Производные рапамицина, фармацевтическая композиция и способ стимулирования иммунодепрессии

 

Изобретение относится к карбамату рапамицина, который является макроциклическим триеновым антибиотиком, вырабатываемым микроорганизмом Strephemyces hygroscopicus. Соединения используются в фармацевтических композициях для стимулирования иммунодепрессии или терапии отторжений при трансплантации, аутоиммунных болезней, воспалительных процессов, плотных опухолей и грибковых инфекций. 6 с. и 31 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к карбаматам рапамицина и способам их использования для стимулирования иммунодепрессии или терапии отторжений при трансплантации, гомологичной болезни (реакции "трансплантанта против хозяина"), аутоиммунных болезней, воспалительных процессов, плотных опухолей, грибковых инфекций, гиперпролиферативных расстройств сосудов.

Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, вырабатываемым микроорганизмом Streptomyces hygroscopicus, и, как было обнаружено, проявляет антигрибковую активность, в частности против Candida albicans, как in vitro, так и in vivo (C.Vezina et al., J. Antibiot., 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot., 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J.Antibiot., 31, 539 (1978); патент США 3929992; и патент США 3993749).

Как было показано, сам рапамицин (патент США 4885171) или в сочетании с пицибанилом (патент США 4401653) проявляет антиопухолевую активность. R.Martel et al. , (Can. J. Physiol. Pharmacol., 55, 48 (1977)) обнаружили, что рапамицин эффективен в экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита, модели рассеянного склероза, модели ревматоидного артрита и эффективно подавляет образование антител типа иммуноглобулина E.

Иммунодепрессивное воздействие рапамицина описаны в FASEB, 3, 3411 (1989). В качестве других макроциклических молекул, которые, как было показано, также являются эффективными иммунодепрессантами, а потому используются при подавлении реакций отторжения в процессе трансплантации (FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y.Calne et al., Lancet 1183 (1978); патент США 5100899), можно назвать циклоспорин A и FK-506.

Было также обнаружено, что рапамицин может быть использован для лечения системной красной волчанки (патент США 5078999), воспаления легких (патент США 5080899), инсулинзависимого сахарного диабета [Fifth Int. Copf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (реферат), (1990)], разрастание клеток гладких мышц и утолщение интимы, вызванного травмами сосудов [R.J. Morris, Heart Lung Transplant, 11 (pt. 2), 197 (1992)].

Как было показано, моно- и диацилированные производные рапамицина (этерифицированные по положениям 28 и 43), полезны в качестве антигрибковых агентов (патент США 4316885) и при получении водорастворимых предшественников рапамицина (патент США 4650803). Недавно условная нумерация атомов для рапамицина была изменена, поэтому по номенклатуре, принятой Chemical Abstracts, указанные выше эфиры образованы у атомов в положениях 31 и 42. В патенте США 5118678 приводятся карбаматы рапамицина, которые могут быть использованы в качестве иммунодепрессивных, антивоспалительных, антигрибковых и антиопухолевых агентов.

В настоящем изобретении заявляются производные рапамицина, которые могут быть использованы в качестве иммуцнодепрессивных, антивоспалительных, антигрибковых, антипролиферативных и антиопухолевых агентов, имеющих следующую структуру I каждый R¹ и R² независимо являются атомами водорода, или группами -CONH-[(CR³R⁴)_m (-A-(CR⁵R⁶)_n)_p]_q-B; каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и B независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкенильной группой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, алкинильной группой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, оксиалкинильной группой содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкоксиалкенильной группой содержащей 2 - 12 атомов углерода, алкилтиоалкильной группой содержащей 2 - 12 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой содержащей 2 - 12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной группой содержащей 3 - 12 атомов углерода, арилалкильной группой содержащей 7 - 10 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3 - 8 атомов углерода, группами -OR⁷, -SR⁷, атомами галогена, группами -CN, -NO₂, -CF₃, -COR⁷, -CO₂R⁷, -CONHR⁷, -SO₂R⁷, -OSO₃R⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -NHSO₂R⁷ или Ar; каждый R⁷ или R⁸ независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, алкенильной группой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкоксиалкильной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, алкилтиоалкильной группой, осодержащей 2 - 12 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой, содержащей 2 - 12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной группой, содержащей 3 - 12 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3 - 8 атомов, или группой Ar; каждый R⁹ и R¹⁰ независимо является алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкенильной группой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, алкинильной группой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкоксиалкильной группой, содержащей 2 - 12 атомов углерода, алкилтиоалкильной группой, содержащей 2 - 12 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой, содержащей 2 - 12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной группой, содержащей 3 - 12 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3 - 8 атомов, группой -CF₃, -COR⁷, -CO₂R⁷, -CONHR⁷, -SO₂R⁷ или Ar A представляет собой группу -CH₂-, -NR⁷-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -PR⁷-, -CO-, -NHCO-, -NHSO- или -P(O)(R⁷)-; Ar - фенильная группа, нафтильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинооксалильная группа, тиенильная группа, тионафтильная группа, фурильная группа, бензофурильная группа, бензодиоксильная группа, бензоксазолильная группа, бензоизоксазолильная группа, индолильная группа, тиазолильная группа, изоксазолильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, имидазолильная группа, бензопиранильная группа, бенз(b)тиофенолильная группа, бензимидазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензодиоксолильная группа, пиперидинильная группа, морфолинильная группа, пиперазинильная группа, тетрагидрофуранильная группа, или пирролидинильная группа; при этом группа Ar может быть произвольно моно-, ди- и тризамещенной группами, выбранными из алкильной группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группы, содержащей 7 - 10 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, циано-группы, галогено-группы, окси-группы, нитро-группы, карбалкоксильной группы содержащей 2 - 7 атомов углерода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода в каждой алкильной группе, диалкиламиноалкильной группы, содержащей 3 - 12 атомов углерода, оксиалкильной группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкоксиалкильной группы, содержащей 2 - 12 атомов углерода, алкилтио-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, группы -SO₃H, -PO₃H и -CO₂H;

азотсодержащий гетероцикл, который может быть насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным и может быть произвольно моно-, ди- и тризамещенным группами, выбранным из алкильной группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группы, содержащей 7 - 10 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, циано-группы, галогено-группы, окси-группы, нитро-группы, карбоксильной группы, содержащей 2 - 7 атомов углерода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода в каждой алкильной группе, диалкиламиноалкильной группы, содержащей 3 - 12 атомов углерода, оксиалкильной группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкоксиалкильной группы, содержащей 2 - 12 атомов углерода, алкилтио-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, группы -SO₃H, -PO₃H и -CO₂H;
при условии, что группы R¹ и R² не являются одновременно атомами водорода;
m = 0 - 6;
n = 0 - 6;
p = 0 - 1;
q = 0 - 1;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемыми солями являются производные таких органических катионов, как натрий, калий и т.п.; органических оснований, таких как моно-, ди- и триалкиламины, содержащие 1 - 6 атомов углерода, в каждой алкильной группе, и моно-, ди- и триоксиалкиламины, содержащие 1 - 6 атомов углерода в каждой алкильной группе, и т.п.; органические и неорганические кислоты, такие как уксусная кислоты, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глюконовая кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота и аналогичные известные приемлемые соли.

