Способ получения тригидрата (2r, 3s)-3-трет-бутокси- карбониламино-2-гидрокси-3- фенилпропионата-4-ацетокси -2- бензоилокси -5, 20-эпокси -1,7,10- тригидрокси-9-оксо- такс-11-ен-13-ила

 

Изобретение относится к способу получения тригидрата ( 2R, 3S ) -3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата-4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила, который обладает противораковой активностью, Тригидрат имеет очень низкую гигроскопичность по сравнению с другими формами этого продукта. Способ получения заключается в том, что кристаллизуют (2R, 3S ) -3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил- пропионат- 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7, 10-тригидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ила в смеси воды и алифатического спирта, содержащего 1-3 атома углерода, при весовом соотношении 2:1 с последующей сушкой полученного продукта преимущественно при 40oC, давлении преимущественно при 4-7 кПа, в атмосфере относительной влажности преимущественно около 80%. Процесс кристаллизации целесообразно проводить в присутствии аскорбиновой кислоты. 4 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к способу получения тригидрата (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10 тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила. В европейских патентах ЕР-0 253 738 и ЕР-0 336 841 описан (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10- тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила, который имеет высокие противораковые и противолейкемические свойства, и его получение.

Было найдено, что тригидрат (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси ила имеет стойкость, очень значительно превышающую стойкость безводного продукта.

Согласно изобретению тригидрат (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила может быть получен после кристаллизации (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси- 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила в смеси воды и алифатического спирта, содержащего 1 - 3 атома углерода, с последующей сушкой полученного продукта в определенных условиях температуры, давления и влажности.

Для осуществления способа согласно изобретению осуществляют, в частности, следующие операции: - растворение (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила, предварительно очищенного хроматографией, в алифатическом спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода, при температуре предпочтительно от 40 до 60oС, - удаление, в случае необходимости, остаточных растворителей хроматографии путем совместной перегонки при пониженном давлении, заменяя объем отгоняемого растворителя чистым спиртом, - введение воды, в случае необходимости, очищенной при той же температуре, - затем после возможной затравки кристаллизации и охлаждения до температуры около 0oС отделение полученных кристаллов тригидрата (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-1,3-ила, затем сушка при пониженном давлении в контролируемой влажной атмосфере.

Обычно, очищенный (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила растворяют в избытке алифатического спирта. Предпочтительно, количество спирта составляет от 8 до 12 вес.частей по отношению к используемому (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионату 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1, 7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила. Обычно отгонку спирта осуществляют при пониженном давлении при температуре около 40oС до получения густого, трудноперемешиваемого сиропа. Предпочтительно повторить несколько раз эту операцию, которая приводит к удалению остаточных растворителей, содержащихся в очищенном продукте.

По окончании удаления остаточных растворителей полученный сироп поглощают в количестве спирта, составляющем между 3,5 и 6 вес.частями по отношению к (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионату 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила. После возможного отделения нерастворимых примесей фильтрованием добавляют воду, преимущественно очищенную, так чтобы весовое отношение воды/спирта было около 2/1.

Осуществляют затравку кристаллизации, затем смесь медленно охлаждают до температуры около 0oС.

Кристаллизованный тригидрат (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила отделяют, предпочтительно фильтрованием или центрифугированием, затем сушат. Сушку осуществляют при пониженном давлении, составляющем между 4 и 7 кПа, при температуре около 40oС в контролируемой влажной атмосфере, относительная влажность составляет около 80%.

Для осуществления способа целесообразно проводить кристаллизацию в присутствии аскорбиновой кислоты, которую добавляют при растворении очищенного (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила в спирт. Можно использовать до 1 вес.% аскорбиновой кислоты.

Для осуществления способа рекомендуется, в частности, использовать в качестве спирта этанол.

Структура тригидрата (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила подтверждена дифракцией Х-лучей, термогравиметрическим анализом и дифференциальным калориметрическим анализом.

В частности, термогравиметрический анализ показывает, что потеря веса при температуре от 40 до 140oС составляет 6,1%, соответствует трем молекулам воды на одну молекулу (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила.

Количественный анализ воды в массе продукта и гидратной воды дифференцированным калориметрическим анализом показывает отсутствие воды в массе продукта, а эндотермический сигнал при 132,6oC соответствует диссоциации одного гидрата.

Тригидрат (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила не обладает больше гигроскопичностью.

Исследования по стабильности показывают, что тригидрат (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила является стойким при 4oС, 25oС и 35oС в атмосфере с относительной влажностью 90% до 18 месяцев без изменения кристаллической формы.

