Производные 1-бифенилметилимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гипертензии

 

Производные 1-бифенилметилимидазола формулы I, где R1 - С1-C6-алкил; R2 и R3 - атом водорода, С1-C6-алкил, С6-C10-арил; R4 - Н или алкил; R5 - COOR5a, -CONR8R9; R8 и R9 - Н, алкил, возможно замещенный карбокси- или алкоксикарбонильной группой, или R8 и R9 вместе представляют собой С2-C6-алкилен, возможно замещенный алкоксикарбонилом; R - алкил или алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или фталидил; R6 - Н; R7 - карбоксил или тетразол-5-ильная группа, или его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают гипотензивной активностью и предназначены для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к серии новых производных 1-бифенилметил имидазола, обладающих гипотензивной активностью и поэтому предназначенных для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам получения указанных композиций.

Известно что ренин-ангиотензинная система обеспечивает один из наиболее важных механизмов, направленных на поддержание гомеостаза кровяного давления в живых организмах. При понижении кровяного давления или при снижении концентрации ионов натрия в жидкостях организма эта система активируется. В результате этого активируются фермент ренин и ангиотензинконвертирующий фермент (далее обозначаемый "АКФ") и воздействуют на ангиотензиноген, который сначала с помощью ренина разлагается с образованием ангиотензина I (обозначаемого далее "AI"), а затем с помощью АКФ превращается в ангиотензин II (обозначаемый далее "AII"). Так как AII способствует сильному сокращению кровеносных сосудов и ускоряет секрецию альдостерона, то активация указанной системы приводит к повышению кровяного давления. Ингибиторы или супрессоры ренин-ангиотензинной системы, например ингибиторы ренина, АКФ-ингибиторы и AII-антагонисты, способствуют расширению кровеносных сосудов, вызывая тем самым снижение кровяного давления и улучшение функции кровообращения. Поэтому лечение сердечных заболеваний основано на использовании вышеуказанных агентов.

В настоящее время, лишь АКФ-ингибиторы находят клиническое применение, хотя и ведутся исследования по использованию в этих целях ингибиторов ренина и AII-антагонистов. Некоторые из них, например AII-антагонисты пептидного типа, такие как саралазин, известны уже давно, тогда как другие антагонисты, не пептидного типа, открыты совсем недавно (см., например, публикации Европатента NN 28833, 28834, 245637, 253310, 323841, 324377, 380959, 399732, 399731 и 400835, и заявку на патент Японии Кока N 57-98270). Из указанных работ наиболее близким прототипом являются публикации Европатента N 253310 и N324377.

В публикации Европатента N 253310 раскрывается ряд производных 1-фенил, 1-фенетил или 1-бензилимидазола, обладающих способностью к ингибированию AII. Соединения, входящие в объем указанного прототипа, являются производными 1-бифенил-метилимидазола, которые, однако, отличаются от соединений настоящего изобретения природой заместителя в 4- или 5-положениях имидазола.

В публикации Европатента N 324377 также раскрывается ряд аналогичных соединений. Однако активности соединений указанного прототипа, а также соединения вышеназванного прототипа N 253310 являются недостаточными, и для получения хороших клинических результатов необходимо использовать более сильные AII-антагонистические средства.

Авторами настоящей заявки было обнаружено некоторое ограниченное количество производных 1-(бифенилметил) имидазол 5-карбоновой кислоты, обладающих прекрасной AII-рецепторно-антагонистической активностью, и поэтому они могут быть с успехом использованы в качестве гипотензивных средств при лечении и профилактике сердечных заболеваний.

Целью настоящего изобретения является получение ряда новых производных 1-(бифенилметил)имидазол-5-карбоновой кислоты.

Другой целью настоящего изобретения является получения соединений, обладающих AII-ингибирующей активностью.

Остальные цели настоящего изобретения, а также его преимущества будут указаны ниже в процессе описания изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R1 является алкильной группой с 1-6 атомами углерода или алкенильной группой с 3-6 атомами углерода; R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода; алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; алкенильных групп, имеющих от 3 до 6 атомов углерода; циклоалькильных групп, имеющих в целом от 3 до 10 атомов углерода в одном или нескольких насыщенных карбоциклических кольцах; аралкильных групп, в которых алкильная часть является такой, как она определена ниже, и систем конденсированных колец, в которых арильная группа, определенная ниже, соединена с циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода; R4 представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; алкеноильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; арилкарбонильную группу, в которой арильная часть является такой, как она определена ниже; алкоксикарбонильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофурильную группу; замещенную тетрагидропиральную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофурильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена или алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; группу формулы - SiRaRbRc, в которой 1, 2 или 3 группы, представленные Ra, Rb и Rc, являются независимо выбранными из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, а 2, 1 или 0 группы, представленные Ra, Rb и Rc, являются независимо выбранными из группы, состоящей из арильных групп, определенных ниже; алкоксиметильные группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода; (алкоксиалкокси)метильные группы, в которых каждая алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода; галогеналкоксиметильные группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода; аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является замещенной по крайней мере одной арильной группой, определенной ниже; и алканоилоксиметоксикарбонильные группы, в которых алканоильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода; R5 представляет собой карбоксильную группу, или группу формулы -CONR8R9, где R8 и R9 являются независимо выбранными из группы, состоящей из атомов водорода; незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей (а), определенных ниже; или R8 и R9 вместе представляют собой незамещенную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; или замещенную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксильных групп и алкоксикарбонильных групп, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода; R6 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или атом галогена; R7 представляет собой карбоксильную группу или тетразол-5-ильную группу, причем указанные заместители (a) выбирают из группы, состоящей из арильных групп, определенных ниже; гетероциклических групп, имеющих 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1-4 являются гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы; атомов галогена; гидроксильных групп; алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; карбоксильных групп; алкоксикарбонильных групп, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода; аминогрупп и ациламиногрупп, в которых ацильной частью является алканоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или арилкарбонильная группа, в которой арильная часть определена ниже; причем указанные арильные группы являются ароматическими карбоциклическими группами, которые содержат от 6 до 14 атомов в кольце и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей (b), которые, в свою очередь, выбирают из группы, включающей в себя нитрогруппы, цианогруппы, атомы галогена, незамещенные карбоциклические арильные группы, имеющие от 6 до 10 атомов в кольце, алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, карбоксильные группы, алкоксикарбонильные группы, в которых алкоксичасть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и алкилендиокси- и алкилидендиоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; при этом настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам описанных выше соединений.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения и профилактики гипертензии и содержащим эффективное количество гипотензивного средства в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где гипотензивное средство выбирают из группы, состоящей из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которые подробно описаны ниже.

В соединениях настоящего изобретения, где R1, R2, R3, R4, R6, R8, R9 или заместитель (b) являются алкильной группой, указанная алкильная группа представляет собой алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, которая может быть прямой или разветвленной группой, например, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил, R1 является предпочтительно прямой или разветвленной алкильной группой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, и более предпочтительно прямой группой, а наиболее предпочтительно этилом, пропилом или бутилом, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, представляют собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную или т-бутильную группу, а более предпочтительно метильную или этильную группу, если R5 является карбоксигруппой, или изопропильную или т-бутильную группу, если R5 является группой формулы -CONR8R9, R4 и R6 являются предпочтительно прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно метильной или этильной группой. Если R8 и R9 являются алкильными группами, то они могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них предпочтительно является алкильной группой, содержащей 1 - 4 атомов углерода, более предпочтительно метильной, этильной, пропильной, или бутильной группой, а наиболее предпочтительно метильной или этильной группой. В случае, если заместителем (b) является алкильная группа, то предпочтительно, если она является группой с 1 - 4 атомами углерода, а более предпочтительно, метильной или этильной группой.

Если R1, R2 и R3 являются алкенильными группами, то они могут быть прямыми или разветвленными алкенильными группами, имеющими от 3 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются: 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил. R1 является предпочтительно прямой или разветвленной алкенильной группой, содержащей 3 или 4 атома углерода, а более предпочтительно 1-пропенильной или 1-бутенильной группой, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них предпочтительно является прямой или разветвленной алкенильной группой, содержащей 3 или 4 атома углерода, а более предпочтительно 2-пропенильной или 2-бутенильной группой.

Если R2 и R3 представляют собой циклоалкильную группу, то эта группа в целом имеет от 3 до 10 атомов углерода в одном или нескольких насыщенных карбоциклических кольцах, а каждое кольцо имеет предпочтительно 3 - 6 атомов углерода. Если эта группа представляет собой систему с несколькими кольцами, то она может быть системой колец с внутренним мостиком, либо системой конденсированных колец. Примерами таких групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и адамантил. Из этих групп предпочтительными являются группы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода в одном кольце, а более предпочтительными циклопентильная и циклогексильная группы.

Альтернативно, R2 и R3 могут представлять аралкильную группу, в которой алкильная часть имеет от 1 до 6 (более предпочтительно от 1 до 4, а еще более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1) атомов углерода, а арильная часть представляет собой ароматические карбоциклические группы, содержащие от 6 до 14 (предпочтительно от 6 до 10, а более предпочтительно 6 или 10) атомов в кольце; и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (b), определенной выше. Конкретные примеры алкильных групп, которые могут образовывать алкильную часть, приведены выше и относятся к примерам групп, представленных R2, а конкретные примеры арильных групп, которые могут образовывать арильную часть, приведены ниже, как группы, которые могут быть представлены R2. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, 1- и 2-нафтилметил, инденилметил, фенантренилметил, антраценилметил, дифенилметил, трифенилметил, 1-фенилэтил, фенетил, 1-нафтилэтил, 2-нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 3-нафтилпропил, 1-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-нафтилбутил, 2-нафтилбутил, 3-нафтилбутил, 4-нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1-нафтилпентил, 2-нафтилпентил, 3-нафтилпентил, 4-нафтилпентил, 5-нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 5-фенилгексил, 6-фенилгексил, 1-нафтилгексил, 2-нафтилгексил, 3-нафтилгексил, 4-нафтилгексил, 5-нафтилгексил и 6-нафтилгексил. В случае, когда аралкильная группа содержит нафтильную группу, то этой группой может быть 1- или 2-нафтильная группа. Из указанных аралкильных групп, предпочтительными являются группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, при этом наиболее предпочтительной является бензильная группа. Эти группы могут быть незамещенными или замещенными по крайней мере одним или несколькими заместителями (b), примеры которых приведены выше. Примерами замещенных групп могут быть также те незамещенные группы, которые приведены выше, за исключением того, что в них арильная часть заменена одной из замещенных арильных групп, приведенных ниже.

В случае, когда R2 и R3 представляют арильную группу, то этой группой является ароматическая карбоциклическая группа, которая имеет от 6 до 14 (предпочтительно от 6 до 10, а более предпочтительно 6 или 10) кольцевых атомов и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей (b), определенных выше и проиллюстрированных ниже. Указанные группы могут быть незамещенными или замещенными по крайней мере одним, а предпочтительно от 1 до 3 заместителями (b), например, такими как нитрогруппа, цианогруппа, атомы галогена, например атомы фтора, хлора, брома или йода, из которых предпочтительными являются атомы фтора, хлора, и брома; незамещенные карбоциклические арильные группы, например группы, которые приведены ниже для R2 и R3; алкильные группы, примеры которых приведены выше, при этом наиболее предпочтительной является метильная группа; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, пентилокси, неопентилокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1-этиолпропокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбуктокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, гексилокси и изогексилоксигруппы, при этом предпочтительной является метокси или этоксигруппа; алкоксикарбонильная группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, т-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная и гексилоксикарбонильная группы, из которых наиболее предпочтительными являются метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы; карбоксильные группы; алкилендиокси- и алкилидендиоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, например, такие как метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси, триметилендиокси, этилидендиокси и изопропилидендиоксигруппы, из которых наиболее предпочтительной является метилендиоксигруппа.

В случае, когда R2 и R3 являются замещенной арильной группой, то предпочтительными заместителями являются алкил и алкокси.

Если группа является замещенной, то число заместителей не является критическим и ограничивается лишь числом замещаемых положений и, возможно, стерическими затруднениями. Однако на практике предпочтительным числом заместителей является 1, 2 или 3.

Примерами замещенных и незамещенных арильных групп является фенил, нафтил, фенантренил, антраценил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-пропилфенил, 4-этилфенил, 2-бутилфенил, 3-пентилфенил, 4-пентилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 3,5-дибутилфенил, 2,5-дипентилфенил, 2,6-дипропил-4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-этоксифенил, 2-бутоксифенил, 3-пентилоксифенил и 4-пентилоксифенил, из которых наиболее предпочтительными являются фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил и 4-метоксифенил.

Если R2 и R3 представляют собой систему конденсированных колец, в которых арильная группа сплавлена с циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, то указанные арильная и циклоалкильная части могут быть такими же, как они определены выше, причем предпочтительной арильной частью является фенильная или нафтильная группа, а циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода. Примерами таких систем с конденсированными кольцами являются инданил, тетрагидронафтил и тетрагидроантрил, из которых предпочтительными являются инданил и тетрагидронафтил.

R4 имеется представлять алканоильную группу, которая может быть прямой или разветвленной и иметь от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и изовалерил, из которых предпочтительными являются формил и ацетил.

Альтернативно, R4 может быть замещенной алканоильной группой, в которой заместитель или заместителей выбирают из атомов галогена и алкоксигрупп. Примерами таких замещенных алканоильных групп являются хлороацетил, дихлорацетил, трихлороацетил, трифтороацетил и метоксиацетил, из которых предпочтительными являются хлороацетильная и трифтороацетильная группы.

Если R4 является алкеноильной группой, то она может содержать от 3 до 6, а предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода. Примерами такой группы являются акрилоил, метакрилоил, кротоноил, 3-метил-2-бутеноил и 2-метил-2-бутеноил, а особенно предпочтительной является E-2-метил-2-бутеноильная группа.

Если R4 представляет собой акрилкарбонильную группу, то арильной частью может быть любая из арильных групп, представленных выше для R2. Однако в этом случае, если группа является замещенной, заместителей предпочтительно выбирают из групп, включающих в себя атомы галогена, алкильные группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, алкоксикарбонильные группы и незамещенные арильные группы, из которых более предпочтительными являются метильная, метокси, фторо-, и хлорогруппы. Примерами арилкарбонильных групп являются бензоил, -нафтоил, -нафтоил, 3-фторобензоил, 2-бромобензоил, 4-хлоробензоил, 2,4,6-триметилбензоил, 4-толуол, 4-анизоил, 4-нитробензоил, 2-нитробензоил, 2-метоксикарбонил бензоил и 4-фенилбензоил, из которых предпочтительными группами являются бензоил, 4-толуоил и 4-анизоил.

Если R4 представляет собой алкоксикарбонильную группу, то ее алкоксичасть содержит от 1 до 6 атомов углерода, т.е. вся группа в целом содержит от 2 до 7 атомов углерода, и примерами таких групп являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил, из которых предпочтительными группами являются метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Если R4 представляет собой тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофуранильную группу, то они могут быть замещенными или незамещенными. Если группа является замещенной, то заместителями могут быть атомы галогена либо алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут любыми из групп и атомов, названных выше в качестве примера для R4, при этом предпочтительными являются хлоро-, бромо- и метоксизаместители. Примерами указанных замещенных и незамещенных групп являются тетрагидрофуран-2-ил, 3-хлоротетрагидрофуран-2-ил, 3-бромотетрагидрофуран-2-ил, 4-метокситетрагидрофуран-2-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, 4-метокситетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиен-2-ил, из которых предпочтительными группами являются тетрагидрофуран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-2-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-2-ил.

Если R4 представляют собой силиловую группу формулы -SiRaRbRc, в которой 1, 2 или 3 группы, представленные Ra, Rb и Rc, являются независимо выбранными из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, а 2, 1 или 0 группы, представленные Ra, Rb и Rc, являются независимо выбранными из арильных групп, определенных выше, при этом алкильные и арильные части могут представлять собой любую из групп, приведенных выше для R1 и R2, из которых предпочтительными являются метильная, этильная, т-бутильная и фенильная группа. Примерами таких силильных групп являются триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, т-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метил-ди-т-бутилсилил, триизопропилсилил, дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил, из которых предпочтительными являются триметилсилил, т-бутилдиметилсилил и дифенилметилсилил.

Если R4 представляет алкоксиметильную группу, в которой алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода, то алкоксичастью может быть любая из алкоксигрупп, представленных выше для заместителей (b). Примерами таких алкоксиметильных групп являются метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и т-бутоксиметил, из которых предпочтительными являются метоксиметильная и этоксиметильная группы.

Если R4 представляет (алкоксиалкокси) метильную группу, то каждая алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода и может быть любой из алкоксигрупп, представленных выше для заместителей (b). Примерами таких алкоксиалкокси метильных групп являются метоксиметоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-метоксипропоксиметил и 2-метоксибутоксиметил, из которых предпочтительной является 2-метоксиэтоксиметильная группа.

Если R4 представляет галогеналкоксиметильную группу, то алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода, а атомы галогена и алкоксигруппы могут быть атомами и группами, представленными выше для заместителей (b). Примерами таких галогеналкоксиметильных групп являются 2,2,2-трихлороэтоксиметил, 2,2,2-трибромоэтоксиметил, бис(2-хлороэтокси)метил и бис(2-бромоэтокси)метил, из которых 2,2,2-трихлороэтоксиметил и (2-хлороэтокси)метил являются предпочтительными.

Если R4 представляет аралкильную группу, в которой алкильная группа, имеющая от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, является замещенной по крайней мере одной арильной группой, то алкильные и арильные части могут быть любыми алкильными и арильными группами, представленными выше для R1 и R2. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил(бензгидрил), тритил, -нафтил-дифенилметил, 9-антрилметил, 4-метилбензил, 6-фенилгексил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлоробензил, 4-бромобензил и 4-цианобензил, из которых предпочтительными группами являются 4-метилбензил, 4-метоксибензил, 4-хлоробензил и 4-бромобензил.

Если R4 представляет алканоилоксиметоксикарбонильную группу, то алканоильная часть имеет от 1 до 6 атомов и может быть любой из алканоильных групп, представленных выше для P. Примерами таких алканоилоксиметоксикарбонильных групп являются формилоксиметоксикарбонил, ацетоксиметоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, бутирилоксиметоксикарбонил и пивалоилоксиметоксикарбонил, из которых предпочтительной является пивалоилоксиметоксикарбонильная группа.

R5 представляет собой карбоксильную группу или группу формулы - CONR8R9. В случае, если R5 является группой формулы - CONR8R9 и R8 и R9 являются алкильной группой, то эта группа может быть незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например, такой как группы, указанные выше, или замещенной алкильной группой, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода, и которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (а), определенных выше и конкретно представленных ниже.

Если R8 и R9 вместе представляют алкиленовую группу, то эта группа имеет от 2 до 6 атомов углерода и может быть замещенной или незамещенной; эта группа может быть также прямой или разветвленной. Примерами незамещенных групп являются этилен, триметилен, пропилен, этилэтилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен, из которых предпочтительными являются группы, содержащие 4 или 5 атомов углерода. В этих случаях, группа формулы -NR8R9 является азотсодержащей гетероциклической группой, имеющей от 3 до 7 атомов в кольце (один атом азота), например, если алкиленовая группа содержит 4 или 5 атомов углерода, то она является 1-пирролидиновой или пиперидиногруппой. Если эта группа является замещенной, то заместителями могут быть карбоксильные группы и алкоксикарбонильные группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких заместителей являются карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил, из которых предпочтительными являются карбокси, метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы.

Если R5 представляет карбоксильную группу, то соединение является карбоновой кислотой, и поэтому может образовывать сложные эфиры, в которых карбоксильная группа, представленная R5, замещается группой формулы COOR5a, где R5a представляет собой сложноэфирный остаток (в случае карбоновой кислоты R5a является атомом водорода). Оно может также образовывать соли, примеры которых представлены ниже для R7. Природа образованного таким образом сложного эфира не имеет решающего значения, кроме разве что того, что этот эфир должен удовлетворять фармацевтическим требованиям, т.е. его токсичность не должна быть выше, а активность не должна быть ниже исходной кислоты. Однако если данный сложный эфир используется в других целях, например в качестве промежуточного соединения для получения другого, возможно более активного соединения, то даже это ограничение можно не принимать во внимание, и в данном случае приемлемым является любой, обычно используемый эфирный остаток, который может быть выбран на основании его функциональности и коммерческих преимуществ. Однако хорошо известно, что некоторые эфирные остатки придают соединениям определенные преимущества, например такие соединения легче и лучше абсорбируются in vivo, а поэтому при необходимости такие эфирные остатки могут быть использованы в настоящем изобретении.

Примерами указанных сложноэфирных остатков являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, приведенные выше в качестве примеров для R1; галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть выбрана из представленных выше групп для R1, например трифторметил, 2,2,2-трихлороэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлороэтил, 2-фтороэтил, 2-йодоэтил, 4-фторбутил, 3-хлоропропил и 6-йодогексил, из которых предпочтительными являются 2,2,2-трихлорэтил и 2-хлороэтил; гидроксиалкильные группы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где алкильная часть может быть любой из перечисленных выше для R1, например 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил и 4-гидроксибутил, из которых предпочтительной группой является 2-гидроксиэтил; алкоксиалкильные и алкоксиалкоксиалкильные группы, в которых алкокси- и алкильная части имеют от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и могут быть любыми из представленных выше примеров для заместителей (b) и R1 соответственно, такие как 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 2-метоксиэтоксиметил, из которых предпочтительной группой является метоксиметильная группа; фенацильные группы и фенацильные группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями (b), при этом предпочтительной является незамещенная фенацильная группа; алкоксикарбонилалкильные группы, такие как метоксикарбонилметильная группа; цианоалкильные группы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов, в которых алкильной частью может быть любая из приведенных выше групп для R1, например 2-цианоэтильная и цианометильная группы; алкилтиоалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может быть любой из приведенных выше групп для R1, например метилтиометил и этилтиометил; арилтиоалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может быть любой из вышеприведенных групп для R1, а арильная часть может быть такой, как она была определена и проиллюстрирована выше для R2; например фенилтиометильная группа; алкилсульфонилалкильные группы, в которых каждая алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может выбрана из проиллюстрированных выше для R1, а также может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена; например, такие как 2-метансульфонил этильная или 2-трифторметансульфонил этильная группы; арилсульфонилалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может быть любой из приведенных выше примеров для R1, а арильная часть может быть такой, как приведенные выше определения для R2; например, 2-(бензосульфонил)-этильная и 2-(п-толуолсульфонил) этильная группы; арильные группы, определенные выше для R2; аралкильные группы, такие как представленные выше для R2, в частности бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил и 4-ацетокси-3-метоксибензил, из которых предпочтительной является бензильная группа; группы формулы -SiRdReRf (где Rd, Re и Rf определены выше в отношении Ra, Rb и Rc), такие как они были определены для R4; алканоилоксиалкильные группы, в которых каждая из алканоильных и алкильных частей имеет от 1 до 6 атомов углерода, и может быть любой из приведенных выше примеров для R1 и R4 соответственно, и предпочтительно алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно, если алканоильная часть имеет от 2 до 5 атомов углерода, и алкильная часть - от 1 до 2 атомов углерода; при этом примерами алканоилоксиалкильных групп являются формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-(формилокси)этил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил, 1-(пивалоилокси)этил, 1-(бутиролокси)этил, 1-(валерилокси)этил, 1-(изовалерилокси)этил, 1-(гексаноилокси)этил, 2-(формилокси)этил, 2-(ацетокси)этил, 2-(пропионилокси)этил, 2-(бутирилокси)этил, 2-(пивалоилокси)этил, 2-(валерилокси)этил, 2-(изовалерилокси)этил, 2-(гексаноилокси)этил, 1-(формилокси)пропил, 1-(ацетокси)пропил, 1-(пропионилокси)пропил, 1-(бутирилокси)пропил, 1-(пивалоилокси)пропил, 1-(велерилокси)пропил, 1-(изовалерилокси)пропил, 1-(гексаноилокси)пропил, 1-(ацетокси)бутил, 1-(пропионилокси)бутил, 1-(бутирилокси)бутил, 1-(пивалоилокси)бутил, 1-(ацетокси)пентил, 1-(пропионилокси)фенил, 1-(бутирилокси)пентил, 1-(пивалоилокси)пентил и 1-(пивалоилокси)гексил, из которых предпочтительными являются формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-(формилокси)этил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил и 1-(пивалоилокси)этил, а блоее предпочтительными являются ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил и 1-(пивалоилокси)этил, и наиболее предпочтительными являются пивалоилоксиметил и 1-пивалоилокси этил; циклоалканоилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и обе эти части являются такими, как они определены выше для R2; при этом предпочтительно алкильная часть имеет от 1 до 4, а более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода; примерами указанных циклоалканоилоксиалкильных групп являются циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-(циклопентаноилокси)этил, 1-(циклогексаноилокси)этил, 1-(циклопентаноилокси)пропил, 1-(циклогексаноилокси)пропил, 1-(циклопентаноилокси)бутил, и 1-(циклогексаноилокси)бутил, из которых предпочтительными являются циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-(циклопентаноилокси)этил и 1-(циклогексаноилокси)этил; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых каждая из алкокси и алкильных частей имеет от 1 до 6 атомов углерода и являются такими же, как они были определены выше для заместителей (b) и R1 соответственно, причем предпочтительные из них имеют от 1 до 4 атомов углерода, а наиболее предпочтительно, если алкоксичасть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 2 атомов углерода; примерами указанных алкоксикарбонилоксиалкильных групп являются метоксикарбонилоксиметил; этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 2-(метоксикарбонилокси)этил, 2-(этоксикарбонилокси)этил, 2-(пропоксикарбонилокси)этил, 2-(изопропоксикарбонилокси)этил, 2-(бутоксикарбонилокси)этил, 2-(изобутоксикарбонилокси)этил, 2-(пентилоксикарбонилокси)этил, 2-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1 -(метоксикарбонилокси)гексил и 1-(этоксикарбонилокси)гексил, предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил; более предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил и 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, и наиболее предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил и 1-(изопропоксикарбонилокси)этил; циклоалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и обе эти части проиллюстрированы выше для R2; при этом предпочтительно, если алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно 1 или 2 атома углерода; примерами указанных циклоалкоксикарбонилоксиалкильных групп являются циклопентоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил, а предпочтительно циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)-этил и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил; [5-(арил- или алкил-)-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил] метильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода и может быть такой, как она определена выше для R1 и R2, а арильная часть может быть такой, как она определена выше для R2, и является предпочтительно замещенной или незамещенной фенильной группой; при этом предпочтительно, чтобы алкильная часть имела от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно 1 или 2 атома углерода; примерами указанных [5-(арил- или алкил-)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильных групп являются [5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]-метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлолфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил и (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, предпочтительно (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил и (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, а более предпочтительно (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, и фталидильные группы.

Предпочтительными сложноэфирными остатками, например, являются C1-C4-алкильные группы; фенильные, нафтильные и замещенные фенильные группы, имеющие один или несколько, а предпочтительно от 1 до 3 заместителей, таких как метил, метокси, этил, этокси, фторо и хлоро, которые в случае 2 или 3 заместителей, могут быть одинаковыми или различными; бензильные, дифенилметильные, и - и -нафтилметильные группы, и замещенные бензильные группы, имеющие один или несколько заместителей, а предпочтительно от 1 до 3, таких как метил, этил, метокси, этокси, фторо и хлоро, которые в случае 2 или 3 заместителей могут быть одинаковыми или различными; группы формулы SiRdReRf, в которых 1, 2 или 3 группы, представленные Rd, Re и Rf, являются независимо выбранными из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, а 2, 1 или 0 являются фенильными группами; алканоилоксиалкильные группы, в которых алканоильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода; циклоалканоилоксиалькильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть - от 1 до 4 атомов углерода; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксичасть и алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; циклоалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; [5-(фенил или алкил-)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, и фталидильные группы.

Более предпочтительными эфирными остатками являются, например, C1-C4-алкильные группы; бензильные группы; алканоилоксиалкильные группы, в которых алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; циклоалканоилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет от 5 до 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; циклоалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; [5-(фенил или алкил-)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильные группы, в которых алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, и фталидильные группы.

Наиболее предпочтительными сложноэфирными остатками являются, например, пивалоилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и фталидил.

Примерами групп и атомов, которые могут образовывать заместители (а), являются арильные группы, такие как группы, определенные выше для R2; гетероциклические группы, имеющие 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1-4 являются гетероатомами, выбранными из атомов азота, кислорода и серы, например, такие как группы, приведенные ниже; атомы галогена, алкоксигруппы и алкоксикарбонильные группы, такие как группы, приведенные для заместителей (b); гидроксильные группы, карбоксильные группы и аминогруппы и ациламиногруппы, в которых ацильная часть является алканоильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или арилкарбонильной группой, в которой арильная часть является такой, как она определена выше, при этом ацильная часть может быть такой, как она представлена выше для R4; примерами указанных групп являются бензамидогруппа, а предпочтительно алканоиламиногруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно ацетамидо- или формамидогруппа.

Если заместитель (a) является гетероциклической группой, то эта группа имеет 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1-4 являются гетероатомами, выбранными из атомов азота, кислорода и серы. Если имеется 4 гетероатома, то предпочтительно, чтобы все они были атомами азота. Если имеется 3 гетероатома, то предпочтительно, чтобы по крайней мере один (а лучше 2) был атомом азота, а один или два - атомами азота, кислорода или серы, а если имеются два атома, то они могут быть одинаковыми или различными. Если имеются два гетероатома, то они могут быть одинаковыми или различными и выбранными из атомов азота, кислорода, и серы; однако более предпочтительно, чтобы один был атомом азота или кислорода, а другой был атомом азота, кислорода или серы. Примерами таких гетероциклических групп являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, теразолил и пиридил, предпочтительно фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил или триазолил, а более предпочтительно фурил или тиенил.

