Способ удаления фосфорсодержащих отходов, образующихся при получении солей омега-амино-(c2 - c6)алкилиден-1- гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот, и осажденная смесь солей, содержащих кальций и фосфор

 

Изобретение относится к способу удаления фосфорсодержащих отходов, образующихся при получении солей омега-амино-(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот, который включает стадии: а) контактирование водной среды после отделения солей омега-амино-(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бис-фосфоновых кислот с соединением хлорида кальция, взятым в количестве 2-10 мас. ч. на 100 об.ч. среды, b) контактирование раствора со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в количестве, достаточным для того, чтобы вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор, с) контактирование смеси со стадии (b) с кислотой, чтобы довести pH водной части смеси до величины 6-8 и вызвать осаждение указанных солей, содержащих кальций и фосфор, d) отделение смеси солей, содержащих кальций и фосфор. Изобретение относится также к осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор. Полученные соли можно удалить путем сжигания, захоронения в почву или использовать в качестве удобрения. 2 с. и 8 з.п.ф-лы, 3 ил.

Изобретение касается способа удаления фосфорсодержащих веществ, POx алендроната и побочных продуктов алендроната из неочищенных маточных растворов, образующихся в процессе бисфосфатного синтеза, с использованием методики осаждения и нейтрализации с применением CаCl2 и CaO и фильтрования.

Уровень техники.

Алендронат натрия, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1-бисфосфоновой кислоты является многообещающим новым средством для борьбы с ресорбцией кости при болезнях костей, включая остеопорез, особенно у женщин в постклиматерическом периоде. Это соединение, его применение и способ получения описаны в патентах США 4922007 и 5019651, принадлежащих фирме "Мерк энд ко, Инк".

В промышленных процессах алендроната натрия, описанных в этих патентах, образуется в качестве отходов большие объемы растворимых фосфорсодержащих веществ (POx), включая натриевые соли фосфатов, фосфитов и пирофосфатов.

Однако на оборудовании для обработки сочных вод (WWTP) при круглосуточной работе можно обработать сточные воды с содержанием около 1-10 ppm (мг/л) фосфора на литр стоков.

Однако в процессе синтеза алендроната могут получаться до 500 мг фосфора в виде POx на литр сточных вод в сутки, что значительно пр6вышает во многих географических регионах предельно допустимые нормы для очистки сточных вод и сброса сточных вод.

Один общий метод этой проблемы включает пропускание потока сточных вод через аклиматизированные культуры ила с целью биоразложения отходов, содержащих POx и метансульфокислоты (МСК).

Однако этот метод страдает тем недостатком, что активный ил ежедневно может перерабатывать только небольшое количество POx и МСК. Например, при нагрузке 1000 фунтов (454 кг) по веществам, характеризующимся биологической потребностью в кислороде (БПК), активный ил может обычно поглощать из сточных вод, используя в качестве питания для микроорганизмов, только 5-10 фунтов в сутки (2,27-4,54 кг/сутки) фосфора.

Поэтому было бы весьма желательным найти способ извлечения и повторного использования (не в данном процессе) фосфорсодержащих веществ POx, присутствующих в сточных водах, экологически безопасным, эффективным и экономичным способом.

Краткое описание фигур.

Фиг. 1 иллюстрирует общую схему химических реакций бисфосфонатного процесса получения алендроната натрия.

Фиг. 2 иллюстрирует общую технологическую схему бисфосфонатного процесса получения алендроната натрия.

Фиг.3 иллюстрирует стадию осаждения соединениями кальция и удаления фосфора.

Краткое изложение изобретения.

Было обнаружено, что остаточные фосфорсодержащие вещества, POx, находящиеся в неочищенных водных маточных растворах, которые образуются в бисфосфонантном процессе получения алендроната натрия, можно эффективно удалять методом осаждения, включающим добавление хлорида кальция, затем добавление извести с последующей нейтрализацией и фильтрованием. Осадок на фильтре, содержащий неочищенные POx, который также содержит остатки алендроната и побочных продуктов его синтеза, можно удалить различными экологически приемлемыми методами, например путем захоронения в почву, сжигания или утилизации фосфора в качестве удобрения.

