Способ ингибирования и профилактики возникновения сосудистых явлений бета-каротином и витамином е, фармацевтическая композиция, состоящая из бета-каротина и витамина е, фармацевтическая композиция, состоящая из бета- каротина и аспирина

 

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и касается профилактики и лечения атеросклиротического поражения сосудов и заболеваний и состояний, с ним связанных. Для этого предлагается сочетанное введение бета-каротина 0,25-500 мг и витамина Е 5-5000 мг, или бета-каротина 0,25-500 мг и аспирина 5-2400 мг. Изобретение позволяет повысить эффект воздействия на свободно-радикальное окисление липидов, лежащее также в основе патогенеза атеросклероза. 5 с и 9 з.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Изобретение относится к области медицинской химии. Более конкретно изобретение относится к введению бета-каротина и/или витамина E для ингибирования возникновения основных сосудистых явлений. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, состоящим из бета-каротина в сочетании с витамином E. В одном варианте бета-каротин вводят в сочетании с аспирином.

Несмотря на некоторое понижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной заболеваемости и смертности среди мужчин и женщин в Соединенных Штатах, составляя 47% от всех смертей в 1986 году /Dept, of Health and Human Services, Mortality Rart B 88-1114 :170-95 (1988).

Недавние доказательства подтвердили, что антиоксидантная терапия может предохранять или препятствовать развитию атеросклероза. Было постулировано, что свободнорадикальное окисление играет роль в патогенезе атеросклеротических заболеваний /Steinberg et al. , N. Engl. Z. Med. 320 (14): 915-24 (1989)/ Сывороточные липопротеины могут стать окисленными in vivo / Warso et al., Z. Clim. Invest. 75:667-71 (1985)/ и они могут быть более атерогенными, чем их неокисленные аналоги. Окисленные липопротеины низкой плотности (ЛНП) потенциально могут промотировать атерогенезис по нескольким механизмам. Во-первых, эти модифицированные липопротеины могут быть токсичными или ухудшать функцию артериального эндотелия. Окисленные ЛНП являются цитотоксичными к культивируемым эндотелиальным клеткам, а также к фибробластам in vitro (Hessler et al., Arteriosclerosis 3/3/:215-22 (1983); Yagi, K., Bioessays 1: 58-60 (1984)). Этот измененный эндотелий может позволять диффузию сывороточных липидов в субэндотелий и/или ухудшать способность эндотелия предотвращать тромбоз. Во-вторых, окисленные ЛНП хемотактически привлекают и иммобилизуют моноцит /макрофаги (Quinn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 82: 5949-53 (1985)), некоторые из них предназначены становиться налитыми липидом пенными клетками внутри атероматозных бляшек (Schaffner et al., Am. J.Pathol. 100:57-73 (1960); Gerrity, R.G., Am. J.Pathol, 103:181-90 (1981)). Наконец, окисленные ЛНП переходят в пенные клетки через рецептор легче, чем неокисленные ЛНП (Fogelman et al., Proc.Natl. Acad, Sci. 77:2214-10 (1980); Goldstein et al. , Proc.Natl. Acad, Sci. 76:333-37 (1979). Таким образом, окисление ЛНП может играть важную роль в инициировании и развитии атеросклероза.

В последнее время внимание было сфокусировано на агентах, которые могут предотвращать окисление ЛНП и, следовательно, препятствовать или замедлять развитие атеросклероза, когда при инкубировании препаратов различных клеток ЛНП становятся окисленными (Morel et al., Arteriosclerosis 4:357-64 (1984); Cathcort et al. , J. Leukocyte Biol, 38:341-50 (1985)). Этот процесс может быть ингибирован добавлением к клеточному препарату антиоксидантов, таких как бутилированный окситолуол или витамин E (Morel et al., Arteriosclerosis 4: 357-64 (1984); Steinbrecher et al., Arteriosclerosis 1:135-43 (1987)). ЛНП, взятые у пациентов, получавших пробуктол, понижающий холестерин агент с антиоксидантными по отношению к липидам свойствами, не становится окисленным в эндотелиальном препарате, который окисляет ЛНП пациентов, не получавших лекарство (Parthasarathy et al. , J. Clin. Invest, 77:641-44 (1986)). Эти данные in vitro подтверждают, что антиоксидантная терапия может снизить скорость окисления липида in vivo. Кроме того, после контроля его понижающего липиды действия пробуктол снижает скорость образования жировой линии у кроликов Ватанабе с наследуемой гиперлипидемией (Carew et al., Proc.Natl.Acad. Sci. 84:7725-29 (1987)).

