Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-[(7-(s)-амино-5- азаспиро [2,4] гептан- 5-ил]-8-хлор-6-фтор-1- [(1r, 2s)-2- фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дегидрохинолин-3- карбоновой кислоты, безводная 7-[(7-(s)-амино-5-азаспиро [2,4] гептан- 5-ил]-8-хлор-6- фтор-1- (1r, 2s)-2-фторциклопропил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью

 

Описан способ получения любой из форм: безводной, 1/2 гидрата, 1 гидрата и 3/2 гидрата 7-/(7-(S)-амино-5-азаспиро /2,4/гептан-5-ил/-8-хлор-6-фтор-1-/(IR, 2S)-2-фторциклопропил/ -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, включающий обработку соединения в водном растворителе или в воде или перекристаллизацию соединения из водного растворителя или воды. Предложена также фармацевтическая композиция на основе вышеуказанной безводной кислоты, обладающая антибактериальной активностью. Безводная кислота проявляет также антимикробную активность. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил.

Изобретение относится к кристаллам, содержащим кристаллизационную воду (далее упоминаемым как гидратная форма или просто гидрат), и к кристаллам без кристаллизационной воды (далее упоминаемым как безводная форма или просто безводные), к способу селективного получения этих кристаллов и, кроме того, к фармацевтическим препаратам, содержащим такую кристаллическую форму.

Производное хинолина, представленное формулой (1): то есть 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (далее упоминаемая как соединение (1)) имеет высокую антимикробную активность с превосходной безопасностью (ЕР-А-О 341493 или JP-А-2-231475; где термин JP-А, в том виде, как он используется, означает ("не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии") и, как ожидается, должно быть превосходным синтетическим антимикробным агентом.

Обнаружено, что соединение (1) может существовать в форме нескольких видов гидратных форм, иных чем 1/4 (0,25) гидрат, таких как 1/2 (0,5) гидрат (т.е. полугидрат), 1 гидрат (т.е., моногидрат) и 3/2 (1,5) гидрат (т.е. сесквигидрат). Обнаружено также, что в дополнение к этим гидратам существует также безводная форма.

Гидратная форма соединения (1) включает различные типы кристаллов, имеющих различное число молекул кристаллизационной воды. В зависимости от условий кристаллизации или перекристаллизации в целевых кристаллах образуются различные типы гидратов, и такие кристаллы являются непригодными в качестве основного материала для твердых фармацевтических препаратов.

В результате широких исследований авторы данного изобретения обнаружили, что возможно селективное получение кристаллов, как гидратов, так и базводных соединения (1) путем контроля условий кристаллизации или перекристаллизации. Данное изобретение полностью основывается на этом обнаруженном факте.

Соответственно данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения (1), который включает обработку 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворителе или в воде или перекристаллизацию соединения (1) из водного растворителя или воды.

Данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения (1), который включает обработку 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворе или в воде.

Данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения (1), который включает перекристаллизацию 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из водного растворителя или воды.

Данное изобретение относится также к указанным выше способам, где водным растворителем является водный раствор этанола, содержащий аммиак.

Данное изобретение относится также к 3/2 гидрату 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Данное изобретение относится также к безводной 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Данное изобретение относится также к кристаллическому 3/2 гидрату 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который, в основном, имеет следующие характеристики дифракции рентгеновских лучей.

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность (А) 11,47 - Слабая 10,49 - Сильная 9,69 - Слабая 7,12 - Исключительно слабая 6,87 - Сильная 6,23 - Сильная
5,68 - Слабая
5,25 - Сильная
4,90 - Исключительно сильная
4,71 - Исключительно слабая
4,61 - Слабая
4,25 - Слабая
4,15 - Исключительно слабая
4,01 - Сильная
3,85 - Исключительно слабая
3,74 - Исключительно слабая
3,69 - Слабая
3,58 - Слабая
3,50 - Слабая
3,46 - Слабая
3,39 - Слабая
3,34 - Слабая
3,29 - Слабая
3,17 - Слабая
Данное изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, содержащим моногидрат или безводное соединение, указанное выше.

Данное изобретение относится к антибактериальному агенту, содержащему в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество 3/2 гидрата 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Данное изобретение такие относится к антибактериальному агенту, содержащему в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество 3/2 гидрата 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который имеет следующие характеристики дифракции рентгеновских лучей.

