Способы получения бициклических амидиногидразонов (варианты) и бициклические гидроксиамидины

 

Изобретение касается способа получения фармацевтически активных соединений формулы V где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначает иной заместитель, чем водород, выбранный из метила и этила, А обозначает -(CH2)n, где n равно 1,2,3 или 4, и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или их таутомеров, или их солей, который, как указано в описании, проходит через соединения формулы I где R1, R2 и А имеют указанные значения, или их соли, а также применения новых соединений I в качестве промежуточных соединений. 3 с. и 6 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым способам получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, и к новым бициклическим гидроксиамидинам, которые являются промежуточными соединениями для получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, в виде различных таутомерных форм, а также в виде смеси таутомеров; и/или, если им еются солеобразующие группы, в виде солей.

Способы получения фармацевтически активных амидиногидразонов описаны в ЕР 0456133А (опубликованном 13.11.1991). В патенте описываются, например, три способа получения (4-амидино-1-инданон-2'-амидиногидразона) формулы Va и его солей.

Первый способ состоит в том, что 4-циано-1-инданон формулы В в пиридине и в присутствии триэтиламина при температуре примерно 40oC с помощью сероводорода превращают в 4-тиокаркабамоил-1-инданон формулы С
Полученный 4-тиокарбамоил-1-инданон в абсолютном метиленхлориде в атмосфере аргона при комнатной температуре обрабатывают триэтилоксонийтетрафторборатом в соответствующем этилтио-иминоэфир формулы D

который далее в абсолютном этаноле преобразуют с помощью хлорида аммония при кипении и последующей хроматографии на смоле-адсорбенте превращают в гидрохлорид 4-амидино-1-инданон формулы Е

который затем превращают с помощью аминогуанидин-гидрокарбаната в водно-метальном растворе при кипении в присутствии соляной кислоты в гидрохлорид соединения формулы Va.

Второй способ состоит в том, что 4-циано-1-инданон с помощью сероводорода переводят в соединение формулы С, как описано выше. Затем это соединение нагревают непосредственно с гидрокарбонатом амидиногуанидина в этанольном растворе соляной кислоты в условиях рефлюкса с получением 4-тиокарбамоил-1-инданон-2'-амидиногидразон формулы F

в виде гидрохлорида. Последний с помощью триэтилоксонийтетрафторбората в метиленхлориде и в атмосфере аргона при комнатной температуре превращают в соответствующий дигидрохлорид- этилтио-иминоэфира формулы G

который далее в абсолютном этаноле с помощью хлорида аммония и последующей хроматографической очистки на смоле-абсорбенте превращается в дигидрохлорид соединения формулы Va.

Желательно было бы найти способ получения соединений формулы Va, который не требует преобразования с ядовитым, газообразным сероводородом и где все промежуточные и конечные продукты после реакции выделяются непосредственно в кристаллическом виде, так, что не потребуется никакого хроматографического разделения.

Третий способ, описанный в ЕР 0456133А, заключается в том, что 4-циано-1-инданон сначала превращают с помощью гидрокарбоната аминогуанидина в водно-метанольной соляной кислоте в условиях рефлюкса в течение 4 дней в гидрохлорид 4-амидино-1-инданон-2'-амидиногидразона формулы Н

который обрабатывают в абсолютном метаноле метилатом натрия в условиях рефлюкса и далее обрабатывают хлоридом аммония с получением дигидрохлорида соединения формулы Va.

Желательно найти новый способ, который в отличие от последнего способа без длительных реакций, таких как, например, 4-дневное превращение, и приводит к соединению формулы Н в условиях рефлюкса.

Неожиданно был обнаружен способ с использованием нового типа промежуточных продуктов и селективного каталитического гидрирования N-оксиамидиногруппы 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов формулы V

где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из двух радикалов R1 и R2 обозначает заместитель иной, чем водород, и выбран из метила и этила, А обозначает -(СН2)n, где n равно 1,2,3 или 4, и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или его таутомеры; или его соли.

Способ заключается в том, что соединение формулы I

где R1, R2 и А имеют значения, указанные выше,
или его соль подвергают взаимодействию с аминогуанидином формулы III

где R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил,
или его таутомером или его солью с получением оксиамидиносоединения формулы IV

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и А имеют значения, указанные для соединений формулы V,
или его таутомера, или его соли.

Полученное оксиамидиносоединение формулы IV, или его таутомер либо в свободном виде в присутствии кислоты, либо в виде соли селективно гидрируют в присутствии катализатора, с получением соединения формулы V, где радикалы имеют вышеуказанные значения, или его таутомеров, или его солей, с последующим, при необходимости, переводом соли полученного соединения формулы V или его таутомера в свободную форму или другую соль, и/или с разделением полученной смеси изомеров соединения формулы V или его таутомера или его солей на изомеры, и/или переведением соединения формулы V или его таутомера в другое соединение формулы V или его таутомер.

Предпочтительно при получении соединения формулы V, или его таутомера, или его соли, где каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород, А обозначает -СН2-, и каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород, из соединения формулы I, использовать соединение формулы I, или его соли, и соединения формул III и IV, или их таутомеры; или их соли, в которых каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород и А обозначает -СН2-, и соединения формул III и V, или его таутомерах, или их солей, где каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород.

При этом желательно трансформацию соединений формулы I в соединения формулы IV осуществлять при использовании 1-2-кратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, при этом аминогуанидин формулы III желательно использовать в виде соли галоидоводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, или in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты добавлением сильной кислоты, в смеси из воды одного или нескольких спиртов при температурах в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси; а селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидиносоединения формулы IV в соединение формулы V предпочтительно осуществлять в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонкоизмельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной рКs>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температурах в пределах от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при пропускании водорода до поглощения его рассчитанного количества с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли использованной кислоты.

Другой способ согласно изобретению является способом получения соединений формулы V, где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначает заместитель, отличный от водорода, выбранный из метила и этила, А обозначает -(СН2)n, где n равно 1,2,3 или 4, и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или его таутомеры; или его соли, заключается в том, что соединение формулы II

где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначает иной заместитель, чем водород, выбранный из метила и этила,
А обозначает -(СН2)n, где n равно 1,2,3 или 4,
подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы I

или его соли,
где R1 и R2 имеют значения, указанные выше.

Полученное соединение формулы I или его соль обрабатывают аминогуанидином формулы III

где R3, R4, R5, R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил,
или его таутомером, или его с солью получением оксиамидиносоединения формулы IV

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные выше для соединений формулы V,
или его таутомера, или его соли. Оксиамидиносоединение формулы IV, или его таутомер, в свободном виде в присутствии кислоты или виде его солей селективно гидрируют в присутствии катализатора, получая соединение формулы V, где радикалы имеют вышеуказанные значения, или его таутомер, в виде соли, и, при необходимости, соль соединения формулы V или его таутомер переводят в свободную форму или в другую соль, и/или полученную смесь изомеров соединения формулы V или его таутомер, или его соль, разделяют на изомеры, и/или соединение формулы V или его таутомер переводят в другое соединение формулы V или его таутомер.

Предпочтительно при получении соединения формулы V, или его таутомера, или его соли, где каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород, А обозначает -СН2-, и каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород из соединения формулы II, использовать соединение формулы II, соединения формулы I или их соли и соединения формул III и IV, или их таутомеры, или их соли; где каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород и А обозначает -СН2-, а в соединении формулы III, или их тауомерах, или их солях каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород.

При этом желательно при осуществлении указанного способа превращение соединений II в соединения формулы I при параллельной трансформации карбонил- и цианогруппы осуществлять двойным-десятикратным молярным количеством гидроксиламина или соли гидроксиламина по отношению к молярному количеству соединения формулы II, с помощью неорганической кислоты, карбоновой кислоты или сульфокислоты в воде, ди-низш.алкилнизш.алканоиламиде или смеси воды с одним или несколькими спиртами при температурах в пределах от -30 до 100oC, при нормальном давлении и при нейтрализации кислоты гидроксидом, карбонатом или гидрокарбонатом, солью слабой органической кислоты или вторичным или третичным амином, а превращение соединений формулы I в соединение формулы IV предпочтительно осуществлять с помощью одно-, двухкратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, при этом, как правило, аминогуанидин формулы III применяют в виде соли галоидводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, либо сначала получают in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты путем добавления сильной кислоты, в смеси из воды и одного или нескольких спиртов при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси, и селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидинового соединения формулы IV в соединение формулы V осуществляют в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонкоизмельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной рКs>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при подаче водорода до поглощения его рассчитанного количества, с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли соответствующей кислоты.

При осуществлении способа возможно также преобразованиt соединений формулы II в соединения формулы I осуществлять ступенчато с последовательной трансформацией сначала 1-кетогруппы и затем цианогруппы, причем вначале трансформируется кетогруппа в положении 1 центрального бицикла с помощью гидроксиламина, при этом гидроксиламин берется в одно-, двухкратном молярном избытке по отношению к соединению формулы II и гидроксиламин вступает в реакцию в виде солей галоидводородной кислоты в спирте при температуре от примерно 75 до 80oC, с получением соответствующего цианоксима, который затем с помощью двух-, трехкратного молярного количества гидроксиламина в виде соли галоидводородной кислоты в спирте в присутствии алкоголятов щелочноземельных металлов при температурах от 60oC до температуры кипения с обратным холодильником, трансформацией цианогруппы переводят в соответствующее соединение формулы I, которое далее переводят в соединение формулы IV с помощью одно-, двухкратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, причем аминогуанидин формулы III применяется в виде соли галоидводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, или сначала получают in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты путем введения сильной кислоты, в смеси из воды и одного или нескольких спиртов при температурах в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси, и селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидиносоединения формулы IV в соединение формулы V осуществляют в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонкоизмельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной рКs>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температурах в пределах от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при подаче водорода до поглощения его рассчитанного количества с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли соответствующей кислоты.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы I

где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из двух радикалов R1 и R2 обозначает заместитель, отличный от водорода, и выбран из метила и этила,
А обозначает -(СН2)n, где n равно 1,2,3 или 4,
или его соль.

Предпочтительно соединение формулы I, где R1 и R2 обозначают водород, А обозначает -СН2-, или его соль.

Соединения формулы I являются ценными промежуточными продуктами в органическом синтезе, в частности, для получения лекарственных средств. Они являются, в частности, промежуточными продуктами для получения фармацевтически активных оксиамидинозамещенных амидиногидразонов вышеуказанной формулы IV и, в частности, бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов вышеуказанной формулы V, которые описаны, например, в ЕР 0456133А в качестве ингибиторов S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC) и тем самым являются ингибиторами роста как эукариотических, так и прокариотических клеток. Это подавляющее действие соединений формулы V может использоваться для терапии опухолевых заболеваний и для лечения инфекционных заболеваний, вызванных простейшими организмами.

Один неожиданный аспект настоящего изобретения заслуживает внимания. Каталитическое гидрирование амидоксиновых солей в амидиновые соли уже известно (выложенная заявка ФРГ 1568144, где описывается восстановление только в неводных средах). Однако, в литературе имеются ссылки на то, что гидрирование оксимов возможно в подобных условиях, как, например, гидрирование гидразонов. Например, как ацетоноксим, так и фенилгидразон бутиральдегида гидрируются в присутствии никелевых катализаторов в течение от 1 до 2 часов в неводных растворителях [Winans F.C. и Adkins H. J. Am. Chem. Soc.55, 2051 (1933)] . При этом из ацетоноксима образуется изопропиламин, из фенилгидразона бутиральдегида - н-бутиламин, ди-н-бутиламин и анилин. Таким образом происходит также расщепление -N-N-связи гидразонов. Вместе с тем является неожиданным, что каталитическое гидрирование соединения формулы IV избирательно на амидоксимовой группе осуществляется без одновременного расщепления или восстановления группы =N-NR3-(С=NR6)-NR4R5.