Бета-каротин является провитамином A природного происхождения с антиоксидантными по отношению к липидам свойствами. Кроме того, бета-каротин является липидорастворимым и концентрируется при циркуляции липидов и в атеросклеротических бляшках. Пациенты, получавшие в течение курса в шесть недель 160 мг бета-каротина ежедневно, имели 50-кратное увеличение уровня бета-каротина внутри каротидных бляшек, выщепленных во время эндартеректомии Prince et al., Circulation 78:338-44 (1^88)).

In vitro, Бета-каротин является липидным антиоксидантом необычного типа разрыва цепи (Burton et al. , Science 224:569-73 (1984)). Из-за наличия большого количества сопряженных двойных связей бета-каротин ведет себя как антиоксидант, являясь ловушкой радикалов только при напряжении кислорода ниже 150 торр. Физиологическое напряжение кислорода обычно ниже 100 торр.

Имеется несколько диетарных исследований по взаимосвязи бета-каротина с атеросклеротическим заболеванием. Кросс-культуральное исследование показало любую связь между уровнями сывороточного бета-каротина и ишемической болезнью сердца (Kok et al., Am.J.Clin.Nut. 45:462-68 (1987)).

Бета-каротин обычно не имеет значительных побочных действий. Не было отмечено ни биохимических, ни гематологических аномальностей у 133 пациентов с эритропоэтической протопорфирией, получавших в среднем 180 мг в день (такие высокие дозы как 300 мг в день) в течение пяти лет. Единственным отмеченным побочным эффектом было обесцвечивание кожи, которое не было очевидным при более низких дозах. Кроме того, один пациент сообщил о расстройстве стула, который спонтанно посветлел (Mathews - Roth et al.,Arch. Dermatol. 113: 1299-1232 (1977)).

Витамин E (альфа-токоферол) является жирорастворимым витамином, находящимся в растительных маслах, яичном желтке, молочном жире, орехах и хлебных злаках. Его основной функцией является действие как антиоксиданта липидов, предотвращающего липиды от окислительной модификации.

Данные in vitrо подтверждают способность витамина E предохранять липиды от окисления. Во время инкубации культивируемых эндотелиальных клеток частица ЛНП претерпевает различные структурные изменения, которые будут ухудшать ее метаболизм. Эти изменения зависят от переокисления липидов как начальной стадии. Такая окислительная модификация может быть полностью ингибировать добавлением витамина E к клеточному препарату (Morel et al., Arteriosclerosis 4:357-64 (1984)).

Кросс-культуральные исследования подтверждают связь между стандартизованными уровнями витамина E в липидах и ишемической болезнью сердца. В обширном кросс-культуральном исследовании, в котором собирали сыворотку от 903 произвольно выбранных мужчин в возрасте 40-49 лет для определения влияния соотношения холесторин-стандартизованные уровни витамина E на степень ишемической болезни сердца в шести изученных популяциях (Gey et al., Am.J.Clin. Nutr. 45: 1368-77 (1987)), уровень витамина E в липопротеинах плазмы, как показывает отношение витамин E/холестерин, дает значительную обратную корреляцию с уровнем смертности от ишемической болезни сердца в каждой изученной популяции. В групповом случае контрольного изучения голландских мужчин не было отмечено существенных связей между уровнями витамина E в сыворотке и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (Kok et al., Am.J.Clin.Nutr. 45:462-68 (1987)). Однако уровни витамина E не были стандартизованы по липидам. В изучении на животных, ограниченном овуляторными курами-несушками, у которых вызваны гиперлипидемия и последующее внутреннее утолщение аорты, кормили 1000 мг витамина E на 1 кг корма (Smith et al., Atherosclerosis 75: 105-09 (1989)). По сравнению с контролем у кур, получавшим корм с витамином E, понизился уровень плазменных пероксидов и было меньше внутреннее утолщение аорты. Вариабельные результаты были получены из рандомизированных клинических опытов с использованием витамина E при различных формах атеросклеротического заболевания сосудов. После 40 месяцев лечения 600 мг витамина E ежедневно пациентов с синдромом Шарко 13 из 17 в группе, получавшей лечение, по сравнению только с 2 из 17, получавших плацебо, показали улучшение симптомов (Livingston et al., Lancet 2:602-04 (1958)). Эти результаты были подтверждены в последующих рандомизированных опытах (Haeger et al., Am.J. Clin. Nutr. 27: 1179-81 (1974)). Рандомизированное, контролируемое плацебо, двойное - слепое кроссоверное излучение среди пациентов, страдающих стенокардией, показало хорошие результаты после шести месяцев лечения 1600 мг витамина E ежедневно (Gillilan et al., Am. Heart J. 93:444-49 (1977)).

