Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля. Изобретение заключается в том, что композиция содержит активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента и дополнительно по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. В качестве фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, органического растворителя содержит этиловый спирт, неорганической кислоты, выбранной из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту, органической кислоты, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты, активное вещество выбрано из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, метапротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерола. Изобретение обеспечивает повышенную стойкость к разрушению или разложению активного вещества. 12 з.п.ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, более конкретно к жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля.

Известна жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, неионогенное поверхностно-активное вещество и органический растворитель (см. например, заявку GB 2 082 457 A, A 61 K 9/12, 1982).

Недостаток известной фармацевтической композиции в форме аэрозоля заключается в том, что в результате взаимодействия активного вещества с добавками ее стойкость к разрушению или разложению не полностью удовлетворяет.

Задачей изобретения является разработка жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля с повышенной стойкостью к разрушению или разложению активного вещества.

Поставленная задача решается предлагаемой жидкой фармацевтической композицией в форме аэрозоля, содержащей активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель и по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, за счет того, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту.

Пригодными частично фторированными углеводородами являются те, которые при смешивании с дополнительным растворителем/дополнительными растворителями образуют гомогенную систему пропеллента, в которой можно растворять терапевтически эффективное количество медикамента. Пропеллент в виде частично фторированного углеводорода должен быть нетоксичным, а его давление пара должно быть пригодным для дачи медикамента при помощи дозировочного ингалятора. Кроме того, частично фторированный углеводород должен быть совместимым с компонентами используемого для аппликации медикамента дозировочного ингалятора, такими, как, например емкости, клапаны, уплотнительные прокладки и т. п. Предпочтительными частично фторированными углеводородами в качестве пропеллента являются 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFC-134 (a)) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227) [HFC-hydrofluorocarbon, т. е. частично фторированный углеводород] . В особой степени предпочитается (HFC-134 (a). Другие примеры частично фторированных углеводородов в качестве пропеллента представляют собой дифторметан (HFC-32), 1,1,1-трифторэтан (HFC-143(a)), 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFC-134), 1,1-дифторэтан (HFC-152 a).

Органический растворитель представляет собой "сорастворитель". Под этим термином понимается любой растворитель, который способен к смешиванию в композиции в желательном количестве и добавлением которого получается композиция, в которой медикамент можно растворять в терапевтически эффективном количестве. Примерами сорастворителей, имеющих гидроксильные функции (или другие функции), которые могут взаимодействовать с медикаментом/медикаментами в композиции являются: спирты, например, этиловый спирт и изопропиловый спирт; гликоли, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, гликолевые сложные эфиры, и блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена; а также другие вещества, например, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот.

Примерами сорастворителей, которые не вступают в взаимодействие с медикаментами, являются углеводороды, например, н-пропан, н-бутан, изобутан, н-пентан, изопентан, неопентан, н-гексан; также простые эфиры, например, диэтиловый эфир. Растворитель используется в количестве примерно 1,0 - 50,0 вес.%.

Предпочтительным сорастворителем по настоящему изобретению является этиловый спирт (этанол).

Сорастворитель служит для повышения растворимости медикамента и наполнителей в препарате. Таким образом, количество сорастворителя в препарате определяет максимальное количество медикамента и наполнителей, которое можно растворять при определенной температуре.

Небольшое количество воды (до примерно 5 вес.%) также может содержаться в системе пропеллента и сорастворителя.

Предлагаемая композиция предпочтительно содержит примерно 0,0000001 - 0,1-нормальную кислоту. При этом в качестве неорганической кислоты она предпочтительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту, а в качестве органической кислоты - кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты.

Количество органической кислоты предпочтительно составляет примерно 0,00015 - 275 мг/мл, причем в случае лимонной кислоты концентрация составляет примерно 0,0039 - 27,7 мг/мл, а в случае аскорбиновой кислоты - примерно 0,00015 - 5,0 мг/мл.

В качестве активного вещества предлагаемая композиция предпочтительно содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из ипратропиума в виде бромида, окситропиума в виде бромида, альбутерола, метапротеренола, тиотропиума в виде бромида и фенотерола, причем более предпочтительным является ипратропиум в виде бромида.

Ипратропиум в виде бромида представляет собой антихолинергическое бронхолитическое средство, известное под торговым знаком "ATROVENT".