Предпочтительно, если бензильное кольцо, имеющее заместителей, представленных R6 и R7, находится в 3- или 4-положениях, а более предпочтительно в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано, т.е. предпочтительные соединения имеют формулы Ia

R6 может быть атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например, такой как указано выше, или алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или атомом галогена, оба из которых могут быть такими, как было указано выше в отношении групп или атомов, представляемых заместителями (b). Предпочтительно, если R6 находится в 6-положении бензольного кольца.

R7 может быть каорбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой. Если R7 является карбоксильной группой или если заместитель (a) является карбоксильной группой, то полученные в результате соединения могут образовывать соли или сложные эфиры. Указанные соли или сложные эфиры могут быть любой природы, при условии, что они являются пригодными для терапевтического использования и фармацевтически приемлемыми. Если эти соли или сложные эфиры не предназначены для терапевтического использования, а предназначены для использования в качестве промежуточных соединений для получения других, возможно более активных соединений, то даже указанным выше ограничением можно пренебречь. Примерами таких солей могут служить: соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий; соли щелочно-земельных металлов, таких как барий или кальций; соли других металлов, таких как магний или алюминий; соли органических оснований, таких как соли гванилина, триэтиламина или дихлоргексиламина; и соли с основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Примерами сложноэфирных групп могут быть группы, представленные выше для R5a.

Предпочтительно, если R7 является карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой, и если R7 является карбоксильной группой, то соли указанных соединений также являются предпочтительными. Предпочтительно, если R7 находится в 2- или 3-положении фенильной группы, а больше предпочтительно в 2-положении фенильной группы.

Соединения настоящего изобретения обязательно должны содержать по крайней мере один основной атом азота в имидазольном кольце, и поэтому они могут образовывать кислые аддитивные соли. Примерами таких кислых аддитивных солей являются: аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; и аддитивные соли с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота или лимонная кислота.

Предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I и их соли и сложные эфиры, в которых R1 является алкильной группой, имеющей от 2 до 5 атомов углерода или алкенильной группой имеющей от 3 до 5 атомов углерода; R2 и R3 являются независимо выбранными из группы, включающей в себя атомы водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкенильные группы, имеющие от 3 до 5 атомов углерода; циклоалкильные группы, имеющие 5 или 6 атомов углерода; бензильные, нафтильные и фенильные группы, и замещенные бензильные и фенильные группы, которые являются замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (b'), включающей в себя: метильную, этильную, метокси и этоксигруппы, и атомы фтора и хлора; R4 представляют собой атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; алканоильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, замещенную алканоильную группу, которая имеет 2 или 3 атома углерода, и которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов фтора и хлора, и метокси- и этоксигрупп; алкеноильную группу, имеющую от 3 до 5 атомов углерода, нафтоильную группу; бензоильную группу; замещенную бензоильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей (b'), определенных ниже; алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода; тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофурильную группу, замещенную тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофурильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов хлора и брома и метоксигруппы; группу формулы -SiRaRbRc, где 1, 2 или 3 группы, представленные Ra, Rb и Rc, являются независимо выбранными из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, а 2, 1 или 0 группы, представленные Ra, Rb и Rc, являются фенильными группами; метоксиметильную, 2-метоксиэтоксиметильную, 2,2,2-трихлороэтоксиметильную, бис(2-хлороэтокси)метильную, бензильную, дифенилметильную, или нафтилметильную группу, или замещенную бензильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (b'), определенных ниже, или пивалоилоксиметоксикарбонильную группу; R5 представляет собой группу формулы -COOR5a или группу формулы -CONR8R9, где R5a является атомом водорода; алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; фенильной, нафтильной, бензильной; дифенилметильной или нафтилметильной группой; замещенной фенильной или бензильной группой, которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (b'), определенных ниже; группой формулы -SiRaRbRc, где Ra, Rb и Rc определены выше; алканоилоксиалкильной группой, где алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; циклоалканоилоксиалкильной группой, где циклоалканоильная часть имеет от 6 до 7 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; алкоксикарбонилоксиалкильной группой, в которой алкоксичасть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; циклоалкоксикарбонилоксиалкильной группой, в которой циклоалкоксичасть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; [5-(фенил- или алкил-)-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил] -метильной группой, в которой алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, или фталидильной группой; R8 и R9 являются независимо выбранными из группы, включающей в себя атомы водорода; алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, и замещенные алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, и которые являются замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (a), определенных ниже, или R8 или R9 вместе представляют собой незамещенную алкиленовую группу, которая имеет 4 или 5 атомов углерода или замещенную алкиленовую группу, которая имеет 4 или 5 атомов углерода, и которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из карбоксильных групп, метоксикарбонильных групп и этоксикарбонильных групп; при этом заместители (a) выбирают из фенильных групп, фурильных групп, тиенильных групп, атомов фтора, атомов хлора, гидркосигрупп, метоксигрупп, этоксигрупп, карбоксильных групп и алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода; R6 является атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, атомом фтора, атомом хлора, или атомом брома; R7 является карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой и бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R6 и R7, находится в 3- или 4-положении бензильной группы, с которой оно связано.

Более предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I и их соли и сложные эфиры, в которых R1 представляет собой алкильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 3 до 5 атомов углерода; R2 и R3 являются независимо выбранными из группы, включающей в себя атомы водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкенильные группы, имеющие от 3 до 5 атомов углерода; циклоалкильные группы, имеющие 5 или 6 атомов углерода, и бензильные и фенильные группы; R4 представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу; алканоильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; алкеноильную группу, имеющую от 3 до 5 атомов углерода; бензоильную группу; или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода; R5 представляет собой группу формулы -COOR5a или группу формулы -CONR8R9, в которых R5a является атомом водорода; алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; бензильной группой; алканоилоксиалкильной группой, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода, а алкильная часть является метильной или этильной группой; циклоалканоилоксиалкильной группой, в которой циклоалканоильная часть имеет 6 или 7 атомов углерода, а алкильная группа является метильной или этильной группой; алкоксикарбонилоксиалкильной группой, в которой алкильной частью является метильная или этильная группа; циклоаклоксикарбонилоксиалкильной группой, в которой циклоалкоксичасть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть является метильной или этильной группой; [5-(фенил-, метил- или этил-)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильной группой или фталидильной группой; R8 и R9 являются независимо выбранными из группы, включающей в себя атомы водорода; метильные группы; этильные группы; и замещенные метильные или этильные группы, которые являются замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из карбоксильных групп, метоксикарбонильных групп и этоксикарбонильных групп; или R8 и R9 вместе представляют собой незамещенную алкиленовую группу, имеющую 4 или 5 атомов углерода, или замещенную алкиленовую группу, которая имеет 4 или 5 атомов углерода и которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из карбоксильных групп, метоксикарбонильных групп и этоксикарбонильных групп; R6 является атомом водорода, или метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, атомом фтора, или атомом хлора в 6-положении бензольного кольца; R7 является карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой в 2- или 3-положении бензольного кольца; и бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R6 и R7, находится в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано.

Еще более предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I и их соли и сложные эфиры, в которых R1 являются алкильной группой, имеющей от 2 до 5 атомов углерода; R2 и R3 являются независимо выбранными из атомов водорода и алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода; R4 является атомом водорода, метильной группой, этильной группой, или алканоильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода; R5 является группой формулы -COOR5a или группой формулы -CONR8R9, в которой R5a является атомом водорода; метильной, этильной или бензильной группой; алканоилоксиметильной группой, в которой алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода; 1-(алканоилокси)этильной группой, в которой алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомом углерода; алкоксикарбонилоксиметильной группой, в которой алкоксичасть имеет от 1 до 4 атомов углерода; 1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, в которой алкокси-часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; [5-(фенил- или метил-)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильной группой, или фталидильной группой; R8 и R9 являются независимо выбранными из группы, включающей в себя атомы водорода, метильные группы, этильные группы, метоксикарбонилметильные группы, этоксикарбонилметильные группы и карбоксиметильные группы; или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметиленовую, пентаметиленовую, 1-карбокситетраметиленовую или 1-карбоксипентаметиленовую группу; R6 является атомом водорода, или R6 представляет собой метильную группу, метоксигруппу, атом фтора или атом хлора в 6-положении бензольного кольца; R7 является карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой в 2-положении бензольного кольца и бензольное кольцо, которое содержит заместители, представленные R6 и R7, находится в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано.

Еще более предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I и их соли сложные эфиры, в которых либо R1 является этильной, пропильной или бутильной группой; R2 и R3 являются независимо выбранными из атомов водорода и метильных групп; R4 является атомов водорода или метильной группой; R5 является группой формулы -COOR5a, в которой R5a представляет собой атом водорода, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(этоксикрабонилокси)этильную группу, изопропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную группу, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильную группу, или фталидильную группу; R6 является атомом водорода; R7 является карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой в 2-положении бензольного кольца; и бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R6 и R7, является в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано; либо: R1 является этильной, пропильной или бутильной группой; R2 является изопропильной группой или т-бутильной группой; R3 является атомом водорода; R4 является атомом водорода или метильной группой; R5 является группой формулы -CONR8R9, в которой R8 и R9 являются независимо выбранными из группы, включающей в себя: атомы водорода, метильные группы, метоксикарбонилметильные, этоксикарбонилметильные группы, и карбоксиметильные группы; R6 является атомом водорода; R7 является карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой в 2-положении бензольного кольца; и бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R6 и R7, находится в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано.

Наиболее предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I и их соли и сложные эфиры, в которых: R1 является этильной, пропильной или бутильной группой; R2 и R3 оба являются метильными группами; R4 является атомом водорода или метильной группой; R5 представляет собой группу формулы -COOR5a, в которой R5a является атомом водорода, пивалоилоксиметильной группой, этоксикарбонилоксиметильной группой, 1-(этоксикарбонилокси)-этильной группой, изопропоксикарбонилоксиметильной группой, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильной группой, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильной группой, или фталидильной группой; R6 является атомом водорода; R7 является карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой в 2-положении бензольного кольца; и бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R6 и R7, находится в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода в своих молекулах, и поэтому могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они могут быть представлены одной молекулярной формулой, однако, настоящее изобретение включает в себя отдельные изомеры и их смеси, в том числе и рацематы. При использовании стереоспецифического синтеза, или при использовании оптически активных соединений в качестве исходных материалов, могут быть получены непосредственно отдельные изомеры; и с другой стороны, если имеется смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены с использованием стандартной техники разрешения.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения представлены следующими формулами I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 и I-6:






В этих формулах, значения различных групп-заместителей приводится в нижеследующих таблицах 1-6, где таблица 1 относится к формуле I-1, таблица 2 - к формуле I-2, таблица 3 - к формуле I-3 и т.д. В указанных таблицах используются следующие обозначения: Ac - ацетил, Boz - бензоил, Bu - бутил, - изобутил, - т-бутил, Buc - бутоксикарбонил, - изобутоксикарбонил, Bz - бензил, Et - этил, Etc - этоксикарбонил, Fo - формил, Fu - 2-фурил, - циклогексил, Im - 4-имидазолил, Me - метил, Mec - метоксикарбонил, Mod - (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, Ph - фенил, Phth - фталидил, Piv - пивалоил, Pn - пентил, - циклопентил, - изопентил, Pr - пропил, - изопропил, - изопропоксикарбонил, Prn - пропионил, Tz - тетразол-5-ил, Th - 2-тиенил.

Причем наиболее предпочтительными являются следующие соединения N 1-1, 1-2, 1-3, 1-9, 1-11, 1-12, 1-15, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-39, 1-41, 1-49, 1-54, 1-56, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-82, 1-84, 1-98, 1-102, 1-103, 1-132, 1-133, 1-134, 1-138, 1-139, 1-140, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-49, 2-50, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-27, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3-111, 3-112, 3-121, 3-127, 3-128, 3-129, 3-135, 3-136, 4-1, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-25, 4-26, 4-27, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-70, 4-71, 4-72, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-83, 4-84, 4-85, 4-91, 4-96, 4-98, 4-99, 4-107, 4-109, 4-110, 4-112, 4-113, 4-114, 4-115, 5-1, 5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-18, 5-19, 5-23, 5-24, 5-32, 5-33, 5-34, 5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-49, 5-50, 5-54, 5-55, 5-63, 5-64, 5-65, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-85, 5-86, 5-94, 5-95, 5-96, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-111, 5-112, 5-116, 5-117, 5-125, 5-138, 5-151, 5-164, 5-177, 5-190, 5-203, 5-216, 5-229, 5-242, 5-255, 5-268, 5-281, 5-294, 5-307, 5-320, 5-348, 5-349, 5-350 и 5-351, из которых соединения NN 1-22, 1-25, 1-27, 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-49, 1-54, 1-56, 1-58, 1-59, 1-132, 1-133, 1-134, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-35, 3-39, 3-40, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3-111, 3-112, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-20, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-65, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-83, 4-84, 4-91, 4-96, 4-107, 4-109, 4-110, 4-114, 4-115, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-32, 5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-63, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-94, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-348, 5-349, 5-350 и 5-351 являются более предпочтительными, а соединения N 1-28, 1-31, 1-35, 1-36, 1-49, 1-56, 1-58, 1-59, 1-132, 1-133, 1-134, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 4-29, 4-31, 4-32, 5-36 и 5-37 являются еще более предпочтительными.

Из них наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
1-31. 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоновая кислота.

1-35. Пивалоилоксиметил 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4- ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат.

1-36. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2- бутил-1-[2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил) имидазол-5-карбоксилат.

1-49. 1-[2'-Карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновая кислота.

1-132. 1-[2'-Карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-этил-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоновая кислота.

2-1. 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

2-2. 2-Бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

2-15. Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

2-16. Пивалоилоксиметил 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

2-17. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

2-18. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2-бутил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

2-19. Этоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

2-21. Изопропоксикарбонилоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

2-23. 1-(Этоксикарбонилокси)этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

2-25. 1-(Изопропоксикарбонилокси)этил 4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол- 5-карбоксилат.

2-69. Пивалоилоксиметил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

2-73. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 2-этил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

3-1. Пивалоилоксиметил 1-[2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил] - 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

3-25. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил 1-[2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

3-26. Фталидил 1-[2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

4-29. 4-(1-Гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил) фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота.

4-31. Пивалоилоксиметил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

4-32. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат
и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены стандартными способами, обычно используемыми при получении соединений этого типа.

Например, в общих чертах, соединения могут быть получены посредством реакции соединения формулы II

где R1 определен выше;
Rd является группой формулы

где R2, R3 и R4 определены выше, или Rd представляет собой группу формулы -COORf, где Rf является карбоксизащитной группой, группу формулы -COR2, где R2 определен выше, или цианогруппу; и Re представляет собой цианогруппу, карбоксигруппу или группу формулы -COORf, где Rf определен выше,
с соединением формулы III

где R6 определен выше;
R7a является защищенной карбоксильной группой, цианогруппой, защищенной тетразол-5-ил-группой, карбамоильной группой или алкилкарбамоильной группой;
X является атомом галогена,
в результате чего получают соединение формулы IV

где Rd, Re, R1, R6 и R7a определены выше;
и в любом порядке с последующим удалением защитных групп, и при необходимости превращением указанной группы Rd в группу формулы

где R2, R3 и R4 определены выше,
и при необходимости с превращением указанной группы Re в группу R5, превращением указанной группы R7a в группу R7, или алкилированием или ацилированием гидроксильной группы в R4 с получением соединения формулы I; и необязательно с последующим солеобразованием или этерификацией полученного продукта.

Предпочтительно, если Re является защищенной карбоксильной группой, когда R7a является защищенной карбоксильной группой, цианогруппой, защищенной тетразолильной группой, карбамоильной группой или алкилкарбамоильной группой; и Re является цианогруппой, когда R7a является защищенной карбоксильной группой или защищенной тетразолильной группой.

В частности, соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с приведенными ниже реакционными схемами A - F.

Реакционная схема A.

В этой реакционной схеме, соединение формулы I получают с помощью реакции имидазол-5-карбоновой кислоты или ее сложного эфира формулы V с бифенилметилгалидом формулы III с последующим, если необходимо, удалением защитных групп, превращением группы формулы -COOR5a в любую другую группу, представленную R5, превращением группы, представленной R7a, в любую другую группу, представленную R7 и/или алкилированием или ацилированием гидроксигруппы в R4, как показано ниже.

Реакционная схема A.



В вышеуказанной реакционной схеме R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R7a и X определены выше, а R5a предпочтительно не является атомом водорода.

Если R7a является защищенной карбоксильной группой, то защитной группой может быть любой сложноэфирный остаток из проиллюстрированных выше для R5a. Альтернативно, R7a может быть карбамоильной группой или замещенной карбамоильной группой формулы -CONHR, где R представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомом углерода, например любую из групп, проиллюстрированных выше для R1. Примерами таких карбамоильных групп, которые могут быть представлены R7a, являются карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, т-бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, т-пентилкарбамоил и гексилкарбамоил, из которых предпочтительными являются карбамоил, т-бутилкарбамоил, и т-пентилкарбамоил. Если R7a является защищенной тетразолильной группой, то защитной группой может быть любая защитная группа, которая обычно используется для блокирования тетразолильных групп в стандартных соединениях этого типа. Примерами подходящих защитных групп являются аралкильные группы, определенные и проиллюстрированные выше для R2, однако предпочтительными являются бензильная, дифенилметильная (бензгидрил) или трифенилметильная (тритил) группа, а наиболее предпочтительной является тритильная группа.

X является атомом галогена, предпочтительно атомом хлора, брома или иода.

В стадии A1 указанной реакционной схемы соединение формулы Ia получают посредством реакции имидазол-5-карбоксилатного соединения формулы V с бифенилметиловым соединением формулы III. Обычно и предпочтительно реакция протекает в инертном растворителе, и предпочтительно в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, предпочтительно ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, или т-бутанол; амиды, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, или N-метил-2-пирролидинон; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрилы; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Из указанных растворителей предпочтительными являются амиды, кетоны, нитрилы и сульфоксиды.

Аналогично, природа основания, используемого в реакции, не является критической, и в этой реакции может быть использовано любое основание, способное реагировать с кислотой H-X. Примерами предпочтительных оснований, которые могут быть использованы в реакции, являются карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия или калия; гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия, калия или лития; алкоксиды щелочного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид калия или метоксид лития; и бикарбонаты щелочных материалов, такие как бикарбонат натрия или калия. Из указанных соединений предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, или алкоксиды щелочных металлов.

Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и конкретное значение температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Но в основном подходящей температурой проведения реакции является от -10 до 100oC, а более предпочтительной является температура от 0 до 80oC. Время, необходимое для проведения реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции, и природы реагентов и растворителя, участвующих в реакции. Однако в предпочтительных условиях осуществления реакции, это время составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции, нужное соединение формулы Ia может быть восстановлено из реакционной смеси стандартными способами. Один из таких способов заключается в том, что удаляют растворитель путем дистилляции при пониженном давлении; смешивают полученный остаток с водой; экстрагируют остаток водонесмешиваемым растворителем, таким как этилацетат; осушают полученный экстракт, например безводным сульфатом натрия; и выделяют продукт из растворителя путем дистилляции. При необходимости полученный продукт может быть очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с использованием хроматографической техники, например препаративной тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии.

Стадия A2 может включать в себя одну или (если это целесообразно) несколько следующих реакций:
(I) удаление карбоксизащитных групп избирательно или неизбирательно из группы формулы -COOR5a и/или группы R7a для превращения ее (или их) в свободную карбоксильную группу, представленную R5 или R7;
(II) этерификацию любой указанной свободной карбоксильной группы для получения группы, такой как например проиллюстрированная выше для R5;
(III) превращение указанной свободной карбоксильной группы, представленной R5, в группу формулы -CONR8R9;
(IV) удаление тетразолилзащитной группы;
(V) превращение цианогруппы, представленной R7a, в тетразольную группу;
(VI) превращение моноалкилкарбамоильной группы или карбамоильной группы, представленной R7a, сначала в цианогруппу, а затем в тетразолильную группу;
(VII) в случае, если R4 представляет собой три-замещенную силильную группу, аралкильную группу, алифатическую ацильную группу, алкоксиметильную группу, алкоксиалкоксиметильную группу, галогеналкоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидрофурильную группу или замещенную тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофурильную группу, имеющую галогеновый или алкоксизаместитель, все из которых могут рассматриваться как гидроксизащищенные группы, то осуществляют удаление защитной группы с получением соединения, в котором R4 является атомом водорода; и
(VIII) если R4 является гидроксильной группой, то осуществляют алкилирование или ацилирование этой группы.

(I). Удаление карбоксизащитной группы.

Тип реакции, используемой для удаления карбоксизащитной группы, зависит от природы удаляемой группы, и хорошо известен специалистам в области органического синтеза.

Например, если крабоксизащитной группой является аралкильная группа, например бензильная или п-нитробензильная группа, то эта защитная группа может быть удалена путем каталитического восстановления в присутствии водорода при атмосферном давлении или сверхатмосферном давлении, например вплоть до 5 атмосфер. Обычно и предпочтительно реакция протекает в инертном растворителе (предпочтительно в спирте, таком как метанол или этанол, или карбоновой кислоте, такой как уксусная кислота) и в присутствии катализатора. В данной реакции, может быть использован любой катализатор, обычно используемый для каталитической гидрогенизации или восстановления, предпочтительно палладированный уголь или окись платины.

Если карбоксизащитной группой является т-бутил или дифенилметил, то эта группа может быть удалена посредством реакции защищенного соединения с кислотой (предпочтительно минеральной кислотой, такой как хлороводородной или серной кислотой, или органической кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота) в инертном растворителе (предпочтительно в спирте, таком как метанол или этанол; эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; воде или смеси воды и одного или нескольких вышеуказанных органических растворителей).

Если карбкосизащитной группой является силильная группа, то это может быть группа формулы -SiRaRbRc, в которой Ra, Rb и Rc определены выше. В этом случае защитная группа может быть удалена посредством реакции защищенного соединения с кислотой (предпочтительно минеральной кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота) или солью фтора, такой как фторид тетрабутиламмония. Обычно и предпочтительно реакция протекает в инертном растворителе (предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; спирте, таком как метанол или этанол; амиде, таком как N,N-диметилформамид или N, N-диметилацетамид; воде или смеси воды и одного или нескольких растворителей, указанных выше).

Если карбоксизащитная группа является сложноэфирным остатком, то защитная группа может быть удалена путем гидролиза с использованием основания (предпочтительно гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или карбонат калия) в инертном растворителе (предпочтительно в спирте, таком как метанол или этанол; в эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; в воде; или смеси воды и одного или нескольких органических растворителей, указанных выше). Если R4 является ацильной группой, то она может быть удалена в процессе реакции.

Реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли. В основном подходящей температурой реакции является температура от 0oC до 100oC, а более предпочтительной - от комнатной до 60oC. Время проведения реакции также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакций, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции, нужное соединение может быть выделено стандартными способами, выбор которых зависит от природы реакции. Например, если разблокирование осуществляют путем каталитического восстановления, то целевой продукт может быть восстановлен путем фильтрации катализатора и отгонки растворителя. Если разблокирование осуществляют с использованием кислоты, то целевой продукт может быть выделен путем сбора преципитата в реакционной системе путем фильтрации или путем концентрации реакционной смеси. Если разблокирование осуществляют путем щелочного гидролиза, то целевой продукт может быть выделен путем отгонки растворителя, а затем нейтрализации остатка водной кислотой с последующим сбором полученного осадка в водном растворителе посредством фильтрации; альтернативно, этот продукт может быть выделен путем нейтрализации водного слоя, полученного экстрагированием реакционной смеси водо-несмешивающимся органическим растворителем (таким, как этилацетат или диэтиловый эфир), затем экстрагирования нейтрализованного раствора водонесмешивающимся органическим растворителем (таким, как этилацетат), с последующей отгонкой растворителя. Если необходимо, реакционный продукт может быть очищен стандартными методами, например путем перекристаллизации или с использованием различной хроматографической техники, например препаративной тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии.

Каждая из защитных групп, представленных R5a и R7a, может быть избирательно элиминирована при соответствующем выборе защитных групп и специфических реакционных условий в целях ее удаления.

(II). Этерификация.

Если полученное соединение содержит одну или несколько свободных карбоксильных групп, то эта группа или эти группы могут быть этерифицированы стандартными способами, известными в органической химии. Например, эта реакция может быть осуществлена посредством взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты с соединением формулы R5b-Y [где R5b может быть любой из групп, определенных выше для R5a, кроме атома водорода, а Y является атомом галогена, например атомом хлора, брома или иода, группой формулы -OSO3R5b (где R5b определен выше) или сульфонилоксигруппой, такой как метансульфонилокси или п-толуолсульфонилоксигруппа] . Реакцию проводят в присутствии основания, например органического амина, такого как триэтиламин, пиридин или N-метилморфолин; карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или калия; или бикарбоната щелочного металла, такого как бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Обычно и предпочтительно, реакцию проводят в инертном растворителе (предпочтительно в амиде, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; галогенированном углеводороде, предпочтительно галогенированном алифатическом углеводороде, таком, как метиленхлорид; кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон; или эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан). Если нужная сложноэфирная группа является алкильной группой, то реакцию осуществляют посредством взаимодействия карбоновой кислоты с соответствующим диалкилсульфатом.

Реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли. В основном подходящая температура реакции составляет от 0oC до 120oC, а более предпочтительно от 20o до 80oC. Время проведения реакции также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

Если карбоксизащитной группой является C1-C6-алкильная группа, то реакция этерификации может быть проведена посредством взаимодействия карбоновой кислоты с C1-C6-спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или гексанол, в присутствии кислотного катализатора, такого как хлорводород или серная кислота, в инертном растворителе (например, в одном из C1-C6-спиртов, который может быть использован как исходный материал, описанный выше; галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид; или в эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан) при 0 - 100oC в течение 1 - 24 ч, или посредством взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты с агентом галогенирования (например, пентахлорид фосфора, тионилхлорид или оксалилхлорид) в инертном растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид; эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; или ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол) приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени от 30 мин до 5 ч с получением соответствующего ацилгалида, который затем подвергают реакции с соответствующим спиртом в инертном растворителе (например, бензоле или метиленхлориде) в присутствии основания (например, триэтиламина; а в случае т-бутилового сложного эфира, предпочтительно использовать т-бутоксид калия) приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени от 30 минут до 10 часов. Целевое соединение может быть восстановлено стандартным способом, например способом, описанным выше для стадии A1.

(III). Образование карбамоильных групп.

Конверсия карбоксильной группы, представленной R5, в группу формулы -CONR8R9, где R8 и R9 определены выше, может быть осуществлена стандартными способами, например посредством реакции соединения карбоновой кислоты, в котором R7-группа является защищенной, с соединением формулы VI
R8R9NH,
где R8 и R9 определены выше.

Эта реакция предусматривает образование пептидной связи и хорошо известна в органической химии. Она может быть проведена в инертном растворителе (предпочтительно в галогенированном углеводороде, более предпочтительно в галогенированном алифатическом углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ; сложном эфире, таком как этилацетат; простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; или амиде, таком как N,N-диметилацетамиде или N, N-диметилформамиде) в присутствии конденсирующего агента.

Примерами конденсирующих агентов, которые могут быть использованы в указанной реакции, являются карбодиимиды, такие как N,N-дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид; фосфориловые соединения, такие как дифенилфосфорилазид или диэтилфосфорилцианид; карбонилдиимидазол; и трифенилфосфин-диетилазодикарбоксилат. Из них наиболее предпочтительными являются карбодиимиды и дифенилфосфорилазид. Если используется фосфориловое соединение, то реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или N-метилморфолин.

Альтернативно, в этой стадии реакция может быть осуществлена посредством взаимодействия карбоновой кислоты с (низший)алкилхлороформатом, таким как этилхлороформатом или изобутилхлороформатом, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или N-метилморфолин, с получением смешанного андгидрида кислоты; или посредством взаимодействия карбоновой кислоты с N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксибензотриазолом или п-нитрофенолом или т.п., в присутствии карбодиимида, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид, с получением соответствующего активного сложного эфира, и с последующей реакцией смешанного ангидрида кислоты или активного сложного эфира с аминовым соединением формулы VI.

В качестве еще одной альтернативы реакция в этой стадии может быть осуществлена посредством взаимодействия карбоновой кислоты с галогенирующим агентом, таким как пентахлорид фосфора, оксалилхлорид или тионилхлорид, в инертном растворителе, например галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид; простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; или ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол с получением соответствующего ацилгалида, с последующей реакцией ацилгалида с аминовым соединением формулы VI.

Все указанные реакции могут быть проведены в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли. В основном подходящая температура реакции составляет от -20 до 100oC, а более предпочтительно от -5 до 50oC. Время проведения реакции также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

После завершения реакции полученный продукт может быть выделен из реакционной смеси стандартными способами. Например, нерастворимый в реакционной системе материал отфильтровывают; к фильтрату добавляют водонесмешиваемый органический растворитель, такой, как этилацетат, и воду; слой органического растворителя отделяют и осушают в присутствии осушающего агента, такого, как безводный сульфат магния; а затем растворитель отгоняют с получением целевого продукта. При необходимости, реакционный продукт может быть затем очищен стандартными способами, например, путем перекристаллизации или с использованием различной хроматографической техники, например, препаративной тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии.

(IV). Удаление тетразолилзащитных групп.

Указанная реакция может быть осуществлена посредством взаимодействия защищенного соединения с кислотой. Обычно и предпочтительно указанную реакцию проводят в инертном растворителе.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются органическая кислота, такая, как уксусная кислота; простой эфир, такой, как тетрагидрофуран или диоксан; спирт, такой, как метанол, этанол или т-бутанол; или смесь любого из двух или более указанных растворителей. Из этих растворителей, наиболее предпочтительными являются вода, органическая кислота, спирт или их смесь.