Витамин E является безопасным лекарством с малым количеством клинически значимых побочных эффектов. Изучение на животных показало, что витамин E не является карциногенным или тератогенным (федерация Американских обществ по экспериментальной биологии, Вашингтон ДС, (1975)). В изучении на людях были отмечены незначительные побочные эффекты в двойных - слепых протоколах и других больших исследованиях, даже при высоких дозах (Anderson et al., Am. J. Clin. Nutr. 27: 1174 - 78(1974); Hole et al., J.Am. Diet. Assoc. 86:625 - 29 (1986)). Хотя оральное введение витамина E в дозах 1200 мг/день может увеличивать время кровотечения у сердечных больных на варфарине (Corrigan et al. , J.A.M.A.230:1300 - 01 (1974), витамин E не показал, что он вызывает у пациентов на варфарине или при любой дозе у индивидуальных лиц, которые не были дефицитными по витамину K.

Обнаружено, что введение бета-каротина и/или витамина E, индивидуально или в сочетании, субъекту ингибирует возникновение одного или более основных сосудистых событий у субъекта.

Основные сосудистые события включают инфаркт миокарда, паралич, процедуру коронарной реваскуляризации и сердечно-сосудистою смерть.

В частности, было обнаружено, что возникновение одного или более основных сосудистых явлений у человеческого субъекта, который имеет или предрасположен к стенокардии, байпасной пересадке коронарной артерии и/или подкожной транслюминальной коронарной ангиоплазии, ингибируется введением бета-каротина и/или витамина E субъекту.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из синергетической комбинации бета-каротина и витамина E. Сочетание бета-каротина и витамина E особенно полезно в терапевтических способах изобретения.

В еще одном варианте бета-каротин вводят в сочетании с аспирином.

На чертеже проиллюстрировано графическое представление об относительной опасности для возраста и назначения аспирина при основных сосудистых явлениях в бета-каротиновой группе по сравнению с группой с плацебо в соответствии с годом окончания опыта. Вертикальные полосы представляют интервалы доверительности. Количество событий для каждого интервала приведено ниже каждой полосы.

На чертеже также показано, что действие бета-каротина является хроническим, а не острым, и что бета-каротин замедляет развитие атеросклероза.

Предпочтительный способ изобретения включает введение бета-каротина и/или витамина E субъекту, чтобы в результате ингибировалось возникновение одного или более основных сосудистых событий.

Другой предпочтительный способ изобретения включает введение композиции, состоящей из синергетического сочетания бета-каротина и витамина E субъекту, чтобы в результате снизить возникновение одного или более основных сосудистых явлений. Включенными в настоящее изобретение также являются фармацевтические композиции, состоящие из бета-каротина и витамина E в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Более специально, под термином "ингибирование" понимают как предотвращение или улучшение болезненного состояния. Следовательно изобретение включает как профилактический, так и терапевтический варианты.

Под термином "основное сосудистое событие" в общем понимают атеросклеротическое сосудистое заболевание и родственные ему болезни. В частности, основные сосудистые события включают инфаркт миокарда, паралич, процедуру коронарной реваскуляризации и сердечно-сосудистую смерть.

Под термином "бета-каротин" понимают бета-каротин и его биологически активные аналоги. Типичные аналоги включают молекулы, которые проявляют эквивалентную биологическую функцию, но которые отличаются структурно. Такие аналоги включают кантаксантин, астаксантин, зеаксантин, луетин и ликопин.

Под термином "витамин E" понимают витамин E и его биологически активные аналоги. Типичные аналоги включают молекулы, которые проявляют эквивалентную биологическую функцию, но отличаются структурно. Такие аналоги включают все другие токоферолы.

Под термином "аспирин" понимают аспирин и его биологически активные фракции.

Под термином "композиция из бета-каротина в сочетании с витамином E" понимают любую композицию, состоящую из бета-каротина или аналогов бета-каротина и витамина E или аналогов витамина E.

Под термином "композиция из бета-каротина в сочетании с аспирином" понимают любую композицию, состоящую из бета-каротина или аналогов бета-каротина и аспирина или аналогов аспирина.

