Способ получения 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-хинолин-3- карбоновой кислоты, 1- замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенной-1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат и способ его получения

 

Способ получения 1-замещенный-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы II в которой R₁ представляет собой низший алкил низший циклоалкил, по которому 1-замещенный-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенный-1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат общей формулы I в которой R₂ представляет собой низший алкил подвергают щелочному гидролизу. Соединение формулы I используют в медицине для лечения различного рода воспалительных явлений. Соединение формулы I представляет собой принципиально новое соединение. Его получают путем нуклеофильного замещения атома галогена в 7-наложении в соединении формулы III при использовании 1-замещенного пиперазина 3 с. и 4 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к области органической химии и касается способа получения биологически активного соединения 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты общей формулы II в которой R₁ представляет собой низший алкил, низший циклоалкил, нового промежуточного продукта 1-замещенного-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенного-1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетата общей формулы I

в которой R₁ представляет собой низший алкил, низший циклоалкил, а R₂ представляет собой низший алкил, а также способ получения этого соединения.

Соединения формулы II применяют в медицине для лечения различного рода воспалительных заболеваний. Спектр их активности очень широк, поскольку они обладают активностью как против грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

Синтез соединений общей формулы II описан в целом ряде патентных публикаций, например замещение хлора в 7-положении 1-замещенной-6-фтор-7-галоген-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты на пиперазин описано в патентах Японии 66686/1979 и 33453/1980, а патентах Германии 2840910 и 3308909, а реакция гидролиза алкилового эфира в 3-положении 1-алкил-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты описана в патенте Бельгии 890223.

Однако характерной особенностью всех этих способов является то, что реакция замещения успешно протекает только при температурах выше 100^oC, которые обуславливают большую процентную долю конкурирующей реакции в 6-положении.

В ES 9001782 описано нуклеофильное замещение в хелатах бора, алюминия и кремния, при котором продукт замещения не выделяют, а непосредственно проводят его гидролиз с образованием биологически активного соединения. В патенте Венгрии 1505/87 также описано нуклеофильное замещение атома галогена в 7-положении хелатного комплекса бора, которое имеет место при температурах выше 100^oC. В этом случае полученный продукт замещения также не выделяют, осуществляя гидролиз непосредственно после синтеза.

Задачей изобретения является разработка нового способа получения биологически активной 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты, позволяющего сократить выход побочного продукта, а также создание нового промежуточного продукта - 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенной-1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилатбор-диацетата и способа его получения. Поставленная задача достигается данным способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы I

в которой R₁ имеет указанное выше значение, а R₂ представляет собой низший алкил, подвергают щелочному гидролизу и при необходимости полученное соединение формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль - продукт присоединения кислоты, например гидрохлорид или лактат и их гидраты.

Щелочной гидролиз проводят в водной или водно-спиртовой среде, например, с раствором гидроокиси щелочного металла, таким как 10% NaOH, при температуре от 50^oC до температуры флегмы, предпочтительно при температуре флегмы реакционной смеси.

После нейтрализации кислотой, предпочтительно уксусной кислотой, получают продукт, содержащий (без дополнительной очистки) менее 0,5% примесей.

Поставленная задача достигается также новым промежуточным продуктом, а именно 1-замещенный-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенный -1- пиперазинил)- 1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилат-бор-диацетатом общей формулы I, используемым в качестве исходного продукта в указанном выше способе получения биологически активного соединения общей формулы II, и который получают путем проведения нуклеофильного замещения атома галогена в 7 положении в 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-галоген -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3- карбоксилат-бор-диацетате общей формулы III при использовании 1-замещенного пиперазина общей формулы

в которой R₂ имеет указанное выше значение.

Реакцию проводят в органическом растворителе, например пиридине, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, 1-метил-2-пирролидоне, предпочтительно в 1-метил-2-пирролидоне при температурах от 0 до 45^oC, предпочтительно при 25 - 30^oC. В указанном диапазоне температур реакция завершается в течение 10 - 15 часов (при применении 1-метил-2-пирролидона в качестве растворителя), без образования побочных продуктов, причем гидролиза соли бора при этом не происходит. При реакционных температурах свыше 40^oC отмечается разложение соли бора, которое очень быстро прогрессирует при повышении температуры. Образующаяся в результате этого разложения 3-карбоновая кислота значительно менее реакционноспособна, так как нуклеофильное замещение происходит при температурах свыше 100^oC.