В этом изобретении предложен способ, включающий следующие стадии; а) контактирование водной среды с pH примерным 4-8, например, раствора, содержащего соли, например, натрия, калия, кальция, омега-амино (С26)алкилиден-1-гирокси-1,1-бисфосфорной кислоты, метансульфокислоты, фосфористой кислоты и фосфорной кислоты, с соединением хлорида кальция в количестве 2-10 вес. ч. хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 об. ч. среды при комнатной температуре; b) контактирование указанной среды со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в достаточном количестве, чтобы увеличить pH до примерно 10-12 и вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор; с) контактирование указанной смеси со стадии (b) с кислотой, например, соляной кислотой, серной кислотой, с целью довести pH водной части смеси до примерно 6-8, чтобы вызвать практически полное осаждение солей, содержащих кальций и фосфор; d) отделение указанной осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор, от водной среды.

Краткое описание изобретения и предпочтительные варианты воплощения изобретения.

Общая химическая схема процесса получения алендроната натрия, как показано на фиг. 1, включает в себя три стадии: реакцию бисфосфонирования, водное гашение с контролируемым pH, и стадию гидролиза и кристаллизации неочищенного продукта. Процесс можно проводить или периодическим, или непрерывным способом, с использованием стандартного оборудования.

В реакции бисфосфонирования (см. патент США 4922007) гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) реагирует с треххлористым фосфором (PCl3) и фосфористой кислотой (H3PO3) в метансульфокислоте (МСК) в качестве растворителя при температуре в течение примерно 0,5 до 3 ч. Реакцию обычно можно проводить при атмосферном давлении. Как видно из фиг. 1, исходным продуктом реакции является пирофосфат (PP) и многомерные предшественники алендроната (не показаны).

Затем реакционную смесь гасят в воду, при контролируемом pH, поддерживая pH в пределах от примерно 4 до 7 при помощи водного раствора каустической соды. Затем устанавливают pH 4-5, например 4,3-4,7 и нагревают под давлени6м, например, от 1 до 10 атм, предпочтительно используя интервал давлений от 1 до 4 атм, при температуре от примерно 100 до 150oC в течение от примерно 2 до 30 ч до практически полного превращения пирофосфата и многомерных предшественников в алендронат натрия. Незначительная оставшаяся часть, которая не превратилась в алендронат натрия, называется "побочными продуктами синтеза алендроната".

Кристаллизацию неочищенного продукта проводят, охлаждая гидролизную смесь о примерно 10-60oC, например, до 50oC, и устанавливая pH о примерно 4-5, предпочтительно используя интервал 4,2-4,7, путем добавления водного раствора каустической соды или соляной кислоты, получая в результате кристаллический алендронат натрия (тригидрат), который фильтруют, собирают, очищают и перерабатывают.

Общая технологическая схема процесса получения алендроната натрия показана на фиг. 2.

Как видно из рисунка, исходную смесь ГАМК готовят из смеси ГАМК, МСК и H3PO3, и подают смесь вместе с PCl3 в реакционный сосуд для проведения реакции бисфосфонирования, для получения пирофосфата (PP).

После стадии бисфосфорирования реакционная смесь реагирует с водным раствором акустической соды на стадии гашения при контролируемом pH от 4 до 7 с образованием пирофосфата натрия (другие пирофосфаты не показаны), и затем смесь нагревают при повышенных давлении и температуре на следующей стадии гидролиза с образованием алендроната натрия.

Гидролизную смесь охлаждают, устанавливают pH в пределах от 4 до 5, и при этом тригидрат алендроната мононатрия осаждается в виде неочищенной кристаллизационной массы.

Неочищенный закристаллизованный алендронат натрия фильтруют, влажный осадок промывают минимальным количеством холодной деминерализованной (ДМ) воды, отделяют от неочищенного маточного раствора и затем подвергают стадии чистой кристаллизации из воды.

Чистый кристаллизованный алендронат натрия, имеющий фармацевтически приемлемое качество, собирают и размалывают, получая чистый, рыхлый измельченный алендронат натрия, который может быть дополнительно обработан для фармацевтических дозированных рецептур.