Под термином "субъект" понимают всех млекопитающих, в частности людей.

Под термином "введение" понимают введение фармацевтической композиции настоящего изобретения любым способом, чтобы она достигла предназначенной ей цели. Например, введение может быть парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интраперитонеальным, трансдермальным или буккальным путем. Альтернативно или конкурентно введение может быть осуществлено оральным путем. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и массы пациента, вида конкурентного лечения, если оно проводится, частоты лечения и природы желаемого эффекта.

Композиции, входящие в область нестоящего изобретения, включают все композиции с 500 мг или менее бета-каротина в сочетании с 5000 мг или менее витамина E; и все композиции с 500 мг или менее бета-каротина в сочетании с 2400 мг или менее аспирина, в количестве, которое является эффективным для достижения цели. Хотя индивидуальная потребность меняется, определение оптимальных интервалов эффективных количеств каждого компонента осуществляется специалистом в этой области. Обычно бета-каротин и/или витамин E может быть введен млекопитающим, например людям, орально в дозе 25-300 мг в день бета-каротина и 100-3200 мг в день витамина E, или эквивалентное количество бета-каротина, витамина E и композиции бета-каротин/витамин E в день на массу тела млекопитающего, нуждающегося в лечении от основных сосудистых расстройств. Предпочтительно вводить орально около 50 мг бета-каротина и/или 600 мг витамина E для лечения или профилактики таких заболеваний.

Единичная оральная доза может состоять из примерно 0,25-500 мг, предпочтительно примерно 3-100 мг бета-каротина; примерно 5-5000 мг, предпочтительно 100-1000 мг витамина и примерно таких же относительных количеств каждого для композиции, состоящей из бета-каротина и витамина E. Единичная доза может быть введена за один или более раз в течение дня ежедневно или в альтернативные дни.

В дополнение к введению бета-каротина и/или витамина E как сырьевых химикатов соединения могут быть введены как часть фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически приемлемые удобные носители, экципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку бета-каротина и/или витамины E в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Предпочтительными являются особенно те препараты, которые могут быть введены орально и которые могут быть использованы для предпочтительного типа введения, такие как таблетки, драже, и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как свечи, а также пригодны растворы для введения орально или путем инъекций, в интервалах доз, которые обеспечивают подобную биодоступность, как показано выше, вместе с экципиентом.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения производят известными способами, например, путем традиционного смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические препараты для орального введения могут быть получены путем сочетания активных соединений с твердыми экципиентами, необязательно измельчения полученной в результате смеси и переработки смеси в гранулы, после добавления подходящих вспомогательных соединений, при желании или необходимости, чтобы получить таблетки или сердцевину драже.

Подходящими экципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахариды, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальная паста, использующая, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон. При желании могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Вспомогательными веществами являются все приведенные агенты, регулирующие течение и скользящие, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция и/или полиэтилонгликоль. Сердцевину драже снабжают подходящими покрытиями, которые, при желании, являются устойчивыми к желудочному соку. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахарида, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для того, чтобы получить покрытия, устойчивые к желудочному соку, используют растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат оксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или в покрытия для драже могут быть добавлены красители, например, для идентификации или чтобы различать дозы активных соединений.

Другие фармацевтические препараты, которые могут быть использованы орально, включают составные капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие запаянные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Составные капсулы могут содержать активные соединения в виде гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или скользящими, такие как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкие парафины. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, свечи, которые состоят из сочетания активного вещества с основой для свеч. Подходящими основами для свеч являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, также можно использовать желатиновые ректальные капсулы, которые состоят из сочетания активных соединений с основой. Подходящие материалы для основ включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Подходящие рецептуры для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, растворимых в воде солей. Кроме того, могут быть введены суспензии активных соединений в виде подходящих для инъекций масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают, например, кунжутное масло, сложные эфиры синтетических жирных кислот, например, этилолеат, или триглицериды. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, включая, например, натрийкарбонсиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран. Необязательно суспензии также могут содержать стабилизаторы.

Для лучшего понимания изобретения ниже представлены примеры, которые даны для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Пример. Было проведено исследование, в котором рандомизированный опыт с аспирином был проведен на испытание его действия на снижение сердечно-сосудистой смертности, одновременно был испытан бета-каротин (поставляемый как Луротин фирмой БАСФ) на его действие на снижение возникновения рака. Опыт был проведен в целом по почте среди 22 071 врачей-мужчин в возрасте от 40 до 84 лет, которые были рандомизированы по получению или 325 мг аспирина или таблеток плацебо каждый второй день, чередуя с капсулой, содержащей 50 мг бета-каротина или плацебо. Следовательно в опыте использована 2х2 факториальная схема, где каждый участник получал одну пилюлю в день (Stamper et al., Stat, Med. 4:111-16 (1985)).