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность
(А)
11,47 - Слабая
10,49 - Сильная
9,69 - Слабая
7,12 - Исключительно слабая
6,87 - Сильная
6,23 - Сильная
5,68 - Слабая
5,25 - Сильная
4,90 - Исключительно сильная
4,71 - Исключительно слабая
4,61 - Слабая
4,25 - Слабая
4,15 - Исключительно слабая
4,01 - Сильная
3,85 - Исключительно слабая
3,80 - Исключительно слабая
3,74 - Исключительно слабая
3,69 - Слабая
3,58 - Слабая
3,50 - Слабая
3,46 - Слабая
3,39 - Слабая
3,34 - Слабая
3,29 - Слабая
3,17 - Слабая
Данное изобретение относится также к способу лечения бактериальных инфекций, который состоит во введении терапевтически эффективного количества 3/2 гидрата 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который имеет следующие характеристики рентгеновских лучей:
Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность
(А)
11,47 - Слабая
10,49 - Сильная
9,69 - Слабая
7,12 - Исключительно слабая
6,87 - Сильная
6,23 - Сильная
5,68 - Слабая
5,25 - Сильная
4,90 - Исключительно сильная
4,71 - Исключительно слабая
4,61 - Слабая
4,25 - Слабая
4,15 - Исключительно слабая
4,01 - Сильная
3,85 - Исключительно слабая
3,80 - Исключительно слабая
3,74 - Исключительно слабая
3,69 - Слабая
3,58 - Слабая
3,50 - Слабая
3,46 - Слабая
3,39 - Слабая
3,34 - Слабая
3,29 - Слабая
3,17 - Слабая
Фиг. 1 представляет пример спектра дифракции рентгеноавских лучей 3/2 гидрата соединения (1);
фиг. 2 - пример спектра дифракции рентгеновских лучей 1/2 гидрата соединения (1).

фиг. 3 - пример спектра дифракции рентгеновских лучей безводного соединения (1).

фиг. 4 представляет пример спектра дифракции рентгеновских лучей моногидрата соединения (1).

Прежде всего авторы изучили кристаллы соединения (1) и, как результат, обнаружили, что они существуют как в безводной, так и гидратных формах, включая 1/2 гидраты, 1 гидраты и 3/2 гидраты в дополнение к 1/4 гидрату. С точки зрения промышленного производства кристаллов, 3/2 гидрат является предпочтительным как из-за физико-химической стабильности, так и из-за выхода продукта и легкости подбора условий производства при производстве основного материала для фармацевтических применений. С другой стороны, безводная форма подходит из-за скорости растворения сама по себе и в таблетках.

Каждый из гидратов и безводная форма соединения (1) данного изобретения дает структуру спектра, показанную на фиг. 1-4, и имеет достаточно характерную структуру спектра дифракции рентгеновских лучей порошков, представленную в последующих примерах. Термин "достаточно характерная" означает, что структура спектра каждого из кристаллов не ограничивается той, которая представлена на прилагаемых фиг.1-4 и таблицах, но включает ошибки в определении постоянной решетки (значения d) и интенсивности, обычно приемлемые в этой области.

Обнаружено, что может образоваться более чем один кристаллический гидрат при различных условиях получения гидрата, в частности 1/2 гидрат получается, как загрязнение при получении 3/2 гидрата. Такая смесь гидратов является непригодной в качестве основного материала для фармацевтических препаратов. Таким образом, авторы изучили способ селективного получения кристаллов соединения (1), содержащих исключительно единственный гидрат или единственную безводную форму.

Авторы исследовали стабильность кристаллов соединения (1) в водном растворителе или в воде следующим образом.

Эквивалентные количества 1/2 гидрата и 3/2 гидрата смешивают и добавляют к смеси водный растворитель. Смесь перемешивают при различных температурах и после заданного периода времени анализируют пропорцию гидратов в общем количестве кристаллов. Во время перемешивания смесь находится в суспендированном состоянии, а именно в состоянии мутной взвеси.

В качестве водного растворителя используют водный раствор этанола, имеющий содержание воды (определяемое ниже) между 0 и 100%. Обнаружено также, что водный раствор этанола, содержащий, кроме того, от 1 до 28% водного раствора аммиака, повышает растворимость кристаллов и ускоряет превращения одной формы гидрата в другую. Растворитель используют в количестве от 15 до 30 мл на 1 г кристаллов. Содержание воды в используемом растворителе выражают в терминах объемного отношения до смешивания. Например, водный раствор этанола, имеющий содержание воды 60%, означает смесь этанола и воды с объемным соотношением 4 : 6, и водный раствор этанола, имеющий содержание воды 60%, содержащий 1% водного раствора аммиака, является смесью, содержащий этанол, воду и 28% водный раствор аммиака в объемном отношении 40 : 59 : 1.

Перемешивание продолжают в течение 3 дней при температуре 25oC и 45oC. Период времени в 3 дня не является обязательным для превращения кристаллов, и доказано, что превращение завершается в течение примерно одного дня.

Результаты этих экспериментов показывают, что виды кристаллов, существующих в смеси, могут изменяться в зависимости от температуры, содержания воды в растворителе и от времени.

Более подробно, (i) 14-часовая обработка при температуре кипения растворителя дает только безводную форму при содержании воды 5% или менее, только 1/2 гидрат при содержании воды 50%, и смесь 1/2 гидрата 3/2 гидрата при содержании воды 75% или более; (ii) 3-х дневная обработка при 45oC дает только 3/2 гидрат при содержании воды 50% или более, и смесь 1/2 гидрата и 3/2 гидрата при содержании воды 45oC или менее; и (iii) 3-х дневная обработка при 25oC дает только 3/2 гидрат при содержании воды 40% или более и смесь 1/2 гидрата и 3/2 гидрата при содержании воды в 25% или менее.

Эти результаты показывают, что 3/2 гидрат может быть получен в виде единственного вещества путем обработки в растворителе, имеющем содержание воды 50% или более, когда температура составляет 45oC; или в растворителе, имеющем содержание воды 40% или более, когда температура составляет 25oC.