В основном нет конкретных ограничений на кислоту, используемую в данной реакции, при условии, если она способна функционировать как кислота Бренстеда. Предпочтительными примерами таких кислот являются органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Из них предпочтительными являются уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или соляная кислота.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая температура реакции составляет от -10 до 120oC, а более предпочтительно 0 - 100oC. Время, требуемое для проведения реакции, также может широко варьироваться и зависит от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакций, указанных выше, этот период составляет 0,5 - 24,0 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

После завершения реакции полученный продукт может быть выделен из реакционной смеси стандартными способами. Например, после отгонки растворителя остаток растворяют в воде и водонесмешивающемся органическом растворителе. Органический слой, содержащий нужное соединение, отделяют и осушают безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя получают нужное соединение. По необходимости реакционный продукт может быть очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с использованием различной хроматографической техники, например препаративной тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии.

(V). Конверсия цианогруппы в тетразолильную группу.

В этой стадии цианогруппу превращают в тетразолильную группу с помощью реакции цианосоединения с азидом щелочного металла.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются амиды, такие как N,N-диметилформамид или N, N-диметилацетамид; простые эфиры, такие как диоксан или 1,2-диметоксиэтан; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Примерами подходящих азидов щелочных металлов являются азид лития, азид натрия и азид калия, из которых предпочтительным является азид натрия. На количество используемого азида щелочного металла нет конкретных ограничений, однако предпочтительно использовать от 1 до 5 эквивалентов, а более предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов азида щелочного металла на один эквивалент цианосоединения.

Предпочтительно также, чтобы реакция протекала в присутствии галида аммония, например фторида аммония, хлорида аммония или бромида аммония, из которых предпочтительным является хлорид аммония. На количество используемого галида аммония нет конкретных ограничений, однако обычно используют от 0,5 до 2 эквивалентов, а более предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалентов галида аммония на один эквивалент цианосоединения.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. В основном подходящая температура реакции составляет 70 - 150oC, а более предпочтительно 80 - 120oC. Время, требуемое для проведения реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 10 ч до 7 дней, а более предпочтительно от 1 до 5 дней.

Альтернативно, цианогруппа может быть превращена в тетразолильную группу посредством взаимодействия цианосоединения с азидом триалкилолова или азидом триарилолова с последующей обработкой соединения олова кислотой, основанием или фторидом щелочного металла.

Реакцию цианосоединения с азидом триалкилолова или азидом триарилолова обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, которые могут быть алифатические или ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол или гептан; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как 1,2-дихлорэтан или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан или 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N, N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; и сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат.

Хотя на природу азида триалкилолова или азида триарилолова нет конкретных ограничений, и в данной реакции может быть использовано любое соединение указанного типа, однако предпочтительным является азид триалкилолова, в котором каждая из алкильных групп (которые могут быть одинаковыми или различными, а лучше одинаковыми) имеет от 1 до 4 атомов углерода, например такой, как азид триметилолова, азид триэтилолова или азид трибутилолова; или азид триарилолова, в котором каждая из арильных групп (которые могут быть одинаковыми или различными, а лучше одинаковыми) являются такими, как они были определены выше в отношении арильных групп, которые могут быть представлены R2, предпочтительно фенильными или замещенными фенильными группами; и примером указанного азида триарилолова является азид трифенилолова и азид тритолилолова. Количество используемого азида триалкилолова или азида триарилолова не является критическим, хотя предпочтительным является использование от 1 до 3 эквивалентов на эквивалент цианосоединения, а более предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов на один экв. цианосоединения.

Реакция цианосоединения с азидом триалкилолова или триарилолова может проходить в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая температура реакции составляет 60 - 150oC, а более предпочтительно 80 - 120oC. Время, требуемое для проведения реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от температуры реакции и природы реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 8 ч до 7 дней, а более предпочтительно от 1 до 5 дней.

Оловосодержащее соединение, полученное в результате вышеуказанной реакции, затем обрабатывают кислотой, основанием или фторидом щелочного металла в целях его превращения в тетразолиловое соединение. В реакции указанного типа могут быть использованы любая кислота, основание или фторид щелочного металла, и примерами подходящих соединений являются: кислоты, в частности минеральные кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; основания, в частности неорганические основания, такие как карбонаты щелочного металла и бикарбонаты щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия) или гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия или калия); фториды щелочного металла, такие как фторид лития, фторид натрия или фторид калия.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются растворители, перечисленные выше для реакции цианосоединения с азидом триалкилолова или триарилолова, и другие растворители, такие как спирты, например метанол, или этанол, вода или водные спирты. Реакция может проходить в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая для осуществления реакция температуры составляет 0 - 100oC, а предпочтительно комнатная температура. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 3 дней, а более предпочтительно 1 - 24 ч.

Еще один альтернативный способ превращения цианогруппы в тетразолильную группу предусматривает реакцию цианосоединения с галидом триалкилолова или триарилолова в присутствии азида щелочного металла, с последующей обработкой полученного соединения олова кислотой, основанием или фторида щелочного металла.

Реакция цианосоединения с галидом триалкилолова или триарилолова в присутствии азида щелочного металла обычно и предпочтительно протекает в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими углеводородами, такие как бензол, толуол, ксилол или гептан; галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие как 1,2-дихлорэтан или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан или 1,2-диметоксиэтан; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; и сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат.

Хотя нет конкретных ограничений на природу галида триалкилолова или триарилолова, и в реакции указанного типа может быть использовано любое из таких соединений, однако предпочтительными соединениями являются галид триалкилолова, в котором каждая из алкильных групп (которые могут быть одинаковыми или различными, а предпочтительно одинаковыми) имеют от 1 до 4 атомов углерода, например такие, как хлорид триметилолова, бромид триметилолова, хлорид триэтилолова или хлорид трибутилолова; или галид триарилолова, в котором каждая из арильных групп (которые могут быть одинаковыми или различными, а предпочтительно одинаковыми) являются такими, как они были определены выше в отношении арильных групп для P, а предпочтительно фенильной или замещенной фенильной группой; при этом примерами вышеуказанных галида триалкилолова и галида триарилолова являются хлорид трифенилолова или хлорид тритолилолова. Количество галида триалкилолова или триарилолова, используемое в реакции, не является критическим, хотя предпочтительно использовать от 1 до 3 эквивалентов на один эквивалент цианосоединения, а более предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов на цианосоединение.

Не существует также конкретных ограничений на азид щелочного металла, используемый в данной реакции. Примерами такого азида являются азид лития, азид натрия и азид калия, из которых предпочтительным является азид натрия. Количество используемого азида щелочного металла не является критическим, однако предпочтительно использовать от 1 до 3 эквивалентов на один эквивалент цианосоединения, а более предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на один эквивалент цианосоединения.

Реакция цианосоединения с галидом триалкилолова или триарилолова в присутствии азида щелочного металла может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая температура для осуществления реакции составляет 60 - 150oC, а предпочтительно 80 - 120oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 8 ч до 7 дней, а более предпочтительно от 1 до 5 дней.

Оловосодержащее соединение, полученное в результате вышеуказанной реакции, затем обрабатывают кислотой, основанием или фторидом щелочного металла в целях его превращения в тетразолиловое соединение. Эта реакция в основном аналогична реакции оловосодержащего соединения (полученного посредством реакции цианосоединения с азидом триалкилолова или триарилолова) с кислотой, основанием или фторидом щелочного металла и может быть проведена с использованием таких же растворителей и реакционных условий.

(VI). Конверсия алкилкарбамоильной группы или карбамоильной группы в цианогруппу.

Для превращения алкилкарбамоильной группы в цианогруппу, алкилкарбамоильное соединение подвергают реакции с галогеновым соединением, являющимся галогенирующим агентом, предпочтительно хлорирующим агентом, например, таким как оксалилхлорид, оксихлорид фосфора или сульфонилхлорид. Количество используемого галогенового соединения не является критическим, хотя предпочтительно использовать от 1 до 3 эквивалентов, а более предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов на один эквивалент карбамоильного соединения.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводород, который может быть как алифатическим, так и ароматическим углеводородом, таким как бензол, толуол, ксилол, или гептан; галогенированный углеводород, в частности галогенированный алифатический углеводород, такой как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир; и сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая температура составляет от -10 до 100oC, а более предпочтительно от 0 до 50oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 10 мин до 16 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 6 ч.

Для превращения карбамоильной группы в цианогруппу, карбамоильное соединение подвергают взаимодействию с дегидрирующим агентом, например уксусным ангидридом, трифтороуксусным ангидридом, метансульфоновым ангидридом, трифторометансульфоновым ангидридом, оксалилхлоридом, или сульфонилхлоридом, в присутствии органического амина, например триэтиламина, пиридин или N-метилморфолина.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, которые могут быть как алифатическими, так и ароматическими углеводородами, такими как бензол, толуол, ксилол, или гептан; галогенированными углеводородами, в частности галогенированными алифатическими углеводородами, такими как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир; и сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры на играет существенной роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая температура составляет от -10 до 100oC, а более предпочтительно от 0 до 50oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 10 мин до 16 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 6 ч.

Целевой продукт указанной реакции может быть выделен из реакционной смеси стандартными способами, например путем нейтрализации смеси слабым основанием, таким как бикарбонат натрия, с последующей обработкой продукта способом, аналогичным описанному для стадии A1 реакционной схемы A.

Полученное таким образом цианосоединение может быть затем превращено в соответствующее тетразолиловое соединение с использованием реакций, описанных выше.

(VII). Удаление гидроксизащитных групп.

Если R4 является тризамещенной силильной группой, аралкильной группой, ацильной группой, алкоксиметильной группой, тетрагидропиранильной группой, тетрагидротиопиранильной группой, тетрагидротиенильной группой, тетрагидрофурильной группой, или замещенной тетрагидропиранильной группой, тетрагидротиенильной, или тетрагидрофурильной группой, которые могут рассматриваться как гидроксизащитные группы, то защитная группа может быть удалена с образованием соединения, в котором R4 является атомом водорода. Тип реакции, используемый для удаления защитной группы, зависит от природы защитной группы, и для разблокирования соединений указанного типа могут быть использованы реакции, хорошо известные специалистам.

Если гидроксизащитной группой является силильная группа, то она может быть удалена путем обработки защищенного соединения соединением, способным образовывать анион фтора, такой как фторид тетрабутиламмония. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты, и обладает способностью растворить указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли. В основном, подходящей температурой является комнатная температура. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет 10 - 18 ч.

Если гидроксизащитной группой является аралкильная группа, то разблокирование может быть осуществлено путем каталитического восстановления при 0 - 80oC, а более предпочтительно при 10 - 60oC, в растворителе в присутствии водорода и катализатора.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты, и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются спирты, такие как метанол, этанол, или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; или смеси воды и одного или более из указанных органических растворителей.

В рассматриваемой реакции может быть использован любой катализатор, который обычно используют при каталитическом восстановлении. Примерами предпочтительных катализаторов являются палладированный уголь, скелетный никелевый катализатор гидрирования, окись платины, платиновая чернь, окись алюминия, покрытая родием, комплекс трифенилфосфина и хлорида родия и палладированный сульфат бария.

Используемое в реакции давление водорода не является критическим и может варьироваться в широких пределах, хотя реакцию предпочтительно осуществлять при давлении, которое превышает атмосферное давление в 1 - 3 раза.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая температура составляет 0 - 100oC, а более предпочтительно 10 - 50oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 5 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 16 ч.

Если гидроксизащитной группой является алифатическая ацильная группа, ароматическая ацильная группа или алкокси карбонильная группа, то она может быть удалена путем обработки защищенного соединения основанием.

В данном случае может быть использовано любое соединение, если только оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части соединения. Примерами предпочтительных оснований являются алкоксилы металлов, в частности, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; и аммиак, предпочтительно в виде водного аммиака или в виде концентрированного раствора аммиака в метаноле.

Реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются вода; органические растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол или пропанол) или простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан); или смесь воды и одного или более указанных выше органических растворителей.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли. В основном, подходящая температура составляет 0 - 150oC, а более предпочтительно 0 - 60oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет 1 - 20 ч, а предпочтительно 1 - 16 ч.

Если гидроксизащитной группой является алкоксиметильная группа, алкоксиалкоксиметильная группа, галогеналкоксиметильная метильная группа, тетрагидропиранильная группа, тетрагидротиопиранильная группа, тетрагидрофуранильная группа, тетрагидротиенильная группа или замещенная тетрагидропиранильная, тетрагидротиопиранильная, тетрагидрофуранильная или тетрагидротиенильная группа, имеющая по крайней мере один галогеновый или алкоксизаместитель, то она может быть удалена путем обработки защищенного соединения кислотой.

Конкретных ограничений на используемую кислоту в данной реакции не существует, и в данном случае может быть использована любая кислота Бренстеда. Примерами предпочтительных кислот являются неорганические кислоты, в частности минеральные кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; и органическая кислота, например карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты, такие как уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота. В данной реакции могут быть также использованы сильные катионообменные смоляные кислоты, такие как Dowex 50W (торговая марка).

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; органические кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; и смеси воды и одного или более из указанных растворителей.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет решающей роли. В основном, подходящая температура составляет 0 - 50oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 10 мин до 18 ч.

После завершения любой из вышеуказанных реакций, целевое соединение настоящего изобретения может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами, выбор которых зависит от природы реакции реакционной среды. Один из таких способов заключается в том, что реакционную смесь нейтрализуют, удаляют любой нерастворимый материал, который может присутствовать в смеси, например, путем фильтрации; добавляют водонесмешиваемый органический растворитель; промывают водой; и наконец отгоняют растворитель. По необходимости полученный продукт может быть очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с помощью различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночная хроматография.

Иногда попутно в условиях, используемых для удаления гидроксизащитной группы, одновременно может быть разблокирована защищенная карбоксигруппа.

(VIII). Алкилирование и ацилирование гидроксигрупп.

Алкилирование гидроксигруппы может быть осуществлено посредством реакции гидроксисоединения с алкилгалидом, в котором алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов, предпочтительно метилиодидом, этилиодидом, этилбромидом, пропилиодидом, пропилбромидом или бутилиодидом, или диалкилсульфатом (в котором алкильные группы имеют от 1 до 6 атомов углерода и могут быть одинаковыми или различными, а предпочтительно одинаковыми), таким как диметилсульфат или диэтилсульфат.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются амиды, такие как N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или N-метилпирролидинон; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; или сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Реакцию осуществляют в присутствии основания, природа которого не является критической, если только оно не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты или продукты. Примерами предпочтительных оснований являются гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития. Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая для осуществления реакции температура составляет 0 - 120oC, а предпочтительно 20 - 80oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

Ацилирование карбоксигруппы может быть также осуществлено стандартными способами, обычно используемыми в органической химии. Например, оно может быть осуществлено посредством реакции гидроксильного соединения с алканоилгалидом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, таким как ацетилхлорид, пропинилхлорид, бутирилбромид, валерилхлорид или гексаноилхлорид; с ангидридом карбоновой кислоты, в которой группа, происходящая от карбоновой кислоты, содержит от 1 до 6, а предпочтительно от 2 до 6, атомов углерода, например таким, как смешанный ангидрид муравьиной и уксусной кислоты, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид пропионовой кислоты, ангидрид валериановой кислоты или ангидрид гексановой кислоты; с алкоксикарбонилгалидом, в котором алкоксигруппа содержит от 1 до 6 атомов углерода, таким как метоксикарбонилхлорид, метоксикарбонилбромид, этоксикарбонилхлорид, пропоксикарбонилхлорид, бутоксикарбонилхлорид или гексилоксикарбонилхлорид; с арилкарбонилгалидом, таким как бензоилхлорид, бензоилбромид или нафтоилхлорид; с галоген- или алкоксиалканоилгалидом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, таким как хлороацетилхлорид, дихлороацетилхлорид, трихлороацетилхлорид или метоксиацетилхлорид; или с алкенилхлоридом, содержащим от 3 до 6 атомов углерода, таким как акрилоилхлорид, метакрилоилхлорид, 3-метил-2-бутеноилхлорид или 2-метил-2-бутеноилхлорид.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан. Реакцию осуществляют в присутствии основания, предпочтительного такого, как органический третичный амин, например, триэтиламин, пиридин, диэтилизопропиламин или 4-диметиламинопиридин. Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для настоящего изобретения. В основном, подходящая для осуществления реакции температура составляет от -10 до 120oC, а более предпочтительно 0 - 80oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

После завершения любой из вышеуказанных реакций целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси стандартными способами. Примеры таких способов выделения были уже указаны при описании выделения продукта в стадии A1.

Реакционная схема B.

Соединения формулы Ia, в которых R4 является атомом водорода, то есть, иначе говоря, соединения формулы Ib могут быть получены в соответствии с представленной ниже реакционной схемой B.

Реакционная схема B.



В вышеприведенных выше формулах R1, R2, R3, R5a, R6, R7a и X определены выше, а R5a предпочтительно не является атомом водорода.

В стадии B1 соединение имидазол-5-карбоксилата формулы VII взаимодействуют с бифенилэтиловым соединением формулы III с образованием соединения формулы VIII. Эта реакция в основном аналогична реакции стадии A1 в реакционной схеме A и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии B2 соединение формулы Ib получают с помощью реакции соединения формулы VIII с восстанавливающим агентом или с реактивом Гриньяра формулы R3a-Mg-X (где R3a представляет собой любую из групп, определенных выше для R3, и не является атомом водорода, а X определен выше).

Примерами восстанавливающих агентов, которые могут быть использованы в этой реакции, являются гидриды алкилалюминия, такие как гидрид диизобутилалюминия; и борогидриды металлов, в частности щелочных металлов, такие как борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Из них предпочтительными являются гидрид алюминия и борогидрид натрия.

Реакция соединения формулы VIII с восстанавливающим агентом обычно и предпочтительно протекает в инертном растворителе. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, особенно ароматические углеводороды, такие как толуол или гексан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол или этанол; вода; и смеси воды с одним или несколькими из вышеуказанных органических растворителей. Предпочтительные растворители выбирают в зависимости от природы используемого восстанавливающего агента. Например, если восстанавливающим агентом является гидрид алкилалюминия, то предпочтительными растворителями являются углеводороды или простые эфиры; и альтернативно, если таким агентом является борогидрид щелочного металла, то предпочтительными растворителями являются спирты, вода или смеси воды со спиртом.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном, подходящая для осуществления реакции температура составляет от -30 до 80oC, а более предпочтительно от -20 до 20oC, если восстанавливающим агентом является гидрид алкилалюминия, или от -30 до 80oC, а более предпочтительно 0 - 50oC, если указанным агентом является борогидрид щелочного металла. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

Реакцию соединения формулы VIII с реагентом Гриньяра обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими, такие как гексан или толуол; галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, из которых предпочтительными являются простые эфиры и галогенированные углеводы.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном, подходящая для осуществления реакции температура составляет от -50 до 100oC, а более предпочтительно от -10 до 50oC. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

После завершения любой из вышеуказанных реакций, целевые соединения каждой реакции могут быть выделены из реакционной смеси стандартными способами. Например, реакционную смесь смешивают с водой или водным раствором хлорида аммония, перемешивают при комнатной температуре, а затем экстрагируют водонесмешивающимся растворителем, таким как этилацетат. Экстракт промывают водой и осушают в присутствии осушающего агента, такого как безводный сульфат магния, после чего растворитель отгоняют, и, если необходимо, полученный продукт очищают стандартными способами, например путем перекристаллизации или с помощью различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночная хроматография.

Реакционная схема C.

Соединения формулы Ia, в которых R2, R3 и R4 все являются атомами водорода, т.е. соединения формулы Ic, и соединения формулы VIII, которые являются промежуточными соединениями в реакционной схеме B, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой C.

Реакционная схема C.



В приведенных выше формулах R1, R2, R5a, R6, R7a и X являются такими, как они были определены выше, а R5a предпочтительно не является атомом водорода.

В стадии C1 этой реакционной схемы соединение имидазол-5-карбоксилата формулы IX взаимодействует с бифенилметильным соединением формулы III с образованием соединения формулы X. Эта реакция в основном аналогична реакции стадии A1 реакционной схемы A и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии C2 рассматриваемой реакционной схемы дикарбоксилатное соединение формулы X, полученное как указано в стадии C1, взаимодействует приблизительно с одним эквивалентом реагента Гриньяра формулы R2aMgX (где X определен выше, а R2a является любой из групп, определенных выше для R2 и не является атомом водорода) и/или приблизительно с одним эквивалентом восстанавливающего агента с получением соединения формулы VIII. Эти реакции в основном аналогичны реакциям, описанным выше на стадии B2 реакционной схемы B, и могут быть осуществлены с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии C3 этой реакционной схемы соединение формулы X взаимодействует с двумя или более молярными эквивалентами восстанавливающего агента с образованием соединения формулы Ic. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии B2 реакционной схемы B, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии C4 гидроксиметильное соединение формулы Ic окисляют в целях превращения гидроксиметильной группы в формильную группу и получения соединения формулы VIIIa.

Реакция окисления может быть осуществлена посредством реакции гидроксиметильного соединения с окисляющим агентом, таким как окись магния или окись серебра.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими углеводородами, такими как бензол, толуол, ксилол или гептан; галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат; и кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном, подходящая для осуществления реакции температура составляет 0 - 100oC, а более предпочтительно 10 - 60oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

Альтернативно, реакция стадии C4 может быть осуществлена посредством взаимодействия гидроксиметильного соединения формулы Ic с диметилсульфоксидом и с дегидрирующим агентом в присутствии органического амина. Подходящими дегидрирующими агентами являются, например, комплекс триоксиддиоксана, оксалилхлорид и ангидрид трифторуксусной кислоты. Подходящими органическими аминами являются, например триэтиламин и пиридин.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются галогенированные углеводороды, в частности, галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетата или бутилацетат; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном подходящая для осуществления реакции температура составляет от -60 до 60oC, а более предпочтительно от -50 до 30oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 10 мин до 8 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 5 ч.

После завершения любой из вышеуказанных реакций целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси стандартными способами. Например, реакционную смесь смешивают с водой и водонесмешиваемым растворителем, таким как этилацетат. Органический слой отделяют, промывают водой и осушают в присутствии осушающего агента, такого как безводный сульфат магния; затем растворитель удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. По необходимости продукт может быть очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с использованием различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночная хроматография.

Полученное соединение формулы VIII может быть затем, если это необходимо, подвергнуто реакции с реагентом Гриньяра формулы R3aMgX (где R3a и X определены выше) в соответствии со способом, описанным выше для стадии B2 реакционной схемы B, с получением соответствующего соединения, имеющего группу формулы -CR2(R3a)-OH (где R2 и R3a определены выше) в 4-положении имидазолильного кольца (на реакционной схеме не показано).

Реакционная схема D.

В этой реакционной схеме сначала получают цианосоединение формулы XII, а затем это соединение превращают в соединение формулы I.

Реакционная схема D.



В вышеуказанных формулах R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и X определены выше, а R7b является защищенной карбоксигруппой, защищенной тетразолильной группой, каждая из которых может быть такой, как они были проиллюстрированы ранее для R7a.

В стадии D1 этой реакционной схемы имидазол-5-карбонитриловое соединение формулы XI взаимодействует с бифенилметильным соединением формулы IIIa с получением соединения формулы XII. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше в стадии A1 реакционной схемы A, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии D2 полученное соединение формулы XII может быть подвергнуто любой одной или (в соответствующих случаях) несколькими из следующих реакций:
(IX) превращение цианогруппы в 5-положении имидазольного кольца в карбоксильную группу;
(X) превращение цианогруппы в 5-положении имидазольного кольца в карбамоильную группу;
(XI) удаление любой карбоксизащитной группы;
(XII) эстерификация карбоксигруппы в 5-положении имидазольного кольца или в бифенильной группе;
(XIII) превращение карбоксильной группы в 5-положении имидазольного кольца в группу формулы -CONR8R9;
(XIV) удаление тетразолилзащитной группы;
(XV) если R4 является тризамещенной силильной группой, аралкильной группой, аралкилоксикарбонильной группой, алифатической ацильной группой, алкоксиметильной группой, алкоксиалкоксиметильной группой, галогеналкоксиметильной группой, тетрагидропиранильной группой, тетрагидротиопиранильной группой, тетрагидротиенильной группой, тетрагидрофуранильной группой или замещенной тетрагидропиранильной, тетрагидротиопиранильной, тетрагидротиенильной или тетрагидрофурильной группой, имеющей по крайней мере один галогеновый или алкоксизаместитель, каждая из которых может рассматриваться как гидроксизащитные группы, то осуществляют удаление защитной группы с получением соединения, в котором R4 является атомом водорода;
(XVI) если R4 является гидроксильной группой, то осуществляют алкилирование или ацилирование этой группы.

(IX) Превращение цианогруппы в карбоксильную группу.

Указанную конверсию осуществляют путем гидролиза цианогруппы в соединении формулы XII посредством карбамоильной группы. Эта реакция хорошо известна в химическом синтезе и может быть осуществлена с использованием реагентов, обычно применяемых в этих целях, например таких, как гидроксиды щелочных металлов, а именно гидроксида натрия, калия или лития.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются вода, спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; или смесь любых двух или более из указанных растворителей; причем предпочтительным растворителем является водный растворитель.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном подходящая для осуществления реакции температура составляет 0 - 120oC, а более предпочтительно 20 - 100oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

После завершения реакции, целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси стандартными способами. Например, один из стандартных способов выделения продукта включает в себя следующие процедуры: нейтрализацию реакционной смеси путем добавления минеральной кислоты, такой как соляная кислота; при необходимости продукт формулы I осаждают, а затем выделяют фильтрацией; альтернативно, после нейтрализации реакционной смеси, растворитель отгоняют и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, в результате чего получают целевой продукт; альтернативно, остаток смешивают с водой и с водонесмешиваемым растворителем, таким как этилацетат, и полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, после чего экстракт осушают в присутствии осушающего агента, такого как безводный сульфат магния, и выделяют из растворителя с получением целевого продукта. По необходимости продукт может быть затем очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с использованием различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночная хроматография.

В этой реакции, где исходным материалом является соединение, в котором R4 является ацильной группой и/или R7b является сложноэфирной группой первичного или вторичного спирта (такого, как метанол, этанол или изопропанол), ацильная группа R4 и сложноэфирный остаток удаляют одновременно.

(X). Конверсия цианогруппы в карбамоильную группу.

В этой реакции, цианогруппу в соединении формулы XII превращают в карбамоильную группу.

Продукт этой реакции является промежуточным соединением предыдущей реакции IX. Поэтому реакцию осуществляют в более мягких условиях, чем реакцию IX.

Эту реакцию осуществляют путем обработки соединения формулы XII щелочью, например гидроксидом щелочного металла, таким как гидрооксид лития, натрия или калия; или карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия или калия. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются вода; смесь воды и спирта, такого как метанол или этанол; или смесь воды и простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном подходящая для осуществления реакции температура составляет 0 - 100oC, а предпочтительно 10 - 80oC. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет 0,5 - 24,0 ч, а более предпочтительно 1 - 8 ч. Реакция может быть ускорена путем добавления каталитического количества перекиси водорода.

После завершения реакции, реакционный продукт может быть выделен из реакционной смеси стандартными способами. Например, один из стандартных способов выделения продукта включает в себя следующие стадии: нейтрализацию реакционной смеси минеральной кислотой, такой как соляная кислота; отгонку растворителя при пониженном давлении; добавление к полученному остатку воды; экстрагирование смеси водонесмешиваемым растворителем, таким как этилацетат; осушку раствора органического экстракта осушающим агентом, таким как безводный сульфат магния; и отгонку растворителя. По необходимости продукт может быть затем очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с использованием различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночная хроматография.

(XI). Удаление карбоксизащитных групп.

Эта реакция является аналогичной реакции I в стадии A2 реакционной схемы A и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

(XII). Этерификация.

Эта реакция является аналогичной реакции II стадии A2 и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

(XIII). Конверсия карбоксильной группы в группу формулы -CONR8R9.

Эта реакция аналогична реакции III стадии A2 и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

(XIV). Удаление тетразолилзащитных групп.

Эта реакция аналогична реакции IV стадии A2 и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

(XV). Удаление гидроксизащитных групп.

Эта реакция аналогична реакции VII стадии A2 и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

(XVI). Алкилирование и ацилирование гидроксильных групп.

Эта реакция аналогична реакции VIII стадии A2 и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

Реакционная схема E.

В этой реакционной схеме соединение формулы XII, в котором R4 является водородом, т. е. соединение формулы XV, получают из соответствующего соединения формулы XIII, имеющего кетонную группу [-C(O)R2] в 4-положении имидазольного кольца.

Реакционная схема E.



В приведенных выше формулах R1, R2, R3, R4, R7b и X являются такими, как они были определены выше.

В стадии E1 этой реакционной схемы соединение имидазол-5-карбоксилата формулы XIII взаимодействует с бифенилметильным соединением формулы XIIIa с образованием соединения формулы XIV. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии A1 реакционной схемы A, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Полученное соединение формулы XIV затем подвергают взаимодействию в стадии E2 с восстанавливающим агентом или с реагентом Гриньяра формулы R3a-Mg-X (где R3a и X определены выше). Эта реакция в основном аналогична реакции в стадии B2 реакционной схемы B, описанной выше, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий. По желанию полученное соединение может быть выделено и очищено способами, описанными в стадии B2.

Реакционная схема F.

Некоторые производные 5-цианоимидазола, используемые в описанных выше реакционных схемах в качестве промежуточных соединений, могут быть получены в соответствии с реакционной схемой F, представленной ниже.

Реакционная схема F.



В приведенных выше формулах R1, R2, R6, R7b и X определены выше.