Арильным фрагментом в алкилированных заместителях преимущественно является фенильная, пиперазинильная, пиперидинильная или пиридильная группа, произвольно моно-, ди- и тризамещенной группой, выбранными из алкильной группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группы, содержащей 7 - 10 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, циано-группы, галогено-группы, нитро-группы, карбалкоксильной группы, содержащей 2 - 7 атомов углерода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода в каждой алкильной группе, алкилтио-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, группы -SO₃H, -PO₃H и -CO₂H.

Фрагмент

преимущественно является пиридильной, пиразинильной, пиперидильной, морфолинильной, пиперазинильной, пирролидинильной или имидазолильной группой, которая может быть произвольно замещена, как указано выше.

Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, имеющие структуру I

каждый R¹ и R² независимо являются атомами водорода, или группами -CONH-[(CR³R⁴)_m (-A-(CR⁵R⁶)_n)_p]^q-B;
каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ и B независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3 - 8 атомов углерода, группами -OR⁷, -SR⁷, атомом галогена группами -CN, -NO₂, -CF₃, -COR⁷, -CONH₂, -SO₂R⁷, -OSO₃R⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -NHSO₂R⁸ или Ar; A представляет собой группу -CH₂-, -NR⁷-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -PR⁷-, -CO-, -NHCO-, -NHSO- или -P(O)(R⁷)-;
каждый R⁷ или R⁸ независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, или группой Ar;
Ar - фенильная группа, нафтильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинооксалильная группа, тиенильная группа, тионафтильная группа, фурильная группа, бензофурильная группа, бензодиоксильная группа, бензоксазолильная группа, бензоизоксазолильная группа, бензодиоксазолильная группа; при этом группа Ar может быть произвольно моно-, ди- и тризамещенной группами, выбранными из алкильной группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, циано-группы, галогено-группы, нитро-группы, карбалкоксильной группы, содержащей 2 - 7 атомов углерода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода в каждой алкильной группе, алкилтио-группы, содержащей 1 - 6 атомов углерода, группы -SO₃H, -PO₃H и -CO₂H;
при условии, что группы R¹ и R² не является одновременно атомами водорода;
m = 0 - 6;
n = 0 - 6;
p = 0 - 1;
q = 0 - 1;
и их фармакологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются также соединения, в которых R² являются атомами водорода; такие, в которых p = 0, а B является группой Ar; в которых p = 0, B является группой Ar, а R² является атомом водорода; такие, в которых p = 0, B является группой Ar, а R² является атомом водорода, а Ar является пиридильной группой, фурильной группой, пиперазинильной группой и пиперидинильной группой; такие, в которых m = 0 - 3 и p = 0; такие, в которых m = 2, n = 0, p = 1, q = 1, а A является группой -O- или NR⁷; такие, в которых R¹ является фрагментом

а R² является атомом водорода; такие, в которых R¹ является фрагментом

а R² является атомом водорода, а фрагмент

является произвольно замещенной морфолинильной или пиперазинильной группой,
Соединения по настоящему изобретению, замещенные карбамоильной группой по положению 42 или по обоим положениям 31 и 42, можно синтезировать, превращая спиртовые группы рапамицина по положению 42 и/или 31 в карбонатные с последующей реакцией с подходящим замещенным амином, получая требуемый карбамат. Это иллюстрируется также схемой получения соединения по Примеру 2.

В альтернативном способе получения соединения по настоящему изобретению, замещенные карбамоильной группой по положению 42 или в обоих положениях 31 и 42, можно синтезировать взаимодействием рапамицином с подходящим изоцианатом в нейтральных условиях или в присутствии основания, в частности, пиридина. Получение карбаматов рапамицина с использованием указанного метода, описано в патенте США 5118678, который приводится здесь в виде справочного материала.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие карбамоильную группу в положении 31, можно получить, защищая окси-группу рапамицина в положении 42 защитной группой, такой как трет-бутилдиметилсилильная группа, с последующим карбамоилированием окси-группы в положении 31 описанным выше способом. Удалением защитной группы получают соединения, содержащие карбамоильные группы в положении 31. В случае использования защитной трет-бутилдиметилсилильной группы, удаление защиты может быть легко осуществлено в мягких кислых условиях.

После введения карбамоильной группы в положение 31 и снятия защиты с окси-группы в положении 42, можно провести карбамоилирование по положению 42, используя амин (через стадию образования карбоната) или изоцианата, отличный от того, который был применен для введения карбамоильной группы в положение 31, и получить соединения, содержащие различные карбамоильные группы в положении 31 и 42. Аналогично соединения, содержащие карбамоильную группу в положении 42, полученные указанным выше способом, могут вступить во взаимодействие с другим амином (через стадию образования карбоната) или изоцианатом, образуя соединения, содержащие различные карбамоильные группы в положении 31 и 42.

Амины и изоцианаты, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, доступны или могут быть приготовлены по способам, известным из литературы.

Под действие настоящего изобретения попадают аналогичные карбаматы рапамицина, в частности (но не только) 29-деметоксирапамицина (патент США 4375464, 32-деметоксирапамицин по номенклатуре Chemical Abstracts); производные рапамицина, в которых восстановлены двойные связи в положении 1-, 3- и/или 5; 42-оксарапамицин (патент США 5023262), 29-дезметилрапамицин (патент США 5093339, 32-дезметилрапамицин по номенклатуре C.A.); 7,29-дезметилрапамицин (патент США 5093338, 7-32-бисдезметилрапамицин по номенклатуре C.A,) и 15-окси- и 15,27-диоксирапамицин (патент США 5102876). Описание этих патентов США приведены здесь в качестве ссылки.

Иммунодепрессивная активность образцов соединений по настоящему изобретению оценивалась in vitro с помощью стандартной фармакологической методики путем определения уровня лимфоцитов (фактор, активирующий лимфоциты) и in vitro с помощью стандартной фармакологической методики путем оценки времени жизни кусочка трансплантата кожи.

Для оценки in vitro иммунодепрессивного эффекта образцов соединений была использована методика разрастания тимоцита, вызванная сомитогеном (фактор, активирующий лимфоциты). Если коротко, то клетки вилочковой железы мышей, имеющие нормальное значение BALB/c, выращивают в течение 72 часов в присутствии фитогемаглютинина и IL - 1 и обрабатывают в течение последних шести часов тимидином, меченным тритием. Клетки выращивают в присутствии или отсутствии различных концентраций рапамицина, циклоспорина A или испытываемого соединения. Клетки отделяют и определяют количество включенной радиоактивности. Ингибирование разрастания лимфы оценивают по изменению в процессах уровня импульсов в минуту от контрольных образцов, не подвергнувшихся воздействию лекарств. Для сравнения в случае каждого соединения проводились аналогичные тесты для рапамицина. Для каждого используемого образца и для рапамицина определяют значение LC₅₀. При использовании его в качестве компаратора для образцов соединений по настоящему изобретению, рапамицин показывает значение LC₅₀ в интервале 2,2 - 9,9 нМ. Результаты, полученные для образцов соединений по настоящему изобретению были также выражены в виде отношения, в котором сравнивается их активность с результатами для рапамицина. Положительная величина этого отношения указывает на иммунодепрессивную активность. Если величина указанного отношения больше единицы, то это указывает на то, тестируемые соединения ингибируют разрастание тимоцита в большей степени, чем рапамицин. Ниже показано, как производится вычисление по указанному отношению.