Другими примерами медикаментов являются: Симпатомиметические бронхолитические средства: а) альфа-адренергические агонисты: эфедрин, эпинефрин, норфенефрин, фенилефрин и фенилпропаноламин, б) бета-адренергические агонисты: бамбутерол, битотерол, карбутерол, кленбутерол, эфедрин, формотерол, гексопреналин, изопротеренол, мабутерол, пирбутерол, репротерол, римитерол, тербуталин, тулобутерол.

Антихолинергические бронхолитические средства: телензепин, тровентол, флуброн.

Алкалоиды: атропин, скополамин, бромокриптин.

Медикаменты, используемые в композициях по настоящему изобретению, можно применять либо в форме свободной кислоты, либо в форме ее фармацевтически приемлемой, нетоксичной соли. Пригодные соли хорошо известны в областях фармации и медицины. Выбор определенной соли зависит от химических свойств основания, а также от химической устойчивости и растворимости соли в композиции. Примерами солей, которые можно использовать, являются: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, соль камфарной сульфокислоты, соль этансульфоновой кислоты, фумарат, соль фторуксусной кислоты, глюконат, глутамат, соль гликольарсаниловой кислоты, соль гексилрезорциновой кислоты, гидробромид, гидрохлорид, соль оксинафтойной кислоты, йодид, соль 2-оксиэтансульфокислоты, лактат, соль лактобионовой кислоты, малат, малеат, соль миндальной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, соль слизевой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, нитрат, соль эмбоновой кислоты, соль пантотеновой кислоты, фосфат/дифосфат, соль полигалактуроновой кислоты, салицилат, стеарат, субацетат, сульфат, танат, тартрат, триэтилйодид. Также можно применять катионные соли. Примеры катионных солей включают щелочные металлы, как, например, натрий и калий, а также фармацевтически приемлемые аммониевые соли и соли аминов, такие, как, например, глицин, этилендиамин, холин, диэтаноламин, триэтаноламин, октадециламин, диэтиламин, триэтиламин, 1-амино-2-пропанол-амино-2-(оксиметил)пропан-1,3-диол и 1-3(3,4-диоксифенил)-2-изопропиламиноэтанол.

Предпочитается в основном неводная система частично фторированного углеводорода и сорастворителя. Вода в качестве примеси в небольшом количестве допускается в системе частично фторированного углеводорода и сорастворителя: она может входить в систему во время производственного процесса или проникать в систему через клапан или через уплотнители или прокладки для уплотнения клапана/емкости. При необходимости, например, для упрощения процесса изготовления, возможно добавлять небольшое количество воды (до примерно 5 вес.%) в системе пропеллента на основе частично фторированного углеводорода.

В композицию по данному изобретению можно также включать фармацевтически приемлемые наполнители. Например, возможно добавлять растворимое поверхностно-активное вещество для улучшения эксплуатационных качеств клапанной системы дозировочного ингалятора, используемого для дачи аэрозольного препарата. Примеры предпочтительных поверхностно-активных веществ представляют собой олеиновая кислота, сорбитановый триолеат, лецитин, соль или эфир изопропилмиристиновой кислоты. Хорошо известны и другие пригодные смазки.

Другими наполнителями являются: (а) антиокислители, такие, как, например, аскорбиновая кислота и токоферол; (б) исправляющие вкус вещества, такие, как, например, ментол, подслащивающие вещества, синтетические или натуральные вкусовые вещества; (в) модифицирующие давление вещества, такие, как, например, н-пентан, изопентан, неопентан, н-гексан.

Активное вещество содержится в аэрозольном препарате в концентрации, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия, т.е. в такой концентрации, что при однократном или многократном манипулировании ингалятора отдается объем препарата, содержащий эффективное количество активного вещества. Количество активного вещества в композиции определяется на основе эффективности данной субстанции. В общем, активное вещество в композиции содержится в концентрации примерно 0,001 - 10 вес.%. Предпочитается количество примерно 0,01 - 1,0 вес.%.

Как было уже указано, бронхолитические средства (в частности, антихолинергические и симпатомиметические вещества) представляют собой предпочтительный класс активного вещества для применения в предлагаемых аэрозольных препаратах. Очевидно, что в общем можно использовать и другие классы активных веществ. Примерами таких классов являются: антигистаминные средства, противоаллергические средства, противовоспалительные средства, антагонисты фактора активации тромбоцитов, противокашлевые средства, антибиотики, стабилизаторы тучных клеток, муколитические средства, противоопухолевые средства, антибактериальные средства, вакцины, анестезирующие средства, диагностические средства, болеутоляющие средства, антиангинозные средства, антагонисты 5-липоксигеназы. Активными веществами также могут являться разные типы органических молекулов, включая, например, гормоны, энзимы, протеины, пептиды, стероиды, алкалоиды или комбинации из них.