Общие понятия, использованные ранее и далее по тексту, имеют в рамках настоящего изобретения, предпочтительно, следующие значения.

В зависимости от структуры соединения формул I,II,III,IV и/или V могут находится в виде смесей изомеров или чистых изомеров. Например, если R1 и/или R2 обозначают иные заместители, чем водород, то соответствующие соединения формулы I могут быть в виде рацематов или чистых энантиомеров. В соединениях формул I и IV оксиамидиногруппа может иметь конфигурацию Е- и/или Z- [формула (Е) или (Z)], кроме того, возможно наличие таутомерных форм Т

в которых радикал Х обозначает один из радикалов формулы

где Y обозначает один из двухвалентных радикалов =NOH (в формуле I) или

(в формуле IV),
где А, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные значения.

Предпочтительной является Z-конфигурация (Z), однако возможно также в равновесном растворе или в твердой форме наличие Е-формы (Е) или таутомера (Т), в частности, их незначительных количеств. Поскольку речь идет о соединениях формулы I или IV, то постоянно охватываются все имеющиеся в равновесии изомеры и/или таутомеры.

В соединениях формулы I оксииминогруппа в 1-м положении бицикла может находиться в конфигурации "син" или "анти" или на обеих конфигурациях.

Понятие "низший" означает содержание в радикале включительно до 7, предпочтительно включительно до 4, атомов углерода.

Обычно радикалы R1 и R2 расположены на бициклическом ядре (или его первой ступени) вместо атомов водорода этого бицикла.

Когда упоминается "соединение, таутомер или его соль или соединения, таутомеры или соли", то это означает "один или несколько", если не указывается иное. Если говорится о "соединениях", то под этим следует понимать отдельные соединения, соль или соли, если имеются солеобразующие группы, изомер или изомеры, поскольку возможна изомерия, и/или таутомер или таутомеры, поскольку возможна таутомерия; если не указано иное.

Низший алкил представляет собой, в первую очередь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительно этил или метил.

Таутомеры могут образовываться, например, в том случае, если в соединениях формул III или VR3, R4 и/или R5 обозначают водород. Соответствующий гуанидиновый радикал в формулах III, IV и V в виде -N(R3)-С(=NR6)-NR4R5 может находиться также в таутомерных формах, в частности -N=C(NR6)-NR4R5, -N(R3)-С(-NНR6)= NR5 или -N(R3)-С(-NНR6)= NR4. Специалисту известны такие и подобные таутомеры. Соединения общих формул I,III,IV и V охватывают все соответствующие таутомеры.

Если А обозначает группу -(СН2)n и R1 и R2 не обозначают водород, то соответствующий заместитель R1 и/или R2 может находиться также на атоме углерода группы -(СН2)n-.

Радикал А обозначает двухвалентный линейный радикал формулы -(СН2)n-, где n равно 1,2,3 или 4, предпочтительно равно 1 или 2, в частности, равно 1.

Соли соединений формулы V представляют собой прежде всего фармацевтически применяемые нетоксичные соли присоединения кислот с кислотой [PA], которая обозначает моно- или поликарбоновую кислоту, выбранную из алкановых кислот, которые могут быть незамещенными или одно- или многократно замещенными; алкеновых кислот, которые могут быть незамещенными или замещенными, циклоалкилкарбоновых кислот, арилкарбоновых кислот, арил-низший алкилкарбоновых кислот, гетероциклилкарбоновых кислот, алкансульфокислот, которые могут быть незамещенными или замещенными, арилсульфокислот (арил-SO2-), алкилсерных кислот, N-замещенных сульфаминовых кислот, органических кислот баз карбокси-, сульфо-, сульфат- или фосфогрупп, и неорганических кислот, как, например, угольная кислота, галоидводородные кислоты, как, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная или пирофосфорная кислота.

Следующие определения относятся к кислотам [PA] (PA] обозначает "протоновую кислоту):
Алкановые кислоты представляют собой прежде всего C120-алкановые кислоты, предпочтительно C17-алкановые кислоты, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пентановая кислота, гексановая кислота или гептановая кислота, или, кроме того, октановая кислота, декановая кислота или додекановая кислота, предпочтительно, уксусная кислота, пропионовая кислота или октановая кислота, причем эти кислоты являются незамещенными или одно- или многократно, особенно одно-шестикратно замещенными гидроксильной группой, например, однократно замещенной, такой как гликолевая кислота, молочная кислота или 2-оксимасляная кислота, либо многократно замещенной, в частности, иметь до пяти гидроксильных групп, как, например, в глюконовой кислоте или глюкозамонокарбоновой кислоте ("глюкогептоновая кислота"); карбоксильной группой, например, C120-алкандикислоты, прежде всего C17-алкандикислоты, такая как янтарная кислота, а также адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота или азелаиновая кислота; гидроксильной и карбоксильной группой, например, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, глюкаровая или галактаровая кислота; амино- или амино- и карбоксильной группой и/или иметь один или два радикала, независимо выбранных из меркапто, метилмеркапто, гидроксильной группы, фенила, 4-оксифенила, циклогексила, имидазолила или индолила, такие, как, например, аминокислоты, в частности, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота в (D)-, (L)- или (D,L)-, предпочтительно (D)- или (L)-форме; замещенная амино- или амино- и карбоксильной группой и/или имеющая один или два радикала, независимо выбранные из меркапто (также в оксидированной форме, такой как соответствующий дисульфид из двух молекул соответствующего меркаптана), метилмеркапто, гидроксильной группы, фенила, 4-оксифенила, нафтила, циклогексила, имидазолила или индолила, как, например, аминокислоты, например, N-моно- или N,N-ди-низшие алкиламинокислоты, такие, как, например, N-метилглицирин, или N-низшие алканоиламинокислоты, такие, как, например, N-метилглицирин, или N-низшие алканоиламинокислоты (например, N-ацетилглицирин), N-ацетиласпарагин или N-ацетилцистин, оксогруппой, как, например, пировиноградная кислота или ацетоуксусная кислота, фосфо- и аминогруппы, такие, как, например, фосфосерин, или фосфо- и гидроксильную группу, как, например, 2- или 3-глицерофосфорная кислота, глюкоза-6-фосфорная кислота, глюкоза-1-фосфорная кислота или фруктоза-1,6-бифосфорная кислота. Аминокислоты представляют собой прежде всего - аминокислоты, которые могут находиться в (D)-, (L)- или (D,L)-форме, предпочтительно (L)- или (D)-форме, и при наличии других асимметрических центров могут находиться в виде других изомеров, например, выбранные из глицина (H-Gly-OH), аланина (H-Ala-OH), валина (H-Val-OH), норвалина (-аминовалериановая кислота), лейцина (H-Leu-OH), изолейцина (Н-Ile-OH), норлейцина (-аминогексановая кислота, (Н-Nle-OH), серина (Н-Ser-OH), гомосерина (- амино--оксимасляная кислота), треонина (Н-Thr-OH), метионина (Н-Met-OH), цистеина (Н-Cys-OH) (который также может находиться в оксидированной форме как цистин), фенилаланина (Н-Phe-OH), тирозина (Н-Tyr-OH), -фенилсерина (-/ оксифенилаланин), фенилглицина, -нафтилаланина (Н-Nal-OH), циклогексилаланина (Н-Cha-OH), циклогексилглицина, триптофана (Н-Trp-OH), аспарагиновой кислоты (Н-Asn-OH), аспарагина (H-Asn-OH), аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты (Н-Glu-OH), глутамина (Н-Gln-OH), гистидина (Н-His-OH), -оксилизина, орнитина ((,-диаминовалериановая кислота), ,-диаминомасляной кислоты, ,-диаминопропионовой кислоты, аргинина (Н-Arg-OH) и лизина (Н-Lys-OH). Особенно предпочтительными аминокислотами являются глицин, серин, цистин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, прежде всего аспарагиновая и глутаминовая кислоты.

Алкеновые кислоты представляют собой, например, C210-алкендикислоты, которые являются незамещенными, как, например, малеиновая кислота или фумаровая кислота, или замещенными, предпочтительно гидроксильной группой, такой как, например, оксималеиновая кислота (таутомер: щавелевоуксусная кислота), или низшим алкилом, например, метилом, такая как, например, метилмалеиновая кислота.

Циклоалкилкарбоновые кислоты представляют собой предпочтительно C412-циклоалкилкарбоновые кислоты, где циклоалкильный радикал является моно-, би- или трициклическим, предпочтительно моноциклическим или трициклическим, например, циклопентил, циклогексил, циклопентил или адамантил, и, например, незамещенным, такая как, например, циклогексанкарбоновая кислота или адамантанкарбоновая кислота.

Арильный радикал в арилкарбоновых кислотах имеет, например, от 6 до 20, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода, и выбран, например, из фенила, 1- или 2-нафтила и индана, и является незамещенным, такая, как, например, бензойная кислота, или замещенным, предпочтительно 1-3 радикалами, выбранными независимо от низшего алкила, такого как, например, метил, галогена, такого как, например, фтор, хлор или бром, гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, например, метоксигруппы, фенокси-, низшей алканоилокси-, такой как, например, ацетокси-, амино- или карбоксильной группы. Примером такой кислоты может быть салициловая кислота, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновая кислота, 3,4,5-триметоксибензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, 4-аминосалициловая кислота или фталевая кислота.

В арил-низших алкилкарбоновых кислотах арил имеет значение, указанное для арилкарбоновых кислот, и может быть незамещенным или замещенным, а низший алкил является предпочтительно метилом или этилом, причем низший алкил может быть незамещенным как, например, фенилуксусная кислота, или замещенным, например, гидроксильной группой, такая как, например, миндальная кислота.

В арил-низшей алкенилкарбоновых кислотах арил имеет определение, указанное для арилкарбоновых кислот, а низший алкенил имеет предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, такая как, например, коричная кислота.

Гетероциклилкарбоновые кислоты могут содержать, например, гетероциклил из от одного до трех колец, предпочтительно из одного или двух колец, который является насыщенным или частично, или полностью ненасыщенным, предпочтительно насыщенным или ненасыщенным, и иметь от 5 до 12 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 7 атомов, выбранных из углерода и до трех гетероатомов, причем предпочтительно имеют от одного до двух гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, прежде всего кислорода и азота, причем гетероциклил, например, представляет собой пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил или полностью, или частично насыщенные производные этих групп или пиранил, или фуранил, и незамещенные, такие как, например, никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, или одно-, пятикратно замещенные, предпочтительно гидроксильной группой и/или оксинизшим алкилом, в частности, гидроксильной группой или оксиметильной группой, например, глюкуроновая или галактуроновая кислота.

Алкансульфокислоты представляют собой прежде всего C120-алкансульфокислоты, предпочтительно низшие алкансульфокислоты, такие как, например, метансульфокислота или этансульфокислота, которые могут быть незамещенными или замещенными, предпочтительно одним-двумя радикалами, выбранными из гидроксильной группы и сульфогруппы, такие как, например, 2-оксиэтансульфокислота или алкандисульфокислоты, например, низшая алкансульфокислота, в частности, этан-1,2-дисульфокислота.