Термин "обработка", как он здесь используется, означает непрерывное перемешивание смеси кристаллов и растворителя в виде мутной взвеси при указанной выше температуре в течение указанного выше периода.

Взвесь кристаллов может быть получена либо путем только одного растворения кристаллов с последующей кристаллизацией, либо простым смешиванием кристаллов и растворителя.

Растворитель, который может быть использован в данном изобретении, не является специально ограниченным до тех пор, пока кристаллы могут растворяться в растворителе и растворитель является смешиваемым с водой. Иллюстративные примеры растворителя включают низкоатомные спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, и ацетон, среди которых этанол является предпочтительным. В дополнение, вода сама по себе может быть использована в качестве растворителя.

Авторы обнаружили также, что кристаллы, состоящие только из 3/2 гидрата, могут быть селективно получены путем перекристаллизации, которая служит в качестве условий при начале кристаллизации в описанных выше условиях, которые дают возможность только 3/2 гидрату существовать в виде взвеси. Термин "при начале кристаллизации" используют здесь для обозначения точки, до которой вся предварительная обработка перед образованием кристаллов, например, растворение исходных кристаллов в растворителе и, если желательно, воздействие на раствор путем обработки активированным углем, концентрирование и тому подобное, является законченной.

Авторы также достигли цели в установлении способа получения 1/2 гидрата, безводной формы или 1 гидрата в виде монокристаллов путем перекристаллизации или обработки растворителя подобным способом.

Например, 1 гидрат соединения (1) может быть получен путем обработки при примерно 25oC в водном растворе метанола, имеющего содержание воды 1% или менее, и безводная форма может быть получена путем обработки в этаноле, содержащем 15% (вес/вес) аммиака.

Следующие методики являются примерами селективного получения гидратов и безводной формы соединения (1).

А) Способ получения безводной формы.

Смесь неочищенных кристаллов соединения (1), которые могут быть получены по способу патента ЕР-А-0341493, и водный раствор этанола или водный раствор метанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании в состоянии мутной взвеси в течение от 0,5 до 8 часов. Содержание воды в водном растворе метанола или этанола составляет менее чем 5% (объем-объем). Количество растворителя находится в отношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения (1). Увеличение содержания воды в растворителе вызывает тенденцию к уменьшению времени завершения обработки. Когда используют безводный этанол в качестве растворителя, превращение завершается при 70oC и за 8 часов.

Безводная форма может быть получена с помощью способа перекристаллизации. Одной из наилучших методик является представленная в примере 3, изложенном ниже. В этой методике водный растворитель, содержащий менее чем 5% (объем/объем) воды, может быть использован в качестве растворителя.

Б) Способ получения 1,2 гидрата.

Смесь исходных кристаллов соединения (1) и водный раствор этанола, имеющий содержание воды 50%, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в состоянии мутной взвеси в течение от 1 до 20 часов. Количество растворителя берется в соотношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения (1). Известно, что когда используют растворитель, содержащий аммиак, скорость образования 1/2 гидрата увеличивается.

1/2 Гидрат может быть получен с помощью способа перекристаллизации. Одной из наилучших методик является представленная в примере 2, изложенном ниже.

С) Способ получения 1 гидрата.

Одной из наилучших методик для селективного получения 1 гидрата является представленная в примере 4, изложенном ниже.

Д) Способ получения 3/2 гидрата.

3/2 Гидрат получают из смеси в виде мутной взвеси, перемешиваемой при условиях, изложенных ранее, при которых образуется преимущественно 3/2 гидрат. Условия, в которых преимущественно образуется 3/2 гидрат определяются в основном содержанием воды в растворителе и температурой, и казанная зависимость представлена таким образом.

Преимущественная область взвеси 3/2 гидрата
Температура, oC - Содержание воды
45 - Более чем 50%
50 - Более чем 60%
55 - Более чем 70%
60 - Более чем 90%
Количество растворителя находится в отношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения (1).

3/2 Гидрат может быть получен с помощью способа перекристаллизации. Преимущественная методика представлена в примерах 1 и 5, изложенных ниже. Обычно для способа перекристаллизации является предпочтительным использование растворителя, содержащего аммиак, поскольку требуемое количество растворителя может быть уменьшено. Количество растворителя находится в отношении от 5 до 50 мл на 1 г исходного соединения (1) и предпочтительно от 10 до 20 мл. Содержание воды находится в пределах от 50 до 100% и предпочтительно от 50 до 75%. Если содержание аммиака возрастает, количество используемого растворителя может быть уменьшено. Количество аммиака находится в отношении от 0,5 до 2,0 г, предпочтительно от 0,7 до 1,0 г на 1 г исходного соединения (1). Растворитель, содержащий аммиак, может быть получен путем добавления аммиачной воды или введения газообразного аммиака в растворитель. Когда используют аммиачную воду, необходимо рассчитывать ее ингредиенты для получения растворителя с заданным содержанием воды. Температура для кристаллизации может быть определена, как указано выше. Кристаллы данного изобретения могут быть включены в антимикробные препараты в соответствующей твердой лекарственной форме с помощью обычных способов приготовления. Твердые лекарственные формы для перорального приема включают таблетки, порошки, гранулы и капсулы.

При приготовлении твердых форм активный ингредиент может быть смешан с соответственно подобранными фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как вкусовые и цветовые наполнители, связующие, увлажняющие агенты и смазывающие вещества.