В стадии F1 этой реакционной схемы соединение имидазол-5-карбоксилата формулы XVI подвергают взаимодействию с бифенилметильным соединением формулы IIIa с получением соединения формулы XVII. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии A1 реакционной схемы A, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадии F2, F3 и F4 в основном аналогичны стадиям C2, C3 и C4 соответственно реакционной схемы C и могут быть осуществлены с использованием тех же реагентов и тех же условий реакции. По желанию полученный продукт может быть выделен и очищен способами, описанными для реакционной схемы C.

Получение некоторых исходных материалов, используемых в вышеуказанных реакционных схемах, показано в реакционных схемах G и H.

Реакционная схема G.





Реакционная схема H.








В вышеуказанных формулах R1, R2, R3 и R5a определены выше. R10 является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например одной из групп, которые были проиллюстрированы выше для R1, а предпочтительно алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно метильной или этильной группой. R11 является атомом водорода или имидазолилзащитной группой, например аралкильной группой, такой как тритильная группа, дифенилметильная группа, или бензильная группа; или C1-C4-алкоксиметильной группой, такой как метоксиметильная группа, этоксиметильная группа, пропоксиметильная группа или бутоксиметильная группа, из которых предпочтительными являются тритильная, бензильная, метоксиметильная или этоксиметильная группы, а более предпочтительной является тритильная группа.

Реакционная схема G.

В реакционной схеме G получают соединение формулы V, где R4 является атомом водорода, т. е. соединение формулы Va, IX или XVI (которые являются исходными материалами в реакционных схемах A, C или F соответственно). Соединение формулы Va может быть (если это необходимо) затем защищено, например путем алкилирования, ацилирования и образования тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси или тетрагидрофурилоксигруппы, замещенной тетрагидропиранилокси, тетрагидротиотиранилокси, тетрагидротиенилокси или тетрагидрофурилоксигруппы или группы формулы -SiRaRbRc, где Ra, Rb и Rc определены выше. Эти реакции, кроме образования необязательно замещенных тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси, тетрагидротиенилокси или тетрагидрофурилоксигрупп, могут быть осуществлены способом, аналогичным описанному для реакции VIII стадии A2 реакционной схемы A, с получением соединения, в котором R4 является любой из групп, представленных R4, за исключением того, что R4 не является атомом водорода.

Образование тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси, тетрагидротиенилокси или тетрагидрофурилоксигрупп или замещенных тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси, тетрагидротиенилокси или тетрагидрофурилоксигрупп может быть осуществлено путем реакции соединения формулы V, в котором R4 является атомом водорода, с дигидропираном, дигидротиопираном, дигидротиофеном или дигидрофураном или замещенным дигидропираном, дигидротиопираном, дигидротиофеном или дигидрофураном, имеющим по крайней мере один галогеновый или C1-C6-алкоксильный заместитель, в присутствии кислоты (такой, как п-толуолсульфоновой кислоты) в инертном растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид) приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени, составляющего от 1 до 24 часов.

В стадии G1, соединение формулы XVI получают путем реакции ортоэфирного соединения формулы XIX с диаминомалеонитрилом формулы XX. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие как 1,2-дихлорэтан или тетрахлорметан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и нитрилы, такие как ацетонитрил.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для настоящего изобретения. В основном подходящая для осуществления реакции температура составляет 50 - 180oC, а предпочтительно 80 - 150oC. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет 1 - 24 ч, а более предпочтительно 2 - 10 ч.

Реакционный продукт формулы XVI может быть выделен путем сбора кристаллов, осажденных в реакционной системе, или путем отгонки растворителя. По необходимости продукт может быть затем очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с помощью различной хроматографической техники, в частности препаративной тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии.

Стадия G2 включает в себя получение соединения имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты формулы XVI, полученной в стадии G1. Эта реакция может быть осуществлена путем нагревания соединения формулы XVI при дефлегмации в присутствии водной минеральной кислоты, такой как водный раствор соляной, серной или азотной кислоты, в течение периода времени, составляющего 1 - 24 ч (предпочтительно 3 - 15 ч).

Продукт формулы XXI может быть выделен путем сбора кристаллов, осажденных в реакционной смеси, при охлаждении путем фильтрации или отгонки растворителя.

Стадия G3 является необязательной стадией, и включает в себя получение соединения сложного эфира двухосновной кислоты формулы XI путем блокирования карбоксигруппы соединения имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты формулы XXI, полученного в стадии G2. Эта реакция может быть осуществлена с помощью взаимодействия соединения XXI с соединением формулы R5b-Y, где R5b и Y являются такими, как они были определены выше.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, в частности ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол или т-бутанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Из них предпочтительными являются нитрилы, галогенированные углеводороды или амиды.

Предпочтительно также, чтобы реакция протекала в присутствии основания, природа которого не является критической, если только оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части реагентов. Примерами предпочтительных оснований могут служить органические амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точное значение температуры реакции не играет существенной роли. В основном подходящая для осуществления реакции температура будет зависеть от природы исходных материалов, растворителя и основания. В данном случае предпочтительная температура составляет от -10 до 100oC, а более предпочтительная 0 - 80oC. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет 0,5 - 24,0 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч.

После завершения реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, после отгонки растворителя остаток смешивают с водой; смесь экстрагируют вононесмешиваемым органическим растворителем, таким как этилацетат; экстракт осушают с использованием осушающего агента, такого как безводного сульфата магния; а растворитель отгоняют. По необходимости продукт может быть затем очищен стандартными способами, например, путем перекристаллизации, или с помощью различной хроматографической техники, такой, как препаративная тонклослойная хроматография или колоночная хроматография.

Альтернативно, соединение дикарбоновой кислоты формулы XXI может быть подвергнуто эстерификации с получением сложного диэфира формулы IX. Выбор конкретной реакции в данном случае будет зависеть от природы сложноэфирного остатка R5b.

Например, если группа, представленная R5b, является C1-C6-алкильной группой или аралкильной группой, такой как бензильная группа, то соединение формулы IX может быть получено путем реакции соответствующей дикарбоновой кислоты с C1-C6-спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или гексанол, или с аралкиловым спиртом, таким как бензиловый спирт, в присутствии кислотного катализатора, такого как хлороводород или серная кислота, в инертном растворителе (например, одном из C1-C6-спиртов, которые могут быть использованы в качестве исходных материалов, описанных выше; галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид; или простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан), при 0 - 100oC, предпочтительно 20 - 80oC, в течение периода времени от 1 до 3 дней, а предпочтительно 16 - 24 ч; или путем обработки соответствующей дикарбоновой кислоты с галогенирующим агентом (например, пентахлоридом фосфора, тионилхлоридом или оксалилхлоридом) в инертном растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метилхлорид; простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; или ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол) приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени от 30 мин до 5 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч, с получением соответствующего ацилгалида и с последующей реакцией ацилгалида с соответствующим спиртом (если получают т-бутиловый сложный эфир, то предпочтительно использовать т-бутоксил калия вместо спирта) в инертном растворителе (например, в бензоле или метиленхлориде) в присутствии основания (например триэтиламина) примерно при комнатной температуре в течение периода времени от 30 мин до 10 ч.

Целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси с использованием стандартной техники. Например, после отгонки растворителя, остаток растворяют в воде и водонесмешиваемом органическом растворителе, таком как этилацетат; полученный в результате раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия; затем органический слой отделяют и осушают в присутствии осушающего агента, такого как безводный сульфат магния; затем растворитель отгоняют и наконец получают целевой продукт. Этот продукт может быть (если это необходимо) очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с помощью различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночная хроматография.

В стадии G4 соединения формулы Va получают с помощью реакции соединения сложного диэфира формулы IX с реагентом Гриньяра формулы R2aMgX и/или R3aMgX (где R2a, R3a и X определены выше).

Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии B2 реакционной схемы B, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

Реакционная схема H.

В этих реакциях получают соединения формул XIIIa, XIa и VIIa, где каждый из R11 является атомом водорода, т.е. соединения формул XIII, XI и VII, и соединение формулы Va, которые являются исходными материалами, используемыми в реакционных схемах E, D, A и B соответственно.

В стадии H1, которая является необязательной стадией, соединение формулы XVIa получают с помощью реакции динитролового соединения XVI с соединением формулы R11a - X (где X определен выше, а R11a является любой из групп, определенных выше для R11, и не является атомом водорода) в присутствии основания.

Примерами подходящих соединений являются гидриды щелочных металлов, таких как гидрид лития или гидрид натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; и алкоксилы щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия или т-бутоксид калия.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты, и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; и кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон. Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном подходящая для осуществления реакции температура составляет 0 - 120oC, а более предпочтительно 20 - 80oC. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет 1 - 24 ч, а более предпочтительно 3 - 8 ч.

После завершения реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, один из таких способов заключается в том, что к реакционной смеси добавляют воду; смесь экстрагируют водосмешиваемым органическим растворителем, таким как этилацетат; экстракт промывают водой и осушают осушающим агентом, таким как безводный сульфат магния; и наконец отгоняют растворитель. По необходимости продукт может быть затем очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с использованием различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночная хроматография.

В стадии H2 соединения формулы XIIIa получают с помощью реакции динитрилового соединения формулы XVIa с реагентом Гриньяра формулы R2aMgX, в котором R2a и X определены выше, или с восстанавливающим агентом. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше в стадии B2 реакционной схемы B, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

Имидазолилзащитная группа соединения формулы XIIIa может быть (но необязательно) удалена путем обработки соединения формулы XIIIa стандартным способом в зависимости от природы защитной группы с получением соединения формулы XIII.

Например, если защитной группой является тритильная группа или алкоксиметильная группа, то она может быть удалена путем реакции защищенного соединения с кислотой.

Примерами подходящих кислот являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью растворять указанные реагенты, по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол или этанол; кислоты, такие как уксусная кислота; вода; или смесь любых двух или более из вышеуказанных растворителей.

Реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, и точное значение температуры реакции не играет решающей роли для данного изобретения. В основном подходящая для осуществления реакции температура составляет 0 - 120oC, а более предпочтительно 10 - 100oC. Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период составляет от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно, 1 - 16 ч.

После завершения реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, один из таких способов заключается в том, что растворитель выпаривают и продукт очищают путем перекристаллизации или хроматографии; или реакционную смесь нейтрализуют слабой кислотой (такой, как бикарбонат натрия), экстрагируют водонесмешиваемым органическим растворителем, таким как этилацетат, и растворитель выпаривают. Полученный продукт, если это необходимо, может быть затем очищен путем перекристаллизации или путем хроматографии, например путем препаративной тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии.

Если имидазолилзащитной группой является аралкильная группа, такая как бензильная или дифенилметильная группа, то она может быть удалена путем каталитической гидрогенизации. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше I в стадии A2 реакционной схемы A, где карбоксизащитная группа является аралкильной группой, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии H3 полученное карбонильное соединение формулы XIIIa затем подвергают реакции с реагентом Гриньяра формулы R3aMgX, в котором R3a и X определены выше, или с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы XIa. Эта реакция в основном аналогична реакции стадии B2 реакционной схемы B, описанной выше, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

По желанию имидазолилзащитная группа соединения формулы XIa может быть удалена с помощью в основном такой реакции, которая была описана как необязательная в стадии H2 реакционной схемы H, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии H4 соединение карбоновой кислоты формулы XXII получают путем гидролиза оставшейся цианогруппы в 5-положении имидазольного кольца. Реакция может быть проведена с использованием гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись натрия, калия или лития, в инертном растворителе (предпочтительно в воде, спирте, таком как метанол или этанол; простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан; или смеси любых двух или более из указанных растворителей). Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры не играет существенной роли для данного изобретения. В основном подходящая для осуществления реакции температура составляет 0 - 120oC, а более предпочтительно 20 - 100oC. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, этот период оставляет 0,5 - 24,0 ч, а более предпочтительно 1 - 16 ч. После завершения реакции, реактивный продукт может быть выделен стандартными способами. Например, реакционную смесь нейтрализуют путем добавления минеральной кислоты, такой как соляная кислота; а если целевое соединение формулы XXII осаждается в реакционной среде, то оно может быть собрано путем фильтрации. Альтернативно, целевое соединение может быть выделено следующим образом: после нейтрализации реакционной смеси растворитель отгоняют и остаток подвергают колоночной хроматографии; альтернативно остаток смешивают с водой и водонесмешиваемым органическим растворителем и экстрагируют органическим растворителем, после чего экстракт осушают в присутствии осушающего агента, такого как безводный сульфат магния, растворитель отгоняют и получают целевой продукт. По необходимости этот продукт может быть затем очищен стандартными способами, например путем перекристаллизации или с помощью различной хроматографической техники, такой как препаративная тонкослойная хроматография или колоночной хроматографии.

В стадии H5, которая является необязательной стадией, соединение формулы Va получают путем эстерификации соединения карбоновой формулы XXII, и необязательно, с последующим разблокированием имидазолильной группы. Эта реакция эстерификации в основном аналогична реакции II в стадии A2 реакционной схемы A, описанной выше, а реакция необязательного разблокирования в основном аналогична реакции, описанной для стадии H2 реакционной схемы H, и обе эти реакции могут быть осуществлены с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии H6 соединение формулы XXIII получают путем гидролиза соединения формулы XIIIa. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии H4 реакционной схемы H, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии H7 соединение формулы VIIa получают путем эстерификации соединения формулы XXIII. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии H5 реакционной схемы H, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

По желанию имидазолилзащитная группа соединения формулы VIIa может быть удалена в основном с помощью реакции, аналогичной необязательной реакции, описанной выше для стадии H2 реакционной схемы H, которая может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий.

В стадии H8 соединение формулы Va получают с помощью реакции соединения формулы VIIa с реагентом Гриньяра и/или с восстанавливающим агентом, а затем необязательного разблокирования имидазолильной группы. Эта реакция в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии B2 реакционной схемы B, а реакция необязательного разблокирования в основном аналогична реакции, описанной выше для стадии H2 реакционной схемы H, и эти обе реакции могут быть осуществлены с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать соли. В принципе, нет ограничений на природу солей при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми и пригодными для терапевтического использования, если эти соли предназначены лишь для использования в качестве промежуточных соединений для получения других, более активных соединений. Соединения настоящего изобретения могут образовывать соли с основанием. Примерами таких солей являются соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий; соли со щелочно-земельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другими металлами, такими как магний или алюминий; соли органических оснований таких как дициклогексиламин, гуанидин или триэтиламин; и соли с основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Кроме того, соединения настоящего изобретения содержат основную группу в своей молекуле, и поэтому могут образовывать кислые аддитивные соли. Примерами таких кислых аддитивных солей являются соли с минеральными кислотами, в частности галогенводородными кислотами (такими, как фтористо-водородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная и хлористо-водородная кислота), азотная кислота, карбоновая кислота, серная кислота или фосфорная кислота; соли с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, муравьиная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота или лимонная кислота; и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Соединения настоящего изобретения могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли путем обработки кислотой или основанием с использованием стандартных способов, хорошо известных специалистам.

Соединения настоящего изобретения показывают хорошую ингибиторную активность против повышения кровяного давления, индуцированного ангиотензином II, и поэтому могут быть с успехом использованы для лечения или предупреждения заболеваний системы кровообращения в качестве гипотензивного средства или в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения болезней сердца.

Биологическую активность соединений настоящего изобретения оценивали с помощью приведенных ниже экспериментов.

Оценка AII-рецепторблокирующей активности путем ингибирования вазопрессорного ответа на введение ангиотензина II.

Биологическую активность каждого соединения оценивали путем определения дозы, требуемой для ингибирования вазопрессорного ответа на внутривенное введение ангиотензина II крысам при дозе 50% (ID50). Самцам крыс Wister-Imamichi (каждая весом 300 - 400 г) вводили внутрибрюшинную инъекцию 100 мг/кг тиобарбитал-натрия [Инактин (торговый знак)] и две канюли: одну канюлю вводили в бедренную артерию для измерения кровяного давления, а другую - в бедренную вену для инъекции лекарственного средства. 50 нг/кг ангиотензина II вводили внутривенно с интервалом около 10 мин, и наблюдали повышение кровяного давления (обычно около 50 мм рт.ст.). После получения стабильного вазопрессорного ответа на ангиотензин II вводили внутривенно испытуемое соединение. Через две минуты опять вводили ангиотензин II, и оценивали ингибиторную активность испытуемого соединения. Для расчета I определяли процент ингибирования вазопрессорного ответа на ангиотензин II при наращивании концентрации вводимого испытуемого соединения. В настоящем эксперименте использовали ангиотензин II, растворенный в 0,5% альбумине бычьей сыворотки, а испытуемое соединение растворяли в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО). Определенные таким образом ID50-величины представлены в таблице 7.

Помимо соединений изобретения (которые были идентифицированы в ряде примеров, иллюстрирующих их получение и представленных ниже) в настоящих экспериментах было использовано также соединение прототипа (обозначенное в таблице как "соединение A"), которое представляет собой 2-[4-(2-бутил-5-хлоро-4-хлорометилимидазол-1-ил-метил)фенил] бензойную кислоту, и которое описано в примере 118 публикации Европатента N 253310.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены, например перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов и т.п. или парентерально в виде инъекций, суппозиториев и т.п. Эти фармацевтические препараты могут быть получены стандартными способами с использованием адъювантов, хорошо известных специалистам, например таких как наполнители, связующие, дезинтегрирующие агенты, замесливатели, стабилизаторы, модификаторы и т.п. Хотя доза активного ингредиента может варьироваться в зависимости от симптомов, возраста пациента, природы и тяжести заболевания, а также способа введения лекарственного средства, однако в случае перорального введения указанного средства взрослому человеку, полная ежедневная доза соединения настоящего изобретения может составлять 1 - 1000 мг, а предпочтительно 5 - 300 мг, и вводиться либо в виде однократной дозы, либо в виде разделенной дозы, например два или три раза в день; а в случае внутривенного введения эта доза может составлять 0,1 - 100,0 мг, а предпочтительно 0,5 - 30,0 мг, и вводиться от одного до трех раз в день.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение ряда соединений настоящего изобретения, а получения, следующие за этими примерами, иллюстрируют получение исходных материалов, используемых в указанных примерах.

Пример 1.

Метил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-94).

1(a). Диметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)-метил]-2- бутилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Раствор метоксида натрия, полученного из 0,69 г натрия и 40 мл метанола, добавляли к раствору 7,2 диметил 2-бутилимидазол-4,5- дикарбоксилата (полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 4) в 40 мл метанола, и полученную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с бензолом, и смесь концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении. Затем эту операцию повторяли три раза, и полученный в результате твердый остаток растворяли в 72 мл N, N-диметилацетамид. После этого к полученному раствору по капле добавляли раствор 10,41 г т-бутил-4-бромометилбифенил-2-карбоксилата в 100 мл N,N-диметилацетамида. Затем реакционную смесь размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 ч при 50-55oC. По истечении этого времени эту смесь смешивали с этилацетатом и водой, и этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния; после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1), в результате чего получали 15,1 г целевого соединения в виде смолистого вещества.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц); 1,26 (9H, т, (триплет)), 1,1-2,0 (4H, м (мультиплет), 2,70 (2H, т, J = 7 Гц), 3,81 (3H, с (синглет)), 3,90 (3H, с), 5,47 (2H, с), 6,95-7,85 (8H, м).

1(b). Метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат.

42 мл гидрида диизобутилалюминия (в виде 1,5 М раствора в толуоле) по капле добавляли при температуре от -20 до -15oC к раствору 16,0 г диметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного как описано выше в стадии (a)) в 200 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь оставляли на 16 ч при -5oC. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с водным раствором хлорида аммония и этилацетата, а затем перемешивали в течение 1 часа. После этого осадок удаляли путем фильтрации. Затем этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, в результате чего получали 12,0 г целевого соединения в виде кристаллов, т. пл. 99oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,20 (9H, с), 1,1-2,0 (4H, м), 2,69 (2H, т, J = 7 Гц), 3,55 (1H, шир. с), 3,78 (3H, с), 4,84 (2H, д, (дублет), J = 5 Гц), 5,60 (2H, с), 6,95-7,9 (8H, м).

Пример 2.

Этил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-95).

2(a). Диетил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 1(a), но с использованием 8,0 г диэтил 2-бутил-имидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 3) и 10,41 г т-бутил 4-бромометилбифенил-2-карбоксилата, в результате чего получали 15,4 целевого соединения в виде смолистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,1-2,0 (4H, м), 1,24 (9H, с), 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 1,39 (3H, т, J = 7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 4,28 (2H, кв. (квартет), J = 7 Гц), 4,40 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,50 (2H, с), 7,0-7,9 (8H, м).

2(b). Этил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 1(b), но с использованием 1,50 г диэтил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) и 3,9 мл гидрида диизобутилалюминия (в виде 1,5 М раствора в толуоле), в результате чего получали 1,1 г целевого соединения в виде смолистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,24 (9H, с), 1,30 (3H, т, J = 7 Гц), 1,1-2,0 (4H, м), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц), 3,60 (1H, шир. с), 4,24 (2H, кв., J = 7 Гц), 4,84 (2H, с), 5,57 (2H, с), 6,9-7,85 (8H, м).

Пример 3.

Метил 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-5).

Раствор 0,36 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 1 в 4 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане оставляли на 4 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток перетирали с этилацетатом с образованием кристаллов, которые собирали путем фильтрации, в результате чего получали 0,35 г целевого соединения в виде его гидрохлорида с т. пл. 192-195oC (с разложением).

ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) ppm: 0,81 (3H, т, J = 7 Гц), 1,22-1,35 (2H, м), 1,43-1,56 (2H, м), 3,00 (2H, т, J = 7 Гц), 3,82 (3H, с), 4,81 (2H, с), 5,77 (2H, с), 7,18-7,55 (8H, м).

Пример 4.

1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 1-96).

Раствор 2,01 г гидроксида-моногидрата лития в 97 мл воды добавляли к раствору 4,78 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 1) в 48 мл диоксана, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. По истечении этого времени реакционную смесь выделяли из диоксана путем дистилляции при пониженном давлении, и к водному остатку добавляли 47,6 мл 1н. водной соляной кислоты. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, в результате чего получали 4,26 г целевого соединения с т. пл. 187oC (с разл.).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7 Гц), 1,24 (9H, с), 1,1-1,9 (4H, м), 2,80 (2H, т, J = 7 Гц), 5,05 (2H, с), 5,93 (2H, с), 7,0-7,85 (8H, м).

Пример 5.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4- гидроксиметилимидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 0,12 г 1-[(2'-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с описанием в примере 4) в 2 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане оставляли при комнатной температуре на 5 часов, после чего растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в этилацетате и получали 0,11 г целевого соединения в виде его гидрохлорида, т. пл. 130-140oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-1,33 (2H, м), 1,4-1,53 (2H, м), 2,98 (2H, т, J = 7 Гц), 4,84 (2H, с), 5,81 (2H, с), 7,17-7,74 (8H, м).

Пример 6.

Пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-97).

350 мг карбоната калия добавляли к раствору 552 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с описанием в примере 4) и 220 мг пивалоилоксиметилхлорида в 7 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с этилацетатом и водой, этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетат и получали 0,62 г целевого соединения в виде сиропа.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,91 (3H, т, J = 7 Гц), 1,18 (9H, с), 1,21 (9H, с), 1,1-2,0 (4H, м), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 3,35 (1H, шир. с), 4,85 (2H, д, J = 5 Гц), 5,61 (2H, с), 5,90 (2H, с), 6,95-7,9 (8H, м).

Пример 7.

Пивалоилоксиметил 2-бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил]-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-98).

Раствор 0,62 г пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 6) в 10 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане оставляли на 4 ч при комнатной температуре, после чего раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Сиропообразный остаток размешивали в диэтиловом эфире, после чего растворитель удаляли путем его сливания, а остаток осушали в вакууме, в результате чего получали 0,46 г гидрохлорида целевого соединения в виде порошка.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7 Гц), 1,19 (9H, с), 1,25-1,45 (2H, м), 1,65-1,80 (2H, м), 2,99 (2H, т, J = 7 Гц), 5,01 (2H, с), 5,70 (2H, с), 5,89 (2H, с), 7,05-7,97 (8H, м).

Пример 8.

Метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- (метоксиметил)имидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-99).

0,057 г гидрида натрия (в виде 55 мас.% дисперсии в минеральном масле) добавляли к раствору 0,478 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил] -2-бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 1) в 5 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 0,125 мл иодометана, и реакционную смесь размешивали при 50oC в течение 3 ч. Затем эту смесь смешивали с этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метиленхлорида (1:1), в результате чего получали 0,30 г целевого соединения в виде смолистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,24 (9H, с), 1,1-2,0 (4H, м), 2,71 (2H, т, J = 7 Гц), 3,46 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,68 (2H, с), 5,60 (2H, с), 6,9-7,9 (8H, м).

Пример 9.

Метил 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4- (метоксиметил)имидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-121).

Раствор 0,30 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилфенил-4-ил)метил]- 2-бутил-4-(метоксиметил)имидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 8) в 3 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане оставляли на 5 часов при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Сиропообразный остаток перетирали в диэтиловом эфире и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 0,26 г целевого соединения в виде его гидрохлорида, т.пл. 106-110oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,81 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-1,35 (2H, м), 1,45-1,6 (2H, м), 2,97 (2H, т, J = 7 Гц), 3,39 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,72 (2H, с), 5,75 (2H, с), 7,16-7,74 (8H, м).

Пример 10.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил] -4-[(1-гидрокси-1- метил)этил] имидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 1-31).

10(a). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-5-циано-4-[(1-гидрокси-1-метил)этил]имидазол.

48 мг гидрида натрия (в виде 55 мас.% дисперсии в минеральном масле) добавляли при комнатной температуре и в атмосфере азота, размешивая при этом, к раствору 207 мг 2-бутил-5-циано-4-[(1-гидрокси- 1-метил)этил]имидазола (полученного в соответствии с описанием в получении 7) в 10 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали 30 мин, после чего добавляли 347 мг т-бутил 4-бромометилбифенил-2-карбоксилата. Затем реакционную смесь размешивали 2 часа при комнатной температуре, после чего ее выливали в смесь льда и хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали маслянистый сырой продукт. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), и получали 462 мг целевого соединения.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц); 1,1-2,1 (4H, м), 1,21 (9H, с), 1,61 (6H, с), 2,70 (2H, т, J = 7 Гц), 3,40 (1H, с), 5,22 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

10(b). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил] -5-циано-4- [(1-гидрокси-1-метил)этил]имидазол.

Раствор 462 мг (1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)- метил]-2-бутил-5-циано-4-[(1-гидрокси-1-метил)этил] имидазола (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) в 10 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане оставляли на ночь при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и концентрат растворяли в метиленхлориде. Осадок собирали фильтрацией и осушали, в результате чего получали 457 мг гидрохлорида целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 209-210oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-1,8 (4H, м), 1,58 (6H, с), 3,00 (2H, т, J = 7 Гц), 5,51 (2H, с); 7,1-8,0 (8H, м).

10(c). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-[(1-гидрокси- 1-метил)этил]имидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 314 мг 2-бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)-метил]- 5-циано-4-[(1-гидрокси-1-метил)этил]имидазола гидрохлорида [полученного в соответствии с описанием в стадии (b)] в водном растворе 460 мг гидроксида натрия в 5 мл воды размешивали в масляной бане в течение 5 ч при 100oC. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали, и ее pH доводили до значения 3-4 путем добавления 1н. водной соляной кислоты. Полученный бесцветный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и осушали безводным сульфатом магния, в результате чего получали 244 мг, т.пл. 139-141oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,86 (3H, т., J = 7 Гц), 1,0-1,9 (4H, м), 1,60 (6H, с), 2,66 (2H, т, J = 7 Гц), 5,70 (2H, с), 6,9-7,9 (8H, м).

Пример 11.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидроксиэтил)-имидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 1-25).

11(a). 4-Ацетил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-5-цианоимидазол.

0,87 г карбоната калия и 2,4 г т-бутил 4'-бромометилбифенил- 2-карбоксилата добавляли к раствору 1,2 г 4-ацетил-2-бутил-5-цианоимидазола (полученного в соответствии с описанием в получении 5) в 12 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали 3 часа при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разводили 100 мл этилацетата и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой еще раз экстрагировали 50 мл этилацетата, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесь гексана и этилацетата (3:1), в результате чего получали 1,31 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,1-2,1 (4H, м), 1,23 (9H, с), 2,58 (3H, с), 2,75 (2H, т, J = 7 Гц), 5,32 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

11 (b). 4-Ацетил-2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]- 5-цианоимидазол.

Раствор 1,3 г 4-ацетил-1-[(2-'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-бутил-5-цианоимидазола (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) в 30 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане оставляли на ночь при комнатной температуре, после чего раствор концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (10:1), и получали бесцветное аморфное твердое вещество. Это вещество растирали в гексане, собирали фильтрацией и осушали, в результате чего получали 1,1 г целевого соединения, т. пл. выше 55oC (с размягчением).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,84 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 2,54 (3H, с), 2,66 (2H, т, J = 7,0 Гц), 5,17 (2H, с), 6,8-7,0 (8H, м).

11(c). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -5-циано- 4-(1-гидроксиэтил)имидазол.

68 мг борогидрида натрия добавляли к раствору 718 г 4-ацетил-2-бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил] -5-цианоимидазола (полученного в соответствии с описанием в стадии (b)) в смеси 20 мл изопропанола и 10 мл этанола, и полученную смесь размешивали 3 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени pH реакционной смеси доводили до значения 3 путем добавления 1н. водной соляной кислоты, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с метиленхлоридом и водой, и метиленхлоридный слой отделяли. Водный слой экстрагировали три раза метиленхлоридом, и объединенные экстракты сушили и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 10 мл этилацетата и выдерживали при комнатной температуре. Затем осажденный твердый продукт собирали путем фильтрации и получали в результате 398 мг целевого соединения в виде бесцветного порошка, т. пл. 200-201oC.

ЯМР (DMCO-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 1,54 (3H, д, J = 7 Гц), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц), 4,91 (1H, кв., J = 7 Гц), 5,21 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

11(d). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидроксиэтилимидазол)-5-карбоновая кислота.