В арилсульфокислотах арил имеет значение, указанное для арилкарбоновых кислот и является незамещенным, таким как, например, бензолсульфокислота, или замещенным, как, указано выше, в частности, низшим алкилом, например, метилом, например, 2-, 3- или 4-метилбензолдисульфокислота, или другим сульфонилрадикалом, таким, как, например, 1,3-бензолдисульфокислота или нафталин-1,5-дисульфокислота, особенно 1,5-нафталиндисульфокислота.

Алкилсерные кислоты представляют собой прежде всего C120-алкилсерные кислоты, в частности, низшие алкилсерные кислоты, в частности, метилсерные кислоты или этилсерные кислоты, или додецилсерные кислоты.

N-замещенные сульфаминовые кислоты представляют собой, например, N-циклоалкилсульфаминовые кислоты, где циклоалкил обозначает предпочтительно C412-циклоалкил и циклоалкильный радикал является моно-, би- или трициклическим, как, например, циклопентил, циклогексил, циклогептил или адамантил, предпочтительно моноциклическим, таким как, например, N-циклогексилсульфаминовая кислота, или N-алкилсульфаминовые кислоты, предпочтительно N-низший алкилсульфаминовая кислота, как, например, метил-, этил- или пропилсульфаминовая кислота.

К органическим кислотам без карбоксильных, сульфо-, сульфат- или фосфогрупп относятся, например, соединения, содержащие кислые гидроксильные группы, например, аскорбиновая кислота.

Основными кислотами являются соляная кислота, серная кислота, угольная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, 2-оксимасляная кислота, глюконовая кислота, глюкозамонокарбоновая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, глюкаровая кислота, галактаровая кислота, глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота, N-метилглицин, ацетиламиноуксусная кислота, N-ацетиласпарагин, N-ацетилцистин, пировиноградная кислота, ацетоуксусная кислота, фосфосерин, 2- или 3-глицерофосфорная кислота, глюкоза-6-фосфорная кислота, глюкоза-1-фосфорная кислота, фруктоза-1,6-бифосфорная кислота, малеиновая кислота, оксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновая кислота, 3,4,5-триметоксибензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, этан-1,2-дисульфокислота, бензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, метил-, этил- или пропилсульфаминовая кислота, или аскорбиновая кислота.

Очень важными являются хлористый водород, серная кислота, уксусная кислота, октановая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота или N-циклогексилсульфаминовая кислота, особенно хлористый водород, молочная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота или бензолсульфокислота.

Указанные кислоты, в частности, те, которые содержат несколько кислых групп с различной кислотностью, протоны которых могут диссоциировать, могут находиться также в виде смешанных солей с катионами, например, катионами щелочных металлов, как, например, ионами натрия или калия, солей щелочноземельных металлов, таких как, например, соли магния, или соли цинка, причем указанные смешанные соли, содержат по меньшей мере еще один диссоциируемый протон на кислотном компоненте, или могут находиться в образованных солях в виде, где не все протоны освобождены, однако по меньшей мере один протон находится на соответствующем основании формулы V. Таким образом, угольная кислота может применяться, например, в виде бикарбоната, такой как, например, бикарбонат натрия или калия.

Соли присоединения основания формулы V с кислотой [PA] могут находиться также в виде гидратов. Кристаллы могут также включать растворители, использованные для кристаллизации.

В зависимости от структуры соли присоединения кислот настоящего изобретения могут находиться в виде смесей изомеров или чистых изомеров. Если, например, R2 обозначает один из указанных заместителей, иных чем водород, то соответствующие соли присоединения кислот формулы V могут находиться в виде рацемических солей или энантиомерных солей, а также в виде диастереомерных солей, например, в присутствии кислот [PA] с асимметрическими центрами, как, например, в указанных аминокислотах, молочной кислоте или винной кислоте.

Аналогично соединениям формулы V соединения формул I, III, IV и V и другие реагенты при синтезе соединений формулы V могут быть в виде солей, указанных для соединений формулы V, а также соответственно в виде гидратов или в виде кристаллов, включающих растворитель. Для выделения или очистки могут быть использованы также фармацевтически непригодные соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используются только фармацевтически применимые, нетоксичные соли соединений формулы V, которые получают в первую очередь.

Предложенное в изобретении превращение соединений формулы II в соединение формулы I осуществляется в обычных условиях для реакции карбонил- и цианогрупп с азотистыми основаниями, причем предпочтительным является параллельное превращение карбонил- и цианогрупп в одной реакционной смеси. Однако, реакцию можно проводить последовательно, превращая сначала одну, а затем другую группу, в частности, в случае, если в положении 1 центрального бицикла метиловый или этиловый радикал R1 является связанным. Гидроксиламин используют в реакции по отношению к соединению формулы II, предпочтительно в двойном молярном количестве или с избытком, предпочтительно в десятикратном избытке, желательно в двойном или тройном молярном количестве, или используют его соль. Предпочтительно соль гидроксиламина применяют с одной из кислот, указанных выше при определении кислот [PA], в частности, соль с неорганической кислотой, например, с галоидводородной кислотой, как, например, фтороводород, хлороводород, бромоводород или йодоводород, особенно предпочтительно хлороводород, с серной кислотой или гидросульфатом, таким как, например, гидросульфатом щелочного металла, например, гидросульфат натрия; с фосфорной кислотой; гидрофосфатом или дигидрофосфатом, например, дигидрофосфатом щелочного металла или гидрофосфатом щелочного металла, таким как, например, гидрофосфат натрия, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия или гидрофосфат дикалия; или соль с органической кислотой, например, с карбоновой кислотой, например, с незамещенной, предпочтительно замещенной галогеном, таким как, например, фтор, хлор или йод низшей алканкарбоновой кислотой, например, уксусная кислота, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота или трифтор- или трихлоруксусная кислота; или с сульфокислотой, как например, с низшей алкансульфокислотой, например, метансульфокислота, этансульфокислота или этандисульфокислота, или с арилсульфокислотой, как, например, бензол- или нафталинсульфокислота или нафталин-1,5-дисульфокислота или двойная соль, как, например, Zn(NH2ОН2)2Cl2 (реагент Крисмера); либо гидроксиламин получают in situ, например, из спиртового раствора закиси азота и соли олова - (II), как, например, Sn(II)Cl2, в присутствии солей Cu, или из соли калия N,O-бис-[триметилсилил]-гидроксиламина, (полученного из (Н3С)3Si-NH-Si(СН3)3 и гидрида калия в тетрагидрофуране, с последующей обработкой соли калия соединения формулы I - кислотой, например, хлоридом аммония). Реакцию с соединением формулы II ведут в воде (при наличии или отсутствии поверхностно-активных веществ), водной смеси растворителей, как, например, смеси из воды с одним или несколькими спиртами, такими как, например, метанол или этанол, ди-низший алкилсульфоксиды, таким как, например, диметилсульфоксид, или ди-низший алкил-низший алканоиламиды, таким как, например, диметилформамид; органических растворителей, таких как, например, спирты, например, метанол или этанол, ди-низший алкилсульфоксиды, например, диметилсульфоксид, ди-низший алкил-низший алканоиламиды, как, например, диметилформамид, или в достаточно инертных нитрилах, как, например, ацетонитрил; смеси таких органических растворителей; или обрабатывают в жидком аммиаке, предпочтительно в водно-спиртовом растворе, как, например, метанол/вода или этанол/вода; при температуре от -78oC до температуры рефлюкса соответствующей реакционной смеси, предпочтительно от -30 до 100oC, в частности, от 5 до 90oC, например, при температуре примерно 75-80oC; при давлении примерно от 1 до 10000 бар, предпочтительно при использовании солей гидроксиламина при нормальном давлении; в отсутствии основания или предпочтительно с использованием солей кислоты гидроксиламина с нейтрализацией кислоты основанием, в частности, гидроксидом, таким как, например, гидроксидом щелочного металла, например, гидроксидом натрия или калия, карбонатом или гидрокарбонатом, в частности, карбонатом или гидрокарбонатом щелочных или щелочноземельных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат бария, солью слабой органической кислоты, в частности, солью щелочного или щелочноземельного металла низшей алканкарбоновой кислоты, например, ацетат натрия или ацетат калия, органическими азотистыми основаниями, в частности, вторичным или третичным амином, таким как, например, 5-6-членным циклическим вторичным или третичным амином, например, пирролидином или пиридином, или алкоголятами, например, алкоголятами щелочных металлов низших спиртов, таких как, например, метиллат натрия или калия, этилат или третбутилат натрия или калия, или анионитом, например, Amberlite IR-4B, причем особенно предпочтительным является присутствие карбоната щелочного металла. При этом получают соединение формулы I, предпочтительно непосредственно в кристаллическом виде или соответственно после перекристаллизации из растворителей или смесей растворителей, в частности, спиртов, таких как, например, метанол или этанол, или сложных эфиров, например, низших алкиловых сложных эфиров низшей алканкарбоновой кислоты, например, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, или их смесей.

При последовательном превращении карбонил- и цианогрупп, если не указывается иное, могут быть применены условия реакции, указанные выше для параллельного превращения, на которые в дальнейшем также делается определенная ссылка. Сначала происходит предпочтительно реакция кетогруппы в положении 1 центрального бицикла с гидроксиламином, например, в условиях реакции, указанных для параллельного преобразования, причем гидроксиламин находится в одно-, двухкратном молярном избытке по отношению к соединению формулы II, предпочтительно в отсутствии основания. В частности, одна из указанных солей гидроксиламина, прежде всего соль галоидводородной кислоты, такая как, например, соль HCl реагирует в указанных органических растворителях, в первую очередь спирте, например, метаноле или этаноле, при указанных температурах, предпочтительно в пределах 75 и 80oC, причем получают соответствующий циано-1-оксим, который можно подвергнуть очистке или непосредственно использовать дальше. Затем его обрабатывают двух-, трехкратным молярном количеством одной из указанных солей кислот гидроксиламина, в частности, солью галоидводородной кислоты, например, солью HCI, в одном из указанных органических растворителей, в частности, спирте, например, метаноле, этаноле или третбутаноле, в присутствии алкоголятов щелочных металлов, например, метилата лития, натрия или калия, этилата или третбутилата лития, натрия или калия, или, кроме того, в одном из указанных растворителей или смесей с одним из других вышеуказанных оснований, в частности, гидроксидами щелочных металлов, как, например, гидроксид натрия или калия, или карбонатами щелочных металлов, как, например, дикалийкарбонат, при температурах, указанных для параллельного преобразования, в частности, в пределах между 60oC и температурой рефлекса, для превращения цианогруппы циано1-оксима в соответствующее соединение формулы I.