Кристаллы изобретения могут быть включены в препараты для животных, такие как порошки, мелкие гранулы и растворимые порошки, с помощью широко используемых способов приготовления.

Данное изобретение ниже будет иллюстрировано более подробно с помощью примеров, но не ограничено ими.

Данные спектров дифракции рентгеновских лучей, представленные в примерах, определяются при следующих условиях с использованием установки Geiger Flex производства Rigaku-Denki.

Мишень - Си-Ка
Фильтр - Ni
Напряжение - 40 кВ
Ток - 20 мА
Пример 1.

3/2 Гидрат 7-[(7-(S)-амино-6-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-{(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 5500 мл водного раствора этанола, имеющего содержание воды 75%, и 45 мл 28% аммиачной воды, и смесь перемешивают на водяной бане при 45oC в течение 30 минут. После растворения кристаллов добавляют 7,5 г активированного угля с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при температуре снаружи 45oC для удаления примерно 3000 мл растворителя путем выпаривания. Концентрат охлаждают до комнатной температуры и собирают путем фильтрации выпавшие в осадок кристаллы и сушат при 40oC при пониженном давлении, получая 143 г целевого соединения.

Температура плавления: 225oC (разложение).

Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):
Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность
(А)
11.47 - Слабая
10.49 - Сильная
9.69 - Слабая
7.12 - Исключительно слабая
6,87 - Сильная
6,23 - Сильная
5,68 - Слабая
5,25 - Сильная
4,90 - Исключительно сильная
4,71 - Исключительно слабая
4,61 - Слабая
4,25 - Слабая
4,15 - Исключительно слабая
4,01 - Сильная
3,85 - Исключительно слабая
3,80 - Исключительно слабая
3,74 - Исключительно слабая
3,69 - Слабая
3,58 - Слабая
3,50 - Слабая
3,46 - Слабая
3,39 - Слабая
3,34 - Слабая
3,29 - Слабая
3,17 - Слабая
ИК; ax (КВr) см-1: 3450, 3000, 2880, 1620
Элементный анализ для С19Н18F2ClN3O3 3/2 Н2О:
Вычислено, (%): С 52.24; Н 4.85; N 9.62
Обнаружено, (%): C 52.07; Н 4.68; N 9.47
Содержание воды (способ Karl Fisher)
Вычислено, (%): 6,18
Обнаружено, (%): 6,5
Пример 2.

3/2 Гидрат 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 160 мл водного раствора этанола, имеющего содержание воды 50%, и 6 мл 28% аммиачной воды, и смесь перемешивают при 60oC в течение 30 минут. После растворения кристаллов добавляют к раствору 0,2 г активированного угля с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении, для удаления примерно 80 мл растворителя. Концентрат охлаждают до комнатной температуры, собирают путем фильтрации выпавшие в осадок кристаллы и сушат при 40oC при пониженном давлении, получая 3,6 г целевого соединения.

Температура плавления: 195oC (разложение).

Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):
Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность
(А)
15,66 - Слабая
9,19 - Слабая
8,42 - Слабая
8,80 - Исключительно сильная
7,60 - Слабая
6,82 - Исключительно слабая
6,15 - Слабая
5,55 - Слабая
5,40 - Слабая
4,60 - Слабая
4,23 - Слабая
ИК ax (KBr)см-1: 3420, 3000, 2860, 1620
Элементный анализ для С19Н18F2ClN3O3 1/2 Н2О:
Вычислено, (%): С 54,49; Н 4,57; N 10,03
Обнаружено, (%): C 54,59; Н 4,29; N 9,88
Содержание воды (способ Karl Fisher)
Вычислено, (%): 2,15
Обнаружено, (%): 2,1
Пример 3.

Безводная 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к 360 ил 15% раствора аммиака в этаноле (по весу этанола; получают путем продувки газообразного аммиака через абсолютный этиловый спирт), и смесь перемешивают в течение 30 минут. После растворения кристаллов к раствору добавляют 0,2 г активированного угля с последующим фильтрованием. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении, удаляя примерно 260 мл растворителя. Концентрат охлаждают до комнатной температуры и собирают выпавшие в осадок кристаллы путем фильтрования и сушат при 40oC при пониженном давлении, получая 3,5 г целевого соединения.

Температура плавления 231oC (разложение).

Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):
Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность
(А)
11,35 - Слабая
10,72 - Сильная
9,07 - Исключительно сильная
6,94 - Исключительно слабая
5,63 - Исключительно сильная
5,42 - Сильная
4,99 - Слабая
4,54 - Сильная
4,45 - Слабая
4,32 - Сильная
3,83 - Сильная
3,70 - Исключительно слабая
3,56 - Сильная
3,47 - Слабая
3,42 - Исключительно слабая
3,35 - Слабая
3,19 - Сильная
ИК; ax (КВr) см-1: 3430, 2950, 2800, 1630, 1610
Элементный анализ для С19Н18F2ClN3O3:
Вычислено,(%): С 55,69; Н 4,43; N 10,25
Обнаружено,(%): С 55,78; Н 4,23; N 10,26
Содержание воды (способ Karl Fisher)
Вычислено, %: 0
Обнаружено, %: 0,2
Пример 4.