Выделять полученное соединение формулы I очень несложно, так как при осаждении спиртом получают практически чистое соединение, не требующее дополнительной очистки.

Соединение общей формулы I используют в качестве исходного материала для получения соединения общей формулы II в выделенном виде или in situ.

Все реакционные компоненты либо находятся в продаже, либо получены описанным выше способом.

Оба соответствующих изобретению способа иллюстрируются следующей реакционной схемой, в которой X, R₁ и R₂ имеют указанное выше значение.

Более подробно изобретение иллюстрируется следующими примерами, однако их описанием объем изобретения не ограничивается.

Пример 1. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1- пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат.

1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-хлор-1,4-дигидрохинолин-3- карбоксилат-бор-диацетат (10 г, 0,0244 молей) и 1-карбоэтоксипиперазин (15,44 г, 0,0977 молей) суспендируют в 1-метил-2-пирролидоне (40 мл) и перемешивают при температуре 30^oC в течение 12 часов. После завершения реакционного процесса в реакционную смесь добавляют абсолютный этанол (60 мл) и продолжают перемешивание при комнатной температуре 2 часа. Полученный осадок обрабатывают на вакуум-фильтре, промывают этанолом и сушат в вакууме при 80^oC. Фильтрат охлаждают до 0 - 5^oC, полученный осадок фильтруют под небольшим раздражением, суспендируют в смесь 1-метил-2-пирролидон/этанол (2:1) и вымачивают в течение 2 часов, после чего обрабатывают на вакуум-фильтре и сушат. Полученные продукты соединяют. Таким образом получают хроматографически чистый 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат (10,75 г, 83%) с т.пл. 235-240^oC.

Данные спектроскопического анализа:
¹H-ЯМР-спектр (CF₃COOH, TMS), снятый с использованием 300 мгерц-прибора:
δ CH₂(циклопропил) = 1,29(м, J=8 герц, 2H), δ CH₃ = 1,30(T, J=8 герц, 3H), δ CH₂(циклопропил) = 1,52(м, J=8 герц, 2H), δ CH₃ = 2,03 (с, 6H), δ CH₂(пиперазинил) = 3,42 (м, 4H), δ CH₂(пиперазинил) = 3,74 (м, 4H), δ CH(циклопропил) = 3,73(м, J = 8 герц, 1H), δ OCH₂ = 4,2 (q, J = 8 герц 2H), δ H₈ = 7,48 частей на миллион (д, J = 8 герц, 1H), δ H₅ = 8,08 (д, J = 14,3 герц, 1H), δ H₂ = 9,0 частей на миллион (с, 1H).

ИК-спектр:
1700, 1630, 1480, 1370, 1275, 1240, 1060, 960 см^-1.

Пример 2. 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1- пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат.

1-этил-6-фтор-4-оксо- 7-хлор-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат (2,37 г, 0,006 молей) и 1-карбоэтоксипиперазин (3,78 г, 0,024 моля) суспендируют в 1-метил-2-пирролидоне (9,5 мл) и перемешивают при 30^oC в течение 9 часов. После завершения реакционного процесса к реакционной смеси добавляют абсолютный этанол (19 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный продукт обрабатывают на вакуум-фильтре, промывают этанолом и сушат в вакууме при 80^oC. Таким образом получают 1-этил-6-фтор-4-оксо- 7-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат- бор-диацетат (2,7 г, 87%) с т.пл. 235-238^oC.

Данные спектроскопического анализа:
¹H-ЯМР-спектр (CF₃COOH, TMC), снятый при использовании 60 мгерц-прибора:
δ CH₃ = 1,53(т, J=7 герц, 3H), δ CH₃ = 1,97(т, J=7 герц, 3H), δ CH₃ = 2,4(с, 6H), δ CH₂(пиперазинил) = 4,0 (м, 8H), δ NCH₂ = 4,53 (кв, J=7 герц, 2H), δ OCH₂ = 5,03 (кв, J=7 герц, 2H), δ H₈ = 7,7 (д, J = 6 герц, 1H), δ H₅ = 8,4 (д, J = 12 герц, 1H), δ H₂ = 9,6 частей на миллион (с, 1H).