Образцы соединений по настоящему изобретению также использовались in vivo в тесте по определению времени жизни кусочка трансплантата кожи от BAB/c доноров мужского пола, пересаженного C₃H(H-2K) реципиентам мужского пола. Метод заимствован из R.E.Biillingam, P.B. Medawar, J. Exp. Biol., 28, 385 - 402 (1951). Если коротко, то кусочек трансплантата кожи от донора пересаживают на спину реципиента в виде аллотрансплантата, а изотрансплантат был использован в качестве контрольного. Реципиентам интраперитонально или орально вводили различные концентрации испытываемых соединений. В качестве контрольного образца применяли рапамицин. Контроль отторжения проводят на раципиентах, которые не получали лекарств. Внешний вид трансплантата контролируют ежедневно и наблюдения фиксируют до тех пор, пока трансплантат не высохнет и не превратится в почерневший струп. Этот момент принимается за день отторжения. Среднее время жизни трансплантата (количество дней ±S.D.) из группы, подвергнутой воздействию лекарств, сравнение с контрольной группой. Полученные результаты приведены в таблице. Они выражены в виде среднего времени жизни в днях. Не подвергшиеся воздействию лекарств (контрольные) образцы кусков трансплантатов кожи отторгались в течение 6 - 7 дней. Результаты, представленные в Таблице 1, получены для концентрации 4 мг/кг испытываемых соединений. Время жизни при обработке рапамицином с дозой 4 мг/кг составляет 12,0 ± 1,7 дней.

В приведенной таблице суммируются результаты испытаний образцов соединений по настоящему изобретению, полученные в двух стандартных методиках испытаний.

Результаты стандартных фармакологических тестов указывают на иммунодепрессивную активность соединений по настоящему изобретению как in vitro, так и in vivo. Положительные величины отношения для определения фактора, активирующего лимфоциты, свидетельствуют о подавлении разрастания T-лимфоцитов, что указывает на иммунодепрессивную активность соединений по настоящему изобретению. В то время как пересаженные кусочки трансплантатов кожи без обработки иммунодепрессивным агентом отторгались в течение 6 - 7 дней, увеличенное время жизни кусочков трансплантата кожи, подвергнутых обработке соединениями по настоящему изобретению свидетельствуют об их пригодности в качестве иммунодепрессивных агентов.

На основании этих стандартных фармакологических тестов можно заключить, что указанные соединения могут быть использованы при обработке или предотвращении отторжения таких органов как почка, сердце, легкое, костный мозг, поджелудочная железа (островковые клетки), роговица, тонкая кишка, а также аллотрансплантатов кожи и ксенотрансплантатов клапанов сердца; при лечении аутоиммунных болезней, таких как волчанка, ревматоидный артрит, сахарный диабет, миастения, рассеянный склероз; при лечении воспалительных заболеваний, таких как чешуйчатые лишаи, дерматит, экзема, себорея, воспаления кишечника, воспаление легких, астма и воспаление сосудистой оболочки глазного яблока.

Поскольку соединения по настоящему изобретению структурно подобны рапамицину и карбаматам рапамицина, описанным в патенте США 5118678 и обладает похожим показателем активности, что и карбаматы по патенту США 5118678, следует отметить, что соединения по настоящему изобретению обладают, как предполагается, антигрибковой и антипролиферативной активностью. Поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении плотных опухолей, грибковых инфекций, болезней, связанных с разрастанием сосудов, таких как рестеноз и атеросклероз.

Предполагается, что в случае использования соединений по настоящему изобретению в качестве иммунодепрессивных и антивоспалительных агентов они назначаются вместе с одним или большим количеством других иммунорегулирующих агентов. Такие иммунорегуляторы включают, в частности азатиоприн, кортикостероиды, такие как преднизон или метилпреднизолон, циклофосфамиды, рапамицин A, FK-506, OKT-3 и антитимоцитарный глобулин. Комбинируя соединения по настоящему изобретению с другими подобными лекарствами или агентами, стимулирующими иммунодепрессию или применяющимися для лечения воспалительных процессов, можно для получения желаемого эффекта использовать меньшие количества каждого из агентов. Основы подобной комбинированной терапии были заложены Степковским, исследования которого показали, что совместное использование рапамицина и циклоспорина A в субтерапевтических дозах позволяет значительно увеличить время жизни аллотрансплантата сердца. (Transplantation Proc., 23, 507 (1991)).

Составы для назначения млекопитающим можно готовить как с использованием только соединений по настоящему изобретению, так и совместно с фармакологическими носителями.

Твердые носители могут включать одно или более соединений, которые могут также играть роль ароматизирующих веществ, смазывающих веществ, солюбилизаторов, диспергаторов, наполнителей, смачивателей, вспомогательных материалов при прессовании, связующих или разрыхлителей; это может быть также материал, используемый для инкапсулирования. Используемый в составе порошков носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активные ингредиенты смешивают в нужной пропорции с носителем, который обладает необходимыми для прессования свойствами, и спрессовывают в таблетки нужной формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящими твердыми носителями являются, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.

Жидкие носители применяют для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и аэрозольных композиций. Активные ингредиенты можно растворить или суспензировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смеси или фармакологически приемлемых маслах или жирах. Жидкий носитель может содержать другие фрамацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буфферные добавки, консерванты, подслащиватели, ароматизирующие вещества, суспендирующие агенты, загустители, краски, регуляторы вязкости, стабилизаторы или регуляторы осмотического давления. Подходящими примерами жидких носителей для орального или парентерального назначения являются вода (частично содержащая указанные выше добавки, в частности, производные целюлозы, предпочтительно раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая как одноатомные, так и многоатомные спирты, в частности гликоли) и их производные, масла (в частности перегнанное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального назначения носитель также может быть жирным эфиром, таким как этилолеат или изо-пропилмиристат. Для парентерального назначения используются стерильные жидкие носители в стерильной жидкой форме. Жидкими носителями для аэрозольных композиций может служить галоидированный углеводород или другой фармацевтически приемлемый газ-вытеснитель.

Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно применять, например, в виде внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные растворы можно также назначать внутривенно. Соединения в виде жидких и твердых композиций можно также назначить для орального применения.

Соединения по настоящему изобретению можно назначать ректально в виде обычных суппозиторий. Для использования в виде носовых или внутрибронхиальных ингаляций, а также для вдувания порошка лекарства в верхние дыхательные пути соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде водных или содержащих воду растворов, которые затем можно применять в виде аэрозоля. Соединение по настоящему изобретению можно назначать для использования через кожные покровы в виде бляшки, содержащей активное соединение и носитель, который должен быть инертным по отношению к активному соединению, нетоксичным для кожи и обеспечивать доставку агента в кровяной поток путем системной адсорбции через кожу. Носитель может применять самые разнообразные формы, такие как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные приспособления (occlusive devires). Кремы и мази могут быть в виде вязких жидкостей или полужидких эмульсий как типа "масло в воде", так и типа "вода в масле". Можно использовать пасты, которые состоят из абсорбируемых порошков активных ингредиентов, диспергированных в смеси углеводородов или гидрофильных углеводородов. Разнообразные окклюзивные приспособления, такие как полупрозрачные мембраны, покрывающие контейнер, содержащий активный ингредиент с носителем или без него, или матрицы, содержащие активный ингредиент, используется для облегчения введения активных ингредиентов в кровяной поток. Другие окклюзивные приспособления известны из литературы.