Моногидрат 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4} гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к 150 мл водного раствора метанола, имеющего содержание воды 1% или менее, для образования мутной взвеси. Взвесь перемешивают при 25oC в течение 3 дней. Кристаллы собирают путем фильтрования и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении до тех пор, пока не подтвердится, что вес стал постоянным, получая 4,5 г целевого соединения. Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):
Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность
(А)
13,22 - Сильная
7,74 - Исключительно сильная
6,94 - Исключительно слабая
6,68 - Слабая
5,77 - Слабая
5,60 - Сильная
5,16 - Исключительная слабая
4,71 - Средняя
4,09 - Сильная
3,91 - Слабая
3,72 - Слабая
3,60 - Сильная
ИК; ax (КВr) см-1: 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610, 1540
Элементный анализ для С19Н18F2ClN3O3 Н2О:
Вычислено, (%): С 53,34; Н 4,71; N 9,82
Обнаружено, (%): C 53,31; H 4,55; N 9,93
Содержание воды (способ Karl Fisher)
Вычислено, %: 4,2
Обнаружено,%: 4,1
Пример 5.

3/2 Гидрат 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 45 мл мл этанола, 37 мл воды и 25 мл 28% аммиачной воды, и всю смесь перемешивают на бане при 45oC в течение 10 минут. После растворения кристаллов удаляют около 50 мл растворителя при пониженном давлении и целевые кристаллы собирают путем фильтрования, затем сушат при 40oC в вакууме, получая 7,32 г (94,8%) целевого соединения.

Пример приготовления 1.

Капсула:
Соединение формулы 1 (3/2 гидрат) - 100,0 мг
Пшеничный крахмал - 23,0 мг
Кальцикарбоксиметилцеллюлоза - 22,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 3,0 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Итого: - 150,0 мг
Пример приготовления 2.

Порошок для примешивания в корм:
Соединение по примеру 1 (3/2 гидрат) - 1 - 10 г
Пшеничный крахмал - 89,5 - 98,5 г
Легкая безводная кремниевая кислота - 0,5 г
Итого: 100 г
Хотя изобретение описано подробно с упоминанием конкретных примеров, для специалистов понятно, что различные изменения и модификации могут быть осуществлены без выхода за его рамки.


Формула изобретения

1. Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который включает обработку 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворителе, где минимальное содержание воды в данном водном растворителе составляет по крайней мере 40% при 25oС, и по крайней мере 90% при 60oС.

2. Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который включает перекристаллизацию 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из водного растворителя, где содержание воды в упомянутом водном растворителе составляет от 50 до 100%, предпочтительно от 50 до 75%.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный водный растворитель является этанолом, содержащим водный аммиак.

4. Безводная 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, включающая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что включает в качестве активного агента безводную 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту в эффективном количестве.