Выбор кислот, используемых в предлагаемых аэрозольных препаратах, зависит от применяемого активного вещества и концентрации кислоты, необходимой для достижения применимой степени разложения медикамента. Предпочтительная кислота превосходно содержит тот же анион, что и медикамент, если анион вообще имеется. В некоторых случаях, однако, это приводит к ограничению растворимости. Кислота может представлять собой любую неорганическую или минеральную кислоту, такую, как, например, хлористо-водородная кислота, сульфокислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. Кислоту также можно выбирать из группы, включающей такие кислоты, которые - как специлистам известно - представляют собой органические кислоты, сродные неорганическим кислотам. Представителями этой группы и предпочтительными в данном изобретении органическими кислотами являются аскорбиновая кислота и лимонная кислота, хотя и другие органические кислоты могут быть пригодными. Однако в настоящем изобретении в особой степени предпочитают лимонную кислоту благодаря своей совместимости с компонентами дозировочного ингалятора.

По данному изобретению аэрозольный препарат, содержащий определенный медикамент, можно составить с применением кислот, выбранных из любой из вышеуказанных групп.

Методы введения кислоты в препарат включают: (1) непосредственное добавление неорганической или органической кислоты; (2) добавление медикамента в виде кислой соли, причем правильный уровень кислотности регулируется на месте; (3) комбинации методов (1) и (2).

Пригодные для введения медикамента в композицию соли известны.

Лабораторные опыты показали, что аэрозольные препараты, состоящие из ипратропиума в виде бромида, растворенного в частично фторированном углеводороде 134(а) и примерно 35% этанола, в случае их хранения при температуре 50oC проявляют разложение ипратропиума в виде бромида в значительном масштабе. Причинами такого разложения могут являться окисление, химическое дегидрирование, гидролиз и этерификация. Однако сложный этиловый эфир троповой кислоты представляет собой главный продукт разложения. Этот эфир может образоваться в результате непосредственного взаимодействия этанола с ипратропиумом в виде бромида или в результате гидролиза ипратропиума в виде бромида с последующей этерификацией троповой кислоты с этанолом. Добавление 1% воды уменьшает степень разложения, обусловленного дегидрированием. Проведение реакции в атмосфере азота позволяет снизить количество продуктов окисления.

В водном растворе степень гидролиза и этерификации в частности зависит от величины pH среды. В водном растворе разложение ипратропиума в виде бромида проявляет минимальное значение при pH 3,5, что соответствует концентрации ионов водорода, равной молярной концентрации 3,210-4 при температуре 25oC. Опыты по появлению стабильности предлагаемой композиции также проводились в неводной системе, с применением хлористо-водородной кислоты концентрации, соответствующей вышеуказанной концентрации водородных ионов, в системе частично фторированного углеводорода 134(а) и этанола, содержащей ипратропиум в виде бромида. Пробы, которые хранили при температуре 50oC в течение 5,5 месяцев проявили менее 5,5% потери ипратропиума в виде бромида.

В табл. 1 приведен ряд аэрозольных растворов, содержащих ипратропиум в виде бромида, частично фторированный углеводород 134(а) и неорганическую кислоту, такую, как, например, хлористо-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или сульфокислота. Количество содержащегося в препарате спирта обусловливает максимальное количество ипратропиума в виде бромида, которое можно растворять при определенной температуре. Ряд концентраций ипратропиума в виде бромида, приведенных в таб.1, основан на максимальном количестве, которое при комнатной температуре и при определенной концентрации спирта надежно можно растворять без осаждения. Содержание кислоты выражается в нормальной концентрации, определяющей диапазон pH, равный 2,0 - 4,7 в водной системе.