261 248 потенциально подходящим врачам, идентифицированным по возрастно-целевому списку, предоставленному Американской Медицинской Ассоциацией, были посланы письма с введением, формами соглашения и регистрационными вопросниками. Всего 33 223 доктора было зарегистрировано для проведения 18-недельного опыта. Участники ежедневно получали пилюли из упаковок с описью, содержащих активный аспирин с бета-каротиновым плацебо. Такой период проведения пригоден для идентификации и удаления плохих составителей и тех, кто не смог переносить аспирин, перед рандомизацией, таким образом увеличивая возможность исследования. В конце подготовительного периода было рандомизировано всего 22 071 (66%) по аспирину, бета-каротину, обоим или нет. Использование стратегии подготовительного периода оказалось достаточно эффективным. За 60,2 месяца проведения опыта (среднее для участников, интервал от 45,8 до 77,0) более 90% от всех участников сообщило о приеме 50% или более пилюль их исследования за всю длительность опыта, 86,7% получили еще капсулы бета-каротин/плацебо и 84% получили еще таблетки аспирин/плацебо. Ни один участник не был потерян в результате смертности во время опыта, и 99,7% еще дали информацию о заболеваемости. Затемненный аспириновый компонент в исследовании был преждевременно ограничен, главным образом, из-за появления статистически крайне высокого вклада аспирина как в фатальный, так и нефатальный MS (The Steering Committee of the Phisicans' Health Study Research Group, N. Engl. J. Med. 318:262-64 (1988)), в то время как бета-каротиновый компонент является спокойным в этом отношении.

Особенно уместными для настоящего изобретения являются исследования, относящиеся к роли бета-каротина в сердечно-сосудистых заболеваниях. Эти исследования были проведены в подгруппе участников, которые вошли в опыт со стенокардией или коронарной реваскуляризацией (байпасная хирургия коронарной артерии или подкожная транслюминальная ангиопластика) в истории болезни, и показали значительную и статистически значимую пользу бета-каротина для снижения последующих сосудистых событий в этой популяции высокого риска.

Результаты, представленные в таблице, показывают, что снижение риска для пациентов, получавших бета-каротин, по сравнению с плацебо, не происходит до тех пор, пока бета-каротин не будут получать в течение длительного периода времени.

Формула изобретения

1. Способ ингибирования атеросклеротического поражения сосудов, заболеваний и состояний, с ним связанных, включающий проведение антиоксидантной терапии, отличающийся тем, что вводят бета-каротин в сочетании с витамином Е.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что препараты вводят подкожно.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что препараты вводят перорально.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что бета-каротин вводят в дозе 0,25 - 500,0 мг ежедневно или через день.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что витамин Е вводят в дозе 5 - 5000 мг через день или ежедневно.

6. Способ профилактики атеросклеротического поражения сосудов, заболеваний и состояний, с ним связанных, включающий воздействие на свободно-радикальное окисление липидов, отличающийся тем, что вводят композицию, состоящую из 0,25 - 500,0 мг бета-каротина и 5 - 5000 мг витамина Е.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанную композицию вводят подкожно.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанную композицию вводят перорально.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанную композицию вводят через день или ежедневно.

10. Фармацевтическая композиция для предотвращения атеросклеротического поражения сосудов, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые носители, отличающийся тем, что в качестве активного начала содержит 0,25 - 500,0 мг бета-каротина и 5 - 5000 мг витамина Е.

11. Способ профилактики атеросклеротического поражения сосудов, заболеваний и состояний, с ним связанных, включающий воздействие на свободно-радикальное окисление липидов, отличающийся тем, что вводят композицию, состоящую из 0,25 - 500,0 мг бета-каротина и 5 - 2400 мг аспирина.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что композицию вводят перорально.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что композицию вводят через день или ежедневно.

14. Фармацевтическая композиция для ингибирования атеросклеротического поражения сосудов, включающая в качестве активного начала антиоксидантное средство и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве антиоксидантного средства она содержит 0,25 - 500,0 мг бета-каротина и дополнительно 5 - 2400 мг аспирина.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3