6. Безводная 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота по п.4, имеющая антимикробную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к циклическим азотсодержащим производным общей формулы где X - карбиминогруппа, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом, арилом, гетероарилом или цианогруппой, карбонил, тиокарбонил, сульфонил, 1-нитроэтен-2,2-диил или 1,1-дициано-этен-2,2-диил, Y - незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd, неразветвленный алкилен или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, который дополнительно может быть замещен одним или двумя алкильными группами, и в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены карбонилом, 1,2-циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd, 1,2- циклоалкенилен с 5 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный Rc или Rd или Rc и Rd, 1,2-арилен, 1,2-фенилен, в котором одна или две метиновые группы заменены атомом азота или одна или две группы -CH=CH- заменены группой -CO-NH- или одна метиновая группа заменена атомом азота и одна группа -CH= CH- заменена группой -CO-NH-, причем вышеназванные гетероциклические группы могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, группа -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- или -N=CH-, незамещенная или замещенная Rc или Rd, первый из остатков Ra - Rd означает группу A-B-, в которой A - группа формул или где бензоостаток может быть монозамещен остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют нижеуказанные значения, при этом в одном из бензоостатков 1 - 3 метиновые группы могут быть заменены атомом азота или одна группа -CH= CH- может быть заменена группой -CO-NR1- или одна метиновая группа может быть заменена атомом азота и одна группа -CH=CH- может быть заменена группой -CO-NR1-, где R1, означает атом водорода или алкил, G1 и G4 - связь или метилен, который может быть моно- или дизамещен алкилом, арилом или гетероарилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, G2 - связь или метилен, замещенный остатками R7 и R8, G3 - связь, метилен, замещенный остатками R9 и R10, или же карбонил, если G2 не означает связь, G5 - атом азота или метин, незамещенный или замещенный алкилом, арилом или гетероарилом, R2 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если по крайней мере одна из групп G2 и G3 не означает связь, R3 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же R3 вместе с R2 образуют атом кислорода, если по крайней мере одна из групп G2 и G3 не означает связь, R4 и R14 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 8 атомами углерода, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксикарбонил, арилметилоксикарбонил, формил, ацетил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, амидино или группа R11CO-0-(R12CR13)-O-CO-, где R11 - алкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил или арилалкил, R12 - атом водорода, алкил, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода или арил и R13 - атом водорода или алкил, или R4 вместе с R3 означают неразветвленный алкилен с 2 - 4 атомами углерода или же метилен, если G2 не означает связь, R5 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если G1 не означает связь, или же R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, если G1 означает связь, R6 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же атом хлора, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, если G1 означает связь и R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, или же R6 вместе с R5 означают атом кислорода, если G1 не означает связь, R7 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил, R8 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или R8 вместе с R4 означают неразветвленный алкилен с 2 - 5 атомами углерода, R9 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если G2 не означает связь, R10 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или R10 вместе с R4 означают неразветвленный алкилен с 2 - 4 атомами углерода, R15 - атом водорода или хлора, алкил, арил, гетероарил, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, R16 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 8 атомами углерода, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, цианалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил или арилалкил, R17 - атом водорода или алкил или же R16 вместе с R17 означают дополнительную связь, если G4 означает связь, R18 - атом водорода, алкил или же атом фтора, хлора или брома, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, если G4 означает связь и R16 и R17 вместе означают дополнительную связь, n - число 1 или 2, В - связь, алкилен, алкенилен, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, в которых одна или две группы -CH=N- могут быть заменены группой -CO-NH- и один из атомов азота может быть связан с остатком A вместо связи с атомом водорода, причем указанные гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, причем, кроме того, в указанных 5- до 7-членных кольцах одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, второй из остатков Ra - Rd означает группу формулы F - E - D-, где D - алкилен с 1 - 6 атомами углерода, в котором одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом или группой -NR19-, где R19 означает атом водорода, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилкарбонил или арилсульфонил, или в котором одна этиленовая группа может быть заменена группой -CO-NR20- или -NR20-CO-, где R20 означает атом водорода или алкил, алкенилен с 2 - 6 атомами углерода, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, в которых одна или две группы -CH=N- могут быть заменены группой -CO-NH- и один из атомов азота вместе с атомом водорода может также быть связан с остатком E, если последний не означает связь или не связан через гетероатом или карбонил с остатком D, причем указанные гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, инданилен, нафтилен, 1,2,3,4-тетрагидронафтилен или бензосуберанилен, в которых одно из колец связано с остатком E, а другое - с циклическим остатком общей формулы (I), причем насыщенные кольца могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, а ароматические кольца могут быть замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, алкилом, трифторметилом, гидроксилом, алкоксилом, алкилсульфенилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или цианогруппой, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, причем, кроме того, в указанных 5- до 7-членных кольцах одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами пиперазинилен, в котором одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, или алкиленкарбонил с общим числом атомов углерода 2-6, если E - циклическая иминогруппа, причем карбонил связан с атомом азота циклической иминогруппы группы E, или же связь, если E не означает связь, E - связь, алкилен с 1 - 6 атомами углерода, который может быть замещен одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой HNR21- или N-алкил-NR21-, где R21 означает алкилкарбонил или алкилсульфонил с 1 - 8 атомами углерода в алкильной части, алкилоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2 - 5, циклоалкилкарбонил или циклоалкилсульфонил с 5 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, арилалкилкарбонил, арилалкилсульфонил, арилалкоксикарбонил, арилкарбонил или арилсульфонил, алкенилен с 2 - 6 атомами углерода, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, связанным с атомом углерода остатка D, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода в циклоалкиленовой части, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой HNR21- или N-алкил-NR21-, где R21 имеет вышеуказанное значение, или же связанный с остатком D через остаток W алкилен, в котором W означает атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, группу -NR19-, -NR20-CO- или -CO-NR20-, где R19 и R20 имеют вышеуказанные значения, при этом алкилен может быть дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой -HNR21- или N-алкил-NR21, где R21 имеет вышеуказанное значение, причем гетероатом дополнительного заместителя отделен от гетероатома остатка W по крайней мере двумя атомами углерода, если D не означает связь, F - карбонил, замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 - 8 атомами углерода, арилалкоксигруппой или группой R22O-, где R22 означает циклоалкил с 4 - 8 атомами углерода и циклоалкилалкил с 3 - 8 атомами углерода в циклоалкильной части, в которых циклоалкильная часть может быть замещена алкилом, алкоксилом или диалкиламиногруппой, или алкилом и 1 - 3 метильными группами, при этом одна метиленовая группа в 4- до 8-членной циклоалкильной части может быть заменена атомом кислорода или алкилиминогруппой, бензоциклоалкил с 9 - 12 атомами углерода, арил, сульфо-, фосфоно-, O-алкилфосфоно-, O,O'-диалкилфосфоногруппа, тетразол-5-ил- или группа R23CO-O-CHR24-O-CO-, где R23 означает алкил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, циклоалкоксил с 5 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, арил, арилокси, арилалкил или арилалкокси и R24 - атом водорода или алкил, кратчайшее расстояние между остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей, третий из остатков Ra - Rd означает атом водорода, алкил, перфторалкил, алкоксил, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, алкиламино, диалкиламино, арил, гетероарил или арилалкил, четвертый из остатков Ra - Rd означает атом водорода, алкил или арил, причем, если ничего другого не упомянуто, под вышеуказанным термином "арил" следует понимать фенил, который может быть монозамещен остатком R25, моно-, ди- или тризамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно моно- или дизамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, при этом R25 означает циано, карбоксил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси, перфторалкил, перфторалкокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, фенилалкилкарбониламино, фенилкарбониламино, алкилсульфониламино, фенилалкилсульфониламино, фенилсульфониламино, N-алкил-алкилкарбониламино, N-алкил-фенилалкилкарбониламино, N-алкил-фенилкарбониламино, N-алкил-алкилсульфониламино, N-алкил-фенилалкилсульфониламино, N-алкил-фенилсульфониламино, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, R26 - алкил, гидроксил или алкоксил, атом фтора, хлора, брома или йода, причем два остатка R26, если они связаны со смежными атомами углерода, могут также представлять собой алкилен с 3 - 6 атомами углерода, 1,3-бутадиен-1,4-диилен или метилендиокси-группу, под вышеуказанным термином "арилен" следует понимать фенилен, который может быть монозамещен остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и имеют вышеуказанные значения, под вышеуказанным термином "гетероарил" следует понимать 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом кислорода, серы или азота, один атом азота и один атом кислорода, серы или азота или же два атома азота и один атом кислорода, серы или азота, или же содержащее 1, 2 или 3 атома азота 6-членное гетероароматическое кольцо, в котором одна или две группы -CH= N- могут быть заменены группой -CO-NR20, где R20 имеет вышеуказанное значение, при этом указанные гетероароматические кольца могут быть замещены одной или двумя алкильными группами или же атомом фтора, хлора, брома или йода, гидроксилом или алкоксилом на углеродном скелете, а также, если ничего другого не упомянуто, вышеуказанные алкильные, алкиленовые или алкоксильные группы могут содержать 1 - 4 атома углерода и каждый из атомов углерода в вышеуказанных алкиленовых и циклоалкиленовых группах связан, как максимум, с одним гетероатомом, смесям их изомеров или отдельным изомерам или их солям