Смесь 300 мг 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-5-циано- 4-(1-гидроксиэтил)имидазола [полученного в соответствии с описанием в стадии (c)] и 3 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия размешивали в масляной бане, поддерживаемой 3 ч при 80oC. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали, а затем подкисляли соляной кислотой; после этого смесь экстрагировали 4 раза метиленхлоридом (30 мл 4). Комбинированные экстракты осушали и концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении, получая в результате аморфное твердое вещество. Это вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (10: 1 и 3:1). Полученный из элюата твердый продукт растирали в диэтиловом эфире. Полученный порошок собирали путем фильтрации и осушали, в результате чего получали 72,3 мг целевого соединения в виде бесцветного порошка, т. пл. 168-170oC (с размягчением выше 140oC).

ЯМР (DMCO-d6) ppm: 0,84 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 1,52 (3H, д, J = 7 Гц), 2,3-2,8 (2H, перекрыв. с пиком диметилсульфоксида), 4,93 (1H, кв., J = 7 Гц), 5,60 (2H, шир. с), 6,8-7,8 (8H, м).

Пример 12.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(-гидроксибензил)имидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 1-80).

12(a). 4-Бензоил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-5-цианоимидазол.

Повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 11(a), но при этом использовали 1,27 г 4-бензоил-2-бутил-5-цианоимидазола (полученного в соответствии с описанием в получении 6), 1,74 г т-бутил 4'-бромометилбифенил-2-карбоксилата, 0,69 г карбоната калия и 20 мл N,N-диметилацетамида, после чего продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1), и получали 2,1 г целевого соединения.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 1,23 (9H, с), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 5,38 (2H, с), 7,1-8,0 (11H, м), 8,3-8,7 (2H, м).

12(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил- 5-циано-4-(-гидроксибензил)имидазол.

50,5 мг борогидрида натрия добавляли к раствору 691 мг 4-бензоил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 5-цианоимидазола [полученного в соответствии с описанием стадии (a)] в 10 мл этанола, и полученную смесь размешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализовали водной соляной кислотой, после чего ее смешивали с этилацетатом и с насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния, и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1, по объему) и получали 589 мг целевого соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,89 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц), 5,18 (2H, с), 5,89 (1H, с), 7,0-8,0 (13H, м).

12(c). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-5-циано- 4-(-гидроксибензил)имидазол.

Раствор 589 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-5-циано-4-(-гидроксибензил)имидазола [полученного в соответствии с описанием в стадии (b)] в 20 мл 4н. раствора хлорида в диоксане оставляли на ночь при комнатной температуре, а затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток перетирали в гексане и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 493 мг гидрохлорида целевого соединения в виде бесцветного порошка, т. пл. 95-97oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 гц), 1,0-2,0 (4H, м), 3,00 (2H, т, J = 7 Гц), 5,47 (2H, с), 6,09 (1H, с), 7,0-8,0 (13H, м).

12(d). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил-4-(-гидроксибензил)имидазол-5-карбоновая кислота.

Смесь 450 мг 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] - 5-циано-4-(альфа-гидроксибензил)имидазола [полученного в соответствии с описанием в стадии (c)] и 20 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия размешивали в масляной бане, поддерживаемой при 100oC, в течение 7 ч. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали, а ее pH доводили до значения 3-4 путем добавления соляной кислоты. Полученный бесцветный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и осушали, в результате чего получали 331 мг целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 192-194oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 2,69 (2H, т, J = 7 Гц), 5,69 (2H, с), 6,32 (1H, с), 6,9-7,9 (13H, м).

Пример 13.

Этил 1-([(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-118).

Повторяли процедуру, описанную в примере 1(a), но с использованием 0,92 г этил-2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол- 5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в получении 8] и 1,28 г т-бутил 4'-бромометилбифенил-2-карбоксилата, и получали в результате 1,23 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 92-93oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,26 (9H, с), 1,2-2,05 (4H, м), 1,65 (6H, с), 2,69 (2H, т, J = 7 Гц), 4,24 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,52 (2H, с), 5,73 (1H, с), 6,88-7,9 (8H, м).

Пример 14.

Этил-2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил)-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-32).

Повторяли процедуру, описанную в примере 7, но с использованием 0,50 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)-метил] -2-бутил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 13) и 4н. раствор хлорводорода в диоксане, в результате чего получали 0,45 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка, т. пл. выше 80oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,82 (3H, т, J = 7 Гц), 1,14 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-1,35 (2H, м), 1,41-1,55 (2H, м), 1,60 (6H, с), 3,00 (2H, т, J = 7 Гц), 4,21 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,63 (2H, с), 7,14-7,75 (8H, м).

Пример 15.

Этил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-119).

Повторяли процедуру, описанную в примере 1(а), но с использованием 0,845 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соотвествии с описанием в получении 9) и 1,22 г т-бутил 4-бромометилбифенил-2-карбоксилата, и получали 1,31 г целевого соединения в виде смолистого вещества. Затем это соединение выдерживали при комнатной температуре в целях вызвать его кристаллизацию. Затем соединение перекристаллизовывали из смеси диизопропилового эфира и гексана, в результате чего получали чистое целевое соединение с т. пл. 90-91oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25 (9H, с), 1,60 (6H, с), 1,82 (2H, секстет, J = 7 Гц), 2,67 (2H, т, J = 7 Гц), 4,24 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,51-5,72 (1H, с), 6,87-7,85 (8H, м).

Пример 16.

Этил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-50).

Повторяли процедуру, описанную в примере 7, но с использованием 0,80 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 15) и 4н. раствор хлористого в диоксане, в результате чего получали 0,67 г гидрохлорид целевого соединения в виде аморфного порошка.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,14 (3H, т, J = 7 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,60 (6H, с), 3,00 (2H, т, J = 7 Гц), 4,20 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,63 (2H, с), 7,13-7,75 (8H, м).

Пример 17.

1-[(2'-Карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 1-49).

Раствор 0,20 г этил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата гидрохлорида (полученного в соответствии с описанием в примере 16) в водном растворе 84 мг гидроксида-моногидрата лития в 5 мл воды размешивали 6 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли по капле 2 мл 1н. водной соляной кислоты, и полученный осадок собирали фильтрацией, в результате чего получали 0,17 г целевого соединения с т. пл. 176-179oC (с разложением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,5-1,65 (2H, м), 1,56 (6H, с), 2,66 (2H, т, J = 7 Гц), 5,69 (2H, с), 7,03-7,72 (8H, м).

Пример 18.

Этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-7).

18(а). Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

48 мг гидрида натрия (в виде 55 мас.% дисперсии в минеральном масле) добавляли к раствору 0,26 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 9) в 5 мл N,N-диметилформамида, и полученную смесь размешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 0,72 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида в 5 мл N,N-диметилформамида, и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 60oC в течение 4 ч. По истечении этого времени смесь растворяли в этилацетате и раствор промывали три раза водой. После этого раствор осушали безводным сульфатом натрия, а затем растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1, по объему), в результате чего получали 0,62 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Это вещество кристаллизовали из диизопропилового эфира, и получали в результате целевое соединение в виде кристаллов, т. пл. 167-168oC (с разложением).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,08 (3H, т, J = 7 Гц), 1,5-1,8 (2H, м), 1,64 (6H, с), 2,62 (2H, т, J = 8 Гц), 4,12 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,38 (2H, с), 5,78 (1H, с), 6,7-7,6 (22H, м), 7,8-8,1 (1H, м).

18 (b). Этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 0,50 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 18(a)), растворенного в 5 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане, оставляли на ночь при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диизопропиловым эфиром и получали 0,34 г гидрохлорида целевого соединения, т. пл. 100-103oC.

ЯМР (CD3OD) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7 Гц), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,70 (6H, с), 3,00 (2H, т, J = 8 Гц), 4,30 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,70 (2H, с), 6,9-7,8 (8H, м).

Пример 19.

4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 2-1).

3,65 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 0,31 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата гидрохлорида [полученного в соответствии с описанием в примере 18(b)] в 6 мл метанола, и полученную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении для удаления метанола. Концентрат разбавляли водой и pH доводили до величины 3 путем добавления разбавленной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диизопропиловым этилом и получали 0,15 г целевого соединения, т. пл. 166-169oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,54 (6H, с), 1,4-1,6 (2H, м), 2,58 (2H, т, J = 8 Гц), 5,64 (2H, с), 6,94 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,06 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,5-7,7 (4H, м).

Пример 20.

Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-15).

20 (a). Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{4-[2-(тритилтетразолил-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

5,30 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, а затем 5 мл тетрагидрофурана добавляли к раствору 0,76 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 18(a)) в 30 мл метанола, после чего полученную смесь размешивали при комнатной температуре 8 часов. Затем реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении с целью удаления метанола и тетрагидрофурана. К концентрату добавляли воду, и pH смеси доводили до величины 4 путем добавления разбавленной соляной кислоты, охлажденной льдом. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, и концентрировали путем выпаривания досуха. Остаток растворяли в 10 мл диметилацетамида, и к полученному раствору добавляли 0,23 г карбоната калия и 0,13 мл пивалоилоксиметилхлорида. Затем смесь размешивали 4 ч при 50oC, после чего к ней добавляли 0,06 мл пивалоилоксиметилхлорида, и полученную смесь размешивали еще 2 раза. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом и три раза промывали водой. Органический слой отделяли, осушали безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1 по объему), и получали 0,23 г целевого соединения в виде аморфного твердого продукта.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,86 (3H, т, J = 7 Гц); 1,12 (9H, с), 1,62 (6H, с), 1,4-1,9 (2H, м), 2,51 (2H, т, J = 7 Гц), 5,37 (1H, шир. с), 5,40 (2H, с), 5,72 (2H, с), 6,6-8,1 (23H, м).

20(b). Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

5 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане добавляли к 0,20 г пивалоилоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 20a), и полученную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диизопропиловым эфиром для стимуляции кристаллизации и получали 0,13 г гидрохлорида целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 104-107oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,84 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,09 (9H, с), 1,35-1,50 (2H, м), 1,56 (6H, с), 2,88 (2H, т, J = 8 Гц), 5,58 (2H, с), 5,85 (2H, с), 7,05 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,10 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,5-7,7 (4H, м).

Пример 21.

2-Бутил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)-1-{4-[2-(тетразол-5- ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 2-40).

21(a). Этил-2-бутил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 18a, но с использованием 0,75 г этил 2-бутил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)имидазол- 5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 13), 0,12 г гидрида натрия (в виде 55 мас. % дисперсии в минеральном масле), и 1,51 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида, и получали в результате 1,05 г целевого соединения в виде аморфного твердого продукта.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,83 (6H, триплет, J = 7,5 Гц), 0,85 (3H, триплет, J = 6 Гц), 1,11 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23-1,32 (2H, м), 1,56-1,65 (2H, м), 1,80-1,89 (2H, м), 2,03-2,14 (2H, м), 2,55 (2H, т, J = 8 Гц), 4,12 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,37 (2H, с), 5,64 (1H, шир. с), 6,70 (2H, д, J = 8,5 Гц), 6,9-7,0 (6H, м), 7,10 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,2-7,4 (10H, м), 7,4-7,5 (2H, м), 7,85-7,90 (1H, м).

21(b). 2-Бутил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-6-карбоновая кислота.

1,71 мл 1н. водной соляной кислоты добавляли к раствору 0,65 г этил 2-бутил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)-1-{ 4-[2-тритилтетразол- 5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии (a)] в 10 мл в метаноле, и полученную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, а концентрат снова растворяли в 10 мл метанола. Полученный раствор смешивали с 4,28 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении для удаления метанола. pH концентрата доводили до величины 3 путем добавления разбавленной водной соляной кислоты, и осажденные кристаллы собирали путем фильтрации. Полученные таким образом кристаллы суспендировали в диизопропиловом эфире, а затем снова собирали путем фильтрации, в результате чего получали 0,35 г целевого соединения с т. пл. 181-183oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,74 (6H, т, J = 7,5 Гц), 0,79 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,1-1,3 (2H, м), 1,40-1,55 (2H, м), 1,67-1,80 (2H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,59 (2H, т, J = 7,5), 5,67 (2H, с), 6,88 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,05 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,5-7,7 (4H, м).

Пример 22.

2-Бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5- ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 2-2).

22(a). Этил-2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 18a, но с использованием 0,26 г этил 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол- 5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 8), 45,5 мг гидрида натрия (55% мас. дисперсия в минеральном масле) и 0,63 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида, и получали 0,28 г целевого соединения в виде маслянистого продукта.

ЯМР (CDCl3) / ppm: 0,85 (3H, т, J = 7 Гц), 1,09 (3H, т, J = 7 Гц), 1,09 (3H, т, J = 7 Гц), 1,64 (6H, с), 1,3-1,8 (4H, м), 2,56 (2H, т, J = 8 Гц), 4,14 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,38 (2H, с), 5,78 (1H, с), 6,6-7,6 (22H, м), 7,7-8,1 (1H, м).

22(b). 2-Бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5- ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Повторяли процедуру, описанную в пример 21(b), и путем обработки 0,28 г этил 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии (a)] 0,42 миллилитрами 1н. водной соляной кислоты, с последующей обработкой продукта 1,70 мл 1н. водного раствора нитроксида натрия получали 78 г целевого соединения с т. пл. 138-141oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,81 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,15-1,35 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,53 (6H, с), 2,58 (2H, т, J = 8,5 Гц), 5,64 (2H, с), 6,94 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,06 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,15-7,70 (4H, м).

Пример 23.

2-Бутил-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 2-38).

23(a). 2-Бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-1-{ 4-[2- тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол.

Повторяли процедуру, описанную в примере 18(a), но с использованием 465 мг 2-бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)имидазола (полученного в соответствии с описанием в получении 19), 92 мг гидрида натрия (в виде 55% мас. дисперсии в минеральном масле), и 1,11 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида, и получали в результате 1,00 г целевого соединения в виде смолистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,86 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,87 (3H, т, J = 7 Гц), 1,21-1,34 (2H, м), 1,54-1,66 (2H, м), 1,60 (3H, с), 1,82-1,97 (2H, м), 2,51 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,22 (1H, с), 5,04 (2H, с), 6,87-7,52 (22H, м), 7,93-7,96 (1H, м).

23(b). 2-Бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол.

Смесь 1,00 г 2-бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)- 1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазола (полученного в соответствии с описанием, приведенным в стадии (a)) и 25 мл 20% об./об. водной уксусной кислоты размешивали 2 часа при 60oC, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаточную воду и уксусную кислоту удаляли как толуоловый азеотроп путем дистилляции при пониженном давлении, а полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанола и метиленхлорида (1:9 и 1:4 по объему), в результате чего получали 0,65 г целевого соединения в виде стеклообразного вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,83 (3H, т, J = 7 Гц), 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23-1,37 (2H, м), 1,57 (3H, с), 1,55-1,70 (2H, м), 1,82-1,89 (2H, м), 2,64 (2H, т, J = 7 Гц), 5,12 (2H, с), 6,9-7,1 (4H, м), 7,29-7,60 (3H, м), 7,87 (1H, т, J = 7,5 Гц).

23(c). 2-Бутил-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Смесь 360 мг 2-бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)- 1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазола [полученного в соответствии с описанием в стадии (b)], 266 мг гидроксида-моногидрата лития и 3,6 мл воды размешивали в масляной бане, поддерживаемой при 115oC, в течение 16 ч. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали и к смеси добавляли 6,4 мл 1н. водной соляной кислоты, охлаждая при этом льдом. Осажденные кристаллы собирали фильтрацией и получали 302 мг целевого соединения с т. пл. 152-154oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,79 (3H, т, J = 7 Гц), 0,82 (3H, т, J = 7 Гц), 1,20-1,34 (2H, м), 1,44-1,55 (2H, м), 1,55 (3H, с), 1,71-1,95 (2H, м), 2,62 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,68 (2H, AB-квартет, = 0,10 ppm, J = 17 Гц), 6,86-7,10 (4H, м), 7,53-7,72 (4H, м).

Пример 24.

4-(1-Гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5- ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 2-37).

24(a). 5-Циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2- тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол.

Повторяли процедуру, описанную в примере 18a, но с использованием 380 мг 5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропилимидазола (полученного в соответствии с описанием в получении 20), 88 мг гидрида натрия (в виде 55 мас. % дисперсии в минеральном масле) и 1,07 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)-фенил] бензилбромида, в результате чего получали 0,97 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,86 (3H, т, J = 8 Гц), 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,60 (3H, с), 1,60-1,75 (2H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 2,48 (2H, т, J = 8 Гц), 5,04 (2H, с), 6,88 (2H, д, J = 8,5 Гц), 6,9-7,0 (4H, м), 7,14 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,2-7,4 (14H, м), 7,45-7,55 (1H, м).

24(b). 5-Циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол.

Повторяли процедуру, описанную в примере 23, и путем обработки 0,51 г 5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазола (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) 75% об./об. водной уксусной кислотой получали 0,32 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 141-145oC.

ЯМР (CD3OD) ppm: 0,84 (3H, т, J = 8 Гц), 0,90 (3H, т, J = 8,5 Гц), 1,52 (3H, с), 1,5-1,7 (2H , м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,65 (2H, т, J = 8 Гц), 5,27 (2H, с), 7,03 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,14 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,45-7,63 (4H, м).

24(c). 4-(1-Гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Повторяли процедуру, описанную в примере 23(с), и путем обработки 0,19 г 5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил-1- {4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазола (полученного в соответствии с описанием в стадии (b)) 0,15 г гидроксида-моногидрата лития получали 0,14 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 174-177oC.

ЯМР (CD3OD) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,94 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,63 (3H, с), 1,85-2,05 (2H, м), 2,76 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,80 (2H, AB-кварт., = 0,14 ppm, J = 16,5 Гц), 7,01 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,48-7,75 (4H, м).

Пример 25.

Пивалоилоксиметил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-1).

25(a). Этил 1-[(2'-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

3,00 г т-бутоксида калия добавляли, охлаждая при этом льдом, к раствору 6 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 9) в 40 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали 10 мин, после чего добавляли раствор 9,00 г т-бутил 4'-бромометилбифенил-2-карбоксилата в 40 мл N,N-диметилацетамида. Затем реакционную смесь размешивали 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при 50oC, после чего смесь смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1 по объему), и получали 11,6 г целевого соединения в виде твердого вещества с температурой размягчения 85oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25 (9H, с), 1,60 (6H, с), 1,82 (2H, секстет, J = 7 Гц), 2,67 (2H, т, J = 7 Гц), 4,24 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,51 (2H, с), 5,72 (1H, с), 6,87-7,85 (8H, м).

25(b). 1-[2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 4,8 г гидроксил-моногидрата лития в 100 мл воды добавляли к раствору 11,6 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии (a)] в 60 мл диоксана, и полученную смесь размешивали 16 часов при комнатной температуре. Диоксан отгоняли при пониженном давлении, а концентрат смешивали с ледяной водой с этилацетатом, после чего добавляли 114 мл 1н. водной соляной кислоты. Слой этилацетата отделяли, осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли путем дистилляции при пониженном давлении. Кристаллический остаток растирали в диизопропиловом эфире и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 9,09 г целевого соединения, т. пл. 155-157oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23 (9H, с), 1,53-1,65 (2H, м), 1,65 (6H, с), 2,91 (3H, т, J = 7,5 Гц), 5,90 (2H, с), 7,09 (2H, д, J = 8 Гц), 7,21-7,48 (5H, м), 7,75 (1H, д, J = 9 Гц).

25(c). Пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

2,13 мл хлорметилпивалата и 3,99 г карбоната калия добавляли к раствору 6 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с описанием в стадии (b)) в 70 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 50oC в течение 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с этилацетатом и водой. Слой этилацетата отделяли и осушали безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), и получали 6,80 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 106-107oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,07 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25 (9H, с), 1,32 (9H, с), 1,71 (6H, с), 1,79-1,90 (2H, м), 2,75 (2H, т, J = 8 Гц), 5,50 (1H, с), 5,59 (2H, с), 5,92 (2H, с), 7,05 (2H, д, J = 8 Гц), 7,34-7,56 (5H, м), 7,85 (1H, д, J = 7 Гц).

25(d). Пивалоилоксиметил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Смесь 6,6 г пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в стадии (c)) и 57 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане размешивали 4 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток растирали с этилацетатом в целях его кристаллизации, в результате чего получали 6,52 г целевого соединения в виде гидрохлорида, т. пл. 170-173oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7 Гц), 1,10 (9H, с), 1,45-1,60 (2H, м), 1,58 (6H, с), 2,96 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,65 (2H, с), 5,87 (2H, с), 7,17 (2H, д, J = 8 Гц), 7,33 (2H, д, J = 8 Гц), 7,43-7,60 (3H, м), 7,74 (1H, д, J = 8 Гц).

Пример 26.

Изопропоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-13).

26(a). Изопропоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 25(c), и целевое соединение получали в виде кристаллов (0,58 г, т. пл. 85-87oC) путем перемешивания смеси, содержащей 0,50 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в примере 25(b)] 0,19 г изопропоксикарбонилоксиметилхлорида и 0,33 г карбоната калия в 6 мл N,N-диметилацетамида, в течение 3 ч при комнатной температуре.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,99 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (9H, с), 1,29 (6H, д, J = 6 Гц), 1,63 (6H, с), 1,70-1,85 (2H, м), 2,68 (2H, т, J = 8 Гц), 4,89 (1H, квинтет, J = 6 Гц), 5,38 (1H, с), 5,51 (2H, с), 5,82 (2H, с), 6,97 (2H, д, J = 8 Гц), 7,26-7,48 (5H, с), 7,77 (1H, д, J = 8 Гц).

26(b). Изопропоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-карбоксибифенил- 4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 25, и путем обработки 0,46 г изопропоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии (a)] 4н. раствоом хлорводорода в диоксане получали 0,36 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. 153-155oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,98 (3H, т, J = 7 Гц), 1,29, (6H, д, J = 6 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,76 (6H, с), 3,13 (2H, т, J = 7 Гц), 4,90 (1H, квинтет, J = 6 Гц), 5,55 (2H, с), 5,82 (2H, с), 7,02 (2H, д, J = 6,5 Гц), 7,21-7,57 (5H, м), 7,96 (1H, д, J = 8 Гц).

Пример 27.

Этоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-карбонилбифенил-4-ил)метил] - 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-9).

27(a). Этоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(c), получали 0,69 г целевого соединения в виде маслянистого вещества, исходя из 0,55 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в примере 25b], 0,30 г этоксикарбонилоксиметилхлорида и 0,50 г карбоната калия.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,99 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (9H, с), 1,29 (3H, т, J = 7 Гц), 1,64 (6H, с), 1,74-1,85 (2H, м), 2,69 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,21 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,39 (1H, с), 5,52 (2H, с), 5,83 (2H, с), 6,97 (2H, д, J = 8 Гц), 7,26-7,51 (5H, м), 7,77 (1H, д, J = 6,5 Гц).

27(b). Этоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-1-метил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(d), получали 0,48 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка (температура размягчения >70oC) путем обработки 0,69 г этоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) 4н. раствором хлорводорода в диоксане.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,19 (3H, т, J = 7 Гц), 1,5-1,65 (2H, м), 1,59 (6H, с), 2,96 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,15 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,64 (2H, с), 5,84 (2H, с), 7,18 (2H, д, J = 8 Гц), 7,32-7,61 (5H, м), 7,74 (1H, д, J = 7 Гц).

Пример 28.

1-(Изопропилоксикарбонилокси)этил 1-[(2'-карбоксибифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-14).

28(a). 1-(Изопропоксикарбонилокси)этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(c), получали 0,60 г целевого соединения в виде смолистого вещества путем размешивания в течение 16 часов при 60oC 0,50 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в примере 25(b)] и 0,21 г 1-(изопропоксикарбонилокси)этилхлорида раствором 0,40 г карбоната калия в 6 мл N,N-диметилацетамида.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,26 (9H, с), 1,27 (6H, дд дублет дублетов, J = 4,5 & 6 Гц), 1,42 (3H, д, J = 5,5 Гц), 1,64 (6H, д, J = 3 Гц), 1,75-1,80 (2H, м), 2,65 (2H, д, J = 7,5 Гц), 4,86 (1H, квин., J = 6 Гц), 5,50 (2H, с), 6,90 (1H, кв., J = 5,5 Гц), 6,97 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,26-7,50 (5H, м), 7,78 (1H, д, J = 8 Гц).

28(b). 1-(Изопропоксикарбонилокси)этил 1-[(2'-карбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(d), получали 0,41 г гидрохлорида целевого соединения (в виде аморфного порошка с т. пл. 94-96oC) путем обработки 0,60 г 1-(изопропоксикрабонилокси)этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1метилэтил)- 2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии (a)] 4н. раствором хлорводорода в диоксане.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,94 (3H, т, J = 7 Гц), 1,27 (6H, дд, J = 6,5 и 11 Гц), 1,47 (3H, д, J = 5,5 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,76 (6H, д, J = 8,5 Гц), 3,08 (2H, шир. трипл., J = 8 Гц), 4,86 (1H, септет, J = 7 Гц), 5,56 (2H, с), 6,87 (1H, кв. , J = 5,5 Гц), 7,04 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,27-7,65 (5H, м), 7,97 (1H, д, J = 8 Гц).

Пример 29.

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 1-[(2'-крабоксибифенил- 4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-25).

29(a). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 1-[(2'-т- бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(c), получали 0,65 г целевого соединения в виде смолистого вещества, исходя из 0,50 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием примера 25(b)] 0,27 г (5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)метилбромида, и 0,3 г карбоната калия в 6 мл N,N-диметилацетамида.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,99 (3H, т, J = 6,5 Гц), 1,28 (9H, с), 1,64 (6H, с), 1,55-1,90 (2H, м), 2,07 (3H, с), 2,70 (2H, т, J = 7 Гц), 4,90 (2H, с), 5,47 (2H, с), 5,51 (1H, с), 6,91 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,2-7,9 (6H, м).

29(b). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(d), получали 0,54 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка (т.пл. 90-93oC) путем обработки 0,65 г (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-ил)метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) 4н. раствором хлорводорода в диоксане.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,5-1,7 (2H, м), 1,59 (6H, с), 2,11 (3H, с), 3,00 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,13 (2H, с), 5,63 (2Н, с), 7,13 (2H, д, J = 8 Гц), 7,26-7,75 (6H, м).

Пример 30.

Пивалоилоксиметил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-1)
30(a). Пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(a), получали 0,81 г целевого соединения, исходя из 500 мг пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5- карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в получении 22(ii)] и 560 мг т-бутил 4'-бромометилбифенил-2-карбоксилата. Этот продукт имеет такую же точку плавления и такой же ЯМР-спектр, как и соединение, полученное в примере 25(c).

30(b). Пивалоилоксиметил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(d), получали 0,45 г гидрохлорида целевого соединения в виде кристаллов исходя из 0,5 г пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4- (1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии (a)]. Этот продукт имеет такую же точку плавления и такой же ЯМР-спектр, как и соединение, полученное в примере 25(d).

Пример 31.

Пивалоилоксиметил-2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-27).

31(a). Метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(a), получали 3,54 г целевого соединения в виде сиропа, исходя из 2,00 г метил-2-бутил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в получении 21), и 3,03 г т-бутил 4'-бромометилбифенил-2-карбоксилата.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,25 (9H, с), 1,33-1,46 (2H, м), 1,64 (6H, с), 1,68-1,78 (2H, м), 2,70 (2H, т, J = 8 Гц), 3,78 (3H, с), 5,50 (2H, с), 5,70 (1H, с), 6,97 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,26-7,33 (3H, м), 7,37-7,54 (2H, м), 7,76-7,81 (1H, м).

31(b). 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоновая кислота.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(b), получали 2,46 г целевого соединения в виде кристаллов (т.пл. 158-159oC) путем гидролиза 3,31 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) с использованием 1,37 г гидроксида-моногидрата лития.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,84 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23 (9H, с), 1,25-1,38 (2H, м), 1,52-1,65 (2H, м), 1,68 (6H, с), 2,83 (2H, т, J = 6,5 Гц), 5,81 (2H, с), 7,07 (2H, д, J = 8,0 Гц), 7,22-7,28 (3H, м), 7,34-7,50 (2H, м), 7,74-7,78 (1H, м).

31(c). Пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(c), получали 0,48 г целевого соединения в виде сиропа путем эстерификации 0,40 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)имидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в стадии (b)) с использованием хлорметилпивалата и карбоната калия.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,17 (9H, с), 1,24 (9H, с), 1,32-1,47 (2H, м), 1,63 (6H, с), 1,66-1,79 (2H, м), 2,69 (2H, т, J = 8 Гц), 5,41 (1H, с), 5,51 (2H, с), 5,83 (2H, с), 6,97 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25-7,28 (3H, м), 7,38-7,51 (2H, м), 7,75-7,79 (1H, м).

31(d). Пивалоилоксиметил 2-бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(d), получали 0,45 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного твердого вещества (т.пл. 139-144oC, т. размягч. 127oC) путем обработки 0,48 г пивалоилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в стадии (c)) 4н. раствором хлорводорода в диоксане.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,10 (9H, с), 1,21-1,35 (2H, м), 1,39-1,50 (2H, м), 1,58 (6H, с), 2,96 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,64 (2H, с), 5,88 (2H, с), 7,17 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,32-7,34 (3H, м), 7,43-7,49 (1H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 7,73-7,75 (1H, м).

Пример 32.

Изопропоксикарбонилоксиметил 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил- 4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-39).

32(a). Изопропоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(c), получали 0,46 г целевого соединения в виде кристаллов (т.пл. 91-93oC), исходя из 0,40 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в примере 31(b)], 0,15 г изпропоксикрабонилоксиметилхлорида и 0,31 г карбоната калия.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23 (9H, с), 1,29 (6H, д, J = 6 Гц), 1,35-1,45 (2H, м), 1,63 (6H, с), 1,65-1,80 (2H, м), 2,71 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,90 (1H, септет, J = 6 Гц), 5,39 (1H, с), 5,51 (2H, с), 5,82 (2H, с), 6,98 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25-7,30 (3H, м), 7,35-7,52 (2H, м), 7,75-7,80 (1H, м).