Далее, соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде растворов, кремов или лосьонов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, содержащим 0,1 - 5%, предпочтительно 2%, активного вещества, которыми обрабатывают поверхность, зараженную грибком.

Требования по дозировке меняются в зависимости от вида используемой композиции, степени тяжести проявляемых симптомов болезни и конкретного субъекта, лечение которого проводят. На основании результатов, полученных при проведении стандартных фармакологических испытаний, рекомендуется доза активного соединения составляет 0,1 мкг/кг - 100 мг/кг, предпочтительно в интервале 0,001 - 25 мг/кг и еще более предпочтительно в интервале 0,01 - 5 мг/кг. Лечение обычно начинают с использования небольших доз, меньших чем оптимальная доза данного соединения. Далее дозировку увеличивают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный в данных условиях эффект; точная доза определяется лечащим врачом на основании его опыта по лечению индивидуального субъекта. Фармацевтические композиции предпочтительно должны быть составлены в виде единичных дозировок, в частности, в виде таблеток или капсул. В этом виде композиции можно разделить на единичные дозы, содержащие необходимое количество активного ингредиента; единичная дозировка может быть также приготовлена в фасованной форме, например, в виде упаковок порошков, флаконов, ампул, наполненных шприцев, содержащих жидкость. Формой единичной дозы может быть, например, сама капсула или таблетка или это может быть упаковка, содержащая необходимое количество таких композиций.

Следующие примеры поясняют способы получения образцов соединений по настоящему изобретению.

Пример 1. Эфир рапамицина с карбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 2,0 г рапамицина в 10 мл дихлорметана и 2 мл сухого пиридина охлаждают до -78^oC в атмосфере азота. К раствору прибавляют 662 мг 4-нитрофенилхлорформиата и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 час. Разбавляют смесь водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт в дихлорметане промывают водой, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюируя 33%-ным раствором этилацетата в н-гексане, получают 2,07 г 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в виде белой пенообразной массы.

Раствор 630 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 25 мл дихлорметана обрабатывают при 0^oC газообразным аммиаком в течение 1 час. Полученную суспензию желтого цвета отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюируя 25%-ным раствором н-гексана в этилацетате, получают 430 мг целевого продукта в виде белой пенообразной массы с т.пл. 101 - 103^oC.

ИК спектр (KBr): 3450 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1645 (амидная группа C=O), 1460, 1190, 890, 760 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 4,6 (синглет, 2H, NH₂), 3,40, 3,33, 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃) м.л. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 956 (M^-), 590, 364.

Пример 2. Эфир рапамицина с 2-оксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 270 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 8 мл дихлорметана обрабатывают при -10^oC в атмосфере азота раствором 61 мг этаноламина в 0,5 мл дихлорметана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают при 0^oC в течение 45 минут. Разбавляют смесь 120 мл дихлорметана, промывают IN раствором соляной кислоты, водой, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток хроматографируют через силикагель, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/1), и получают 85 мг целевого продукта в виде белой пенообразной массы с т.пл. 100 - 105^oC.

ИК спектр (KBr): 3430 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C= O), 1520, 1450, 1240, 1080, 985, 760 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,70 (мультиплет, 2H, -CH₂-OH), 3,65 (мультиплет, 2H, -NH-CH₂), 3,38, 3,33, 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1000 (M^-), 590, 408, 297.

Следующие образцы соединений могут быть получены из 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина (методика получения приведена в Примере 1 и подходящего амина, применяя способ, описанный для получения целевого продукта в Примере 2.

Эфир рапамицина с циклогексилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с нафтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-(2-нафтилэтил)карбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 3-цианопропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-оксагексафтор-изо-пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-метоксикарбонил-2-(4-оксифенил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-(2-оксиизоксазолил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-метокси-изо-пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2,2-диметоксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-фосфоноксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-сульфиноэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-метоксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-карбокси-3-(метилсульфинил)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-3-(метилтио)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1,3-(бис-этоксикарбонил)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-этоксикарбонил-2-метилпропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-бутоксикарбонил-2-оксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-2-(4-оксифенил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-2-(5-имидазолил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-(феноксикарбонил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-карбокси-2-метил-2-фосфоноэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-карбофенилметокси-2-(фенилметокси)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-(4-бромфеноксиметил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-(фенилкарбонилокси)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-пропилкарбонилокси-3-метилпропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-фенилметоксикарбонил-3-(3-индолил)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-пропилоксикарбонил-3-(метилтиосульфенил)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-(бутилоксикарбонил)-3-(метилтио)пропиокарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-((4-хлорфенил)метоксикарбонил)-2-(фенилметилтио)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-1-(трифторметил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-(2-метилпропоксикарбонил)-2-хлорэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-этоксикарбонил-3-(аминокарбонил)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-2-(P-(2,3-диоксипропилокси)фосфонокси)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-циано-1-(этоксикарбонил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-2-(карбоксиметилтио)-этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-феноксикарбонил-(2-тиенил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-фенилметоксикарбонил-2-(сульфо)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 4-(этилтио)бутиламинокарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-фенилтиоэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-сульфотиоэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-тиоэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-бензоилтиоэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с фосфонотиоэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-(метилтио)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-этоксикарбонил-2-сульфонилэтилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-(2-хлор-6-фторфенилметилтио)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с N-(2-имидазолил)аминокарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-(N,N-дипропиламино)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-(N,N-бис-(2-оксиэтил)амино)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 2-(N-фенилметил-N-((3-этил-5-метил)-4-изоксазолилметил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-((N-метил-N-карбоксиметил)амино)карбонилметилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с цианометилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-фенил-1-цианометилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-хлор-1-(фенилсульфонил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-изохинолинкарбаминовой кислотой в положении 42
Эфир рапамицина с 1-(4-хлорфенил)-1-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42
Пример 3. Эфир рапамицина с 2-(диметиламино)этилкарбаминовой кислотой в положении 42
Раствор 100 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 2 мл дихлорметана обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота раствором 44 мг N,N-диметилэтилендиамина в 0,5 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 0,5 час. Разбавляют смесь дихлорметаном, промывают водой и сушат при MgSO₄. После фильтрования раствор в дихлорметане охлаждают до 0^oC в атмосфере азота и обрабатывают 1,5 мл 0,1N раствора хлористого водорода в эфире. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме при 56^oC, получая 80 мг целевого продукта в виде твердого белого вещества, которое выделяется в виде дигидрата гидрохлорида с т.пл. 125 - 130^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C= O), 1450, 1240, 1090, 980 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7,36 (1H, -OC(O)NH), 3,34 (мультиплет, 2H, -NHCH₂), 3,34 (мультиплет, -NHCH₂), 3,10 (мультиплет, 2H, CH₂-N⁺(CH₃)₂), 3,26, 3,14, 3,04 (все синглеты, 3H, -OCH₃), 2,76 (синглет, 6H, -N⁺H(CH₃)₂) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1027 (M^-), 590, 435, 167.