Изобретение относится к производным пиперазина или его солям, которые используются в качестве лечебных агентов при заболеваниях органов кровообращения и области мозга

Изобретение относится к производным пиразина формулы I, где R1 - H или C1-8-алкил, R2 - C1-8-алкил, незамещенный или замещенный C1-4-алкоксилом, гидроксилом, феноксигруппой, которая в свою очередь одно- или многократно замещена C1-4-алкилом, C1-4-алкоксилом, алкоксиалкилом или цианогруппой, аминогруппа , где R3 - H или C1-4-алкил, R4-фенил, многократно замещенный C1-4-алкилом, замещенный аминогруппой дихлорфенилсульфонил, C1-4-алкил, незамещенный или замещенный остатками, выбранными из группы: гидроксил, феноксигруппа, в свою очередь многократно замещенная галоидом или алкоксиалкилом, карбонилрадикал формулы II, где X - кислород или -NH-, пиперидилрадикал, N-замещенный C1-8-алкилом, и фенил незамещенный или замещенный C1-4-алкоксилом, амидиногруппа формулы , где R5 - фенил, замещенный галоидом или C1-4-алкилом, а также группа формулы III, если R1 - H, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазиновое кольцо, незамещенное или замещенное в положении 4 группой IV, V, или где Y-2-пирролил, 3-пиридил или 2-фурил, или C1-8-алкил, или алкоксиалкил, и -нафтоксигруппа, причем если R1 - H, то R2 не означает алкил, бензил, фтор- или хлорбензил, фенэтил, гидроксиэтил или HOCH2 - (CHOH)4 - CH2, или если R1 - C1-3-алкил, то R2 не означает C1-4-алкил, и их кислотно-аддитивные соли

Изобретение относится к новым N-замещенным производным 3-азабицикло[3.2.0] -гептана и его солям с физиологически переносимыми кислотами, обладающим нейролептическим действием

Изобретение относится к 2-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклическим соединениям, которые имеют следующую структуру: в которых: R1 является водородом, ди/C1-C4/ алкилимино, C1-C12 алкилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, галогеном, окси, C1-C4 циклоалкилом, бензоилокси, фурилом, фенилом, возможно замещенным нитро, одним-тремя галогенами, C1-C4 алкильными группами или C1-C4 алкокси группами, карбокси, C1-C4 алкоксикарбонилом, циано или три/C1-C4/ алкиламмоний галидом; C3-C12 алкенилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, фенилом, галогеном или C1-C4 алкоксикарбонилом; C3-C6 циклоалкилом, может быть замещенным одной-тремя C1-C4 алкильными группами; C3-C16 алкинилом, может быть замещенным одним-тремя галогенами или катионом; R2 является C1-C4 алкилом; R3 является C1-C4 алкилом или C3-C6 циклоалкилом, а когда R2 и R2 взяты вместе с углеродом, к которому они присоединены, они могут представлять C1-C4 циклоалкил, возможно замещенный метилом; B является водородом, COR4 или SO2R5 с той оговоркой, что когда B является COR4 или SO2R5, R1 отличен от водорода или катиона, а R9 отличен от водорода; R4 является C1-C11 алкилом, хлорметилом или фенилом, возможно замещенным галогеном, нитро- или C1-C4 алкилом; R5 является C1-C4 алкилом или фенилом, возможно замещенным C1-C4 алкилом; X, Y и Z каждый независимо является CR6, CR7R8, N или NR9 с той оговоркой, что, по крайней мере, один из X, Y и Z должен быть N или NR9; конфигурация представляет либо простую связь, либо двойную связь с той оговоркой, что когда любой из X, Y или Z является CR7R8 или NR9, тогда === конфигурация, присоединенная к нему, является простой связью, и с еще одной оговоркой, что,по крайней мере, одна из === конфигураций представляет простую связь; R6, R7 и R8 являются независимо водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, может быть замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио группами; R9 является водородом или C1-C4 алкилом, возможно замещенным окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио-группами; Q является водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, возможно замещенным одним-тремя следующими заместителями: галогеном, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио или C2-C4 алкенилом; их оптическим изомерам, когда R2 и R3 не- одинаковы или когда R7 и R8 неодинаковы; их таутомерам и геометрическим изомерам, и их присоединенным солям кислот, за тем исключением, когда R1 является сольобразующим катионом