Реакция для получения соединений формулы V из соединений формулы I или их солей и/или при использовании соединений формулы I для получения соединений формулы V, путем преобразования соединений формулы I аминогуанидином формулы III, применяемом предпочтительно примерно в эквимолярном количестве или с избытком по отношению к молярному количеству соединения формулы I, в частности, в одно- или двухкратном молярном количестве, при получении оксимидиносоединения формулы IV осуществляется в обычных условиях для реакции карбонильных групп с азотистыми основаниями, в частности, в таких условиях, которые являются обычными для преобразования оксимов азотистыми основаниями, причем соединение формулы III применяется предпочтительно в виде соли кислоты, например, галоидводородной кислоты, как, например, фтороводород, хлороводород, бромоводород или йодоводород, особенно предпочтителен хлороводород, серной кислоты или гидросульфата, например, гидросульфата щелочного металла, в частности, гидросульфата натрия, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, например, гидрофосфата или дигидрофосфата щелочного металла, в частности, гидрофосфата натрия, динатрийгидрофосфата, гидрофосфата калия, дикалийгидрофосфата, или в виде соли с органической кислотой, в частности, с карбоновой кислотой, например, незамещенный алканкарбоновой кислотой в низшем алкильном остатке или, предпочтительно, замещенной галогеном, например, фтором, хлором или йодом, низшей алканкарбоновой кислотой, такой как, например, уксусная кислота, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота или трифтор- или трихлоруксусная кислота, с молочной кислотой или сульфокислотой, например, с низшей алкансульфокислотой, в частности, метансульфокислотой, этансульфокислотой или этандисульфокислотой, или арилсульфокислотой, такой как, например, бензол- или нафталинсульфокислотой или нафталин-1,5-дисульфокислотой; причем получают, в частности, соль сильной кислоты соединения формулы III сначала in situ, прежде всего из соответствующей легко летучей соли слабой кислоты, например, низшей алканкарбоновой кислоты, в частности, уксусной кислоты или, в частности, угольной кислоты или гидрокарбонат, путем вытеснения слабой кислоты сильной кислотой, такой как, например, серная кислота или, прежде всего, одна из указанных галоидводородных кислот или метансульфокислота. Реакцию ведут в воде (при наличии или отсутствии поверхностно-активных веществ), водной смеси растворителей, как, например, смеси из воды с одним или несколькими спиртами, например, метанол, этанол или изопропанол, ди-низший алкилсульфоксиды, например, диметилсульфоксид, или ди-низший алкил-низший алканоиламиды, например, диметилформамид, органических растворителях, таких как, например, в одном или нескольких спиртах, например, метанол или этанол, ди-низший алкилсульфоксиды, как, например, диметилсульфоксид, ди-низший алкил-низший алканоиламиды, как, например, диметилформамид, или в достаточно инертных нитрилах, как, например, ацетонитрил, смеси таких органических растворителей, или без растворителей в расплаве, предпочтительно в спиртовом растворе, например, в метаноле, этаноле или, в частности, изопропаноле; предпочтительно при температурах в пределах -20oC и температурой рефлюкса реакционной смеси в присутствии растворителя, при в расплаве до 220oC, особенно при температурах от комнатной температуры до температуры рефлюкса реакционной смеси в присутствии растворителя, прежде всего примерно при температуре рефлюкса. При этом получается соединение формулы IV в свободном виде или, прежде всего, в виде соли, предпочтительно соли кислоты, присутствующей в реакции, в частности, в кристаллическом виде, из которой может быть получено соединение формулы IV в свободном виде, например, путем обработки основанием, в частности, гидроксидом, например, гидроксидом щелочного металла, в частности, гидроксидом калия или натрия, в водном растворе при наличии или предпочтительно отсутствии органических растворителей, как, указано выше, при температурах в пределах от -20 и 80oC, в частности, в пределах от 0 до 40oC, например, при комнатной температуре, или с помощью анионита в ОН- форме, и соответственно после перекристаллизации, например, из смеси, состоящей из воды и органических растворителей, таких как, например, спирты, например, метанол или, в частности, этанол.

Для селективного гидрирования оксиамидиносоединений формулы IV, которое может применяться в виде соли или в виде свободного основания, для получения соединения формулы V в присутствии катализатора и кислоты в качестве катализаторов могут использоваться прежде всего кобальт, в частности, никель, который применяют предпочтительно в тонкоизмельченном виде или, кроме того, в тонкоизмельченном виде на носителе, например, глиноземе, пемзе, окиси алюминия, силикагеле или активированном угле, причем особенно предпочтителен никель Ренея, и в качестве кислоты применяются прежде всего кислоты, указанные выше при определении солей, в частности, кислоты [PA], прежде всего кислоты, отмеченные там в качестве основных, в первую очередь отмеченные в качестве очень важных кислот, которые применяются по меньшей мере в равных молярных количествах с соединением формулы IV или в избытке, в частности, в стехиометрическом количестве, необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV, например, в эквимолярном количестве (в случае, прежде всего, двухвалентных кислот) или в двойном молярном количестве (прежде всего, в случае одновалентных кислот), или в избытке (прежде всего в слабых кислотах с величиной рКs>4, таких как, например, низшие алкановые кислоты, например, уксусная кислота), причем в качестве растворителей применяют органические растворители, как, например, инертные в условиях реакции спирты, например, метанол, этанол или изопропанол, простые эфиры, как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или анизол, сложные эфиры, как, например, сложный эфир уксусной кислоты, или в случае, если кислота [PA] является в условиях реакции жидкой органической кислотой, то сама эта кислота, например, уксусная кислота, смеси этих растворителей, смеси водорастворимых органических растворителей, как, например, указанные спирты или жидкие органические кислоты, с водой, или сама вода, причем вода является особенно предпочтительной; причем температура находится между 0oC и температурой рефлюкса реакционной смеси, в частности, в пределах от 10 до 70oC, например, между комнатной температурой и примерно 50oC; причем реакция проходит при слегка пониженном давлении, нормальном давлении или слегка повышенном давлении, предпочтительно в пределах от 0,5 до 10 бар, в частности, при непосредственном преобладающем давлении воздуха, при введении водорода, предпочтительно до поглощения рассчитанного количества водорода, в частности, до окончания поглощения водорода в условиях реакции; и причем соединение формулы V получают непосредственно после отфильтровывания катализатора, например, с помощью фильтровальной бумаги или фильтровального вспомогательного вещества, например, на основе кизельгура или целлюлозы, и при необходимости после концентрации фильтрата в кристаллическом виде в виде соли соответствующей кислоты, которую можно еще перекристаллизовать, например, из органических растворителей, таких как, например, спирты, метанол или этанол, или простые эфиры, как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или анизол, или смеси растворителей, например, этанол/простой эфир.

Гидрирование может осуществляться также непрерывно путем пропускания растворов соединения формулы IV и водорода через неподвижно установленный катализатор прямотоком или противотоком в вышеуказанных условиях.

Преимущество настоящего гидрирования состоит в том, что оно в противоположность, например, превращению амидоксимов с помощью пентакарбонила железа (Dondoni A. J. Soc. 1975, 761-2) возможно в водном растворе или полярных органических растворителях. Так как исходные соединения, подвергаемые гидрированию, лучше растворяются в воде или водных растворителях, чем в чистых органических растворителях, реакцию можно проводить быстрее в условиях оптимальной растворимости также для соединений, хуже растворимых в органических растворителях, обычно менее чем за 16 часов, и обычно, также без нагрева до температуры рефлюкса.

Все промежуточные продукты выпадают предпочтительно в кристаллическом виде, так что в любом случае для очистки не требуется использования хроматографии.

Альтернативные превращения при осуществлении способа
Соль полученного соединения формулы V или его таутомер можно перевести при желании в свободную форму или в другую соль, и/или полученную смесь изомеров соединения формулы V или его таутомер; или его соль можно разделить на изомеры, и/или соединение формулы V или его таутомер можно перевести в другое соединение формулы V или его таутомер.

Перевод соли соединения формулы V или его таутомера в другую соль предпочтительно в соль с помощью одной из вышеуказанных кислот [PA] проводят обычно в растворителях, в частности, в органических растворителях, прежде всего в сложных эфирах, таком как, например, сложный низший алканоил-низший алкиловый эфир, в частности, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, в амидах, таких как, например, N,N-ди-низшие алканоиламиды, в частности, диметилформамид, в спиртах, таких как, например, низшие оксиалканы, в частности, метанол, этанол, этиленгликоль или глицерин, или ариловые спирты, такие как, например, фенолы, в частности, фенол, или в диметилсульфоксиде, в отсутствии или присутствии воды, предпочтительно при наличии воды, или в самой воде. Особенно предпочтительным является преобразование в спиртах, как, например, в указанных выше низших оксиалканах, в смесях указанных спиртов и воды, или в самой воде.

Реакцию осуществляют, например, в растворе, однако можно осуществлять также на хроматографических колонках, например, с помощью гель-фильтрации, на ионообменниках или посредством осмотических процессов через полунепроницаемые мембраны, например, путем диализа.

Реакцию осуществляют при температуре в пределах температуры замерзания и температуры кипения соответствующих растворов, предпочтительно в пределах от 0 до 50oC, в частности, в пределах от 20 до 40oC, например, при комнатной температуре, в присутствии или отсутствии инертного газа, такого как, например, азот или аргон.

Соединения формулы V и кислоты [PA] применяются в соответствующих молярных соотношениях, или кислота [PA] применяется с избытком. Отдельные компоненты применяют предпочтительно в молярном соотношении, соответствующем соотношению молярности основания формулы V и кислоты [PA] в полученных солях.

Образовавшиеся соли выпадают в осадок, например, лишь после охлаждения или после добавления растворителей, в частности, неполярных растворителей, например, простых эфиров, таких как, например, простой диэтиловый эфир, или из воды и/или путем частичного или полного выпаривания.

Реакцию можно осуществлять также используя свободные основания формулы V, которые получают, например, обработкой основанием соли кислоты основания формулы V, полученной при использовании в качестве исходного соединения, с кислотой, которая не попадает под определение [PA]. В качестве такого основания может быть, например, гидроксид, такой как, например, гидроксид щелочного металла, в частности, NaOH или КОН, в водном растворе и в присутствии или отсутствии органического растворителя, указанного выше, с получением свободного основания; последующее преобразование свободного основания осуществляется, например, как описывается выше.

Получение свободных оснований формулы V или их таутомеров осуществляют преимущественно вышеописанным способом, затем посредством хроматографии, в частности, гель-фильтрацией или на ионообменниках.

Указанные превращения солей и свободных оснований соединений формулы V аналогично могут быть проведены и с использованием промежуточных соединений, в частности, соединений формулы IV.

Полученные смеси изомеров согласно изобретению могут разделяться на отдельные изомеры известным способом, рацематы, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения полученной таким образом смеси диастереомеров, например, с помощью фракционной кристаллизации или посредством хроматографии на оптически активных колоночных материалах.

Соединение формулы V или его таутомер в свободном виде, или его соль, могут быть переведены в другое соединение согласно формуле V.

Например, в соединении формулы V, где один, несколько или все радикалы R3, R4, R5 или R6 обозначают водород, один, или несколько или все атомы водорода могут быть переведены путем алкилирования, например, низшими алкилгалогенидами, такими как, низшие алкилхлориды, низшие алкилбромиды или низшие алкилйоиды, с введением низшего алкильного радикала; при этом реакция осуществляется в обычных для алкилирования условиях и осуществляется в растворителях, в частности, в органических растворителях, прежде всего в полярных органических растворителях, в первую очередь, в сложных эфирах, например, в сложных низших алканоилнизших алкиловых эфирах, как, например, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, в амидах, например, в N,N-ди-низший алкил-низших алканоиламидах, таком как, например, диметилформамид, в спиртах, например, низших оксиалканах, таких как, например, метанол, этанол, этиленгликоль или глицерин, или ариловых спиртах, таких как, например, фенолы, в частности, фенол, или в диметилсульфоксиде, при отсутствии или в присутствии воды, предпочтительно при отсутствии воды, при температуре в пределах от -80oC и до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно в пределах от 20 и 100oC.