Химический анализ:
Вычислено для C₅₆H₈₉N₃O₁₄·HCl· 2H₂O;
C, 61,09; H, 8,60; N, 3,81.

Найдено C, 61,06; H, 8,55; N, 3,91.

Пример 4. Эфир рапамицина с аминокарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 108 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 5 мл дихлорметана обрабатывают при -10^oC в атмосфере азота раствором 6,4 мг гидразина в 0,4 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивают при -10^oC в атмосфере азота в течение 5 час. Суспензию желтого цвета отфильтровывают, фильтрат упаривают и остаток желтого цвета хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (4/1), и получают 52 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 110 - 115^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C=O), 1450, 1090, 750 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,37, 3,34, 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃), м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 971 (M^-), 590, 167.

Пример 5. Эфир рапамицина с оксикарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 210 мг гидроксиламин-гидрохлорида в 3 мл 1N водного раствора KOH разбавляют 3 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при -78^oC в атмосфере азота и прибавляют 110 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина. Полученную смесь перемешивают при 0^oC в атмосфере азота в течение 3 час, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (1/1), и получают 20 мг целевого продукта в виде пенообразного вещества с т.пл. 107 - 110^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C=O), 1450, 1100, 985, 750 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,37, 3,35, 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃), м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 972 (M^-), 913, 950.

Пример 6. Эфир рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 210 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 8 мл дихлорметана обрабатывают при -10^oC в атмосфере азота раствором 122 мг 2-(2-аминоэтил)пиридина в 1 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при 0^oC в атмосфере азота в течение 1 час, разбавляют 200 мл дихлорметана, промывают охлажденным льдом 1N раствором HCl, водой и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (4/1), и получают 70 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 95 - 98^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C=O), 1450, 1250, 1090, 1100, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,52, (дублет, J = 12 Гц, 1H, протон с), 7,59 (триплет 1H, протон b), 7,12 (мультиплет, 2H, протон a), 3,32, 3,31, 3,12 (все синглеты, 3H, -OCH₃), 3,58 (триплет, 2H, протоны e), 2,97 (триплет, 2H, протоны d) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1061 (M^-), 590, 469.

Пример 7. Хлористоводородная соль эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 330 мг эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)-этилкарбаминовой кислотой в положении 42 в смеси 1 мл этилацетата и 4 мл эфира обрабатывают при -78^oC в атмосфере азота 0,5 мл 1N раствора хлористого водорода в эфире. Гидрохлорид образуется мгновенно. Перемешиванием при -78^oC в атмосфере азота продолжают еще в течение 1/4 часа. Продукт выделяют фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая 198 мг целевого продукта в виде белого порошка белого цвета с т.пл. 102 - 110^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C= O), 1450, 1150, 1100, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 8,77, (дублет, J = 12 Гц, 1H, протон с), 8,40 (триплет 1H, протон b), 7,33 (мультиплет, 2H, протон a), 3,43, 3,29, 3,03 (все синглеты, 3H, -OCH₃), 3,63 (триплет, 2H, протоны e), 3,00 (триплет, 2H, протоны d) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1061 (M^-), 590, 469.

Пример 8. Соль метансульфоновой кислоты и эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 16 мг (0,16 ммоль) метансульфоновой кислоты в 1 мл эфира прибавляют при -78^oC в атмосфере азота к раствору 160 мг (0,15 ммоль) эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)-этилкарбаминовой кислотой в положении 42 в 2 мл этилацетата и 4 мл эфира. После того, как смесь нагревается до 20^oC, растворитель декантируют, а остаток трижды растирают с эфиром, получая 108 мг целевого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с т.пл. 95 - 110^oC (с разл.).

ИК спектр (KBr): 3520, 2950, 1725, 1650, 1460, 778 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,74, (дублет, 1H, 6-пиридил), 3,35 (синглет, 3H, OMe), 3,34 (синглет, 3H, OMe), 3,14 (синглет, 3H, OMe), 2,92 (синглет, 3H, метансульфонат) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1061 (M^-), 590.

Пример 9. Соль малеиновой кислоты и эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 21 мг (0,18 ммоль) малеиновой кислоты в 1 мл эфира прибавляют при -78^oC в атмосфере азота к раствору 185 мг (0,17 ммоль) эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)-этилкарбаминовой кислотой в положении 42 в 3 мл этилацетата и 2 мл эфира. После того, как смесь нагревается до 15^oC, ее разбавляют эфиром, растворитель декантируют, а остаток растирают с эфиром. Фильтрованием с последующим разбавлением фильтрата гексаном и повторным фильтрованием получая целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 101 - 117^oC.

ИК спектр (KBr): 3430, 2950, 1725, 1645, 1460, 870 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,76, (дублет, 1H, 6-пиридил), 6,40 (синглет, 3H, винильная группа малеиновой кислоты), 3,35 (синглет, 3H, OMe), 3,34 (синглет, 3H, OMe), 3,15 (синглет, 3H, OMe) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1061 (M^-), 590.

Пример 10. Эфир рапамицина с 2-пиридинилметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 1,05 г 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 20 мл дихлорметана обрабатывают при -10^oC в атмосфере азота раствором 620 мг 2-аминоэтилпиридина в 1 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при 0^oC в атмосфере азота в течение 3 час, разбавляют 180 мл дихлорметана, моют насыщенным раствором NaHCO₃ (3 x 30 мл) и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (4/1), и получают 560 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 94 - 97^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C=O), 1450, 1250, 1100, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,53, (дублет, J = 12 Гц, 1H, протон d), 7,65 (мультиплет, 1H, протон c), 7,27 (дублет, J = 12 Гц, протон a), 7,17 (мультиплет, 1H, протон b), 5,72 (мультиплет, 1H, -NH), 4,49 (дублет, J = 10 Гц, 2H, протоны e), 3,37, 3,32, 3,13 (все синглеты, 3H, -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1047 (M^-), 590, 455.

Пример 11. Хлористоводородная соль эфира рапамицина с 2-пиридинметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 305 мг эфира рапамицина с 2-пиридинметилкарбаминовой кислотой в положении 42 в смеси 1 мл этилацетата и 4 мл эфира обрабатывают при -78^oC в атмосфере азота 0,55 мл 1N раствором хлористого водорода в эфире. Кристаллический продукт образуется мгновенно. Перемешивание при -78^oC в атмосфере азота продолжают еще в течение 1/2 часа, осадок выделяют фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая 270 мг целевого продукта в виде белого порошка с т.пл. 109 - 113^oC.

ИК спектр (KBr): 3430 (OH и NH), 1740 (лактонная и кето-группа C=O), 1645 (амидная группа C= O), 1520, 1455, 1250, 1100 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ/ 8,70, (дублет, J = 12 Гц, 1H, протон d), 8,28 (триплет 1H, протон c), 7,91 (триплет, 1H, протон b), 7,69 (триплет, 1H, протон b), 7,65 (дублет, протон a), 4,39 (дублет, 2H, протоны e), 3,28, 3,14, 3,05 (все синглеты, 3H, -OCH₃), м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1061 (M^-), 590, 469.

Пример 12. Эфир рапамицина с 3-пиридинилметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 6.