В табл. 2 приведен ряд аэрозольных растворов, содержащих ипратропиум в виде бромида, частично фторированный углеводород HFC-134(а) и аскорбиновую кислоту в качестве органической кислоты. Диапазон концентрации аскорбиновой кислоты, приведенный в табл.2, основан на константах кислотной диссоциации, степени кислотности рКа и на оптимальном диапазоне pH для стойкой композиции, содержащей ипратропиум в виде бромида (2,0 - 4,7) в водной системе. В случае применения аскорбиновой кислоты концентрация 0,0045 - 275 мг/мл необходима, чтобы соответствовать диапазону pH водного раствора, равному 2,0 - 4,7. Однако надо учитывать ограничения растворимости в препарате, так как аскорбиновая кислота в абсолютном этаноле растворяется лишь до концентрации, равной примерно 20 мг/мл, а ее растворитель в системе абсолютного этанола и частично фторированного углеводорода HFC-134(а) еще ниже. Данные в табл. 2 относятся к использованию аскорбиновой кислоты и охватывают диапазон содержания этанола, основанный на ожиданной растворимости ипратропиума в виде бромида (в качестве моногидрата) при комнатной температуре. В оптимальном случае в такой композиции необходима концентрация аскорбиновой кислоты, равная примерно 0,30 мг/мл. Эта концентрация соответствует величине pH 3,5 водной, содержащей ипратропиума в виде бромида системы, при которой наблюдается минимальное разложение.

Диапазон диссоциации, приведенный в табл.2 для аскорбиновой кислоты, меняется, если относится к другой органической кислоте, в зависимости от констант кислотной диссоциации этой кислоты. В препарате необходима, например, концентрация лимонной кислоты, равная примерно 0,0039 - 27,7 мг/мл, соответствующая оптимальному водному диапазону pH, равному 2,0 - 4,7 для ипратропиума в виде бромида.

Диапазон концентрации кислоты, необходимой для достижения применимой степени разложения медикаментов в основном в неводных аэрозольных препаратах, в частности, зависит от химической композиции препарата (например, от выбора дополнительного(ных) растворителя(ей) и химической характеристики содержанного медикамента или содержанных медикаментов). При применении неорганических кислот этот диапазон составляет примерно 0,10 - 0,0000001 нормальной концентрации, что соответствует водному диапазону pH, равному примерно 1,0 - 7,0; при применении органических кислот этот диапазон надо рассчитывать в зависимости от их значения рКа.

Предпочтительные примеры химических препаратов, содержащих ипратропиум в виде бромида, частично фторированный углеводород HFC-134(а) и лимонную кислоту, приведены в табл.3. Стандартное количество ипратропиума в виде бромида в дозировочном ингаляторе, которое считается необходимым для эффективной дозы, называется "стандартная концентрация". Однако дозы половинной концентрации и двойной концентрации также предпочитаются. Диапазон концентрации лимонной кислоты, приведенный в табл. 3, основан на ее константах кислотного разложения, значениях рКа и оптимальном диапазоне pH для стойкого препарата, содержащего ипратропиум в виде бромида (2,0 - 4,7) в водной системе.

В табл.4 в качестве другого предпочтительного примера приведена химическая композиция аэрозольного препарата, содержащая фенотерол в виде гидробромида, частично фторированный углеводород HFC-134(а) и лимонную кислоту.

Количество активного вещества в аэрозольном препарате, которое можно подавать через клапан дозировочного ингалятора, зависит от концентрации активного вещества (мг/мл) в композиции и дозировочного объема (мкл) клапана. Часто используются клапаны дозировочного объема 25, 50, 63 или 100 мкл.

Дозировочные ингаляторы, содержащие аэрозольные препараты медикаментов, можно изготавливать путем использования ряда обычных технологических методов. Один метод, пригодный для получения небольших партий лабораторного масштаба, представляет собой двухступенчатое наполнение под давлением. Этот метод используется в табл.5 и 6 для получения двух специфичных препаратов, содержащих ипратропиум в виде бромида, с применением клапана дозировочного объема 50 мкл. Двумя методами производства в крупном масштабе являются одноступенчатое наполнение в холодном состоянии и одноступенчатое наполнение под давлением.

Компоненты ингалятора к табл. 5. Емкость, пригодная для аэрозоля. Клапан для дозировки аэрозольного раствора дозировочным объемом 50 мкл.

Кратное описание технологического метода к табл. 5. Концентрат активного вещества получают путем растворения ипратропиума в виде бромида, в качестве моногидрата, азотной кислоты и воды в этиловом спирте. Концентрат подают в пригодный наполнительный прибор. Концентрат активных веществ разливают в аэрозольные емкости. Верхнюю часть емкостей очищают паром азота или частично фторированного углеводорода HFC-134(а) (очистительные вещества не должны содержать более 1 ч./милл. кислорода), а затем герметизуют клапанами. Частично фторированный углеводород HFC-134(а) в качестве рабочей среды затем под давлением подают в герметичные емкости.