¹⁹F-ЯМР-спектр (CF₃COOH, CFCl₃), снятый при использовании 60 мгерц-прибора:
δ _F = -114,0 частей на миллион (дд, J = 12 герц, 6 герц).

Данные ИК-спектра:
1777, 1635, 1490, 1375, 1285, 1240, 1060, 970 см^-1.

Пример 3. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил) -1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат (10 г, 0,0188 молей) суспендируют в 10% KOH (187 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с помощью уксусной кислоты, устанавливают pH на уровне 7,2-7,4. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 минут, осадок обрабатывают на вакуум-фильтре, промывают этанолом и сушат. Получают 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо- 7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (5,95 г, 96%) с т.пл. 258-263^oC.

Пример 4. Гидрохлоридмоногидрат 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо- 7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат (3 г, 0,0056 молей) суспендируют в 10% KOH (56 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После окончания реакционного процесса добавляют концентрированную HCl (8 мл) и нагревают при температуре 80^oC в течение 30 минут. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют этанол (14 мл), продолжают перемешивание еще в течение 30 минут. Образующийся осадок обрабатывают с помощью вакуумного фильтра, промывают водой и сушат до постоянного веса. Получают 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо- 7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновокислый гидрохлорид-моногидрат (1,98 г, 92%) с т.пл. 282-288^oC.

Пример 5. 1-этил-6-фтор-4-оксо- 7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат (1,04 г, 0,002 молей) суспендируют в 10% KOH (16 мл) и этаноле (12 мл), после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 11 часов. Затем смесь окончания реакционного процесса добавляют концентрированную HCl (8 мл) и нагревают при температуре 80^oC в течение 30 минут. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют этанол (14 мл), продолжают перемешивание еще в течение 30 минут. Образующийся осадок обрабатывают с помощью вакуумного фильтра, промывают водой и сушат до постоянного веса. Получают 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо- 7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновокислый гидрохлорид-моногидрат (1,98 г, 92%) с т.пл. 282-288^oC.

Пример 5. 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат (1,04 г, 0,002 молей) суспендируют в 10% KOH (16 мл) и этаноле (12 мл), после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 11 часов. Затем смесь охлаждают до 15^oC, с помощью 15% HCl поддерживают pH на уровне 7,2-7,4 и продолжают перемешивать при этой температуре еще в течение 30 минут. Полученный осадок помещают на вакуумный фильтр, промывают водой и сушат до постоянного веса в вакуумной сушилке при температуре 100^oC. Получают 1-этил-6-фтор-4-оксо- 7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (0,6 г, 93%) с т.пл. 218-221^oC.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы II

в которой R₁ представляет собой низший алкил, низший циклоалкил или ее фармацевтически приемлемой соли - продукта присоединения кислоты, например, гидрохлорида или лактата или их гидратов, отличающийся тем, что соединение общей формулы I

в которой R₁ имеет указанные выше значения, а R₂ представляет собой низший алкил, подвергают щелочному гидролизу, и при необходимости, полученное соединение общей формулы II превращают в фармацевтически приемлемую соль - продукт присоединения кислоты, например, гидрохлорид или лактат и их гидраты.

2. 1-Замещенный -6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенный-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат общей формулы I

в которой R₁ представляет собой низший алкил, низший циклоалкил и R₂ представляет собой низший алкил.

3. Способ получения 1-замещенный -6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенного-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилат-бор-диацетата общей формулы I

в которой R₁ представляет собой низший алкил, низший циклоалкил и R₂ представляет собой низший алкил, отличающийся тем, что в 1-замещенном-6-фтор-7-галоген-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилат-бор-диацетате общей формулы III

в которой X представляет собой F или Cl, а R₁ имеет указанное выше значение, нуклеофильное замещение атома галогена в 7-положении проводят при использовании 1-замещенного пиперазина формулы

в которой R₂ имеет указанные выше значения.

4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в водной или этанольно/водной среде.

5. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температурах от 50^oС до температуры флегмы реакционной смеси.

6. Способ получения по п.3, отличающийся тем, что реакцию проводят в органическом растворителе, например пиридине, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, 1-метил-2-пирролидоне, предпочтительно в 1-метил-2-пирролидоне.

7. Способ получения по п.3, отличающийся тем, что реакцию проводят в диапазоне реакционных температур от 0 до 40^oС, предпочтительно от 20 до 30^oС.