Т.пл. 109 - 111^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1645 (амидная группа C=O), 1460, 1250, 1100, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,53, (мультиплет, 2H, протоны c), 7,65 (мультиплет, 1H, протон b), 7,26 (мультиплет, 1H, протон a), 4,39 (дублет, J = 12 Гц, 2H, протоны e), 3,36 (мультиплет), 3,32 (синглет), 3,12 (синглет) (все 3H, -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1047 (M^-), 590.

Пример 13. Хлористоводородная соль эфира рапамицина с 3-пиридинметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 7.

Т.пл. 109 - 111^oC.

ИК спектр (KBr): 3430 (OH и NH), 1740 (лактонная и кето-группа C=O), 1645 (амидная группа C= O), 1520, 1455, 1250, 1100 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 8,71, (мультиплет, 2H, протоны c), 8,25 (дублет, J = 12 Гц, 1H, протон a), 7,91 (мультиплет, 2H, протоны b), 4,34 (дублет, 2H, протоны e), 3,26, 3,14, 3,04 (все синглеты, 3H, -OCH₃), м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1047 (M^-), 590.

Пример 14. Эфир рапамицина с 4-пиридинметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 6.

Т.пл. 109 - 113^oC.

ИК спектр (KBr): 3430 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1645 (амидная группа C=O), 1460, 1250, 1100, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,56, (дублет, J = 12 Гц, 1H, протоны b), 7,24 (дублет, J = 12 Гц, 1H, протоны a),4,40 (дублет, J = 13 Гц, 1H, протоны c), 3,38, 3,33, 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1047 (M^-), 590.

Пример 15. Хлористоводородная соль эфира рапамицина с 4-пиридинметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 7.

Т.пл. 109 - 114^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1645 (амидная группа C=O), 1510, 1455, 1250, 1100, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 8,81, (дублет, J = 13 Гц, 2H, протоны b), 7,81 (дублет, J = 13 Гц, 2H, протоны a), 4,43 (дублет, J = 12 Гц, 1H, протоны e), 3,30, 3,14, 3,04 (все синглеты, 3H, -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1047 (M^-), 590.

Пример 16. Эфир рапамицина с 2-фурилметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Целевое соединение получают аналогично методике, приведенной в Примере 6.

Т.пл. 103 - 105^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1645 (амидная группа C=O), 1520, 1460, 1250, 1100, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,35 (дублет, 1H, протоны b), 6,32 (мультиплет, 1H, протон a), 6,24 (дублет, 1H, протоны c), 4,36 (дублет, J = 13 Гц, 2H, протоны e), 3,36, 3,33, 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1036 (M^-), 590.

Пример 17. Соль метансульфоновой кислоты и эфира рапамицина с 2-пиридинилметилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Целевое соединение получают из соединения по Примеру 10 и метансульфоновой кислоты и выделяют в виде тригидрата.

Т.пл. 92 - 95^oC.

ИК спектр (KBr): 3400 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1640 (амидная группа C=O), 1520, 1450, 1240 - 1160 (сульфонат), 1100, 1040 (сульфонат), 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 8,72 (дублет, J = 13 Гц, 1H, протон e), 8,31 (триплет, 1H, протон c), 7,93 (триплет, 1H, -NH), 7,73 (триплет, 1H, протон b), 7,69 (дублет, J = 15 Гц, 1H, протон a), 4,44 (дублет, J = 10 Гц, 2H, протоны f), 3,29, 3,14, 3,04 (все синглеты, 3H, -OCH₃), 2,31 (синглет, 3H, метансульфонат) м.д.

C/H/N анализ для C₅₉H₂₉N₃O₁₇·3H₂O;
Вычислено: 59,12 7,93 3,50
Найдено: 59,48 7,95 3,41

Пример 18. Эфир рапамицина с 4-оксибутилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 600 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 7,5 мл дихлорметана обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота раствором 300 мг 4-аминобутанола в 0,5 мл дихлорметана. Желтый раствор перемешивают при 0^oC в атмосфере азота в течение 2 час, разбавляют 120 мл дихлорметана, промывают 1N раствором HCl, водой и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают, и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/1), и получают 245 мг целевого продукта в виде твердого вещества с т.пл. 105 - 108^oC.

ИК спектр (KBr): 3420 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1650 (амидная группа C=O), 1530, 1455, 1250, 1110, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,65 (триплет, 2H, -CH₂OH), 3,2 (мультиплет, 2H, -NHCH₂-), 3,37, 3,33 и 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1028 (M^-), 996, 590, 436, 167.

Пример 19. Эфир рапамицина с (S)-1-метил-2-оксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 600 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 7,5 мл дихлорметана обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота раствором 500 мг (S)-(+)-2-амино-1-пропанола в 0,5 мл дихлорметана. Желтый раствор перемешивают при 0^oC в атмосфере азота в течение 2 час, разбавляют 200 мл дихлорметана, моют 1N раствором HCl, водой и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают, и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/1), и получают 156 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т. пл. 99 - 103^oC.

ИК спектр (KBr): 3440 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1650 (амидная группа C=O), 1520, 1455, 1110, 995 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,70 (мультиплет, 2H, -CH₂OH), 3,38, 3,20 и 3,16 (все синглеты, 3H, каждый -OCH₃) 1,15 (дублет, 3H, ) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1014 (M^-), 983, 590, 422, 167.

Пример 20. Эфир рапамицина с (R)-1-метил-2-оксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 600 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 7,5 мл дихлорметана обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота раствором 600 мг (R)-(+)-2-амино-1-пропанола в 0,5 мл дихлорметана. Желтый раствор перемешивают при 0^oC в атмосфере азота в течение 2 час, разбавляют 200 мл дихлорметана, моют насыщенный водным раствором NaHCO₃, 1N раствором HCl, водой и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают, и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/1), и получают 260 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 102 - 106^oC.

ИК спектр (KBr): 3440 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1650 (амидная группа C= O), 1520, 1460, 1110, 1000 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ/ 3,70 (мультиплет, 2H, -CH₂OH), 3,37, 3,33 и 3,14 (все синглеты, 3H, -OCH₃) 1,17 (дублет, 3H, ) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1014 (M^-), 983, 590.

Пример 21. Эфир рапамицина с 2-(2-аминоэтокси)этилкарбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 600 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 7,5 мл дихлорметана обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота раствором 500 мг 2-(2-аминоэтокси)этанола в 0,5 мл дихлорметана. Желтый раствор перемешивают при 0^oC в атмосфере азота в течение 1,5 час, разбавляют 150 мл дихлорметана, моют насыщенный водным раствором NaHCO₃, 1N раствором HCl и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/1), и получают 265 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 100 - 102^oC.

ИК спектр (KBr): 3430 (OH и NH), 1720 (лактонная и кето-группа C=O), 1650 (амидная группа C=O), 1520, 1455, 1110, 1020, 995 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,74 (триплет, 2H, -CH₂OH), 3,58 (мультиплет, 6H, -CH₂OCH₂-CH₂-O-), 3,38, 3,33 и 3,14 (все синглеты, 3H, каждый -OCH₃) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1044 (M^-), 590, 452, 167.

Пример 22. Эфир рапамицина с 4-(2-оксиэтил)пиперазин-1-карбаминовой кислотой в положении 42.