Компоненты ингалятора к табл. 6. Емкость, пригодная для аэрозоля. Клапан для дозировки аэрозольного раствора дозировочным объемом 50 мкл.

Кратное описание технологического метода к табл. 6. Концентрат активного вещества получают путем растворения ипратропиума в виде бромида, в качестве моногидрата, аскорбиновой кислоты и воды в этиловом спирте. Концентрат подают в пригодный наполнительный прибор. Концентрат активных веществ разливают в аэрозольные емкости. Верхнюю часть емкостей очищают паром азота или частично фторированного углеводорода HFC-134(а) (очистительные вещества не должны содержать более 1 ч./милл. кислорода), а затем герметизуют клапанами. Частично фторированный углеводород HFC-134(а) в качестве пропеллента затем под давлением подают в герметичные емкости.


Формула изобретения

1. Жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель и по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве частично фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве частично фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве органического растворителя содержит этиловый спирт.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она содержит органический растворитель в количестве примерно 1,0 - 50,0 вес.%.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что неорганическая кислота выбрана из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что она содержит примерно 0,0000001 - 0,1 нормальную кислоту.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 5 и 8, отличающаяся тем, что она содержит органическую кислоту в количестве примерно 0,00015 - 275 мг/мл.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 5, 8 и 9, отличающаяся тем, что в качестве органической кислоты содержит лимонную кислоту в количестве примерно 0,0039 - 27,7 мг/мл.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 5, 8 и 9, отличающаяся тем, что в качестве органической кислоты содержит аскорбиновую кислоту в количестве примерно 0,00015 - 5,0 мг/мл.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что она содержит воду в количестве примерно до 5,0 вес.%.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что активное вещество выбрано из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, метапротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерол.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и касается способа приготовления липосомального интерферона

Изобретение относится к медицине, а именно к синтетическим мембранным везикулам (липосомам), на поверхности которых имеются молекулы слитых пептидов и специфические клеточные белки, способу их получения, а также их применению для изготовления лекарственных средств против СПИДа

Изобретение относится к медицине и касается косметической или дерматологической композиции для одновременного лечения поверхностных и глубоких слоев кожи и ее применения

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и касается лечения туберкулеза легких

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава аэрозоля, в частности к медикаментам для инъекций

Изобретение относится к медицине и касается состава для похудения для местного применения, содержащего два типа липосом, и способа уменьшения и/или устранения полноты и/или избыточного веса

Изобретение относится к области медицины и биотехнологии и касается гетеровезикулярных липосом и способа их получения

Изобретение относится к аэрозольным композициям, применяемым для введения лекарственных препаратов путем ингаляции, и средствам для их получения, хранения и доставки

Изобретение относится к области молекулярной биологии и фармакологии, в частности к фосфолипидной композиции и способу ее приготовления

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии

Изобретение относится к новым сложным эфирам карбоновой кислоты с ценными свойствами, в частности к сложным эфирам тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов общей формулы (I) где А группа где m и n независимы друг от друга и означают 1 или 2, Q группа формул Q' группаNR, где R означает водород или алкил с 1 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, или группа NRR', где R' алкил с 1 4 атомами углерода, или R и R' вместе образуют алкилен с 4 6 атомами углерода, причем в случае четвертого соединения к положительному заряду атома азота относится эквивалент аниона (X ),, R1 тиенил, фенил, фурил, циклопентил и циклогексил, незамещенные или замещенные метилом, причем тиенил и фенил могут быть также замещены фтором или хлором, R2 водород, алкоксил 1 4 атомами углерода или алкил с 1 4 атомами углерода, Ra водород, фтор, хлор или метил, при условии, что если А означает 3-тропанил, R1 гидроксил и R2-2-или 3-тиенил, то Ra не означает водород, их продуктам кватернизации и кислотно-аддитивным солям, еслиNR означает вторичную или третичную аминогруппу, к содержащему упомянутые соединения лекарственному средству, а также к способу получения их соединений

Изобретение относится к новым производным ароилмочевины-(эндо)-N-[(8-метил-8-азабицикло-3,2,1-октан-3-ил) амино]-карбонил]-2-(циклопропилметокси)бензамид или его соль

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля

Наверх