32(b). Изопропоксикарбонилоксиметил 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(d), получали 0,39 г целевого соединения в виде кристаллов (т. пл. 154-156oC) путем обработки 0,40 г изопропоксикарбонилоксиметил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)имидазол-5-карбоксилата (полученного в стадии (a)) 4н. раствором хлорводорода в диоксане.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,81 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,21 (6H, д, J = 6,5 Гц), 1,23-1,36 (2H, м), 1,38-1,52 (2H, м), 1,59 (6H, с); 2,98 (2H, т, J = 6,5 Гц), 4,79 (1H, септет, J = 6,5 Гц), 5,65 (2H, с), 5,85 (2H, с), 7,18 (2H, д, J = 8 Гц), 7,30-7,38 (3H, м), 7,42-7,62 (2H, м), 7,74 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 33.

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2-бутил-1-[(2'- карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол- 5-карбоксилат (соединение N 3-51).

33(a). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-1-[(2'-т- бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(c), получали 0,43 г целевого соединения в виде кристаллов (т.пл. 156-157oC) исходя из 0,40 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с описанием в примере 31(b)), 0,22 г (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилбромида, и 0,26 г карбоната калия в 5 мл N,N-диметилацетамида.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,27 (9H, с), 1,30-1,45 (2H, м), 1,62 (6H, с), 1,65-1,80 (2H, м), 2,07 (3H, с), 2,70 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,89 (2H, с), 5,46 (2H, с), 5,55 (1H, с), 6,91 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,26-7,50 (5H, м), 7,76 (1H, д, J = 6,5 Гц).

33(b). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2-бутил- 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол- 5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(d), получали 0,26 г гидрохлорида целевого соединения в виде порошка (т.пл. более 70oC с размягчен.) путем обработки 0,32 г (5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)метил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в стадии (a)) 4н. раствором хлорводорода в диоксане.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,82 (3H, т, J = 7 Гц), 1,20-1,40 (2H, м), 1,40-1,60 (2H, м), 1,59 (6H, с), 2,12 (3H, с), 2,98 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,14 (2H, с), 5,63 (2H, с), 7,13 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,30-7,60 (5H, м), 7,74 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 34.

Фталидил-1-[(2'-карбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 3-26).

34(a). Фталидил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 25(c), получали 0,62 г целевого соединения в виде кристаллов (т. пл. 144oC), исходя из 0,50 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в примере 25(b)] , 0,25 г 3-бромофталида и 0,3 г карбоната калия в 6 мл N,N-диметилацетамида.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,25 (9H, с), 1,62 (6H, с), 1,75 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,66 (2H, т, J = 6,5 Гц), 5,38 (2H, AB-квартет, = 0,10 ppm, J = 17 Гц), 5,42 (1H, с), 6,69 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,15 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,28-7,89 (9H, м).

34 (b). Фталидил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 25(d), получали 0,37 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка (т. пл. 142-144oC) путем обработки 0,45 г фталидил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a)] 4н. раствором хлорводорода в диоксане.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,50-1,70 (2H, м), 1,59 (6H, с), 3,00 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,65 (2H, с), 7,01 (2H, д, J = 8 Гц), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,36-7,98 (9H, м).

Пример 35.

Этил-4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 4-3).

35(a). Диэтил 2-пропил-1-{ 4-[2-тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

0,441 г т-бутоксид калия добавляли к раствору 1,00 г диэтил 2-пропилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 12) в 15 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали 30 минут при комнатной температуре. Раствор 2,19 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида в 15 мл N,N-диметилацетамида по капле добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре, после чего реакционную смесь размешивали 3 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени смесь разводили водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли путем перегонки. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1 по объему), и получали 2,24 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,20 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,39 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,59 (6H, с), 1,61-1,72 (2H, с), 2,55 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,20 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 4,39 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,30 (2H, с), 6,78 (2H, д, J = 8 Гц), 6,92-7,52 (20H, м), 7,90 (1H, д, J = 7,5 Гц).

35(b). Этил-4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

10 мл 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле по капле добавляли при -20oC и в атмосфере азота к раствору 4,27 г диэтил 2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол- 4,5-дикарбоксилата [полученного в стадии (a)] в 50 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь оставляли на 16 часов при 0oC, а затем смешивали с этилацетатом и с насыщенным водным раствором хлорида аммония и полученную смесь размешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, слой этилацетата отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли путем дистилляции при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали в результате 4,03 г целевого соединения с т. пл. 135-138oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,94 (6H, т, J = 7,5 Гц), 1,29 (3H, т, J = 7 Гц), 1,67-1,77 (2H, м), 2,56 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,43 (1H, шир. т., J = 4 Гц), 4,25 (2H, кв., J = 7 Гц), 4,91 (2H, д, J = 4 Гц), 5,49 (2H, с), 6,82 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,98-7,57 (20H, д, J = 7 Гц).

35 (c). Этил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 0,28 г этил 4-гидроксиметил-2-пропил-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (b)] в 4 мл 75% об./об. водной уксусной кислоты размешивали 2 ч при 60oC. Затем реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток растворяли в толуоле. Полученный раствор снова концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении для удаления по возможности большего количества воды и уксусной кислоты. После этого остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (9:1 и 4:1 по объему), и получали 0,20 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,30 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,45-1,65 (2H, м), 2,44 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,20 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 4,58 (2H, с), 5,43 (2H, с), 6,78 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,98 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,38-7,60 (3H, м), 7,79 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 36.

4-Гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(теразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 4-1).

Смесь 0,20 г этил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-мл)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 35(c)) и 0,10 г гидроксид-моногидрата лития в 3 мл воды размешивали 3 ч при комнатной температуре, после чего смесь оставляли при этой же температуре на 16 ч. Затем реакционную смесь смешивали с 2,38 мл 1н. водной соляной кислоты, а полученный осадок собирали фильтрацией, в результате чего получали 150 мг целевого соединения с т. пл. 233oC (с разлож.).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,59 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,58 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,64 (2H, с), 2,62 (2H, с), 6,98 (2H, д, J = 8 Гц), 7,08 (2H, д, J = 8 Гц), 7,39-7,69 (4H, м).

Пример 37.

Пивалоилоксиметил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 4-4).

37(a). 4-Гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 0,66 г моногидрата гидроокиси лития в 20 мл воды добавляли к раствору 1,22 г этил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с описанием в примере 35(b)) в 5 мл диоксана, и полученную смесь размешивали 5 ч при 80oC. После этого реакционную смесь выделяли из диоксана путем дистилляции при пониженном давлении, а водный остаток смешивали со льдом и этилацетатом; затем добавляли 15,7 мл 1н. водной соляной кислоты. Целевое соединение осаждалось и его собирали фильтрацией и промывали водой. Затем этилацетатный слой выделяли из фильтрата и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром, и получали в результате целевое соединение в виде порошка. Две части целевого соединения объединяли (вместе они весили 0,98 г) и сразу, без дополнительной очистки или идентификации, использовали в последующей реакции эстерификации.

37(b). Пивалоилоксиметил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

0,30 г карбоната калия и 0,24 г пивалоилоксиметиохлорида добавляли к раствору 0,98 г 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{4-[2- тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоновой кислоты (полученной в стадии (a)) в 10 мл N, N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (2:1 по объему), в результате чего получали 0,91 г целевого соединения в виде смолистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,89 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,18 (9H, с), 1,70 (1H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,52 (2H, т, J = 8 Гц), 3,35 (1H, шир. с), 4,83 (2H, с), 5,42 (2H, с), 5,80 (2H, с), 6,76 (2H, д, J = 8 Гц), 6,92-7,51 (20H, м), 7,90 (1H, д, J = 7,5 Гц).

37(c). Пивалоилоксиметил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 35(c), 0,91 г пивалоилоксиметил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-тритилтетразол- 5-ил)фенил] фенил} метилимидазол (полученного в стадии (b)) детритилировали путем обработки 75% об./об. водной уксусной кислотой, в результате чего получали 0,42 г целевого соединения в виде порошка с т.пл. выше 60oC (размягчен.).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,94 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,14 (9H, с), 1,72 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,61 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,90 (2H, шир.с.), 4,77 (2H, с), 5,49 (2H, с), 5,84 (2H, с), 6,94 (2H, д, J = 8 Гц), 7,15 (2H, д, J = 8 Гц), 7,26-7,61 (3H, м), 8,07 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 38.

Метил-2-бутил-4-гидроксиметил-1-{ 4-[2-(тетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 4-47).

38(a). Диметил-2-бутил-1-{4-[2-(триметилтетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 35(a), но с использованием 0,50 г диметил 2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 4) и 1,17 г 4-[2-тритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида, в результате чего получали 0,51 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,20-1,80 (4H, м), 2,59 (2H, т, J = 8,0 Гц), 3,73 (3H, с), 3,92 (3H, с), 5,30 (2H, с), 6,6-7,6 (22H, м), 7,8-8,0 (1H, м).

38(b). Метил 2-бутил-4-гидроксиметил-1-{4-[2-тритилтетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 35 (b), 0,51 г диметил 2-бутил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол- 4,5-дикарбоксилата (полученного в стадии (a)) восстанавливали с использованием 0,99 мл 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле, в результате чего получали 0,44 г целевого соединения в виде маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,86 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23-1,36 (2H, м), 1,58-1,70 (2H, м), 1,80-1,95 (1H, м), 2,54 (2H, т, J = 8,0 Гц), 3,72 (3H, с), 4,85 (2H, д, J = 6,0 Гц), 5,43 (2H, с), 6,77 (2H, д, J = 8,5 Гц), 6,92-6,95 (4H, м), 7,08 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,22-7,51 (14H, м), 7,87-7,90 (1H, м).

38(c). Метил 2-бутил-4-гидроксиметил-1-{4-[2-тетразол-5- ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 0,44 г метил 2-бутил-4-гидроксиметил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (b)] в 10 мл метанола и 0,70 мл 1н. водной соляной кислоты оставляли на ночь при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали досуха путем дистилляции при пониженном давлении, а остаток растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 0,30 г гидрохлорида целевого соединения в виде твердого вещества.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,81 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,19-1,32 (2H, м), 1,38-1,51 (2H, м), 2,95 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,80 (2H, с), 5,71 (2H, с), 7,20-7,75 (8H, м).

Пример 39.

2-Бутил-4-гидроксиметил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 4-46).

Повторяли процедуру, описанную в примере 36, но с использованием 0,30 г метил 2-бутил-4-гидроксиметил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в примере 38(c)] и 2,50 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, в результате чего получали 95 мг целевого соединения в виде кристаллов с т.пл. 215 - 217oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,82 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,27 (2H, м), 1,52 (2H, м), 2,56 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,60 (2H, с), 5,58 (2H, с), 6,94 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,06 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,50-7,70 (4H, м).

Пример 40.

Этил-4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил) фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 4-30).

40(a). Этил-4-формил-1-пропил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5- ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

6 г активированного диоксида марганца добавляли к раствору 2 г этил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в примере 35(b)) в 40 мл метиленхлорида, и полученную смесь размешивали 2,5 ч при комнатной температуре. После этого диоксид марганца отфильтровывали, и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 объему), в результате чего получали 1,45 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 177-179oC (с разложением).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,29 (3H, т, J = 7 Гц), 1,74 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,57 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,29 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,49 (2H, с), 6,76 (2H, д, J = 8,5 Гц), 6,92-7,88 (20H, м), 7,90 (1H, д, J = 7,5 Гц), 10,42 (1H, с).

40(b). Этил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

4,0 мл 1 М раствора бромида метилмарганца в тетрагидрофурана добавляли по капле при -10oC к раствору 1,2 г этил-4-формил-2-пропил- 1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}-метилимидазол-5- карбоксилата (полученного в стадии (а)) в 5 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 3 ч при температуре от -10 до 0oC. После этого реакционную смесь смешивали с этилацетатом и водным раствором хлорида аммония, и полученную смесь размешивали 20 мин при комнатной температуре. Затем этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесями этилацетата и метиленхлорида (1:4 и 1:2 по объему), в результате чего получали 1,23 г целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,54 (3H, д, J = 7 Гц), 1,68 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,50 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,82 (1H, д, J = 8 Гц), 4,18 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,23 (1H, квинтет, J = 7 Гц), 5,42 (2H, с), 6,76 (2H, д, J = 8 Гц), 6,93-7,52 (20H, м), 7,88 (1H, д, J = 7,5 Гц).

40(c). Этил-4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 35 (c), 1,23 г этил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в стадии (b)) обрабатывали 75% об./об. водной уксусной кислотой, в результате чего получали 0,82 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,42 (3H, д, J = 6 Гц), 1,59 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,50 (2H, т, J = 7 Гц), 4,22 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,13-5,20 (1H, м), 5,4 (2H, AB-квартет, = 0,12 ppm, J = 16,5 Гц), 6,78 (2H, д, J = 8 Гц), 6,99 (2H, д, J = 8 Гц), 7,38-7,59 (3H, м), 7,76 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 41.

4-(1-Гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 4-29).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 36, 0,82 этил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в примере 40(c)] гидролизовали с использованием 0,43 г моногидрата гидроксида лития, в результате чего получали 0,50 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 198-201oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,86 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,38 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,55 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,58 (2H, т, J = 8 Гц), 5,21 (1H, кв., J = 6,5 Гц), 5,61 (2H, с), 6,95-7,08 (4H, м), 7,51-7,70 (4H, м).

Пример 42.

Этил-4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 4-30).

42(a). Этил-4-(1-гидроксиэтил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 35(a), но с использвоанием 113 мг этил 4-(1-гидроксиэтил-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 23(iii)], 280 мг 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида и 60 мг т-бутоксида калия, в результате чего получали 255 мг целевого соединения в виде вязкого масла, ЯМР-спектр этого соединения идентичен ЯМР-спектру соединения, полученного в примере 40( ).

42(b). Этил-4-(1-гидроксиэтил-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 35(c), 255 мг этил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] подвергали детритилированию путем обработки 75% об./об. водной уксусной кислотой, в результате чего получали 170 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. ЯМР-спектр этого соединения идентичен ЯМР-спектру соединения, полученного в примере 40(c).

Пример 43.

Этил 2-бутил-4-(1-гидроксиэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 4-75).

43 (a). Этил 2-бутил-4-(1-гидроксиэтил-1-{ 4-[2-тритилтеразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 35 (a), но с использованием 400 мг этил 2-бутил-4-(1-гидроксиэтил)имидазол- 5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в получении 24(iii)], 1,00 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида и 197 мг т-бутоксида калия, в результате чего получали 0,94 г целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25-1,38 (2H, м), 1,55 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,60-1,72 (2H, м), 2,54 (2H, т, J = 8 Гц), 3,84 (1H, д, J = 6,5 Гц), 4,20 (4H, кв., J = 7 Гц), 5,25 (1H, квинтет, J = 6,5 Гц), 5,44 (2H, с), 6,78 (2H, д, J = 8 Гц), 6,94-7,54 (20H, м), 7,90 (1H , д, J = 7,5 Гц).

43(b). Этил-2-бутил-4-(1-гидроксиэтил)-1-[4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, описанной в примере 40(c), 0,84 г этил 2-бутил-4-(1-гидроксиэтил)-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии (a)] обрабатывали 75% об/об водной уксусной кислотой, в результате чего получали 0,54 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,78 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,15-1,30 (2H, м), 1,19 (3H, т, J = 7 Гц), 1,35 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,44-1,60 (2H, м), 2,49 (2H, т, J = 8 Гц), 4,17 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,09 (1H, кв., J = 6,5 Гц), 5,35 и 5,45 (каждый 1H, AB-квартет, J = 16,5 Гц), 6,89 (2H, д, J = 8 Гц), 6,96 (2H, д, J = 8 Гц), 7,30-7,50 (3H, м), 7,65 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 44.

2-Бутил-4-(1-гидроксиэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 4-74).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 36, 0,54 г этил 2-бутил-4-(1-гидроксиэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в примере 43(b)] гидролизовали, используя 245 мг моногидрата гидроксида лития, в результате чего получали 0,43 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 214-217oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,82 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,27 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,37 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,50 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,58 (2H, т, J = 8 Гц), 5,20 (1H, кв., J = 6,5 Гц), 5,61 (2H, с), 6,96 (2H, д, J = 8 Гц), 7,06 (2H, д, J = 8 Гц), 7,50-7,66 (4H, м).

Пример 45.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидроксиэтил)имидазол- 5-карбоксамид (соединение N 5-64).

45(a). 4-Ацетил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутилимидазол-5-карбонилнитрил.

0,192 г гидрида натрия (в виде 55% мас. дисперсии в минеральном масле) добавляли к раствору 0,843 г 4-ацетил-2-бутилимидазол-5-карбонитрила [полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 24(i)] в 17 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 1,68 г т-бутил-4'-(бромометил)бифенил-2-карбоксилата, и полученную смесь размешивали 2,5 ч при 55oC. После этого к смеси добавляли водный раствор хлорида натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесями (4:1 и 2:1 по объему) гексана и этилацетата, и получали 1,14 г целевого соединения в виде маслянистого вязкого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (9H, с), 1,3-2,1 (4H, м), 2,58 (3H, с), 2,75 (2H, т, J = 7 Гц), 5,32 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

45(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидроксиэтил)имидазол-5-карбонитрил.

0,098 г борогидрида натрия добавляли к раствору 1,18 г 4-ацетил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутилимидазол- 5-карбонитрила [полученного в стадии (a)] в 30 мл этанола, и полученную смесь размешивали 1 ч при комнатной температуре. Избыток борогидрида натрия удаляли путем добавления ацетона, после чего реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток разбавляли водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (3:2, по объему), и получали 1,18 г целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,25 (9H, с), 1,3-1,5 (2H, м), 1,60 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,6-1,8 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 5,00 (1H, кв., J = 6,5 Гц), 5,22 (2H, с), 7,1-7,9 (8H, м).

45(c). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидроксиэтил)имидазол-5-карбоксамид.

12 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 0,52 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидроксиэтил)имидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (b)] в 3 мл этанола, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого реакционную смесь нейтрализовали путем добавления разбавленной водной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении. Полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (4:1 по объему), а затем одним этилацетатом, в результате чего получали 0,14 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23 (9H, с), 1,2-1,5 (2H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,66 (3H, д, J = 6,5 Гц), 2,63 (2H, т, J = 8 Гц), 5,11 (1H, кв. , J = 6,5 Гц), 5,59 и 5,74 (каждый 1H, AB-квартет, J = 16 Гц), 7,0-7,9 (8H, м).

45(d). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидроксиэтил)имидазол-5-карбоксамид.

Раствор 0,15 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-(1-гидроксиэтил)имидазол-5-карбоксамида (полученного в стадии (c)), растворенные в 3 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растирали в гексане, и полученный таким образом порошок собирали путем фильтрации, в результате чего получали 0,105 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного твердого вещества с т. пл. 212-214oC (с разл.).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,94 (3H, т, J = 7,5), 1,3-1,6 (2H, м), 1,59 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,6-2,0 (2H, м), 3,0-3,4 (2H, м), 5,16 (1H, кв., J = 6,5 Гц), 5,41 и 5,58 (каждый 1H, AB-квар., J = 15 Гц), 7,1-7,9 (8H, м).

Пример 46.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидроксипропил) имидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-65).

46(a). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- пропионилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(a), но с использованием 0,923 г 2-бутил-4-пропионилимидазол-5-карбонитрила [полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 25], 1,56 г т-бутил 4'-(бромометил)-буфенил-2-карбоксилата и 196 мг гидрида натрия (в виде 55% мас. /мас. дисперсии в минеральном масле) в 20 мл N,N-диметилацетамида, в результате чего получали 1,84 г целевого соединения в виде маслянистого вязкого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,91 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 1,25 (9H, с), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 3,02 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,30 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

46(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилоксибифенил-4-ил)метил]-2-бутил- 4-(1-гидроксипропил)имидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(b), но с использованием 451 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилоксибифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-пропионилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (a)] и 36 мг борогидрида натрия в 10 мл этанола, в результате чего получали 369 мг целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,91 (3H, т, J = 7 Гц), 0,99 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,3 (6H, м), 1,25 (9H, с), 2,70 (2H, т, J = 7 Гц), 3,16 (1H, д, J = 6,5 Гц), 4,74 (1H, кв., J = 7 Гц), 5,21 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

46(c). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил- 4-(1-гидроксипропил)имидазол-5-карбоксамид.

20 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 368 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидроксипропил)имидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (b)], растворенного в 20 мл этанола, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. По истечении этого времени реакционную смесь обрабатывали в соответствии с процедурой, описанной в примере 45(c), и получали 316 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) / ppm: 0,89 (6H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,3 (6H, м), 1,24 (9H, с), 2,61 (2H, т, J = 7 Гц), 4,76 (1H, т, J = 7 Гц), 5,52 и 5,83 (каждый 1H, AB-квар., J = 17 Гц), 6,9-7,9 (8H, м).

46(d). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидроксипропил)имидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(d), но с использованием 316 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-(1-гидроксипропил)имидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (c)] (см. выше) и 10 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане, в результате чего получали 148 мг гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. выше 120oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,1-2,0 (6H, м), 2,94 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,85 (1H, т, J = 7 Гц), 5,68 (2H, с), 7,0-7,8 (8H, м).

Пример 47.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1- гидроксибутил)имидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-66).

47(a). 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил- 4-бутирилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(a), но с использованием 0,877 г 2-бутил-4-бутирилимидазол-5-карбонитрила (полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 26), 1,53 г т-бутил 4'-(бромометил)-бифенил-2-карбоксилата и 0,175 г гидрида натрия (в виде 55% мас./мас. дисперсии в минеральном масле) в 18 мл N,N-диметилацетамида, в результате чего получали 0,99 г целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,01 (3H, т, J = 7 Гц), 1,28 (9H, с), 1,4-2,1 (6H, м), 2,74 (2H, т, J = 7 Гц), 3,00 (2H, т, J = 7 Гц), 5,30 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

47(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил- 4-(1-гидроксибутил)имидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(b), но с использованием 0,99 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-бутирилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (a)] и 0,077 г борогидрида натрия в 20 мл этанола, в результате чего получали 0,88 г целевого соединения в виде вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,7-1,2 (6H, м), 1,2-2,1 (8H, м), 1,23 (9H, с), 2,71 (2H, т, J = 7 Гц), 4,28 (1H, д, J = 6 Гц), 4,82 (1H, кв., J = 6 Гц), 5,28 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

47(c). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил- 4-(1-гидроксибутил)имидазол-5-карбоксамид.

14 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 0,86 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидроксибутил)имидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (b)] в 14 мл этанола, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. По истечении этого времени реакционную смесь обрабатывали в соответствии с процедурой, описанной выше в примере 45(c), в результате чего получали 0,58 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,94 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23 (9H, с), 1,3-2,1 (8H, т, J = 8 Гц), 2,63 (2H, т, J = 8 Гц), 4,91 (1H, т, J = 7 Гц), 5,56 и 5,77 (каждый 1H, AB-квартет, J = 16 Гц), 7,0-7,8 (8H, м).

47(d). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидроксибутил)имидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(d), но с использованием 0,58 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-(1-гидроксибутил)имидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (c)] и 13 мл 4н. раствора хлорводорода, в результате чего получали 0,55 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. выше 110oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,89 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,1-1,9 (8H, м), 2,96 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,96 (1H, т, J = 7,5 Гц), 5,68 (2H, с), 7,2-7,8 (8H, м).

Пример 48.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-2- метилпропил)имидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-67).

48(a). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- изобутирилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(a), но с использованием 0,85 г 2-бутил-4-изобутирилимидазол-5-карбонитрила (полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 27), 1,34 г т-бутил-4'-(бромометил)-бифенил-2-карбоксилата и 170 мг гидрида натрия (в виде 55% мас/мас дисперсии в минеральном масле) в 15 мл N,N-диметилацетамида, в результате чего получали 1,62 г целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 1,21 (6H, д, J = 7 Гц), 1,22 (9H, с), 2,73 (2H, т, J = 7 Гц), 3,66 (1H, септет, J = 7 Гц), 5,30 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

48(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- (1-гидрокси-2-метилпропил)имидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(b), но с использованием 500 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-изобутирилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (a)] (см. выше) и 25 мг борогидрида натрия в 10 мл этанола, в результате чего получали 297 мг целевого соединения в виде маслянистого вязкого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,7-1,2 (9H, м), 1,0-2,5 (5H, м), 1,27 (9H, с), 2,70 (2H, д, J = 7 Гц), 3,01 (1H, д, J = 7 Гц), 4,54 (1H, т, J = 7 Гц), 5,23 (2H, с), 7,0-8,0 (8H, м).

48(c). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- (1-гидрокси)-2-метилпропил]имидазол-5-карбоксамид.

20 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 297 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)имидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (b)] в 20 мл этанола, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. По истечении этого времени реакционную смесь обрабатывали в соответствии с процедурой, описанной в примере 45(c), и получали 151 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ' ppm: 0,66 (3H, д, J = 7 Гц), 0,85 (3H, т, J = 7 Гц), 1,01 (3H, д, J = 7 Гц), 1,0-2,4 (5H, м), 1,22 (9H, с), 2,59 (2H, т, J = 7 Гц), 4,40 (1H, д, J = 7 Гц), 5,53 и 5,83 (кажд. 1H, AB-квартет, J = 17 Гц), 6,9-7,9 (8H, м).

48(d). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси- 2-метилпропил)-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(d), но с использованием 151 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)имидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (c)] и 5 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане, в результате чего получали 119 мг гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. 131oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,73 (3H, д, J = 6,5 Гц), 0,79 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,98 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,1-1,6 (4H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 2,98 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,65 (1H, д, J = 8 Гц), 5,69 (2H, с), 7,1-7,8 (8H, м).

Пример 49.

1-[(2'-Карбоксифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидроксибутил)-2- пропоксиимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-4).

49(а). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4- бутирил-2-пропилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(а), но с использованием 1,026 г 4-бутирил-2-пропилимидазол-5-карбонитрила (полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 28), 1,91 г т-бутил 4'-(бромометил)-бифенил-2-карбоксилата и 0,209 г гидрида натрия (в виде 55% мас/мас дисперсии в минеральном масле) в 20 мл N,N-диметилацетамида, получали 1,70 г целевого соединения в виде вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,00 (6H, т, J = 7,5 Гц), 1,25 (9H, с), 1,7-1,9 (4H, м), 2,70 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,99 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,31 (2H, с), 7,1-7,9 (8H, м).

49(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидроксибутил)-2-пропилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(b), но с использованием 1,13 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4- бутирил-2-пропилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (a)] и 0,091 г борогидрида натрия в 23 мл этанола, в результате чего получали 1,07 г целевого соединения в виде вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,90 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,17 (9H, с), 1,2-1,4 (2H, м). 1,5-1,7 (4H, м), 2,67 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,58 (1H, м), 5,34 (2H, с), 5,41 (1H, д, J = 4,5 Гц), 7,1-7,7 (8H, м).

49(c). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4- (1-гидроксибутил)-2-пропилимидазол-5-карбоксамид.

16 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия добавляли к раствору 1,07 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4- (1-гидроксибутил)-2-пропилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (b)] в 16 мл этанола, и полученную смесь обрабатывали в соответствии с описанием, приведенным в примере 45(c), в результате чего получали 0,82 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23 (9H, с), 1,2-2,1 (6H, м), 2,60 (2H, т, J = 8 Гц), 4,89 (1H, т, J = 7,5 Гц), 5,56 и 5,77 (каждый 1H, AB-квартет, J = 16 Гц), 7,0-7,8 (8H, м).

49(d). 1-[(2'-т-Карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидроксибутил)- 2-пропилимидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(d), но с использованием раствора 0,82 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидроксибутил)-2-пропилимидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (c)] в 17 мл 4н. раствора хлорводорода целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. 118-121oC (с размягчением).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,93 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,1-1,5 (2H, м), 1,7-2,1 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 5,00 (1H, т, J = 7,5 Гц), 5,4 и 5,56 (кажд. 1H, AB-квартет, J = 15,5 Гц), 7,1-7,9 (8H, м).

Пример 50.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)имидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-69).

50(a). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксамид.

10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 232 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбонитрила [полученного в соответствии с описанием в примере 10(a)] в 10 мл этанола, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 45(c), в результате чего получали 185 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,89 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 1,23 (9H, с), 1,68 (6H, с), 2,62 (2H, т, J = 7 Гц), 5,63 (2H, с), 6,9-7,9 (8H, м).

50(b). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)имидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(d), но с использованием 185 мг 1-[(2'-т-бутокси-карбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (a)] и 10 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане, в результате чего получали 88 мг гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного твердого вещества с т. пл. 130-138oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,73 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,17-1,30 (2H, м), 1,30-1,42 (2H, м), 1,61 (6H, с), 2,96 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,55 (2H, с), 7,20-7,75 (8H, м).

Пример 51.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси- 2-метил)-1-(1-метилэтил)пропил]имидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-333).

51(a). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-(1-гидрокси-2-метил-1-(1-метилэтил)пропил]имидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(a), но с использованием 282 мг 2-бутил-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(1- метилэтил)пропил] имидазол-5-карбонитрила [полученного в соответствии с процедурой, описанной в получении 30], 409 мг т-бутил 4'-(бромометил)бифенил-2-карбоксилата и 47 мг гидрида натрия (в виде 55% мас./мас. дисперсии в минеральном масле) в 5 мл N,N-диметилацетамида, в результате чего получали 513 мг целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,7-1,1 (15H, м), 1,0-2,0 (4H, м), 1,21 (9H, с), 2,15-2,60 (2H, м), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц), 3,20 (2H, с), 5,26 (2H, с), 6,9-8,0 (8H, м).

51(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил- 4-[1-гидрокси-2-метил-1-(1-метилэтил)пропил]имидазол-5-карбоксамид.