Как указано выше, предпочтительным является вышеуказанный способ получения формулы V, или его таутомера; или его соли, где каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород, из соединения формулы I. Причем предпочтительно получение солей соединения формулы V с помощью соляной кислоты, серной кислоты, угольной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, октановой кислоты, декановой кислоты, додекановой кислоты, фумаровой кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, 2-оксимасляной кислоты, глюконовой кислоты, глюкозамонокарбоновой кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, субериновой кислоты, азелаиновой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, глюкаровой кислоты, галактаровой кислоты, глютаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, N-метилглицина, ацетиламиноуксусной кислоты, N-ацетиласпарагина, N-ацетилцистина, пировиноградной кислоты, ацетоуксусной кислоты, фосфосерина, 2- или 3-глицерофосфорной кислоты, глюкоза-6-фосфорной кислоты, глюкоза-1-фосфорной кислоты, фруктоза-1,6-бифосфорной кислоты, малеиновой кислоты, оксималеиновой кислоты, метилмалеиновой кислоты, циклогексанкарбоновой кислоты, адамантанкарбоновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновой кислоты, 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, 2-ацетоксибензойной кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, фталевой кислоты, фенилуксусной кислоты, миндальной кислоты, коричной кислоты, никотиновой кислоты, изоникотиновой кислоты, глюкуроновой кислоты, галактуроновой кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, 2-оксиэтансульфокислоты, этан-1,2-дисульфокислоты, бензолсульфокислоты, 2-нафталинсульфокислоты, 1,5-нафталиндисульфокислоты, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислоты, метилсерной кислоты, этилсерной кислоты, додецилсерной кислоты, N-циклогексилсульфаминовой кислоты, метил-, этил- или пропилсульфаминовой кислоты, или аскорбиновой кислоты, в частности, соли, получаемые с хлористым водородом, серной кислотой, уксусной кислотой, октановой кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, адипиновой кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, 1,5-нафталиндисульфокислотой или N-циклогексилсульфаминовой кислотой, особенно с хлористым водородом, молочной кислотой, уксусной кислотой, метансульфокислотой или бензолсульфокислотой.

При предпочтительном способе с использованием соединения формулы I, или его соли, для получения соединения формулы V, его таутомера, или его соли; где каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород, А обозначает -СН2- и каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород, используют соединение формулы I, или его соли, а также соединения формул III и IV, или их таутомерах, или их солях; каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород и А обозначает -СН2-, и что в соединении формулы III, или их таутомерах; или их солях; каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород, причем получаются преимущественно соли соединения формулы V, предпочтительно соли, получаемые с соляной кислотой, серной кислотой, угольной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, октановой кислотой, декановой кислотой, додекановой кислотой, фумаровой кислотой, гликолевой кислотой, молочной кислотой, 2-оксимасляной кислотой, глюконовой кислотой, глюкозамонокарбоновой кислотой, янтарной кислотой, адипиновой кислотой, пимелиновой кислотой, субериновой кислотой, азелаиновой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, глюкаровой кислотой, галактаровой кислотой, глютаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой, N-метилглицином, ацетиламиноуксусной кислотой, N-ацетиласпарагином, N-ацетилцистином, пировиноградной кислотой, ацетоуксусной кислотой, фосфосерином, 2- или 3-глицерофосфорной кислотой, глюкоза-6-фосфорной кислотой, фруктоза-1,6-бифосфорной кислотой, малеиновой кислотой, оксималеиновой кислотой, метилмалеиновой кислотой, циклогексанкарбоновой кислотой, адамантанкарбоновой кислотой, бензойной кислотой, салициловой кислотой, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновой кислотой, 3,4,5-триметоксибензойной кислотой, 2-феноксибензойной кислотой, 2-ацетоксибензойной кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, фталевой кислотой, фенилуксусной кислотой, миндальной кислотой, коричной кислотой, никотиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, глюкуроновой кислотой, галактуроновой кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, 2-оксиэтансульфокислотой, этан-1,2-дисульфокислотой, бензолсульфокислотой, 2-нафталинсульфокислотой, 1,5-нафталиндисульфокислотой, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислотой, метилсерной кислотой, этилсерной кислотой, додецилсерной кислотой, N-циклогексилсульфаминовой кислотой, метил-, этил- или пропилсульфаминовой кислотой, или аскорбиновой кислотой, в частности, соли, получаемые с хлористым водородом, серной кислотой, уксусной кислотой, молочной кислотой, октановой кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, адипиновой кислотой, салициловой кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, 1,5-нафталиндисульфокислотой или N-циклогексилсульфаминовой кислотой, особенно с хлористым водородом, молочной кислотой, уксусной кислотой, метансульфокислотой или бензолсульфокислотой.

Особенно предпочтительным является способ получения соединения формулы V, или его таутомера; или его соли; где каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород, А обозначает -СН2-, и каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород, из соединения формулы II. Преимущественно получают соли соединения формулы V, предпочтительно соли, получаемые с соляной кислотой, серной кислотой, угольной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, октановой кислотой, декановой кислотой, додекановой кислотой, фумаровой кислотой, гликолевой кислотой, молочной кислотой, 2-оксимасляной кислотой, глюконовой кислотой, глюкозамонокарбоновой кислотой, янтарной кислотой, адипиновой кислотой, пимелиновой кислотой, субериновой кислотой, азелаиновой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, глюкаровой кислотой, галактаровой кислотой, глютаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой, N-метилглицином, ацетиламиноуксусной кислотой, N-ацетиласпарагином, N-ацетилцистином, пировиноградной кислотой, ацетоуксусной кислотой, фосфосерином, 2- или 3-глицерофосфорной кислотой, глюкоза-1-фосфорной кислотой, фруктоза-1,6-бифосфорной кислотой, малеиновой кислотой, оксималеиновой кислотой, метилмалеиновой кислотой, циклогексанкарбоновой кислотой, адамантанкарбоновой кислотой, бензойной кислотой, салициловой кислотой, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновой кислотой, 3,4,5-триметоксибензойной кислотой, 2-феноксибензойной кислотой, 2-ацетоксибензойной кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, фталевой кислотой, фенилуксусной кислотой, миндальной кислотой, коричной кислотой, никотиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, глюкуроновой кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, 2-оксиэтансульфокислотой, этан-1,2-дисульфокислотой, бензолсульфокислотой, 2-нафталинсульфокислотой, 1,5-нафталиндисульфокислотой, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислотой, метилсерной кислотой, этилсерной кислотой, додецилсерной кислотой, N-циклогексилсульфаминовой кислотой, метил-, этил- или пропилсульфаминовой кислотой, или аскорбиновой кислотой, в частности, соли, получаемые с хлористым водородом, серной кислотой, уксусной кислотой, молочной кислотой, октановой кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, адипиновой кислотой, салициловой кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, 1,5-нафталиндисульфокислотой или N-циклогексилсульфаминовой кислотой, особенно предпочтительны соли с хлористым водородом, уксусной кислотой, молочной кислотой, метансульфокислотой или бензолсульфокислотой.

Условия реакции указанных способов и применений, предпочтительно выбираются, как следует ниже, причем более общие указания по введению вышеописанных для соответствующих этапов способа, специальных и предпочтительных определений могут заменяться.

Преобразование соединений формулы II в соединения формулы I осуществляется предпочтительно при параллельном превращении карбонильной и цианогруппы с двойным-десятикратным молярным количеством, в частности, двойным-трехкратным молярным количеством гидроксиламина или соли гидроксиламина по отношению к молярному количеству соединения формулы II с помощью неорганической кислоты, карбоновой кислоты или сульфокислоты, в воде, ди-низший алкил-низший алканоиламидах, как, например, диметилформамид, или смеси из воды с одним или несколькими спиртами при температуре от -30 до 100oC, в частности, при температуре от 5 до 90oC, например, примерно при температуре 80oC при нормальном давлении с нейтрализацией кислоты гидроксидом, карбонатом или гидрокарбонатом, солью слабой органической кислоты или вторичным или третичным амином, причем соединения формулы I получают предпочтительно непосредственно в кристаллическом виде или соответственно после перекристаллизации, например, из спиртов, таких как, например, метанол или этанол, или сложных эфиров, например, сложного эфира низшей алкил-низшей алкановой кислоты, такого как, например, сложный этиловый эфир уксусной кислоты.

Альтернативно можно осуществлять превращение постадийно при превращении сначала 1-кетогруппы, а затем цианогруппы. При последовательном преобразовании реагирует сначала, предпочтительно, кетогруппа в положении I центрального бицикла с гидроксиламином, причем используют одно-, двухкратный молярный избыток гидроксиламина по сравнению с соединением формулы II, предпочтительно при отсутствии основания. Гидроксиламин в виде соли галоидводородной кислоты, такой как, например, HCl, реагирует, в частности, в спирте, например, метаноле или этаноле, предпочтительно при температуре в пределах примерно 75 и 80oC, причем получают соответствующий циано-1-оксим, который может быть очищен или непосредственно использован на последующей стадии. Затем его обрабатывают двух-, трехкратным молярным количеством гидроксиламина в виде соли галоидводородной кислоты, например, HCl, в спирте, например, метаноле, этаноле или третбутаноле, в присутствии алкоголята щелочных металлов, например, метилата лития, натрия или калия, этилата или третбутилата лития, натрия или калия, причем сначала при более низких температурах, для превращения цианогруппы, например, при комнатной температуре, выпавшие соли катиона щелочного металла при необходимости отфильтровывают, с помощью аниона галогенида соли гидроксиламина, при температуре в пределах между 60oC и температурой рефлюкса, при преобразовании цианогруппы в соответствующее соединение формулы I.

Преобразование соединений формулы I в соединения формулы IV осуществляется предпочтительно с помощью одно-, двухкратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, причем аминогуанидин формулы III применяют в виде соли галоидводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, или получают, в частности, сначала in situ из соответствующей соли летучей слабой кислоты, такой как, например, угольная кислота или гидрокарбонат, путем добавления сильной кислоты, такой как, например, серная кислота или предпочтительно галоидводородной кислоты, например, соляной кислоты, или метансульфокислоты, в смеси воды и одного или нескольких спиртов, как, например, метанол, этанол или изопропанол, или, в частности, в спирте, как, например, метанол, этанол или изопропанол, при температуре в пределах между комнатной температурой и температурой рефлюкса соответствующей реакционной смеси. Соединение формулы IV получают непосредственно в свободном виде или обычно в виде соли, предпочтительно соли кислоты, присутствующей в реакции, в частности, в кристаллическом виде, из которой получают соединение формулы IV в свободном виде, например, путем обработки основанием, в частности, гидроксидом, например, гидроксидом щелочного металла, например, гидроксидом калия или натрия, в водном растворе в присутствии или предпочтительно в отсутствии органических растворителей, как указано выше, при температуре в пределах от -20 до 80oC, в частности, от 0 до 40oC, например, при комнатной температуре, или затем с помощью анионита в ОН- форме, и после перекристаллизации, например, из смеси и воды и органических растворителей, например, спиртов, в частности, метанола или, особенно, этанола.