Газообразные побочные продукты со стадии бисфосфонирования, состоящие в основном из HCl, PCl3, и пар со стадии гашения и кристаллизации неочищенного продукта, содержащий следы диметилдисульфида (ДМДС), подают в скруббер, содержащий воду, каустическую соду и гипохлорит натрия, с получением технологического потока сточных вод, содержащих главным образом смесь Na2HPO3, Na2HPO4, Na3PO3, Na3PO4 и хлористый натрий, который можно выгрузить на установку для очистки сточных вод в контролируемых условиях. Неочищенные маточные растворы (MLS) можно пропустить через слой активированного угля, чтобы удалить диметилсульфид (ДМДС), и фильтрат собрать в резервуар для осаждения POx и алендроната. POx можно частично или полностью удалить, используя методику осаждения с помощью CaCl2 и Ca), описанную здесь.

Неочищенные маточные растворы сначала пропускают через слой активированного угля, чтобы удалить диметилдисульфид (ДМДС), и затем подают в резервуар для осаждения, куда подается CaCl3, известь, и в котором регулируется pH, как показано на фиг.3.

Новый аспект настоящего изобретения заключается в новом способе обработки (повторного использования) удаления получаемых очищенных маточных растворов.

Неочищенный маточный раствор (MLS) содержит примерно 5-10 вес.% фосфатов и фосфитов, в виде POx, 22-25% МСК, 5% NaCl, 1-2% ГАМК, 0,5-1% алендроната натрия и побочных продуктов его синтеза и 60-65% воды.

На начальной стадии добавляют соединение CaCl2 в количестве от примерно 2 до 10 вес.% на объем маточного раствора и обычно 2-4% вес/об., взятый в виде безводного CaCl2. Обычно CaCl3 для удобства используется в виде гексагидрата, хотя можно также использовать более дорогой безводный CaCl2. Цель добавления CaCl2 в начале процесса состоит в том, чтобы увеличить ионную силу жидкой среды, чтобы провести высаливание образующихся впоследствии солей, содержащих кальций и фосфор.

Затем добавляют CaO (известь) в достаточном количестве), обычно 3-7% вес/объем, и обычно около 5% вес/объем, чтобы растворить ее в маточном растворе и получить pH примерно 10-12, чтобы облегчить последующее осаждение POx соединений.

После этого смесь нейтрализуют путем добавления, например, соляной кислоты, чтобы снизить pH до примерно 6-8, например, до 7. Полученную суспензию перемешивают в течение примерно 2-4 ч, чтобы гарантировать максимально возможное осаждение всех веществ POx в маточном растворе.

Исключение добавления CaCl2 или стадии нейтрализации приводит к снижению степени извлечения POx. Степень извлечения POx примерно 90-95 +% достигается при использовании способа, предложенного в настоящем изобретении. Однако, добавление только одного CaO дает степень извлечения около 60%. Более того, использование CaCl2 и CaO без стадии нейтрализации дает степень извлечения около 88%.

Дополнительным преимуществом этой методики удаления POx является то, что остаточный алендронат натрия, который является активным ингредиентом лекарств, а также побочные продукты синтеза алендроната также селективно и количественно удаляются из осадка на фильтре, содержащего POx.

После осаждения при помощи CaO суспензию фильтруют и промывают на фильтре водой, причем предпочтительно деминерализованной (ДМ) водой. Фильтраты отводят на установку для обработки сточных вод или на регенерацию растворителя, или, если содержание POx достаточно низкое, на отдельную стадию разложения с помощью бактерий для обработки орт метансульфокислоты (МСК) перед подачей на установку обработки сточных вод.

Для биоразложения МСК можно использовать стадию микробиологического разложения при помощи аклиматизированой культуры ила, в ходе которой на ил подаются повышающиеся концентрации МСК в сточной воде при поддержании pH, БОП, времени гидравлической обработки и плотности ила в оптимальных для данного процесса пределах.

Осажденный на фильтре осадок POx, который содержит в основном CaHPO3, CaHPO4 и алендронат кальция, можно высушить и использовать для внесения в почву, отправить на сжигание или возвратить на завод по производству удобрений для экстракции соединений фосфора, которые модно использовать.

