, прогестеронов, замещенных алкилом, трифторметилом или галогеном в положении 1, в положении 6, в положении 7 и/или в положении 16 и простых и сложных эфиров этого последнего соединения.

11. Микрокристаллы по пп.1 и 5, отличающиеся тем, что производное 19-нор-прегнана представляет собой стерод, выбранный в группе, образованной 17α-гидрокси-19-нор-прогестероном, простыми эфирами в положении 17 17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, сложными эфирами в положении 17 17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, 6-метил-17α-гидрокси-19-нор-прогестероном, простыми эфирами в положении 17 6-метил-17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, сложными эфирами в положении 17 6-метил-17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, 6-метил-3,20-диоксо-17α-гидрокси-3,20-диоксо-19-нор-прегнадиеном-4,6, производными 3,20-диоксо-6-метил-19-нор-прегнадиена-4,6, содержащими в положениях 17α и 21 метил или этил.

12. Микрокристаллы по пп. 1 и 7, отличающиеся тем, что 21-гидрокси, Δ4-прегненовое производное представляет собой кортикостероид, выбранный в группе, состоящей из кортизона, преднизона, дексаметазона, дезоксидексаметазона, бетаметазона, триамсинолона, медрола, кортивазола, их сложных эфиров в положении 17, их сложных диэфиров в положениях 17 и 21 и их сложных эфиров в положении 21.

13. Способ получения микрокристаллов фармацевтически активных веществ по пп. 1 - 12 методом перекристаллизации из растворяющей смеси, отличающийся тем, что фармацевтически активное вещество растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, выбранным в группе, состоящей из низкомолекулярных насыщенных спиртов, алкилкетонов и алкилалканоатов, гидрофильным растворителем, по крайней мере частично растворимым в липофильном растворителе, выбранным в группе, состоящей из воды и низших насыщенных спиртов и поверхностно-активным агентом, выбранным в группе, состоящей из Tweens, Mirj, Pluronics, при температуре, возможно наиболее близкой к температуре кипения вышеупомянутой смеси, затем охлаждают раствор до температуры ниже 0^oC, дают начаться кристаллизации, затем отделяют кристаллическую массу, которую осушают, промывают и сушат при пониженном давлении.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что гидрофильный растворитель является смешиваемым с липофильным растворителем в количествах, доходящих до 12%.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что гидрофильный растворитель выбирают таким образом, чтобы он смешивался с липофильным растворителем с образованием гомогенного раствора.

16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что гидрофильный растворитель представляет собой водную смесь, образованную одним или несколькими кислородсодержащими растворителями.

17. Способ по п.13, отличающийся тем, что неионный поверхностно-активный агент растворим в липофильном растворителе или в гидрофильном растворителе и обязательно в смеси двух растворителей сразу.

18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что тройную смесь липофильного растворителя, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного агента готовят в одну стадию или в несколько стадий.

19. Способ по п.13, отличающийся тем, что концентрация поверхностно-активного агента в тройной смеси заключена в диапазоне от 0,01 до 10%.

20. Способ по п.13, отличающийся тем, что содержание поверхностно-активного агента в тройном растворителе заключено предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 5%.

21. Фармацевтическая композиция с регулируемым выделением активного вещества, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит вещество стероидной структуры в микрокристаллической форме по пп.1 - 12 в эффективном количестве.

22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является производное 19-нор-прегнана, выбранное в группе, состоящей из номегестрола и его сложных эфиров в положении 17, по п.11.

23. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является производное эстрана, выбранное в группе, состоящей из эстрадиола, простых эфиров в положении 17 - эстрадиолов и диэфиров в положениях 3 и 17 эстрадиола, по п.8.

24. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является производное андростана, выбранное в группе, состоящей из тестостерона, 19-нор-тестостерона, сложных эфиров жирных кислот тестостерона и сложных эфиров жирной кислоты 19-нор-тестостерона, по пп.8 и 9.

25. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является 21-гидроксипрегненовое производное, выбранное в группе, состоящей из кортизона, преднизона, дексаметазона, бетаметазона, дезоксидексаметазона, медрола, а также их сложных эфиров в положении 17 и/или 21, по п.12.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30