Селективное гидрирование оксиамидиносоединения формулы IV, которое применяется предпочтительно в свободном виде, в соединение формулы V проводят предпочтительно в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонкоизмельченном виде, например, таком как катализатор Ренея, или, кроме того, на носителях, как, например, глинозем, пемза, окись алюминия, силикагель или активированный уголь, в присутствии кислоты, которая применяется в стехиометрическом количестве, необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV, например, в эквимолярном количестве, прежде всего для двухвалентных кислот, или в двойном молярном количестве, прежде всего для одновалентных кислот, или в избытке (прежде всего слабых кислот с величиной рКs>4, таких как, например, низшие алкановые кислоты, в частности, уксусная кислота. Используемой кислотой может быть, в частности, одна из вышеуказанных кислот [PA], прежде всего выбранная из соляной кислоты, серной кислоты, угольной, кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, октановой кислоты, декановой кислоты, додекановой кислоты, фумаровой кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, 2-оксимасляной кислоты, глюконовой кислоты, глюкозамонокарбоновой кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, субериновой кислоты, азелаиновой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, глюкаровой кислоты, галактаровой кислоты, глютаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, N-метилглицина, ацетиламиноуксусной кислоты, N-ацетиласпарагина, N-ацетилцистина, пировиноградной кислоты, ацетоуксусной кислоты, фосфосерина, 2- или 3-глицерофосфорной кислоты, глюкоза-1-фосфорной кислоты, глюкоза-6-фосфорной кислоты, фруктоза-1,6-бифосфорной кислоты, малеиновой кислоты, оксималеиновой кислоты, метилмалеиновой кислоты, циклогексанкарбоновой кислоты, адамантанкарбоновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, 1- или 3-оксинафтил-2-карбоновой кислоты, 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, 2-ацетоксибензойной кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, фталевой кислоты, фенилуксусной кислоты, миндальной кислоты, коричной кислоты, никотиновой кислоты, изоникотиновой кислоты, глюкуроновой кислоты, галактуроновой кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, 2-оксиэтансульфокислоты, этан-1,2-дисульфокислоты, бензолсульфокислоты, 2-нафталинсульфокислоты, 1,5-нафталиндисульфокислоты, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислоты, метилсерной кислоты, этилсерной кислоты, додецилсерной кислоты, N-циклогексилсульфаминовой кислоты, метил-, этил-, или пропилсульфаминовой кислоты, или аскорбиновой кислоты, в первую очередь хлористого водорода, серной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, октановой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, салициловой кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, 1,5-нафталиндисульфокислоты или N-циклогексилсульфаминовой кислоты, особенно хлористого водорода, уксусной кислоты, молочной кислоты, метансульфокислоты или бензолсульфокислоты. Гидрирование ведут в смеси водорастворимых органических растворителей, таких как, например, спирты, в частности, метанол, этанол или изопропанол, с водой или в самой воде, при температуре в пределах от 0oC и температурой рефлюкса соответствующего растворителя, в частности, в пределах от комнатной температуры и примерно до 50oC, при введении водорода до поглощения рассчитанного количества водорода, обычно до окончательного самопроизвольного поглощения водорода, причем соединение формулы V получают непосредственно после отфильтровывания катализатора, например, с помощью фильтровальной бумаги или фильтровального вспомогательного вещества, например, на кизельгуровой или целлюлозной основе, в кристаллическом в виде соли соответствующей используемой кислоты, которая еще перекристаллизовывается, например, из органического растворителя, такого как, например, спирта, в частности, метанола или этанола, или простого эфира, например, простого диэтилового эфира, диоксана, тетрагидрофурана или анизола, или смеси растворителей, например, этанол/простой эфир.

Для получения соединений формулы I, где R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода и низшего алила, в частности, из водорода, метила и этила, причем в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначают иной заместитель, чем водород, выбранный из метила и этила, причем особенно предпочтительными являются такие соединения, где в положении 2 центрального бицикла находятся два атома водорода, и где А обозначает -(СН2)n, где n равно 1,2,3 или 4, в частности, равно 1 или 2, и их соли, особенно предпочтительным является вышеописанный способ получения соединения формулы I, при использовании соединения формулы II, где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, причем в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначают заместитель, чем водород, выбранный из метила и этила, причем особенно предпочтительными являются такие соединения, где в положении 2 центрального бицикла находятся два атома водорода, и где А обозначает -(СН2)n, где n равно 1,2,3 или 4, в частности, равно 1 или 2.

Для получения соединений формулы I, где R1 и R2 обозначают водород и А обозначает -СН2-, и их солей, особенно предпочтительным является вышеуказанный способ получения соединений формулы I с использованием соединения формулы II, где R1 и R2 обозначают водород и А обозначает -СН2-.

В этой реакции предпочтительно условиями способа считаются условия, описанные выше как предпочтительные.

Настоящее изобретение также включает такие варианты выполнения способа и/или применения соединений формулы I, в которых исходят из какого-либо этапа способа и/или реакции, играющего роль при применении соединений формулы I, и выполняют последующие этапы или реакции. Это относится, в частности, к реакциям, представленным в примерах.

Наиболее предпочтительны способы получения соединения формулы I и их применение, описанные в нижеследующих примерах.

Исходные соединения
Вышеуказанные исходные соединения формулы II и формулы III и гидроксиламин или их соли могут быть покупными, известными и/или изготовленными по известным способам. Особенно предпочтительными являются условия реакции, указанные в ЕР 0456133А.

Соединения формулы II могут быть получены, например, путем внутримолекулярного ацилирования по Фриделю-Крафтсу - фенилнизших алкановых кислот формулы VI

где W обозначает циано или его предшественник и остальные радикалы имеют указанные выше значения, или производных этих кислот, например, хлорида кислоты или ангидрида кислоты. В качестве катализаторов при использовании свободных кислот могут применяться, например, полифосфорные кислоты, а при использовании хлорида кислоты или ангидрида кислоты, например AlCl3. В этой реакции применяются предпочтительные соединения формулы IV, где W обозначает не циано, а предшественник цианогруппы, например, галоген, в частности, бром, или защищенная аминогруппа, например, ацетиламино. После циклизации эти группы могут быть переведены в цианогруппу известным способом, например, если W-бром путем обработки цианидом меди (I) или, если W-ацетиламино путем отщепления ацетильной защитной группы, диазотирования и обработки цианидом меди (I).

Соединения формулы II могут быть получены также, например, путем окисления трехокисью хрома (CrО3) соответствующих некарбонильных соединений формулы VII

где W обозначает, как указано выше, цианогруппу или ее предшественник, а остальные радикалы имеют указанные выше значения. Если W означает предшественник цианогруппы, то его после окисления переводят в циано, например, как, указано выше.

Другой способ получения соединений формулы II состоит в том, что исходят из соединений формулы II, где вместо цианогруппы находится водород, и цианогруппу вводят, например, путем проведения последовательно реакций, аналогично примеру 10 по патенту США 3956363 (нитрование, восстановление нитрогруппы в амино, диазотирование и затем обработка цианидом меди (I) (реакция Сандмейера).

Аминогуанидины формулы III, где радикалы имеют вышеуказанные значения, могут быть получены, например, из соответствующих тиосемикарбазидов, причем последние путем алкилирования, например, алкилтозилатом или алкилгалогенидом, переводят в соответствующие соли S-алкилтиосемикарбазидов и обрабатывают амином формулы NHR4R5.

Указанные тиосемикарбазиды (предшественники соединений формулы III) получают, например, путем обработки гидразинов формулы Н2N-NHR3, где R3 имеет значение, указанное выше, изотиоцианатом формулы R6N=C=S или тиокарбамоилхлоридом формулы R6NH=CSCl, или путем обработки одного из указанных гидразинов ацилизотиоцианаома, например, ацетилизотиоцианатом, и последующего кислого гидролиза.

Гидроксиламин или его соли могут быть получены, например, из продажного гидрохлорида гидроксиламина путем обработки основанием, например, алкоголятом щелочного металла, таким как, например, этоксид натрия или бутоксид натрия, карбонатом щелочных металлов, таким как, например, карбонат натрия или калия, и при необходимости дистилляции, или избытком соответствующей кислоты, например, в кристаллической форме, или in situ.

Нижеследующие примеры служат для разъяснения изобретения, не ограничивая его объема; температуры указаны в градусах Цельсия (oC). Данные для ядерномагнитного резонанса (ЯМР) указываются в виде величин относительно тетраметилсилана.

Используются следующие сокращения: простой эфир - простой диэтиловый эфир; ДМФ - диметилформамид; ч - час(ы); конц. - концентрированный; мин - минуты; ЯМР - ядерномагнитная резонансная спектроскопия; Тп - температура плавления; разл. - разложение.

Пример 1: оксим 4-(N-оксимиадино)1-инданона
Вариант 1:
Смесь из 20,43 г (0,13 моль) 4-циано-1-инданона [Coll. Czecholov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] 18.07 г (0,26 моль) гидрохлорида гидроксиламина, 13,46 г (0,127 моль) карбоната натрия и 650 мл 50%-ного водного этанола перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 80oC. Затем в реакционную смесь добавляют еще раз 9,035 г (0,13 моль) гидрохлорида гидроксиламина и 6,73 г (0,06535 моль) карбоната натрия, перемешивают еще 5 часов при 80oC и затем оставляют для медленного охлаждения до комнатной температуры. Затем реакционную смесь охлаждают до 10oC, фильтруют и выпавший продукт промывают 20 мл 50%-ного водного этанола и небольшим количеством простого диэтилового эфира. Затем кристаллизат помещают в 900 мл метанола, перемешивают 1 час при комнатной температуре, отфильтровывают нерастворимые компоненты и фильтрат концентрируют до объема примерно 150 мл. Продукт, выпавший в осадок, после охлаждения до 5oC отфильтровывают, промывают небольшим количеством метанола и простого диэтилового эфира и высушивают. Полученный таким образом оксим 4-(N-оксиамидино)-1-инданона плавится при температуре 192-194oC (разл). Вариант 2:
Раствор из 7,86 г (50 ммоль) 4-циано-1-инданона [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] в 75 мл N,N-диметилформамида смешивают с - 10,4 г (150 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 37,5 мл 2М раствора Na2СО3 и нагревают в течение 3,75 часа до 75oC. Еще теплую реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и фильтруют в теплом виде. Затем фильтрат смешивают с 88 мл воды и охлаждают до 0-5oC. Выкристаллизованный продукт вытягивают, промывают ДМФ/водой 1:3 и, наконец, промывают EtOH, высушивают и перекристаллизовывают из трехкратного количества ДМФ. Таким образом получают соединение оксим 4-(N-оксиамидино)-1-инданона, который плавится при температуре 192-194oC(разл. ); MS (FAB) : (M+H)+ =206; 1Н-ЯМР (DMSO) : 10,87 (s, 1H); 9,64 (s, 1H); 7,56 (d,1H); 7,30 (t,1H); 5,76 (s,2H); 3,15 (t,2H); 2,74 (t,2H).

Вариант 3:
Смесь из 157 (1,0 ммоль) 4-циано-1-инданона [Coll. Czechoslov. Chem. Commun.43, 3227 (1978)] и 139 мг (2,0 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 4 мл этанола перемешивают 1,5 часа при 80oC и охлаждают в ванне с ледяной водой. Выкристаллизованный продукт вытягивают, промывают холодным этанолом и простым диэтиловым эфиром и высушивают. Таким образом получают промежуточный оксим 4-циано-1-инданона, который плавится при температуре 200-202oC при разл. ; 1Н-ЯМР (DMSO) : 11,22 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,81 (d,1H); 7,45 (t, 1H); 3,15 (t,2H); 2,84 (t,2H).