При средней производительности данный процесс можно проводить в периодическом режиме. Однако процесс удаления POx также можно организовать как непрерывный процесс при проведении его в крупном масштабе.

Эффективность удаления POx в данном процессе является функцией используемых реагентов и pH. Альтернативным реагентом, который можно использовать для осаждения POx, является Al(OH)3, но это только добавляет новый катион к уже сложному потолку отходов. Кроме того, было найдено, что Al+++ менее эффективен, чем Ca++ для удаления POx из этого потока.

Описанный здесь способ извлечения POx также можно использовать в других процессах бисфосфонирования, где в качестве исходных веществ могут быть использованы соответствующие аминокислоты для получения следующих омега-амино (C2-C6)-алкилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, -амино-1-гидроксипропилен-1,1-бисфосфоновая кислота, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновая кислота и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновая кислота. Термин "омега-амино" используется здесь, чтобы указать на наличие аминогруппы у концевого углеродного атома алкилиденовой цепи на противоположном конце от бисфосфатного углерода атома.

Следующие примеры иллюстрируют осуществление изобретения так, как это представляют себе изобретатели.

Пример 1.

Добавление CaCl2 и Ca) и нейтрализация К 1 л обработанного активным углем (для удаления ДМДС) неочищенного маточного раствора для получения алендроната натрия )pH4,5) при комнатной температуре (20-26oC) добавляют 70 г хлористого кальция (CaCl2) и перемешивают 15 мин (pH4, T=20-25oC).

Затем добавляют 50 г извести (CaO и быстро перемешивают в течение 30 мин (pH 12). Величина pH и температура при этом обычно возрастала до примерно 12 и 45oC соответственно.

После этого добавляли концентрированную HCl (36%), чтобы довести pH смеси приблизительно до 7. Чтобы стабилизировать величину pH на уровне 7, может оказаться необходимым добавлять HCl несколько раз. Для этого требуется приблизительно 75 мл 36%-ной HCl. Нейтрализация заканчивалась, когда величина pH около 7 оставалась стабильной в течение по крайней мере 10 мин. Повышение температуры обычно было минимальным (5oC).

Смесь оставляли для перемешивания в течение 5 мин, затем филировали через фильтровальную бумагу Whatman # 4 на воронке Бюхнера под вакуумом. Осадок на фильтре промывали 2-5 объемами ДМ воды, чтобы удалить остаточный МСК и NaCl из осадка на фильтре. Промывные воды соединяли с фильтратом для выделения МСК. Общее время фильтрования обычно составляло около 1 ч.

Фильтрат можно обработать с помощью системы активного ила, описанной выше. Осадок CaPOx накапливается для последующего удаления.

Эффективность удаления (извлечения) POx составляла 96-98%.

Весь процесс удаления POx можно записать следующим образом: Неочищенный маточный раствор + 70 г/л CaCl2 (смешение) + 50 г/л извести (смешение) + регулирование pH при помощи HCl до величины pH 7, с последующим фильтрованием и промывкой ДМ водой.

Повторение описанного выше процесса без стадий добавления CaCL2 и нейтрализации дало степень извлечения POx только около 60%.

Повторение описанного выше процесса без заключительной стадии нейтрализации pH дало степень извлечения POx только около 88%.

Формула изобретения

1. Способ удаления фосфорсодержащих отходов, образующихся при получении солей омега-амино(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот, отличающийся тем, что включает стадии: а) контактирование водной среды, после отделения солей омега-амино(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот и содержащей остатки соли омега-амино(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновой кислоты, солей метансульфокислоты, фосфористой и фосфоновой кислот, с соединением хлорида кальция, взятым в количестве 2 - 10 мас. ч. на 100 об. ч. среды, причем количество соединения хлорида кальция рассчитывают на основе безводного хлорида кальция; b) контактирование указанного раствора со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор; с) контактирование указанной смеси со стадии (b) с кислотой, чтобы довести pH водной части смеси до величины примерно 6 - 8 и вызвать осаждение указанных солей, содержащих кальций и фосфор; d) отделение указанной осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор, из водной среды.