10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 500 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-[1-гидрокси-2-метил-1-(1-метилэтил)пропил]имидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (a)] в 10 мл этанола, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. По истечении этого времени реакционную смесь обрабатывали в соответствии с описанием, приведенным в примере 45(c), в результате чего получали 220 мг целевого соединения в виде аморфного вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,7-1,1 (15H, м), 1,0-2,1 (4H, м), 1,20 (9H, с), 2,2-2,9 (4H, м), 5,59 (2H, с), 6,8-7,9 (8H, м).

51(c). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-[1-гидрокси- 2-метил-1-(1-метилэтил)пропил]имидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 45(d), но с использованием 220 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-[1-гидрокси-2-метил-(1-метилэтил)пропил]имидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (b)] и 4,5 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане, в результате чего получали 201 мг гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного твердого вещества с т. пл. 178-181oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,76 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,8-0,9 (12H, м), 1,1-1,4 (4H, м), 2,2-2,4 (2H, м), 2,8-3,1 (2H, м), 5,51 (2H, с), 7,2-7,8 (8H, м).

Пример 52.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-гидроксиметилимидазол- 5-карбоксамид (соединение N 5-63).

52(a). Сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 2-бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилат.

206 мг N, N-дициклогексилкарбодиимида добавляли к суспензии 464 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил- 4-гидроксиметилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в примере 4] и 140 мг N-гидроксисукцинимида в 10 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 16 ч при комнатной температуре. После этого осажденный материал отфильтровывали, а фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанола и метиленхлорида (1:15 по объему), и получали 0,52 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 107-109oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,89 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 1,23 (9H, с), 2,70 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,69 (4H, с), 4,10 (1H, шир. с), 4,96 (2H, с), 5,56 (2H, с), 7,00-7,90 (8H, м).

52(b). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид.

0,5 мл концентрированного водного аммиака добавляли к раствору 0,60 г сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-гидроксиметил-имидазол-5-карбоксалата [полученного в стадии (a)] в 6 мл тетрагидрофурана, и после этого сразу отделялось целевое соединение. Растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении, а полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и водой, в результате чего получали 0,38 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 222-224oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7 Гц), 1,19 (9H, с), 1,0-1,9 (4H, м), 2,57 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,52 (2H, д, J = 4,5 Гц), 5,63 (2H, с), 5,83 (1H, т, J = 4,5 Гц), 6,95-7,8 (8H, м).

52(c). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид.

Раствор 0,28 г 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-гидркосиметилимидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (b)] в 3 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане размешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Концентрат растирали со смесью этилацетата и диэтилового эфира, и отвержденный материал собирали путем фильтрации, в результате чего получали 0,26 г гидрохлорида целевого соединения, которое размягчается при более чем 150oC, а разлагается при 235oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,20-1,31 (2H, м), 1,43-1,54 (2H, м), 2,96 (3H, т, J = 7,5 Гц), 4,68 (2H, с), 5,71 (2H, с), 7,21-7,75 (8H, м).

Пример 53.

N-Метил-2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-71).

53(a). N-Метил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид.

0,4 мл 40 об.% раствора метиламина в воде добавляли при комнатной температуре к раствору 0,278 г сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в примере 52(a)] в смеси 3 мл метиленхлорида и 2 мл метанола, и полученную смесь оставляли на 16 часов при комнатной температуре. После этого раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, а концентрат растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали водным раствором бисульфата калия и водным раствором бикарбоната натрия (последовательно), после чего раствор осушали безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, в результате чего получали 176 мг целевого соединения в виде стеклообразного продукта.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (9H, с), 1,0-2,0 (4H, м), 2,54 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,91 (3H, д, J = 5 Гц), 4,70 (2H, с), 5,62 (2H, с), 6,9-7,85 (8H, м), 8,38 (1H, кв, J = 5 Гц).

53(b). N-Метил-2-бутил-1-[(2-карбонилбифенил-4-ил)метил]-4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид.

Раствор N-метил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (a)] в 2 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане оставляли на 16 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристаллический осадок промывали смесью этилацетата и диэтилового и получали 0,15 г гидрохлорида целевого соединения с т. пл. 205-208oC (с разлож.).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,81 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,25 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,49 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,75 (3H, д, J = 4,5 Гц), 2,96 (2H, т, J = 8 Гц), 5,64 (2H, с), 7,21-7,75 (8H, м), 8,91 (1H, кв., J = 4,5 Гц).

Пример 54.

N-Этоксикарбонилметил-2-бутил-1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил] - 4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-126).

Повторяли процедуру, описанную в примере 53, но с использованием 0,307 г сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-гидркосиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в примере 52(a)] , 89 мг этилглицинат-гидрохлорида и 0,089 мл триэтиламина, в результате чего получали 0,202 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. выше 80oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,18 (3H, т, J = 7 Гц), 1,20-1,33 (2H, м), 1,47 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,94 (2H, т, J = 8 Гц), 4,05 (2H, д, J = 6 Гц), 4,12 (2H, кв., J = 7 Гц), 4,72 (2H, с), 5,63 (2H, с), 7,24-7,75 (8H, м), 9,37 (1H, т, J = 6 Гц).

Пример 55.

N-Карбоксиметил-2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-125).

Повторяли процедуру, описанную в примере 53, но с использованием 0,32 г сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-гидркосиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного в примере 52(a)], 0,11 г т-бутилглицинат-гидрохлорида и 80 мг 4-диметиламинопиридина, в результате чего получали 0,21 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. > 110oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) дельта ppm: 0,81 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,25 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,48 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,95 (2H, т, J = 8,0 Гц), 3,98 (2H, д, J = 6 Гц), 4,71 (2H, с), 5,64 (2H, с), 7,26-7,75 (8H, м), 9,22 (1H, т, J = 6 Гц).

Пример 56.

N-[(S)-1-Этоксикарбонилэтил]-2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил- 4-ил)метил] -4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-128).

Повторяли процедуру, описанную в примере 53, но с использованием 0,39 г сукцинимида 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного в примере 52(a)], 0,13 г этил -аланатгидрохлорида и 0,21 мл триэтиламина, в результате чего получали 0,27 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,82 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,17 (3H, т, J = 7 Гц), 1,20-1,35 (2H, м), 1,34 (3H, д, J = 7 Гц), 1,43-1,58 (2H, м), 2,98 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,10 (2H, кв., J = 7 Гц), 4,44 (1H, квинтет, J = 7 Гц), 4,70 (2H, с), 5,63 (2H, AB-кв. , = 0,10 ppm, J = 16 Гц), 7,24-7,76 (8H, м), 9,39 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 57.

N-(2-Этоксикарбонилэтил-2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенилметил] -4- гидроксиметилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-130).

Повторяли процедуру, описанную в примере 53, но с использованием 305 мг сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-гидркосиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в примере 52(a)], 96 мг этил -аланат-гидрохлорида и 0,088 мл триэтиламина, в результате чего получали 0,20 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,82 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,16 (3H, т, J = 7 Гц), 1,20-1,38 (2H, м), 1,42-1,58 (2H, м), 2,97 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,3-3,6 (4H, м), 4,04 (2H, кв., J = 7 Гц), 4,60 (2H, с), 5,63 (2H, с), 7,21-7,76 (8H, м), 9,01 (1H, шир. т.).

Пример 58.

Метил (S)-N-{2-бутил-1-[(2-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4- гидроксиметилимидазол-5-карбонил}-пролинат (соединение N 5-335).

Повторяли процедуру, описанную в примере 53, но с использованием 529 мг сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в примере 52(a)] , 180 мг метил (S)-пролинат-гидрохлорида и 0,2 мл триэтиламина, в результате чего получали 0,39 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка с т. пл. более 120oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,34 (2H, секстет, J = 7,5), 1,4-2,25 (6H, м), 2,9-3,7 (2H, м), 3,64 (3H, с), 4,34 (1H, т, J = 7,5 Гц), 4,55 (2H, с), 5,25 и 5,56 (кажд. 1H, AB-квартет, J = 15,5 Гц), 7,26-7,77 (8H, м).

Пример 59.

2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-2,2- диметилпропил)имидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-68).

59(a). Метил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- бутил-4-формилимидазол-5-карбоксилат.

5,07 мл триэтиламина и 6,0 г комплекса триоксид серы/пиридина добавляли по очереди при 10-15oC к раствору 3,0 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- гидроксиметилимидазол-4-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в примере 1(b)] в 18 мл диметилсульфоксида, и полученную смесь размешивали при той же температуре 45 мин. После этого реакционною смесь смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, а затем водным раствором бикарбоната натрия, после чего экстракт осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли путем дистилляции при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1: 1 по объему), в результате чего получали 2,88 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25 (9H, с), 1,1-2,1 (4H, м), 2,77 (2H, т, J = 8 Гц), 3,91 (3H, с), 5,65 (2H, с), 6,9-7,9 (8H, м), 10,48 (1H, с).

59(b). Метил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоксилат.

2,77 мл 2 М раствора бромида т-бутилмагния в тетрагидрофуране добавляли при -55oC и в атмосфере азота к раствору 1,32 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4-формилимидазол- 5-карбоксилата [полученного в стадии (a) см. выше] в 26 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали при температуре -55 - (-50)oC в течение 30 мин. После этого реакционную смесь разбавляли 50 миллилитрами этилацетата и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1, по объему), в результате чего получали 0,87 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,93 (9H, с), 1,0-2,0 (4H, м), 1,19 (9H, с), 2,68 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,41 (1H, д, J = 10 Гц), 3,74 (3H, c), 4,92 (1H, д, J = 10 Гц), 5,59 (2H, с), 6,9-7,9 (8H, м).

59(c). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 4, 0,87 г метил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-бутил-4-(1-гидрокси- 2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (b), см. выше] подвергали гидролизу с использованием 342 мг моногидрата гидроокиси лития, в результате чего получали 0,73 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 199-201oC (с разлож.).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,84 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,89 (9H, с), 1,16 (9H, с), 1,22-1,4 (2H, м), 1,58 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,64 (2H, т, J = 7,5), 4,78 (1H, с), 5,68 (2H, AB-квартет, = 0,14 ppm, J = 17 Гц), 7,02 (2H, д, J = 8 Гц), 7,22-7,58 (5H, м), 7,65 (1H, д, J = 7,5 Гц).

59(d). Сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]- 2-бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 52(a), но с использованием 600 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в стадии (c), см., выше] , 172 мг N-гидроксисукцинимида и 250 мг N,N-дициклогексилкарбодиимида, в результате чего получали 663 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,01 (9H, с), 1,21 (9H, с), 1,38 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,73 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,71 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,84 (4H, с), 4,99 (1H, д, J = 7,5 Гц), 5,53 (2H, с), 7,03 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,26-7,50 (5H, м), 7,77 (1H, д, J = 8 Гц).

59(e). 1-[(2'-т-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-бутил-4- (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 52b, но с использованием 0,66 г сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-2-бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол- 5-карбоксилата [полученного согласно описанию в стадии (d)], в результате чего получали 0,33 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,89 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,96 (9H, с), 1,22 (9H, с), 1,34 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,64 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,62 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,67 (1H, д, J = 5,5 Гц), 5,48 и 5,82 (кажд. 1H, AB-квартет, J = 16 Гц), 7,02 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,23-7,50 (6H, м), 7,76 (1H, д, J = 6,5 Гц).

59(f). 2-Бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 52(c), но с использованием 326 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 4-(2-бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)имидазол-5-карбоксамида [полученного в соответствии с описанием в стадии (e)] , в результате чего получали 228 мг гидрохлорида целевого соединения в виде порошкообразного твердого вещества с т. пл. 150-154oC (с размягчением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,80 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,91 (9H, с), 1,24 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,45 (2H, квинтет, J = 7,5 Гц), 2,99 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,78 (1H, с), 5,69 (2H, с), 7,21 (2H, д, J = 8 Гц), 7,33-7,61 (5H, м), 7,75 (1H, д, J = 8 Гц).

Пример 60.

1-[(2'-Карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)- 2-пропилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-6).

60(a). Диэтил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- пропилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 1(a), но с использованием 9,0 г диэтил 2-пропилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 12], 12,3 г т-бутил 4-бромометилбифенил-2-карбоксилата и 4,1 г т-бутоксида калия в качестве основания, в результате чего получали 16,47 г целевого соединения в виде вязкого масла.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,5-2,0 (2H, м), 1,23 (9H, с), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,37 (3H, т, J = 7 Гц), 2,69 (2H, т, J = 7 Гц), 4,26 (2H, кв. , J = 7 Гц), 4,38 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,48 (2H, с), 7,0-7,9 (8H, м).

60(b). Этил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4- гидроксиметил-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 1(b), 16,47 г диэтил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилоксибифенил-4-ил)метил] -2- пропилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного в стадии (a) см. выше] восстанавливали, используя 44,4 мл 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в тетрагидрофуране, в результате чего получали 10,83 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 108-110oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,98 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,23 (9H, с), 1,31 (3H, т, J = 7 Гц), 1,79 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,67 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,27 (2H, кв. , J = 7 Гц), 4,87 (2H, с), 5,59 (2H, с), 7,00 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,24-7,75 (5H, м), 7,78 (1H, д, J = 7 Гц).

60(c). Этил-1-[(2'-т-буткосикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4- формил-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 59(a), 2,71 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-гидроксиметил-1- пропилимидазол-5-карбосилата [полученного в стадии (b), см. выше], подвергали окислению с использованием 4,6 мл триэтиламина и 5,5 г комплекса триоксида серы и пиридина в 17 мл диметилсульфоксида, в результате чего получали 2,57 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 117-119oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,99 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,26 (9H, с), 1,84 (2H, секс., J = 7,5 Гц), 2,73 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,40 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,67 (2H, с), 7,02 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,29-7,54 (5H, м), 7,80 (1H, д, J = 8,0 гц), 10,48 (1H, с).

60(d). Этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4- (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 59(b), 1,14 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-формил-2- пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (c), см. выше] подвергали взаимодействию с 2,4 мл 2 М раствора т-бутилмагнийбромида в тетрагидрофуране, в результате чего получали 0,78 г целевого соединения в виде вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,0 (9H, с), 1,25 (9H, с), 1,35 (3H, т, J = 7 Гц), 1,77 (2H, секст, J = 7,5 Гц), 2,68 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,46 (1H, д, J = 9 Гц), 4,29 (2H, кв., J = 7 Гц), 4,99 (1H, д, J = 9 Гц), 5,62 (2H, с), 7,00 (2H, д, J = 8 Гц), 7,29-7,54 (5H, м), 7,80 (1H, д, J = 7,5 Гц).

60(e). 1-[(2'-т-Буткосикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4- (1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 4, 0,78 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси- 2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (d) см. выше] подвергали гидролизу, используя 209 мг моногидрата гидроксида лития, в результате чего получали 0,62 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 207oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,89 (9H, с), 1,15 (9H, с), 1,63 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,63 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,79 (1H, с), 5,63 и 5,76 (кажд. 1H, AB-квартет, J = 18,5 Гц), 7,02 (2H, д, J = 8 Гц), 7,22-7,67 (6H, м).

60(f). Сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 52(a), но с использованием 300 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - 4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной в стадии (e), см. выше] , 110 мг N-гидроксисукцинимида и 130 мг N,N-дициклогексилкарбодиимида, в результате чего получали 321 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,94 (3H, т, J = 7,5), 0,98 (9H, с), 1,18 (9H, с), 1,75 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,64 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,12 (1H, д, J = 9,5 Гц), 4,98 (1H, д, J = 9,5 Гц), 5,52 (2H, с), 7,0-7,9 (8H, м).

60(g). 1-[(2'-Бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4-(1- гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 52(b), но с использованием 0,13 г сукцинимидо 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил- 4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол- 5-карбоксилата (полученного в стадии (f), см. выше), в результате чего получали 0,12 г целевого соединения в виде стеклообразного вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,90 (9H, с), 1,24 (9H, с), 1,60 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,58 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,65 (1H, д, J = 6 Гц), 5,53 и 5,87 (кажд. 1H, AB-квартет, J = 16 Гц), 7,02 (2H, д, J = 8 Гц), 7,23-7,48 (5H, м), 7,78 (1H, д, J = 6,5 Гц).

60(h). 1-[(2'-Карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-2,2- диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 52 (c), но с использованием 139 мг 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)- метил] -4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропилимидазол-5-карбоксамида [полученного в стадии (g), см. выше] , в результате чего получали 96 мг гидрохлорида целевого соединения в виде порошка с т. пл. 160oC (с размягч.).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,82 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,90 (9H, с), 1,53 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,97 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,79 (1H, с), 5,69 (2H, с), 7,19-7,75 (8H, м).

Пример 61.

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол- 5-карбоксилат (соединение N 2-17).

61(a). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-1-ил)метил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

Суспензию 0,97 г карбоната калия в 100 мл N,N-диметилацетамида нагревали при 60oC, а затем к нагретой суспензии, размешивая, по капле добавляли раствор 1,14 г (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием, представленным в получении 31] , и 2,35 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида в 50 мл N, N-диметилацетамида. Реакционную смесь размешивали 3,5 ч при 60oC, а затем разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой отделяли, промывали водой и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1, по объему), в результате чего получали 1,4 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Этот продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира, и получали чистое целевое соединение с т. пл. 98-99oC (с разложением).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,89 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,62 (6H, с), 1,6-1,75 (2H, м), 1,97 (3H, с), 2,54 (2H, т, J = 8 Гц), 4,70 (2H, с), 5,30 (2H, с), 5,61 (1H, с), 6,68 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,90-7,52 (20H, м), 7,87 (1H, д, J = 7,5 Гц).

61(b). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

Смесь 1,4 г (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)-фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] и 48 мл 75% об. /об. водной уксусной кислоты размешивали в течение 1 ч при 60oCo, после чего смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле, а полученный раствор концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении, после чего эту операцию повторяли еще раз для удаления остатков воды и уксусной кислоты. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесями метанола и метиленхлорида (1:9 и 1:4 по объему), в результате чего получали 0,73 г целевого соединения с т. пл. 170-172oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,63 (6H, с), 1,6-1,8 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,70 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,00 (2H, с), 5,45 (2H, с), 6,83 (2H, д, J = 8 Гц), 7,10 (2H, д, J = 8 Гц), 7,42-7,63 (3H, м), 7,83 (1H, дд, J = 1 и 7,5 Гц).

Пример 62.

Пивалоилоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-15).

62(a). Пивалоилоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 61(a), но с использованием 0,85 г пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в получении 22(ii)], 1,52 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида и 0,72 г карбоната калия, в результате чего получали 1,02 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр этого соединения был идентичен спектру соединения, полученного в примере 20(a).

62(b). Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2- тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат, полученный в соответствии с описанием в стадии (a) (см. выше), подвергали детритилированию согласно процедуре, описанной в примере 20 (b), в результате чего получали гидрохлорид целевого соединения с выходом 80%.

Точка плавления и ЯМР-спектр этого соединения были идентичными т.пл. и ЯМР-спектру соединения, полученного согласно описанию в примере 20(b).

Пример 63.

Фталидил 4-(гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-65).

63(a). Фталидин 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 61(a), но с использованием 0,456 г фталидил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в получении 32], 0,763 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] бензилбромида и 0,366 г карбоната калия, в результате чего получали 0,196 г целевого соединения с т.пл. 118-120oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,66 (6H, с), 1,65-1,80 (2H, м), 2,60 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,09 (2H, с), 6,92-7,56 (27H, м), 7,93 (1H, дд, J = 1 и 8 Гц).

63(b). Фталидил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 61(b), 0,196 г фталидил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] и подвергали детритилированию путем нагревания с 75% об./об. водной уксусной кислотой, в результате чего получали 0,110 г целевого соединения с т. пл. 168-170oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,57 (6H, с), 1,60-1,77 (6H, с), 2,65 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,13 (2H, с), 6,91-7,57 (12H, м), 7,80 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 64.

Изопропоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-21).

64(a). Изопропоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5- карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 61(a), но с использованием 656 мг изопропоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в получении 33], 1,20 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида и 0,51 г карбоната калия, в результате чего получали 0,78 г целевого соединения в виде вязкого маслянистого продукта.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,24 (6H, д, J = 6 Гц), 1,63 (6H, с), 1,65-1,80 (2H, м), 2,52 (2H, м, J = 7,5 Гц), 4,87 (1H, квинтет, J = 6 Гц), 5,35 (2H, с), 5,42 (1H, с), 5,66 (2H, с), 6,74-7,87 (22H, м), 7,87-7,96 (1H, м).

64(b). Изопропоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 61(b) 0,78 г изопропоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1- {4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] подвергали детритилированию путем нагревания с 75% об. /об. водной уксусной кислотой, в результате чего получали 0,48 г целевого получения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,96 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,21 (6H, д, J = 6 Гц), 1,63 (6H, с), 1,72 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,60 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,72 (1H, квинтет, J = 6,5 Гц), 5,33 (2H, с), 5,76 (2H, с), 6,77 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,92 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,37-7,60 (3H, м), 7,87 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 65.

Этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2-этил-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-130).

0,337 г т-бутоксида калия добавляли к раствору 0,68 г этил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в получении 37] в 7 мл N,N-диметилацетамид, и полученную смесь размешивали 10 минут при комнатной температуре. Затем к полученному раствору добавляли 1,04 г т-бутил 4'-бромометилбифенил-2-карбоксилата, и реакционную смесь размешивали 4 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени эту смесь смешивали с этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), в результате чего получали 1,32 г целевого соединения в виде смолы.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,23 (9H, с), 1,23 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,29 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,63 (6H, с), 2,73 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 4,26 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,54 (2H, с), 6,73 (1H, с), 6,98 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,5-7,9 (6H, м).

Пример 66.

Этил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-этил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)имидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-131).

Повторяли процедуру, описанную в примере 7, но с использованием 1,32 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилфенил-4-ил)метил] -2-этил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в примере 65] и 4н. раствора хлорводорода в диоксане, в результате чего получали 0,94 г гидрохлорида целевого соединения в виде аморфного порошка.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 1,09 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,61 (6H, с), 3,03 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 4,22 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,64 (2H, с), 7,16 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,32-7,75 (6H, м).

Пример 67.

1-[(2'-Карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-этил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)имидазол-5-карбоновая кислота (соединение N 1-132).

Повторяли процедуру, описанную в примере 17, но с использованием 0,40 г гидрохлорида этил 1-[(2'-карбоксифенил-4-ил)метил]-2-этил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата [полученного в примере 66] и 0,18 г моногидрата гидроксида лития, в результате чего получали 0,25 г целевого соединения в виде аморфного порошка.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 1,17 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,64 (6H, с), 2,85 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,74 (2H, с), 7,10 (2H, д, J = 8 Гц), 7,30-7,76 (6H, м).

Пример 68.

Этил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5- ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 1-72).

68(a). Этил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

0,52 г т-бутоксид калия добавляли к раствору 1,00 г этил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в получении 37] в 26 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали 10 мин при комнатной температуре. К полученному раствору по капле добавляли раствор 2,71 г 4-[2-(тиритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида в 35 мл N,N-диметилацетамида, после чего реакционную смесь размешивали 4 часа при 50oC. После этого реакционную смесь обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 18(a), в результате чего получали 2,01 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 150-152oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,10 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,18 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,65 (6H, с), 2,52 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 4,14 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,35 (2H, с), 5,80 (1H, с), 6,73 (2H, д, J = 8,5 Гц), 6,93-7,52 (20H, м), 7,87 (1H, д, J = 7,5 Гц).

68(b). Этил-2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2- тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 1,9 г этил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазола-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] в 28 мл 75% об./об. водной уксусной кислоты размешивали 2 ч при 60oC. После этого реакционную смесь разбавляли 7 мл воды и охлаждали при комнатной температуре. Осажденный тритиловый спирт удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Сиропообразный остаток кристаллизовали в диизопропиловом эфире, в результате чего получали 1,21 г целевого соединения с т.пл. 166-167oC.

ЯМР (CDCl3) / ppm: 1,14 (3H, т, J = 7,5), 1,20 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,48 (6H, с), 2,52 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 4,19 (2H, кв., J = 7,5 гц), 5,41 (2H, с), 6,79 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,09 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,41-7,62 (3H, м), 7,85 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 69.

2-Этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 0,54 г моногидрата гидроксида лития в 10 мл воды добавляли к раствору этил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в примере 68 (b)] в 10 мл диоксана, и полученную смесь размешивали 4 ч при комнатной температуре. После этого диоксан удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, и к полученному водному остатку добавляли 12,6 мл 1н. водной соляной кислоты. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, и получали в результате 0,93 г целевого соединения с т. пл. 179-181oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 1,09 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,55 (6H, с), 2,63 (2H, кв. , J = 7,5 Гц), 5,65 (2H, с), 6,96 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,03 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,08-7,64 (4H, м).

Пример 70.

Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол- 5-ил)]фенил} метилмидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-7).

70(a). Этил-1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 68 (a), но с использованием 4,01 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол- 5-карбоксилата (полученного согласно описанию в получении 9), 5,0 г 4'-бромометилбифенил-2-карбонитрила и 1,97 г т-бутоксида калия, в результате чего получали 6,86 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 92-93oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,16 (3H, т, J = 7 Гц), 1,65 (6H, с), 1,74 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,67 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,24 (2H, кв. , J = 7 Гц), 5,52 (2H, с), 5,77 (1H, с), 7,05 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,42-7,67 (5H, м), 7,76 (1H, д, J = 8 Гц).

70(b). Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 2,00 г этил 1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a)] (см. выше) и 2,0 г азида трибутилолова в 15 мл толуола размешивали 5 дней при 100oC. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток растворяли в 30 мл 4н. раствора хлорводорода в диоксане. Раствор оставляли на 16 ч при комнатной температуре, после чего его концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растирали в диизопропиловом эфире, в результате чего получали 2,00 г гидрохлорида целевого соединения.

ЯМР-спектр этого соединения был идентичен спектру соединения, полученного в примере 18(b).

Пример 71.

Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-7).

71(a). Этил 1-{4-[2-(т-бутиламинокарбонил)фенил]фенил}метил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 68(a), но с использованием 4,16 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол- 5-карбоксилата (полученного согласно описанию к получению 9), 6,00 г N-т-бутил-4'-бромометилбифенил-2-карбоксамида (полученного согласно описанию в получении 38) и 2,14 г т-бутоксида калия, в результате чего получали 5,87 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 145-146oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,12 (9H, с), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,64 (6H, с), 1,75 (2H, секс., J = 7,5 Гц), 2,66 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,25 (2H, кв. , J = 7 Гц), 5,03 (1H, с), 5,52 (2H, с), 5,69 (1H, с), 6,98 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,28-7,47 (5H, м), 7,65 (1H, д, J = 7 Гц).

71 (b). Этил 1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

0,345 мл оксалилхлорида по капле добавляли, охлаждая при этом льдом, к раствору 1,00 г этил-1-{4-[2-(т-бутиламинокарбонил)фенил]фенил} метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] в 10 мл метиленхлорида, и полученную смесь размешивали 2 ч при той же температуре. После этого реакционную смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и этилацетата, затем слой этилацетата отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), в результате чего получали 0,69 г целевого соединения в виде кристаллов.

Точка плавления и ЯМР-спектр этого соединения идентичны аналогичным показателям соединения, полученного в примере 70(a).

71(c). Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2- тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 70(b), но с использованием этил 1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (b), см. выше], в результате чего получали целевое соединение с выходом 91%.

ЯМР-спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученного в примере 18(b).

Пример 72.

Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-7).

72(a). Этил-1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 68 (a), но с использованием 4,80 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол- 5-карбоксилата [полученного согласно описанию в получении 9], 6,94 г т-бутил 4'-бромометилбифенил-2-карбоксилата и 2,28 г т-бутоксида калия, в результате чего получали 7,50 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 90-91oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,97 (3H, т, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25 (9H, с), 1,60 (6H, с), 1,82 (2H, секстет, J = 7,0 Гц), 2,67 (2H, т, J = 7 Гц), 4,24 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,51 (2H, с), 5,72 (1H, с), 6,87-7,85 (8H, м).

72(b). Этил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 18(b), но с использованием 0,80 г этил 1-[(2'-т-бутоксикарбонилбифенил-4-ил] метил]- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] и 4н. раствора хлорводорода в диоксане, в результате чего получали гидрохлорид целевого соединения в виде аморфного порошка.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,14 (3H, т, J = 7 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,60 (6H, с), 3,00 (2H, т, J = 7 Гц), 4,20 (2H, кв., J= 7 Гц), 5,63 (2H, с), 7,13-7,75 (8H, м).

72(c). Этил-1-[(2'-карбамоилбифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

3 мл оксалилхлорида по капле добавляли, охлаждая при этом льдом, к раствору 4,00 г гидрохлорида этил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (b), см. выше] в 40 мл метиленхлорида, и полученную смесь размешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. После этого к остатку добавляли бензол, и смесь снова концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении в целях удаления оставшегося оксалилхлорида. Кристаллический остаток суспендировали в 100 мл этилацетата и смешивали с 15 мл концентрированного аммиака, охлаждая при этом льдом, после чего смесь размешивали 10 мин при комнатной температуре. Затем этилацетатный слой отделяли, промывали водой, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 2,97 г целевого соединения с т. пл. 148-151oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,96 (3H, т. J = 7,5 Гц), 1,19 (3H, т, J = 7 Гц), 1,64 (6H, с), 1,73 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,65 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,24 (2H, кв. , J = 7 Гц), 5,36 (1H, шир. с), 5,49 (2H, с), 5,66 (1H, шир. с), 5,76 (1H, с), 6,99 (2H, д, J = 8 Гц), 7,32-7,53 (5H, м), 7,71 (1H, д, J = 6 Гц).