Смесь из 360 мг (2,06 ммоль) промежуточного продукта оксима 4-циано-1-инданона и 355 мг (5,1 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 10 мл метанола смешивают с 920 мг (5,1 ммоль) метилата натрия и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат кипятят 2 часа в условиях рефлюкса. После охлаждения осажденный продукт отфильтровывают, промывают с небольшим количеством метанола и высушивают. Таким образом получают оксим 4-(N-оксиамидино)-1-инданона, который плавится при температуре 192-194oC(разл.); 1Н-ЯМР (DMSO) : 10,87 (s, 1H); 9,64 (s, 1H); 7,56 (d,1H); 7,49 (d,1H); 7,30 (t,1H); 5,76 (s,2H); 3,15 (t,2H); 2,74 (t,2H).

Аналогично указанному примеру превращают: а) 5-циано-1-тетралон в оксим 5-(N-оксиамидино)1-тетралона; 1Н-ЯМР (DMSO) : 10,75 (s, 1H); 8,23 (q, 1H); 7,84 (q,1H); 7,40 (t,1H); 5,6 (s,2H); 3,26 (t,2H); 2,75 (t,2H); 2,21 (m,2H); б) 4-циано-2-метил-1-инданон в оксим 4-(N-оксиамидино)-2-метил-1-инданона.

Аналогично вышеуказанному примеру (вариант 3) смесь из 0,85 (5,0 ммоль) 4-циано-2-метил-1-инданона и 0,52 г (7,5 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 20 мл этанола перемешивают 1,5 часа при 80oC. После охлаждения реакционную смесь выпаривают и остаток распределяют между простым уксусным эфиром и водой. Органическую фазу промывают разбавленным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Таким образом получают смесь промежуточного син/анти оксима 4-циано-2-метилинданона, который плавится при температуре 136-139oC; 1Н-ЯМР (DMSO) : 11,39 и 11,16 (2s,1H); 8,56 и 7,81 и 7,46 (d и 2m, 3H); 2,5-3,46 (m, 3H); 1,23 (2d,3H). 180 мг (1 ммоль) этого промежуточного продукта растворяют в 4 мл ДМФ, смешивают со 140 мг (2 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 0,5 мл 2М раствора Na2СО3 и нагревают в течение 1,5 часов до 80oC. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 20 мл воды. Выкристаллизованный продукт отделяют, промывают водой и высушивают. Таким образом получают вышеуказанное соединение в виде смеси оксимов; 1Н-ЯМР (DMSO) : 11,05 и 10,81 (2s,1H); 9,6 и 9,63 (2s,1H); 8,33-7,28 (m, 3H); 5,73 (s,2H); 2,5-3,46 (m,3H); 1,20 (2d,3H); в) 4-циано-2-этил-1-инданон 4-(N-оксиамидино)-2-этил-1-инданона; 1Н-ЯМР (DMSO) : 10,83 (1s, 1H); 9,65 (s, 1H); 7,85-7,23 (m,3H); 5,8 (s,2H); 3,55-2,55, (m,3H); 1,95-1,33, (m, 2H); 0,9 (m,3H); г) 4-циано-3-метил-1-инданон в оксим 4-(N-оксиамидино)-3-метил-1-инданона; 1Н-ЯМР (DMSO) : 10,69 (s,1H); 7,95 (m,2H); 7,55 (t, 1H); 5,71 (s,2H); 3,71 (m,1H); 3,06 (q,1H); 2,45 (q,1H); 1,57 (d, 3H); д) 4-циано-6-метил-1-инданон в оксим 4-(N-оксиамидино)-6-метил-1-инданона, и/или е) 4-циано-6,7-диметил-1-инданон - в оксим 4-(N-оксиамидино)-6,7-диметил-1-инданона.

Продукты примера 1 и 1а) - 1е) могут быть использованы далее следующим образом:
Пример 2: 4-(N-оксиамидино)-1-инданон-2'-амидиногидразон
Смесь из 14,22 г (69,3 ммоль) оксима 4-(N-оксиамидино)-1-инданона, 10,37 г (76,2 ммоль) гидрокарбоната аминогуанидина и 170 мл изопропанола смешивают с 15,4 мл конц. соляной кислоты и затем нагревают в течение 75 мин до рефлюкса. Затем реакционную смесь охлаждают до 10oC, фильтруют и остаток на фильтре промывают изопропанолом и небольшим количеством простого диэтилового эфира. Высушенный при 100oC, полученный в виде сырого продукта, дигидрохлорид указанного в заголовке соединения плавится при температуре 269-271oC (разл.); 1Н-ЯМР (D2O) : 8,03 (d,1H); 7,67 (d, H); 7,52 (t,1H); 3,29 (m,2H); 2,91 (m,2H).

Для превращения в свободное основание смесь из 20,63 г (примерно 64,6 ммоль) дигидрохлорида 4-(N-оксиамидино)-1-инданон-2'-амидиногидразона, в виде сырого продукта и 136 мл на 1 н. натрового щелока перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуры. После фильтрации и промывания остатка на фильтре небольшим количеством воды, этанола и простого диэтилового эфира сырой продукт перекристаллизовывают из воды/этанола. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде дигидрата, температура плавления 208oC (разл.). Если вместо перекристаллизации из воды/этанола сырой продукт взмучивать в 5-10-кратном количестве этанола в течение 15 мин при температуре 80oC, после охлаждения отжать и высушить в вакууме при 50oC в течение 6 часов, то получают соединение, указанное в заголовке, в виде обезвоженного продукта, температура плавления 235oC (разл.).

Аналогично вышеуказанному примеру получают:
а) Из оксима 5-(N-оксиамидино)-1-тетралона-5-(N-оксиамидино)-1-тетралон-2'-амидиногидразон;
б) Из оксима 4-(N-оксиамидино)-2-метил-1-инданона - 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-2-метилинданона;
в) Из оксима 4-(N-оксиамидино)-2-этил-1-инданона - 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-2-этил-1-инданона;
г) Из оксима 4-(N-оксиамидино)-3-метил-1-инданона - 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-3-метил-1-инданона;
д) Из оксима 4-(N-оксиамидино)-6-метил-1-инданона - 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-6-метил-1-инданона; и/или
е) Из оксима 4-(N-оксиамидино)-6,7-диметил-1-инданона - 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-6,7-диметил-1-инданона.

Продукты примеры 2 и 2а) - 2е) могут быть использованы далее следующим образом:
Пример 3: а) 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-дигидрохлорид
Раствор из 4,0 г (14,17 ммоль) дигидрата 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона в 240 мл воды и 14,3 мл 2 н. соляной кислоты смешивают с 1,3 г никеля Ренея и гидрируют при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Реакционную смесь нагревают до 55oC, фильтруют через Hyflo Super Cel (фильтровальное вспомогательное вещество на основе кизельгура (Fluka, Швейцария) и выпаривают фильтрат до объема примерно 150 мл. Выпавший при концентрировании фильтрата продукт снова растворяют путем нагревания. Затем раствор охлаждают до 10oC, фильтруют и полученный кристаллизат промывают небольшим количеством воды, этанола и простого диэтилового эфира. После высушивания при температуре 100oC получают соединение, указанное в заголовке, с содержанием воды 6,26%, температура плавления >280oC. Путем выпаривания маточного раствора до объема примерно 50 мл и последующей переработки получают вторую порцию соединения, указанного в заголовке, с содержанием воды 5,98%, температура плавления >280oC.

Для перевода в свободное основание раствор из 9,63 г (30 ммоль) 1-амидиногидразон 4-амидиноинданона-дигидрохлорид-гидрат в 900 мл дистиллированной воды при помешивание по каплям при температуре 10-20oC смешивают с 30 мл 2 н. натрового щелока. Осажденный продукт отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и высушивают. Получают соединение, указанное в заголовке, в виде свободного основания, с температурой плавления 250oC (разл.).

Пример 4: 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-диметансульфонат
Раствор из 4,0 г (14,17 ммоль) дигидрата 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона в 160 мл воды и 28,34 мл на 1 н. метансульфокислоты смешивают с 1,2 г никеля Ренея и гидрируют при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Затем фильтруют через Hyflo Super Cel (Fluka, Швейцария), выпаривают фильтрат в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученное таким образом соединение, указанное в заголовке, имеет содержание воды 3,68% и плавится при температуре 263-265oC (разл. ). Путем концентрирования маточного раствора получают вторую порцию с содержанием воды 4,5%, с температурой плавления 261-263oC (разл.).

Для перевода в свободное основание раствор из 5,93 г (25 ммоль) 1-амидиногидразона 4-амидиноинданона-диметансульфонат-гидрата в 37 мл дистиллированной воды при помешивании по каплям при температуре 10-20oC смешивают 13 мл на 2 н. натрового щелока. Осажденный продукт отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и этанола и высушивают. Получают 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона с температурой плавления 250oC (разл.).

Альтернативное получение: 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-диметансульфонат-моногидрат
Раствор из 15,04 г (0,043 ммоль) 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-1-инданона-диметансульфоната в 43 мл воды смешивают с 3,0 г никеля Ренея и гидрируют при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Затем фильтруют через Hyflo Super Cel. С помощью разбавленной метансульфокислоты фильтрат доводят до рН 3,5, концентрируют до кристаллизации в ротационном выпарном аппарате и смешивают с этанолом до двойного объема. Выкристаллизованный продукт отсасывают, промывают этанолом и высушивают. Полученное таким образом соединение, указанное в заголовке, имеет содержание воды 4,34% и плавится при температуре 263-265oC (разл.).

Исходное соединение данного способа получают следующим образом: а) 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-1-инданона-диметансульфонат
Суспензию из 40,2 г (0,163 ммоль) безводного 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона (пример 2) в 96 мл воды при помешивании по каплям смешивают с 31,4 г (21,2 мл) метансульфокислоты. Получают неустойчивый прозрачный раствор, из которого выкристаллизовывают соединение, указанное в заголовке. Суспензию кристаллов разбавляют 127 мл этанола и фильтруют. Полученный продукт промывают водой/EtOH 1:1 и высушивают в вакууме до получения постоянного веса, температура плавления 237-239oC (разл.); 1H-ЯМР (D2О) : 8,04 (d,1H); 7,67 (d,1H); 7,53 (t,1H); 3,27 (m,2H); 2,95 (m,2H); 2,77 (s,6H).

Пример 5: 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-дигидрохлорид
Раствор из 4,0 г (14,17 ммоль) дигидрата 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона в 60 мл воды и 28,34 мл на 1 н. метансульфокислоты смешивают с 1,2 г никеля Ренея и гидрируют при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Затем фильтруют через Hyflo Super Cel (Fluka, Швейцария) и охлажденный до 10oC фильтрат смешивают с 14,17 мл 2 н. соляной кислоты. Выкристаллизованный продукт отсасывают, промывают в небольшом количестве воды, этанола и простого диэтилового эфира и высушивают. Полученное таким образом соединение, указанное в заголовке, имеет содержание воды 7,1%, температура плавления >280oC.