В таких же условиях безводный (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4-ацетокси-2-бензоилокси
ила,
кристаллическая форма которого другая, медленно переходит в тригидратную форму.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1
В реактор, защищенный от света, вводят 303 г (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-окси-такс-11-ен-13-ила, титр которого составляет 92,4% (0,314 моль) и 2,875 кг абсолютного этанола ( = 0,79). Смесь нагревают при 40oС до полного растворения (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси

ила. Затем отгоняют этанол при давлении, близком к 12 кПа, с получением сиропа с пределом перемешиваемости. Прибавляют к сиропу 0,983 кг этанола и отгоняют снова при тех же условиях. К полученному сиропу добавляют 1,257 кг этанола и нагревают при 50oС до полного растворения. Смесь фильтруют в горячем виде, затем прибавляют к фильтрату в течение 1 часа 4,39 кг очищенной воды, поддерживая температуру при 50oС. После начала кристаллизации смесь охлаждают до 0oС в течение 4 часов. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают при помощи 0,909 кг смеси этанола-воды (1 - 2 по весу), потом сушат при 38oС при пониженном давлении (5,07 кПа) в атмосфере с относительной влажностью 80% в течение 48 часов. Получают 266,5 г тригидрата (2R, 3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила, анализ которого показывает, что его содержание по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии составляет 98,7% (в сухом виде) и что содержание воды составляет 6,15%.

Пример 2
Растворяют при температуре около 35oС 110,0 (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила с титром 92,5% и 0,2224 г аскорбиновой кислоты в 1340 см3 этанола. Отгоняют приблизительно 70% введенного этанола при пониженном давлении (8 кПа) при температуре около 20oС. Смесь нагревают при 50oС, затем фильтруют. Фильтр промывают 3 раза при помощи 70,5 см3 этанола, затем прибавляют в течение 15 минут 860,5 см3 очищенной воды при 50oС. Затравливают несколькими кристаллами тригидрата (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила, затем перемешивают в течение 30 минут. После этого прибавляют за 3 часа 860,5 см3 очищенной воды при 50oС, затем охлаждают за 3 часа до температуры около 0oС. Поток кашеобразную массу фильтруют. Отфильтрованную лепешку промывают при помощи 330 г смеси воды-этанола (2 - 1 по весу), затем при помощи 220 г такой же смеси, потом сушат при пониженном давлении (5 кПа) при 38oС в атмосфере с относительной влажностью 80o. Получают с выходом 98% 110,2 г тригидрата (2R, 3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7,10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила.а


Формула изобретения

1. Способ получения тригидрата (2R,3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата-4- ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7, 10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила, отличающийся тем, что кристаллизуют (2R,3S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат-4-ацетокси-2а-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7, 10-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-ила в смеси воды и алифатического спирта, содержащего 1-3 атома углерода, затем сушат полученный продукт в определенных условиях температуры, давления и влажности.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что весовое отношение вода : спирт составляет около 2 : 1.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве спирта используют этанол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сушку осуществляют при температуре около 40oC, при давлении между 4 и 7 кПа, в атмосфере, относительная влажность которой около 80%.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют в присутствии аскорбиновой кислоты.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к способу очистки 10-дезацетилбаккатина III и таксотера

Изобретение относится к способам получения таксанов с боковой цепью и их интермедиатов и к новым соединениям формулы III, полученным этими способами

Изобретение относится к новым производным таксана III формулы 1, в которой R1 - H; R14 - H, C2-C9-алканоил, незамещенный атомом галогена, или R1 и R14, взятые вместе, представляют собой карбонил или низший алкилиден; R7= R10 - H, три(низший алкил)силил или C2-C9-алканоил, незамещенный или моно-, ди-, тризамещенный атомом галогена; R13 - H, -COCHOHCH-(C6H5) NHCOC6H5 или -COCHOHCH (C6H5)NHCOOC(CH3)3-группа; Ас - ацетил, эти соединения обладают противоопухолевой активностью

Изобретение относится к способу получения производных таксана общей формулы (I) путем этерификации защищенного баккатина III или защищенного 10-дезацетил-баккатина III с помощью кислоты общей формулы (II)

Изобретение относится к новому способу получения производных таксана общей формулы которые обладают ценными противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами

Изобретение относится к новому способу получения 7-триалкилсилил-баккатина III общей формулы 1 в которой символы R, одинаковые или разные, обозначают алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости замещенные фенильные радикалом, из 10-дезацетил-баккатина III формулы II В общей формуле (1) каждый из символов R обозначает предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода

Изобретение относится к новому таксану, а именно 4,10-диацетат-2-бензоат 5 , 20-эпокси-1,2 , 4,7 , 10 , 13 -гексагидрокситакс-11-ен-9-она со сложной эфирной группой в положении 13, образованный (2R, 2S)-N-гексаноил-3-фенилизосерином, имеющему структурную формулу I, который выделяют из коры корней растений рода Taxus экстракцией

Изобретение относится к способу получения тригидрата -3-трет

Наверх