Раствор 1-(2-оксиэтил)пиперазина (130 мг, 1,0 ммоль) в 1 мл сухого дихлорметана прибавляют при -8^oC в атмосфере азота к раствору 330 мг (0,31 ммоль) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 6 мл сухого дихлорметана и перемешивают при этой температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, водную фазу, экстрагируют дихлорметаном, органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают, получая белое пенообразное вещество. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - 2% раствор метанола в дихлорметане) получают 140 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 112 - 120^oC.

ИК спектр (KBr): 3450, 2950, 1725, 1650, 1460, 1250, 995 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,64, (триплет, J = 5,2 Гц, 2H, H_d), 3,51 (широкий мультиплет, 4H, H_a), 3,39 (синглет, 3H, OMe), 3,33 (синглет, 3H, OMe), 3,14 (синглет, 3H, OMe), 2,57 (триплет, J = 5,2 Гц, 2H, H_c), 2,49 (широкий мультиплет, 4H, H_b) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1069 (M^-), 590.

Пример 23. Эфир рапамицина с 4-(3-оксипропил)пиперазин-1-карбоновой кислотой в положении 42
Раствор 130 мг (0,90 ммоль) 1-(3-оксипропил)пиперазина в 2 мл сухого дихлорметана прибавляют при -5^oC в атмосфере азота к раствору 320 мг (0,30 ммоль) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 6 мл сухого дихлорметана и дают смеси нагреться при перемешивании до температуры 20^oC. Через 4 часа реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - 2 - 3% раствор метанола в дихлорметане), получая 115 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 104 - 113^oC.

ИК спектр (KBr): 3430, 2930, 1715, 1640, 1450, 1240, 985 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,81 (триплет, J = 5,2 Гц, 2H, H_d), 3,49 (широкий мультиплет, 4H, H_a), 3,38 (синглет, 3H, OMe), 3,33 (синглет, 3H, OMe), 3,13 (синглет, 3H, OMe), 2,62 (триплет, J = 5,2 Гц, 2H, H_c), 2,48 (широкий мультиплет, 4H, H_b) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1083 (M^-), 590.

Пример 24. Эфир рапамицина с (3-(бис(2-оксиэтил)амино)пропил)-карбоновой кислотой в положении 42.

Раствор 130 мг N-(3-аминопропил)диэтаноламина (0,80 ммоль) в 2 мл сухого дихлорметана прибавляют при 0^oC в атмосфере азота к раствору 330 мг (0,31 ммоль) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 8 мл сухого дихлорметана и перемешивают при температуре в течение часа. Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органический слой моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - 5% раствор метанола в дихлорметане), получают 150 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 93 - 107^oC.

ИК спектр (KBr): 3420, 2935, 1715, 1640, 1450, 995 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 5,69 (широкий мультиплет, 1H, H_j), 3,67 (мультиплет, 6H, H_e и H_h), 3,36 (синглет, 3H, OMe), 3,33 (синглет, 3H, OMe), 3,14 (синглет, 3H, OMe), 2,68 (мультиплет, 6H, H_f и H_g) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1101 (M^-), 590.

Пример 25. Эфир рапамицина с диокси-изо-пропилкарбаминовой кислотой в положении 42.

К раствору 600 мг серинола в 3 мл этанола при -10^oC в атмосфере азота прибавляли 250 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 1 мл хлороформа. Полученный раствор перемешивают при -10^oC в атмосфере азота в течение 2 час, разбавляют 120 мл хлороформа, моют водой (3 х 20 мл) и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (4/1), и получают 90 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 108 - 113^oC.

ИК спектр (KBr): 3450 (OH и NH), 1730 (лактонная и кето-группа C=O), 1655 (амидная группа C= O), 1520, 1460, 1100, 1000 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 4,69 (мультиплет, 1H, протон C-42), 3,75 - 3,84 (мультиплет, 4H, -CH₂-) м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1030 (M^-), 590, 438.

Пример 26. Эфир рапамицина с морфолин-4-карбоновой кислотой в положении 42.

Раствор 95 мг (1,1 ммоль) морфолина в 1 мл сухого дихлорметана прибавляют при -5^oC в атмосфере азота к перемешиваемому раствору 330 мг (0,31 ммоль) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 6 мл дихлорметана; перемешивание продолжают при -5^oC в течение 4,5 часов, а затем 2 часа при температуре 20^oC. Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органическую фазу моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - 1 - 1,6% раствор метанола в дихлорметане), получая 70 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 105 - 115^oC.

ИК спектр (KBr): 3450, 2950, 1710, 1650, 1250, 993 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,64 (4H, 3-морфолин), 3,46 (триплет, J = 4,9 Гц, 4H, 2-морфолино), 3,37 (синглет, 3H, OMe), 3,32 (синглет, 3H, OMe), 3,12 (синглет, 3H, OMe) м. д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1026 (M^-), 590.

Пример 27. Эфир рапамицина с 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислотой в положении 42
Раствор 95 мг (0,95 ммоль) 1-метилпиперазина в 2 мл дихлорметана прибавляют при 0^oC в атмосфере азота к раствору 310 мг (0,29 ммоль) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 6 мл дихлорметана; перемешивание продолжают при 0^oC в течение 2 часов, а затем 2 часа при температуре 20^oC. Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органическую фазу моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - 2,0 - 3,0% раствор метанола в дихлорметане), получая 120 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 108 - 116^oC.

ИК спектр (KBr): 3450, 2945, 1710, 1650, 1460, 1240, 1110, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 3,50 (широкий мультиплет, 4H, 2-пиперазин), 3,39 (синглет, 3H, OMe), 3,33 (синглет, 3H, OMe), 3,14 (синглет, 3H, OMe), 2,36 (широкий мультиплет, 4H, 3-пиперазин), 2,30 (синглет, 3H, NMe), м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1039 (M^-), 590.

Пример 28. Эфир рапамицина с пиперазин-1-карбоновой кислотой в положении 42
Раствор 190 мг (2,2 ммоль) пиперазина в 4 мл дихлорметана прибавляют при 0^oC в атмосфере азота к раствору 550 мг (0,51 ммоль) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 12 мл дихлорметана и перемешивают в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органическую фазу моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - 5% раствор метанола в дихлорметане), получая 350 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 120 - 131^oC.

ИК спектр (KBr): 3460, 2950, 1705, 1650, 1460, 1245, 990 см^-1. Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 4,8 (широкий мультиплет, 1H, NH), 3,46 (широкий мультиплет, 4H, 2-пиперазин), 3,39 (синглет, 3H, OMe), 3,33 (синглет, 3H, OMe), 3,14 (синглет, 3H, OMe), 2,36 (широкий мультиплет, 4H, 3-пиперазин), 2,83 (широкий мультиплет, 4H, 3-пиперазин), м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1025 (M^-), 590.

2. Примеры препаративных форм фармацевтической композиции.

Пример 1. Таблетки.

Ингредиенты - Количество, мг
Соединение примера 10 - 40
Крахмал - 30
Микрокристаллическая целлюлоза - 20
Поливинилпирролидон (10% р-р в воде) - 4
Натрий карбоксиметилкрахмал - 4.5
Стеарат магния - 0.5
Тальк - 1
Всего - 100
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш шкалы США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и смесь пропускают через сито N 45 меш шкалы США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50 - 60^oC и пропускают через сито N 18 меш шкалы США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш шкалы США затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют на таблеточной машине, получая таблетки весом 100 мг каждая.