Изобретение относится к новым замещенным пиразолилпиразолам, а также к их использованию в качестве гербицидной композиции

Изобретение относится к спиросоединениям общей формулы 1 где a означает целое число, равное 0 или 1, b означает целое число, равное 2 5 включительно, c означает целое число, равное 0 или 1, и d означает целое число, равное 0 2 включительно; Z означает атом кислорода или серы, где R1 означает атом водорода, аминогруппу, моноалкиламиногруппу из 1 6 атомов углерода, диалкиламиногруппу, содержащую 1 6 атомов углерода на алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу из 1 6 атомов углерода или гидроксиалкильную группу из 1 6 атомов углерода; R2 означает атом водорода, алкильную группу из 1 6 атомов углерода, гидроксиалкильную группу из 1 6 атомов углерода, галоалкильную группу из 1 6 атомов углерода, формильную группу или алкилкарбонильную группу из 2 7 атомов углерода R3 означает атом водорода или алкильную группу из 1 6 атомов углерода; Q представляет собой структурный фрагмент формулы II где R4 означает алкильную группу из 1 6 атомов углерода, алкенильную группу из 2 6 атомов углерода, галоалкильную группу из 1 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу из 3 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, алкоксигруппу из 1 6 атомов углерода или алкиламиногруппу из 1 6 атомов углерода; R5 означает атом водорода, замещенную или незамещенную аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу из 1 -6 атомов углерода или атом галогена; A означает атом азота или где R7 означает атом водорода, алкильную группу из 1 6 атомов углерода, атом галогена, алкоксигруппу из 1 -6 атомов углерода, галоалкильную группу из 1 6 атомов углерода или цианогруппу; R4 может, взятый вместе с R5 и/или R7, образовать замещенное или незамещенное кольцо, которое может включать атом кислорода, азота или серы, где заместителем является алкильная группа из 1 6 атомов углерода или галоалкильная группа из 1 6 атомов углерода; X означает атом галогена, предпочтительно атом фтора; Y означает атом водорода, алкильную группу из 1 6 атомов углерода, алкоксиалкильную группу из 1 6 атомов углерода, фенилалкильную группу, содержащую 1 6 атомов углерода в ее алкильном фрагменте, группу дигалоидного бора, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонилоксигруппу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-замещенную-2-оксо-1,3-диоксазол-4-илметильную группу или 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, и солям этих соединений

Изобретение относится к неизвестным до сих пор соединениям полезным в лечении людей и животных, их фармацевтически приемлемым солям, к их биообратимым производным, способам получения указанных новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим новые соединения, единицам дозировки композиций и к методам лечения пациентов, использующим указанные композиции и единицы дозировок

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к препаратам, вызывающим повышение в клетках-мишенях уровня рецепторов прогестерона и эстрогенов при лечении опухолей матки, молочной железы млекопитающих, преодолении и предупреждении развития гормонорезистентности указанных опухолей

Изобретение относится к новым противомикробным 5-(N-гетерозамещенные амино) хинолоновым соединениям общей формулы I где R1, R2 и R3 образуют любой их множества хинолонов и близких гетероциклических структур подобных тем, которые известны социалистам как обладающие противомикробной активностью, и (2) (а) R4 и R5 являются, независимо, водородом, низшим алкилом, циклоалкилом, гетероалкилом, или -С(=О)-Х-R8, где X является ковалентной связью, N, O или S и R8 является низшим алкилом, низшим алкенилом, арилалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, или (b) R4 и R5 вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены, и их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры и сольваты

Изобретение относится к новому способу лечения больных, например людей с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), который включает лечение путем назначения терапевтически эффективного количества ингибитора 5- редуктазы в сочетании с блокатором 1- адренергического рецептора

Изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и использованию

Изобретение относится к новым N-производным хинолина, к методу их получения, к новым полученным промежуточным продуктам, к их применению в качестве медикаментов и к содержащим их фармацевтическим соединениям

Изобретение относится к новым производным аминохинолона

Изобретение относится к 5-нитрофурфурилиденгидразиду 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, обладающему бактериостатической активностью в отношении золотистого стафилококка с МИК 1 мкг/л и кишечной палочки - 3,9 мкг/мл при ЛД50 более 500 мк/кг

Изобретение относится к кристаллам, содержащим кристаллизационную воду, и к кристаллам без кристаллизационной воды, к способу селективного получения этих кристаллов и, кроме того, к фармацевтическим препаратам, содержащим такую кристаллическую форму

Наверх