2. Способ по п.1, в котором указанную омега-амино(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновую кислоту выбирают из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты.

3. Способ по п.2, в котором указанная омега-амино(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилен-1,1-бисфосфоновой кислотой.

4. Способ по п. 1, в котором указанные соли омега-амино(С26)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновой кислоты, метансульфокислоты, фосфористой и фосфорной кислот являются натриевыми солями.

5. Способ по п.1, в котором указанный хлорид кальция находится в гексагидратной форме.

6. Способ по п.1, в котором указанный хлорид кальция на стадии (а) присутствует в количестве 2 - 7 мас. ч. хлорида кальция на 100 об. ч. среды.

7. Способ по п.1, в котором pH среды на стадии (b) равен примерно 10 - 12.

8. Способ по п.1, в котором добавляемая на стадии (с) кислота представляет собой соляную кислоту.

9. Осажденная смесь солей, содержащих кальций и фосфор, полученная способом по п.1.

10. Осажденная смесь солей по п.9, содержащая алендронат.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым содержащим четвертичный азот соединениям фосфонатов и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, имеющим общую структуру I

Изобретение относится к новым тиозамещенным пиридинилбисфосфоновым кислотам ф-лы R2-Z-Q-(CR1R1)n-CH[P(O)(OH)2]2 (I), где R1-H, -SH, -(CH2)mSH или -S-C(O)-R3, R3 - C1-C8-алкил, m = 1 - 6, n = 0 - 6, Q - ковалентная связь или -NH-, Z - пиридинил, R2 - H, -SH, -(CH2)m, SH, -(CH2)mS-C(O)R3 или -NH-C(O)-R4-SH, где R3 и m имеют указанные значения, R4 - C1-C8-алкилен, или их фармацевтически приемлемым солям или эфирам

Изобретение относится к производным гуанидиналкил-1,1-бис фосфоновой кислоты, способу их получения и к их применению
Изобретение относится к области химии фосфорорганических соединений, в частности к способам получения гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, применяемой в медицине и косметике в качестве антивирусного препарата

Изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоновой кислоты, в особенности к новым, галогензамещенным амидам и эфир-амидам (сложный эфир-амидам) метиленбисфосфоновой кислоты, способам получения этих новых соединений, также как к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения

Изобретение относится к водоподготовке питательной и оборотной воды, а также может использоваться при водоподготовке питьевой воды с использованием для обеззараживания химических реагентов, таких как хлор, озон, фтор

Изобретение относится к способам очистки сточных вод от ионов тяжелых металлов и может найти применение на заводах металлоизделий и предприятиях цветной металлургии

Изобретение относится к способам очистки сточных вод от ионов тяжелых металлов и может найти применение на заводах металлоизделий и предприятиях цветной металлургии
Изобретение относится к дезинфицирующим водным растворам на основе ионов серебра, полученных методом электролиза

Изобретение относится к устройствам для флотационной очистки сточных вод от нефтепродуктов, жиров, взвешенных частиц и других загрязнителей

Изобретение относится к водоочистительной технике, в частности к фильтрующим устройствам для очистки радиоактивной воды пеналов или бассейнов при краткосрочном периодическом хранении негерметичных отработавших тепловыделяющих сборок (ОТВС), при сливе воды из разгрузочно-загрузочной машины (РЗМ) в специальный бак, а также при водоподготовке вод, содержащих хлор- и йодорганические соединения

Изобретение относится к способам обработки жидких сред, таких как соки, вина, напитки, а также может использоваться для очистки природных вод в процессах подготовки воды питьевого качества и очистки сточных вод от ионов тяжелых металлов, нефтепродуктов и взвешенных веществ

Изобретение относится к области очистки питьевой и сточной воды и распространяется на технологическое оборудование приготовления жидкого химического реагента флокулянта для коагуляции частиц ила в воде

Изобретение относится к способу удаления фосфорсодержащих отходов, образующихся при получении солей омега-амино-алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот, который включает стадии: а) контактирование водной среды после отделения солей омега-амино-алкилиден-1-гидрокси-1,1-бис-фосфоновых кислот с соединением хлорида кальция, взятым в количестве 2-10 мас

Наверх