Пример 2. Суппозитории.

Ингредиенты - Количество, мг
Соединение примера 26 - 200
Глицериды насыщенных жирных кислот - До 2000
Активный ингредиент пропускают через сито N 60 меш шкалы США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимально необходимого тепла. Смесь затем выливают в форму для суппозитория номинальной вместимости 2 г и оставляют для охлаждения.

Пример 3. Суспензии.

Ингредиенты - Количество
Соединение примера 9 - 50 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Отдушка - по необходимости
Краситель - по необходимости
Очищенная вода - До 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито N 45 меш шкалы США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородной пасты. Раствором бензойной кислоты, отдушку и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для достижения требуемого объема.

Формула изобретения

1. Производные рапамицина общей формулы I

где R¹ представляет собой группу -CONH-[(CR³R⁴)_m (-A-(CR⁵R⁶)_n)_p]_q-B
или

R² представляет собой водород;
каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, гидроксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой, содержащей 2 - 12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной группой, содержащей 3 - 12 атомов углерода арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, арильный фрагмент которой может быть фенильной, пиразильной, пиперидинильной или пиридильной группой, группой -NR⁷R⁸
B является алкенильной группой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, группами -OR⁷, -NR⁷R⁸;
каждый R⁷ или R⁸ независимо является атомом водорода;
A представляет собой группу -CH₂-, -O-;

представляет собой морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно моно-, ди- или тризамещенную алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода;
m равно 0 - 6;
n равно 0 - 6;
p равно 0 - 1;
q равно 0 - 1;
или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ является группой

3. Соединение по п.1, которое является эфиром рапамицина и 4-(2-оксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

4. Соединение по п.1, которое является эфиром рапамицина и 4-(3-оксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

5. Соединение по п.1, которое является эфиром рапамицина и 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

6. Соединение по п.1, которое является эфиром рапамицина и морфолин-4-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

7. Соединение по п.1, которое является эфиром рапамицина и пиперазин-1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

8. Производные рапамицина общей формулы

где R¹ представляет собой группу -CONH-[(CR³R⁴)_m (-A-(CR⁵R⁶)_n)_p]_q-B; R² представляет собой водород;
каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, арильный фрагмент которой может быть фенильной, пиразильной, пиперидинильной или пиридильной группой, группой -NR⁷R⁸;
B представляет собой группы DR⁷ или -NR⁷R⁸;
A представляет собой группу -CH₂- или -O-;
каждый R⁷ или R⁸ независимо является атомом водорода;
m равно 0 - 6;
n равно 0 - 6;
p равно 0 - 1;
q равно 0 - 1;
или его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.8, в котором m равно 2, n равно 0, p равно 1, q равно 1, а A является группой -O-.

10. Соединение по п. 8, которое является эфиром рапамицина с 2-оксиэтилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

11. Соединение по п. 8, которое является эфиром рапамицина с 2-(диметиламино)этилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

12. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с аминокарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

13. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с оксикарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

14. Соединение по п. 8, которое является эфиром рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

15. Соединение по п.8, которое является хлористоводородной солью эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислотой по положению 42.

16. Соединение по п.8, которое является солью метансульфоновой кислоты и эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)- этилкарбаминовой кислотой по положению 42.

17. Соединение по п.8, которое является солью малеиновой кислоты и эфира рапамицина с 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислотой по положению 42.

18. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с 2-пиридинилметилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

19. Соединение по п.8, которое является хлористоводородной солью эфира рапамицина с 2-пиридинметилкарбаминовой кислотой по положению 42.

20. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с 3-пиридинилметилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

21. Соединение по п.8, которое является хлористоводородной солью эфира рапамицина с 3-пиридинметилкарбаминовой кислотой по положению 42.

22. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с 4-пиридинилметилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

23. Соединение по п.8, которое является хлористоводородной солью эфира рапамицина с 4-пиридинилметилкарбаминовой кислотой по положению 42.

24. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с 2-фурилметилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

25. Соединение по п.8, которое является солью метансульфоновой кислоты и эфира рапамицина с 2-пиридинилметилкарбаминовой кислотой по положению 42.

26. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с 4-оксибутилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

27. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с (S)-1-метил-2-оксиэтилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

28. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с (R)-1-метил-2-оксиэтилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

29. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с 2-(2-аминоэтокси)этилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

30. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с диокси-изо-пропилкарбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

31. Соединение по п.8, которое является эфиром рапамицина с (3-(бис(2-оксиэтил)амино)пропил)карбаминовой кислотой по положению 42 или его фармацевтически приемлемой солью.

32. Способ стимулирования иммунодепрессии, заключающийся во введении достаточного для стимулирования иммунодепрессии количества соединения по п. 1, имеющего общую формулу

где R¹ представляет собой группу -CONH-[(CR³R⁴)_m (-A-(CR⁵R⁶)_n)_p]_q-B; или

R² представляет собой водород;
каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, гидроксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой, содержащей 2 - 12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной группой, содержащей 3 - 12 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, арильный фрагмент которой может быть фенильной, пиразильной, пиперидинильной или пиридильной группой, группой -NR⁷ R⁸;
B является алкенильной группой, содержащей 2 - 7 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, группами -OR⁷, -NR⁷R⁸;
каждый R⁷ или R⁸ независимо является атомом водорода;
A представляет собой группу -CH₂-, -O-;

представляет собой морфолинильную или пиперазинильную группу, необязательно моно-, ди- или тризамещенную алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода;
m равно 0 - 6;
n равно 0 - 6;
p равно 0 - 1;
q равно 0 - 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.

33. Способ по п.32, в котором стимулирование иммунодепрессии вызывается для предотвращения или лечения отторжений или гомологичной болезни.

34. Способ по п.33, в котором стимулирование иммунодепрессии используется при лечении аутоиммунных болезней, воспалительных процессов или гиперпролиферативных заболеваний сосудов.

35. Способ стимулирования иммунодепрессии, заключающийся во введении достаточного для стимулирования иммунодепрессии количества соединения по п.8, общей формулы

где R¹ представляет группу -CONH-[(CR³R⁴)_m (-A-(CR⁵R⁶)_n)_p]_q-B;
R² представляет собой водород;
каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶ независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7 - 10 атомов углерода, арильный фрагмент которой может быть фенильной, пиразильной, пеперидинильной или пиридильной группой, группой -NR⁷R⁸;
B представляет собой группы -OR⁷ или NR⁷R⁸;
A представляет собой группу -CH₂- или -O-;
каждый R⁷ или R⁸ независимо является атомом водорода;
m равно 0 - 6;
n равно 0 - 6;
p равно 0 - 1;
q равно 0 - 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.

36. Фармацевтическая композиция, обладающая стимулирующей иммунодепрессию активностью, отличающаяся тем, что включает достаточное для стимулирования иммунодепресии количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

37. Фармацевтическая композиция, обладающая стимулирующей иммунодепрессию активностью, отличающаяся тем, что включает достаточное для стимулирования иммунодепрессии количество соединения по п.8 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Приоритет по пунктам:
13.10.92 по пп.8, 35, 37;
23.04.93 по пп.1, 32, 36.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 13.10.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007        БИ: 35/2007

---