Пример 6: 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-диацетат
Раствор из 980 мг (4 ммоль) 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона в 30 мл 10%-ной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 0,3 г никеля Ренея при нормальном давлении и температуре 50oC. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода и отфильтровывания катализатора аналогично примеру 5 фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола/простого диэтилового эфира и получают соединение, указанное в заголовке, в виде полугидрата, температура плавления 218-220oC (разл.).

Пример 7: 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-дибензолсульфонат
Раствор из 980 мг (4 ммоль) 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона и 1,26 г (8 ммоль) бензолсульфокислоты в 50 мл метанола гидрируют в присутствии 0,3 г никеля Ренея при нормальном давлении и температуре 50oC. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода и отфильтровывания катализатора, аналогично примеру 5, фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Таким образом получают соединение, указанное в заголовке, температура плавления >250oC (разл.). 1Н-ЯМР (D2О) : 7,38-7,95 (m, 16H); 3,21 (m,2H); 2,78 (m,2H).

Пример 8: Аналогично одному из указанных ранее примеров дигидрат 2'-амидиногидразона 4-(N-оксиамидино)-1-инданона переводят при помощи салициловой кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, молочной кислоты, 1,5-нафталиндисульфокислоты, или 1,2-этандисульфокислоты в соответствующую соль:
а) 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-дисалицилат;
б) 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-сукцинат;
в) 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-аципат;
г) 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-дилактат;
д) 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-1,5-нафталиндисульфонат; и/или
е) 2'-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона-этандисульфонат.

Пример 9:
Аналогично одному из указанных примеров:
а) 2'-амидиногидразон 5-(N-оксиамидино)-1-тетралона переводят в 2'-амидиногидразон 5-амидино-1-тетралона,
б) 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-2-метил-1-инданона переводят в 2'-амидиногидразон 4-амидино-2-метил-1-инданона,
в) 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-2-этил-1-инданона переводят в 2'-амидиногидразон 4-амидино-2-этил-1-инданона,
г) 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-3-метил-1-инданона переводят в 2'-амидиногидразон 4-амидино-3-метил-1-инданона,
д) 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-6-метил-1-инданона переводят в 2'-амидиногидразон 4-амидино-6-метил-1-инданона, и/или
е) 2'-амидиногидразон 4-(N-оксиамидино)-6,7-диметил-1-инданона переводят в 2'-амидиногидразон 4-амидино-6,7-диметил-1-инданона.

При этом продукты выделяются непосредственно в виде соли в присутствии кислот (в виде дигидрохлорида в присутствии соляной кислоты, в виде диметансульфоната в присутствии метансульфокислоты, в виде диацетата в присутствии уксусной кислоты, в виде дилактата в присутствии молочной кислоты, в виде дибензолсульфоната в присутствии бензолсульфокислоты, в виде дисалицилата в присутствии салициловой кислоты, в виде сукцината в присутствии янтарной кислоты, в виде адипата в присутствии адипиновой кислоты, в виде 1,5-нафталинсульфоната в присутствии 1,5-нафталинсульфокислоты, или в виде этандисульфоната в присутствии этандисульфокислоты).


Формула изобретения

1. Способ получения бициклических амидиногидразонов формулы V

где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначает заместитель, отличный от водорода, выбранный из метила и этила;
А означает - (CH2)n, где n - 1,2,3 или 4;
R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил,
или их таутомеров, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы I

где R1, R2 и А имеют значения, указанные для соединения формулы V,
или его соль подвергают взаимодействию с аминогуанидином формулы III

где R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил,
или его таутомером, или его солью, с получением гидроксиамидиносоединения формулы IV

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и А имеют значения, указанные для соединения формулы V,
или его таутомера, или его соли, и затем гидроксиамидиносоединение формулы IV, или его таутомер, либо в свободном виде в присутствии кислоты, либо в виде соли, селективно гидрируют в присутствии катализатора, с получением соединения формулы V, где радикалы имеют указанные значения, или его таутомеров, или его солей, с последующим, при необходимости, переведением соли полученного соединения формулы V или его таутомера в свободную форму или другую соль, и/или с разделением полученной смеси изомеров соединения формулы V, или его таутомера, или его солей на изомеры, и/или переведением соединения формулы V или его таутомеров в другое соединение формулу V или его таутомер.

2. Способ по п.1, получения соединения формулы V, или его таутомера, или его соли, где каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород, А обозначает - CH2 - и каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород, из соединения формулы I, отличающийся тем, что в соединении формулы I, или его соли, и в соединениях формулы III и IV, или их таутомеров, или их солях, каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород и А обозначает - CH2 -, и в соединениях формул III и V, или их таутомерах, или их солей каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что трансформацию соединений формулы I в соединении формулы IV осуществляют при использовании 1 - 2 - кратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, причем аминогуанидин формулы III используют в виде соли галоидоводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, или in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты путем добавления сильной кислоты, в смеси из воды и одного или нескольких спиртов при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси, и селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидиносоединения формулы IV и соединения формулы V осуществляют в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяют в тонко измельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной pKs>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температурах в пределах от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при пропускании водорода до поглощения его рассчитанного количества с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли использованной кислоты.

4. Способ получения соединения формулы V, где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначает заместитель, отличный от водорода, выбранный из метила и этила, А обозначает - (CH2)n, где n = 1,2,3 или 4, и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, или его таутомеры, или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначает иной заместитель, чем водород, выбранный из метила и этила;
А обозначает - (CH2)n, где n - равно 1,2,3 или 4,
подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью с получением соединения формулы I,

или его солей,
где R1, R2 и А имеют значения, указанные в п.1,
и затем полученное соединение формулы I или его соль обрабатывают аминогуанидином формулы III

где R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил,
или его таутомером, или его солью с получением гидроксиамидиносоединения формулы IV

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и А имеют значения, указанные для соединений формулы V,
или его таутомера, или его соли, и затем гидроксиамидиносоединение формулы IV или его таутомер, в свободном виде в присутствии кислоты или с использованием его солей селективно гидрируют в присутствии катализатора, получая соединение формулы V, где радикалы имеют указанные значения, или его таутомер, в виде соли, и при необходимости соль соединения формулы V или его таутомер переводят в свободную форму или в другую соль, и/или полученную смесь изомеров соединения формулы V, или его таутомер или его соль разделяют на изомеры и/или соединение формулы V или его таутомер переводят в другое соединение формулы V или его таутомер.

5. Способ по п.4, получения соединения формулы V, или его таутомера, или его соли, где каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород, А обозначает - CH2 - и каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород, из соединения формулы II, отличающийся тем, что в соединении формулы II, в соединениях формулы I или их солях и в соединениях формул III и IV или их таутомерах, или их солях каждый из радикалов R1 и R2 обозначает водород и А обозначает - CH2- -о, и что в соединении формулы III, или их татуомерах или их солях каждый из радикалов R3, R4, R5 и R6 обозначает водород.

6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что превращение соединений формулы II в соединения формулы I при параллельной трансформации карбонил - и цианогруппы осуществляют двойным - десятикратным молярным количеством гидроксиламина или соли гидроксиламина по отношению к молярному количеству соединения формулы II, с помощью неорганической кислоты, карбоновой кислоты или сульфокислоты в воде, ди-низш. алкил-низш. алканоиламиде или смеси воды с одним или несколькими спиртами при температурах в пределах от -30 до 100oC, при нормальном давлении и при нейтрализации кислоты гидроксидом, карбонатом или гидрокарбонатом, солью слабой органической кислоты или вторичным или третичным амином, превращение соединений формулы I в соединения формулы IV осуществляют с помощью одно-, двухкратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, причем аминогуанидин формулы III применяется в виде соли галоидводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, либо сначала получают in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты путем добавления сильной кислоты, в смеси из воды и одного или нескольких спиртов при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси, и селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидинового соединения формулы IV в соединение формулы V осуществляют в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонко измельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, взятой в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы IV количестве или в избытке (при слабых кислотах с величиной pKs>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при подаче водорода для поглощения его рассчитанного количества, с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли соответствующей кислоты.

7. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что преобразование соединений формулы II в соединении формулы I осуществляют ступенчато с последовательной трансформацией сначала 1-кетогруппы и затем цианогруппы, причем вначале трансформируется кетогруппа в положении 1 центрального бицикла с помощью гидроксиламина, при этом гидроксиламин берется в одно-, двухкратном молярном избытке по отношению к соединению формулы II и гидроксиламин вступает в реакцию в виде соли галоидводородной кислоты в спирте при температуре от примерно 75 до 80oC, с получением соответствующего цианоксима, который затем с помощью двух-, трехкратного молярного количества гидроксиламина в виде галоидводородной кислоты в спирте в присутствии алкоголятов щелочноземельных металлов при температурах от 60oC до температуры кипения с обратным холодильником, трансформацией цианогруппы переводят в соответствующее соединение формулы I, которое далее переводят в соединения формулы IV с помощью одно-, двухкратного молярного количества аминогуанидина формулы III по отношению к молярному количеству соединения формулы I, причем аминогуанидин формулы III применяется в виде соли галоидводородной кислоты, серной кислоты или гидросульфата, фосфорной кислоты, гидрофосфата или дигидрофосфата, карбоновой кислоты или сульфокислоты, или сначала получают in situ из соответствующей соли легко летучей слабой кислоты путем введения сильной кислоты, в смеси из воды и одного или нескольких спиртов при температурах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником соответствующей реакционной смеси, и селективное гидрирование для преобразования гидроксиамидинового соединения формулы IV в соединение формулы V осуществляют в присутствии никеля в качестве катализатора, который применяется в тонко измельченном виде или на носителях, в присутствии кислоты, которую берут в стехиометрически необходимом для солеобразования с обоими основными центрами соединения формулы V количестве или избытке (при слабых кислотах с величиной pKs>4), в смеси водорастворимых органических растворителей с водой или в самой воде при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником соответствующего растворителя при подаче водорода до поглощения его рассчитанного количества, с получением соединения формулы V в кристаллической форме в виде соли использованной кислоты.

8. Бициклические гидроксиамидины формулы I

где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил, при условии, что в положении 2 центрального бицикла ни один или по крайней мере один из обоих радикалов R1 и R2 обозначает заместитель, отличный от водорода, и выбран из метила и этила;
А обозначает - (CH2)n, где n равно 1,2,3 или 4,
или его соль.

9. Соединение формулы I по п. 8, где R1 и R2 обозначают водород, А обозначает - CH2 -, или его соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу I, где X, Y, R и Z определены в описании заявки

Изобретение относится к гидразинпроизводным угольной кислоты, в частности к получению производных карбазиновой кислоты формулы A-C(O)-NH-NH-C(O)-OR, где A - фенил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB> алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, галоген(C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)-алкил R-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, при условии, что если R-этил, A не может иметь значение трет-бутил, которые обладают свойством повышать привес домашних животных и могут быть использованы в сельском хозяйстве

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа (вариантов) получения производных амидоксима O-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей

Изобретение относится к гидразонам ароматических альдегидов, в частности к получению 2,4-динитрофенилгидразона 2-аминобензальдегида, являющегося стабильным производным 2-аминобензальдегида, который используется в качестве промежуточного продукта в производстве фармпрепаратов, регуляторов роста растений, органических красителей

Изобретение относится к новым способам получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, и к новым бициклическим гидроксиамидинам, которые являются промежуточными соединениями для получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, в виде различных таутомерных форм, а также в виде смеси таутомеров; иили, если им еются солеобразующие группы, в виде солей

Наверх