72(d). Этил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

264 мкл ангидрида трифторуксусной кислоты добавляли, охлаждая при этом в бане, содержащей смесь льда и хлорида натрия, к раствору 0,70 г этил 1-[(2'-карбамоилбифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (c), см. выше] и 0,43 мл триэтиламина в 7 мл метиленхлорида, и полученную смесь размешивали 30 мин при той же температуре. После этого реакционную смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и этилацетата, этилацетатный слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), в результате чего получали 0,60 г целевого соединения в виде кристаллов.

T. пл. и ЯМР-спектр соединения идентичны аналогичным показателям соединения, полученного в примере 70(a).

72(e). Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 70(b), но с использованием этил 1-(2'-цианобиофенил-4-ил)метил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (d), см. выше], в результате чего получали целевое соединение с выходом 90%.

ЯМР-спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученному в примере 18(b).

Пример 73.

Пивалоилокси 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 4-31).

73(a). Пивалоилоксиметил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 196 мг моногидрата гидроокиси натрия в 15 мл воды добавляли к раствору 2,87 г этил-4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в примере 42(a)] в 30 мл диоксана, и полученную смесь размешивали 16 ч при комнатной температуре. После этого к смеси добавляли небольшой кусочек сухого льда, а затем смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении досуха. Остаток растворяли в 40 мл N,N-диметилацетамида, и к раствору добавили 0,45 г карбоната калия, а затем 1,1 мл пивалоилоксихлорида. Полученную смесь размешивали 3 ч при 50oC. После этого к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, этилацетатный слой отделяли, осушали, безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1: 1 по объему) и получали 2,41 г целевого соединения в виде аморфного порошка.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,17 (9H, с), 1,50 (3H, д, J = 6 Гц), 1,69 (2H, секс., J = 7,5 Гц), 2,51 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,62 (1H, д, J = 8 Гц), 5,17-5,29 (1H, м), 5,37 (1H, д, J = 16,5 Гц), 5,46 (1H, д, J = 16,5 Гц), 5,77 (1H, д, J = 5,5 Гц), 5,82 (1H, д, J = 5,5 Гц), 6,75 (2H, д, J = 8,5 Гц), 6,92-7,89 (20H, м), 7,90 (1H, д, J = 7,5 Гц).

73(b). Пивалоилоксиметил-4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 35(c), но с использованием 2,87 г пивалоилоксиметил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил- 1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] и 75% об./об. водной уксусной кислоты, в результате чего получали 1,21 г целевого соединения в виде порошка.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,13 (9H, с), 1,43 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,67 (2H, секс., J = 7,5 Гц), 2,55 (3H, т, J = 7,5 Гц), 5,16 (1H, кв, J = 6,5 Гц), 5,40 (1H, д, J = 16,5 Гц), 5,51 (1H, д, J = 16,5 Гц), 5,80 (1H, д, J = 6 Гц), 5,85 (1H, д, J = 6 Гц), 6,86 (2H, д, J = 8 Гц), 7,08 (2H, д, J = 8 Гц), 7,40-7,61 (3H, м), 7,92 (1H, д, J = 7,5 Гц).

Пример 74.

4-(1-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-37).

74(a). 2-Пропил-4-пивалоил-1-{ 4-[2-тритилтетразол-5- ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбонил.

1,08 г т-бутоксида калия добавляли, охлаждая при этом льдом, к раствору 2,00 г 2-пропил-4-пивалоилимидазол-5-карбонитрила [полученного в соответствии с описанием, приведенным в получении 41] в 20 мл N,N-диметилацетамиде, и полученную смесь размешивали 10 минут при той же температуре. Затем к раствору добавляли 6,10 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида, и полученную смесь размешивали 4 часа при 50oC. После этого к смеси добавляли этилацетат и воду, а этилацетатный слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Сиропообразный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесями этилацетата и гексана (1:3 и 1:2, по объему), в результате чего получали целевое соединение в виде кристаллов с т. пл. 107-110oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,42 (9H, с), 1,72 (2H, секст. , J = 7,5 Гц), 2,50 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,09 (2H, с), 6,92 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13-7,53 (20H, м), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц).

74(b). 4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Раствор 108 мг борогидрида натрия в 20 мл этанола добавляли к раствору 2,00 г 2-пропил-4-пивалоил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (a), см. выше] в 40 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 2,5 часа при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток растворяли в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяли, промывали водой, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Сиропообразный остаток кристаллизовали в смеси этилацетата и гексана (1:4 по объему), и получали 1,93 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 115-117oC.

ЯМР (CDCl3 ) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,99 (9H, с), 1,64 (2H, секст. , J = 7,5 Гц), 2,49 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,76 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,46 (1H, д, J = 7,5 Гц), 5,04 (2H, с), 6,85-7,53 (22H, м), 7,95 (1H, д, J = 7,5 Гц).

74(c). 4-(1-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Суспензию 1,65 г 4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропил- 1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрила [полученного в соответствии с описанием в стадии (b), см выше] в 24 мл 75% об./об. водной уксусной кислоты размешивали 2 часа при 60oC. После этого, 6 мл воды добавляли к реакционной смеси и охлаждали льдом. Осажденный тритиловый спирт удаляли путем фильтрации, а фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 1,07 г целевого соединения в виде стеклообразного вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,92 (9H, с), 1,63 (2H, секс. , J = 7,5 Гц), 2,58 (2H, с, J = 7,5 Гц), 4,36 (1H, с), 5,15 (2H, с), 7,00 (2H, д, J = 8 Гц), 7,07 (2H, д, J = 8 Гц), 7,30-7,61 (3H, м), 7,80 (1H, д, J = 7,5 Гц).

74(d). 4-(1-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксамид.

Смесь 0,70 г 4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрила /полученного согласно описанию в стадии (c), см. выше/ в 14 мл 1н. водного гидроксида натрия и 7 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После этого этанол удаляли из реакционной смеси путем выпаривания при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат и 14 мл 1н. водной соляной кислоты. Этилацетатный слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 0,45 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 174-175oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,83 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,88 (9H, с), 1,44-1,63 (2H, м), 2,46 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,45 (1H, с), 5,39 (1H, д, J = 16 Гц), 5,77 (1H, д, J = 16 Гц), 6,20 (1H, д, J = 4,5 Гц), 6,91 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,04 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,47-7,63 (4H, м).

Пример 75.

2-Бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-99).

75(a). 2-Бутил-4-пивалоил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(a), но с использованием 2,04 г 2-бутил-4-пивалоилимидазол-5-карбонитрила [полученного в соответствии с описанием в получении 40], 5,6 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида и 1,06 г т-бутоксида калия, в результате чего получали 5,43 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 103-105oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,32 (2H, секст., J = 7,5 Гц), 1,41 (9H, с), 1,66 (2H, квин., J = 7,5 Гц), 2,53 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,09 (2H, с), 6,91-7,50 (22H, м), 7,96 (1H, д, J = 7,5 Гц).

75(b). 2-Бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(b), но с использованием 4,03 г 2-бутил-4-пивалоил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрила [полученного согласно описанию в стадии (a), см. выше] и 0,22 г борогидрида натрия, в результате чего получали 3,79 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 134-135oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,99 (9H, с), 1,27 (2H, секст. , J = 7,5 Гц), 2,52-1,67 (2H, м), 2,51 (2H, т, J = 7,5 Гц), 2,74 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,45 (1H, д, J = 7,5 Гц), 8,04 (2H, с), 6,85-7,53 (22H, м), 7,95 (1H, д, J = 7,5 Гц).

75(c). 2-Бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(c), но с использованием 1,00 г 2-бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-{ 4- [2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрила [полученного согласно описанию в стадии (b) см. выше] в 75% об./об. водной уксусной кислоты, в результате чего получали 0,65 г целевого соединения в виде стеклообразного вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,91 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,96 (9H, с), 1,28-1,42 (2H, м), 1,58-1,74 (2H, м), 2,69 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,40 (1H, с), 5,21 (2H, с), 7,10-7,32 (4H, м), 7,43-7,65 (3H, м), 8,06 (1H, д, J = 8 Гц).

75(d). 2-Бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(d), но с использованием 0,34 г 2-бутил-4-(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1-{ 4- [2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбонитрила [полученного согласно описанию в стадии (c), см. выше] в 1н. водном растворе гидроксида натрия, в результате чего получали 0,30 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 157-160oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,79 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,88 (9H, с), 1,16-1,30 (2H, м), 1,39-1,54 (2H, м), 2,59 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,51 (1H, с), 5,46 (1H, д, J = 16 Гц), 5,73 (1H, д, J = 16 Гц), 6,21 (1H, д, J = 4,5 Гц), 6,97 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,06 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,51-7,70 (4H, м).

Пример 76.

4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-36).

76(a). 4-Изобутирил-2-пропил-1-{4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(a), но с использованием 0,97 г 4-изобутирил-2-пропилимидазол-5-карбонитрила [полученного согласно описанию в получении 39], 2,90 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида и 0,56 г т-бутоксида калия, в результате чего получали 1,90 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 133-134oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,91 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,22 (6H, д, J = 6,5 Гц), 1,69 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,54 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,64 (1H, квин., J = 6,5 Гц), 5,12 (2H, с), 6,7-8,0 (23H, м).

76(b). 4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74b, но с использованием 1,60 г 4-изобутирил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрила [полученного согласно описанию в стадии (a)] и 0,13 борогидрида натрия, в результате чего получали 1,50 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 154-155oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,94 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,00 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,66 (2H, секст., J = 7,5 Гц), 2,12 (1H, секст., J = 6,5 Гц), 2,50 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,54 (1H, д, J = 6 Гц), 5,04 (2H, с), 6,85-6,95 (6H, м), 7,14 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,23-7,53 (14H, м), 7,94 (1H, д, J = 7,5 Гц).

76(c). 4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(c), но с использованием 1,36 г 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (b), см. выше] в 75% об./об. водной уксусной кислоты, в результате чего получали 0,87 г целевого соединения в виде стеклообразного вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,77 (3H, д, J = 6,5 Гц), 0,81 (3H, д, J = 7,5 Гц), 0,93 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,54 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,92-2,07 (1H, м), 2,55 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,33 (1H, д, J = 7,5 Гц), 5,12 (2H, с), 6,96-6,99 (4H, м), 7,35-7,69 (3H, м), 7,71 (1H, д, J = 7,5 Гц).

76(d). 4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)-2-пропил-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(d), но с использованием 0,90 г 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-пропил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (c)] в 1н. водного раствора гидроксида натрия, в результате чего получали 0,64 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 153-157oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,69 (3H, д, J = 6,5 Гц), 0,81 (3H, т, J = 6,5 Гц), 0,99 (3H, т, J = 6,5 Гц), 1,49 (2H, секст. J = 7,5 Гц), 2,05 (1H квин., J = 6,5), 2,68 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,45 (1H, д, J = 7,5 Гц), 5,55 (1H, д, J = 16,5 Гц), 5,70 (1H, д, J = 16,5 Гц), 7,02 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,08 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,51-7,71 (4H, с).

Пример 77.

2-Бутил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксамид (соединение N 5-98).

77(a). 2-Бутил-4-изобутирил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(a), но с использованием 1,42 г 2-бутил-4-изобутирилимидазол-5-карбонитрила [полученного согласно описанию в получении 27], 4,49 г 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]бензилбромида и 0,76 г т-бутоксида калия, в результате чего получали 3,04 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 115-116oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,22 (6H, д, J = 6,5 Гц), 1,31 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 1,63 (2H, квин., J = 7,5 Гц), 2,57 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,64 (1H, септ., J = 7,5 Гц), 5,11 (2H, с), 6,90-7,52 (22H, м), 7,96 (1H, д, J = 9 Гц).

77(b). 2-Бутил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1-{4-[2- тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(b), но с использованием 2,00 г 2-бутил-4-изобутирил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (a), см. выше] и 0,22 г борогидрида натрия, в результате чего получали 1,68 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 127-128oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,85 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,93 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,00 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,26 (2H, секстет. J = 7,5 Гц), 1,59 (2H, квин., J = 7,5 Гц), 2,13 (1H, секст., J = 6,5 Гц), 2,52 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,53 (1H, д, J = 6 Гц), 5,04 (2H, с), 6,85-7,52 (22H, м), 7,95 (1H, д, J = 9 Гц).

77(c). 2-Бутил-4-(1-Гидрокси-2-метилпропил)-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(c), но с использованием 1,29 г 2-бутил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбонитрила [полученного в стадии (b), св. выше] в 75% об. /об. водной уксусной кислоте, в результате чего получали 0,83 г целевого соединения в виде стеклообразного вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,81 (3H, д, J = 6,5 Гц), 0,83 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,95 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,26 (2H, секстет. J = 7,5 Гц), 1,54 (2H, квин., J = 7,5 гц), 1,97-2,09 (1H, м), 2,59 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,37 (1H, д, J = 6,5 Гц), 5,14 (2H, с), 6,98 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,05 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,32-7,60 (3H, м), 7,77 (1H, д, J = 7,5 Гц).

77(d). 2-Бутил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксамид.

Повторяли процедуру, описанную в примере 74(d), но с использованием 0,34 г 2-бутил-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1 [полученного в стадии (c), см. выше] в 1н. водном растворе гидроксида натрия, в результате чего получали 0,24 г целевого соединения в виде порошка с т. пл. 155-157oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,69 (3H, д, J = 6,5 Гц), 0,79 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,93 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,22 (2H, секс., J = 7,5 Гц), 1,45 (2H, квин., J = 7,5 Гц), 2,0-2,12 (1H, м), 2,65 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,41 (1H, д, J = 8 Гц), 5,53 (1H, д, J = 16 Гц), 5,71 (1H, д, J = 16 Гц), 7,00 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,07 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,50-7,71 (4H, м).

Пример 78.

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол- 5-карбоксилат (соединение N 2-17).

78(a). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол.

Раствор 2,65 г моногидрата гидроокиси лития в 158 мл воды добавляли, охлаждая при этом льдом, к раствору 30 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тритилтетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описания в примере 18(a)] в 344 мл диоксана, и полученную смесь размешивали 20 часов при 5-10oC. По истечении этого времени к смеси добавляли небольшой кусочек сухого льда, после чего смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении до получения объема около 100 мл. Затем к концентрату добавляли этилацетат и хлорид натрия, полученную смесь размешивали. Этилацетатный слой отделяли осушали безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-крабоксилат лития в виде стеклообразного материала. Затем к раствору всего полученного карбоксилата лития в 160 мл N,N-диметилацетамида добавляли, охлаждая при этом льдом, 6,08 г карбоната калия, после чего к смеси по капле добавляли, охлаждая при этом льдом, раствор 11,2 г 4-хлорометил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолена (74% чистоты) в 26 мл N,N-диметилацетамида. Полученную смесь размешивали 3 ч при 50oC. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, и этилацетатный слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния, и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали в диизопропиловом эфире, в результате чего получали 29,3 г целевого соединения с т. пл. 98-100oC (с разл.).

ЯМР-спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученного в примере 61(a).

78(b). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол- 5-карбоксилат.

75 мл воды добавляли к суспензии 29,3 г (5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата (полученного в стадии (a)) в 225 мл уксусной кислоты, и полученную смесь размешивали 1,5 ч при 60oC. По истечении этого времени к смеси добавляли 75 мл воды, и смесь охлаждали. Осажденный тритиловый спирт удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол, и полученную смесь опять концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении в целях удаления остаточной воды и уксусной кислоты. Остаток кристаллизовали в этилацетате, в результате чего получали 16,6 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 177-180oC (с разлож.).

ЯМР-спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученного в примере 61(b).

Пример 79.

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-17).

79(a). Этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 1,00 г этил 1-(2'-цианобифенил-4-ил)метил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в примере 71(b)] и 1,00 г азида трибутилолова в 7,5 г толуола размешивали 5 дней при 100oC. Затем к смеси добавляли 2,5 г бикарбоната натрия и 20 мл воды, и полученную смесь размешивали 8 часов при комнатной температуре. По истечении этого времени смесь разбавляли этилацетатом и подкисляли до pH 3 добавлением 3н. водной соляной кислотой. Этилацетатный слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол- 5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат в виде сиропа. К раствору этого полученного сиропа в 15 мл пиридина добавляли 0,80 г тритилхлорида, и смесь размешивали 4 ч при 60oC. После этого реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1 : 1 по объему), и затем кристаллизовали из диизопропилового эфира, в результате чего получали 1,15 г целевого соединения в виде кристаллов.

ЯМР-спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученного в примере 18(a).

79(b). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол- 5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 78(a) и 78(b), но с использованием этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-{4-[2- (тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата, полученного в стадии (a), см. выше), в результате чего получали целевое соединение с выходом 71%.

ЯМР-спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученного согласно описанию в примере 61(b).

Пример 80.

Пивалоилоксиметил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат (соединение N 2-69).

80(a). Пивалоилоксиметил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 78(a), но с использованием 2,25 г этил-2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в примере 60(a)], а также 203 мг моногидрата гидроксида лития для гидролиза и 0,90 г пивалоилоксиметилхлорида для этерификации, в результате чего получали 2,53 г целевого соединения в виде стеклообразного продукта, очищенного с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (1:1 по объему).

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,14 (9H, с), 1,19 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,64 (6H, с), 2,50 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,34 (2H, с), 5,43 (1H, с), 5,72 (2H, с), 6,73 (2H, д, J = 8 Гц), 6,92-7,49 (20H, м), 7,90 (1H, д, J = 8,5 Гц).

80(b). Пивалоилоксиметил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 78(b), но с использованием 2,53 г пивалоилоксиметил 2-этил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-1-{4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол- 5-карбоксилата [полученного в стадии (a), см. выше] и 28 мл 75% об./об. водной уксусной кислоты, в результате чего получали 1,70 г целевого соединения в виде стеклообразного продукта.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,09 (9H, с), 1,24 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,59 (6H, с), 2,64 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 5,41 (2H, с), 5,79 (2H, с), 6,86 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,42-7,62 (4H, м).

Пример 81.

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2-этил-4-(1-гидрокси- 1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол- 5-карбоксилат (соединение N 2-73).

81(a). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2-этил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 78(a), но с использованием 2,25 г этил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{ 4-[2-(тритилтетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного согласно описанию в примере 68(a)], а также 203 мг моногидрата гидроксида лития для гидролиза и 0,95 г 4-хлорометил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолена (74% чистоты) для этерификации, в результате чего получали 1,23 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 145oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,21 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,63 (6H, с), 1,98 (3H, с), 2,55 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 4,73 (2H, с), 5,30 (2H, с), 5,59 (1H, с), 6,69 (2H, д, J = 8 Гц), 6,90-7,53 (20H, м), 7,87 (1H, д, J = 8 Гц).

81(b). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2-этил-4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол- 5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в примере 78(b), но с использованием 1,90 г (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил- 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тритилтетразол-5- ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата, полученного согласно описанию в стадии (a) см. выше и 20 мл 75% об./об. водной уксусной кислоты, в результате чего получали 1,23 г целевого соединения в виде кристаллического порошка.

ЯМР (CDCl3 и ДМСО-d6) ppm: 1,24 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,54 (6H, с), 2,10 (3H, с), 2,69 (2H, квин., J = 7,5 Гц), 4,99 (2H, с), 5,44 (2H, с), 6,86 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,08 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,50-7,65 (4H, м).

Получение 1. 2-Бутилимидазол-4,5-дикарбонитрил.

Суспензию 51,4 г диаминомалеонитрила и 85,6 г триметилортовалерата в 300 мл ацетонитрила в масляной бане, поддерживаемой при 85oC, размешивали 6 ч. После этого реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), в результате чего получали 99 г 1-амино-2-N-(1-метоксипентилиден) аминосукцинонитрила. Это соединение полностью растворяли в 300 мл ксилола, и полученный раствор размешивали в масляной бане, поддерживаемой при 150oC, в течение 8 ч, после чего реакционную смесь концентрировали до получения половины исходного объема и оставляли при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и промывали небольшим количеством ксилола, в результате чего получали 55,2 г целевого соединения с т. пл. 109-111oC.

Получение 2. 2-Бутилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота.

Раствор 100 г 2-бутилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 1) в 1 л 6н. водной соляной кислоты нагревали 7 ч с обратным холодильником, после чего реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем осажденные кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой и небольшим количеством ацетона, в результате чего получали 84 г целевого соединения с т. пл. 261-263oC.

Получение 3. Диэтил-2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Сухой хлорводород барботировали через суспензию 40 г 2-бутилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 2) в 600 мл этанола при комнатной температуре, размешивая при этом, в течение 2 ч, и получали раствор. Этот раствор оставляли на 18 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Концентрат смешивали с этилацетатом и с водным раствором бикарбоната натрия и нейтрализовали путем добавления бикарбоната натрия в виде порошка. Этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток растирали со смесью диизопропилового эфира и гексана и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 43 г целевого соединения с т. пл. 82-84oC.

Получение 4. Диметил 2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получении 3, используя 40 г 2-бутилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, и вместо этанола использовали метанол, в результате чего получали 41,6 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 88oC.

Получение 5. 4-Ацетил-2-бутил-5-цианоимидазол.

5(i). 2-Бутил-1-тритилимидазол-4,5-дикарбонитрил.

1,25 г гидрида натрия (в виде 55% мас./мас. дисперсии в минеральном масле) добавляли, охлаждая при этом льдом, к раствору 5 г 2-бутилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного в соответствии с описанием в получении 1) в 50 мл N,N-диметилформамида, и полученную смесь размешивали 15 мин. Затем добавляли 10 г тритилхлорида, и реакционную смесь размешивали 6 ч при 50oC. После этого смесь смешивали с этилацетатом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:5 по объему), в результате чего получали 9,83 г целевого соединения в виде сиропа, который оставляли для отверждения. Твердый продукт имел т. пл. 144-147oC (с разлож. и окрашив. при 94-98oC).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,60 (3H, т, J = 7 Гц), 0,5-1,4 (4H, м), 2,03 (2H, т, J = 7 Гц), 7,0-7,6 (15H, м).

5(ii). 4-Ацетил-2-бутил-5-циано-1-тритилимидазол.

11,1 мл 2 М раствора иодида метилмагния в диэтиловом эфире медленно по капле добавляли при комнатной температуре и в атмосфере азота к раствору 4,5 г 2-бутил-1-тритилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного в стадии i, см. выше) в 45 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 3 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к смеси, охлаждая льдом, по капле добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Тетрагидрофурановый слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Водный слой еще раз экстрагировали небольшим количеством этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный экстракт объединяли с полученным выше концентратом, и этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (3:1 по объему). Полученный продукт кристаллизовали из смеси этилацетата и гексана, в результате чего получали 1,46 г целевого соединения с т. пл. 159-160oC (с разлож.).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,60 (3H, т, J = 7 Гц), 0,5-1,5 (4H, м), 2,08 (2H, т, J = 7 Гц), 2,58 (3H, с), 7,1-7,6 (15H, м).

5(iii). 4-Ацетил-2-бутил-5-цианоимидазол.

Суспензию 1,78 г 4-ацетил-2-бутил-5-циано-1-тритилимидазола [полученного в соответствии с описанием в стадии (ii)] в 80% об./об. водной уксусной кислоте размешивали 1 час при 60oC. Полученный таким образом раствор концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (3:1 по объему), в результате чего получали 0,66 г целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 77-78oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 2,72 (3H, с), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц).

Получение 6. 4-Бензоил-2-бутил-5-цианоимидазол.

6(i). 4-Бензоил-2-бутил-5-циано-1-тритилимидазол.

В соответствии с процедурой, описанной в получении 5 (ii), получали 10,3 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества посредством реакции раствора 10 г 2-бутил-1-тритилимидазол- 4,5-динитрила [полученного согласно описанию в получении 5(i)] в 100 мл тетрагидрофурана с 25 мл 2 М раствора иодида фенилмагния в диэтиловом эфире.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,67 (3H, т, J = 7 Гц), 0,5-1,5 (4H, м), 2,11 (2H, т, J = 7 Гц), 7,1-8,0 (20H, м).

6(ii). 4-Бензоил-2-бутил-5-цианоимидазол.

Суспензию 10,3 г 4-бензоил-2-бутил-5-циано-1-тритилимидазола (полученного в стадии (i) см. выше) в 80% об./об. водной уксусной кислоте размешивали 5 часов при 60oC. По истечении этого времени полученный таким образом раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1 по объему). Полученный маслянистый продукт растворяли в тетрахлорметане, и раствор оставляли при комнатной температуре для осаждения кристаллов, которые собирали путем фильтрации, в результате чего получали 4,46 г целевого соединения, т. пл. 121-122oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,3 (4H, м), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 7,2-8,0 (5H, м), 11,0-12,1 (1H, шир. с.).

Получение 7. 2-Бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол.

7(i). 2-Бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-тритилимидазол.

1 мл 2 М раствора иодида метилмагния в тетрагидрофуране, размешивая при комнатной температуре, по капле добавляли к раствору 840 г 4-ацетил-2-бутил-5-циано-1-тритилимидазола [полученного в соответствии с описанием в получении 5(ii)] в 15 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 1 ч при 40oC. Полученную смесь охлаждали, а затем к этой смеси по капле добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Слой тетрагидрофурана отделяли и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1 по объему), в результате чего получали 539 мг целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 151-152oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,60 (3H, т, J = 7 Гц), 0,6-1,5 (4H, м), 1,59 (6H, с), 2,01 (2H, т, J = 7 Гц), 3,78 (1H, с), 7,0-7,6 (15H, м).

7(ii). 2-Бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол.

Смесь 1,3 г 2-бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-тритилимидазола [полученного в стадии (i)] и 26 мл 75 об./об. водной уксусной кислоты размешивали 3 ч при 50oC, после чего растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток промывали тетрахлорметаном и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (10:1 по объему), после чего продукт кристаллизовали в тетрахлорметане, и получали в результате 0,6 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 171-172oC.

ЯМР (CDCl3 + CD3OD), ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 1,62 (6H, с), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц).

Получение 8. Этил 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5- карбоксилат.

Раствор 5,36 г диэтил 2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного согласно описанию в получении 3) в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до -30oC в атмосфере азота, и к этому охлажденному раствору при -30 - (-20oC) по капле добавляли 32 мл раствора бромида метилмагния (2,5 М в тетрагидрофуране). Затем реакционную смесь размешивали при 0oC в течение 1,5 ч, и после этого смешивали с этилацетатом и водным раствором хлорида аммония. Этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанола и метиленхлорида (1:20 по объему), в результате чего получали 5,01 г целевого соединения в виде маслянистого продукта.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,32 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-2,0 (4H, м), 1,64 (6H, с), 2,70 (2H, т, J = 7 Гц), 4,33 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,97 (1H, шир. с), 10,2 (1H, шир. с.).

Получение 9. Этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол- 5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в получении 8, получали 2,34 г целевого соединения в виде маслянистого продукта посредством реакции 3,01 г диэтил 2-пропилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного согласно описанию в получении 12) с 16 мл 2,5 М раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране. Полученное соединение кристаллизовали, оставляя его при комнатной температуре, и получали продукт с т. пл. 69-71oC. После перекристаллизации этого продукта из диизопропилового эфира получали продукт с т. пл. 101-102oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,96 (3H, т, J = 7 Гц), 1,35 (3H, т, J = 7 Гц), 1,64 (6H, с), 1,81 (2H, секстет, J = 7 Гц), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц), 4,35 (2H, кв. , J = 7 Гц), 5,81 (1H, с), 9,9 (1H, шир. с.).

Получение 10. 2-Пропилимидазол-4,5-дикарбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 1, но с использованием 16,0 г диаминомалеонитрила и 24 г триметилортобутирата, в результате чего получали 18,7 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 141-144oC.

Получение 11. 2-Пропилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота.

Повторяли процедуру, описанную в получении 2, но с использованием 18,2 г 2-пропилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного в соответствии с описанием в получении 10), в результате чего получали 9,95 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 261-263oC.

Получение 12. Диэтил 2-пропилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получении 3, но с использованием 10,0 г 2-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (полученного в соответствии с описанием в получении 11), в результате чего получали 9,55 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 81-83oC.

Получение 13. Этил-2-бутил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)имидазол- 5-карбоксилат.

В соответствии с процедурой, описанной в получении 8, получали 2,68 г целевого соединения с т.пл. 63-64oC в виде кристаллов, посредством реакции 2,68 г диэтил-2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 3) с 3,0 М раствора бромида этилмагния в диэтиловом эфире.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,82 (6H, т, J = 7 Гц), 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,38 (3H, т, J = 7 Гц), 1,31-1,45 (2H, м), 1,65-1,76 (2H, м), 1,79-1,89 (2H, м), 1,97-2,11 (2H, м), 2,76 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,36 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,70 (1H, шир. с.).

Получение 14. 2-Пропил-1-тритилимидазол-4,5-дикарбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 5(i), но с использованием 7,8 г 2-пропилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 10), 2,14 г гидрида натрия (в виде 55% мас./мас. дисперсии в минеральном масле) и 17,1 г тритилхлорида, в результате чего получали 14,6 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 107oC (с разложением и с окрашиванием в желтый цвет при 102oC).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,52 (3H, т, J = 7 Гц), 1,07-1,21 (2H, м), 2,03 (2H, т, J = 8 Гц), 7,19-7,48 (15H, м).

Получение 15. 2-Бутил-5-циано-4-пропионил-1-тритилимидазол.

14 мл 3 М раствора бромида этилмагния в диэтиловом эфире при 10oC и в атмосфере азота по капле добавляли к раствору 8,33 г 2-бутил-1-тритил-имидазол-4,5-дикарбонитрила [полученного согласно описанию (a) получения 5(i)] в 83 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 3 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси, охлаждая при этом льдом, добавляли смесь насыщенного водного раствора хлорида аммония и этилацетата. Слой этилацетата отделяли, промывали водой и осушали безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении. Полученный таким образом кристаллический продукт промывали диизопропиловым эфиром и получали 4,56 г целевого соединения с т. пл. 140-143oC (с размягчением при 83oC).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,61 (3H, т, J = 7 Гц), 0,84-1,14 (4H, м), 1,18 (3H, т, J = 8 Гц), 2,08 (2H, т, J = 7 Гц), 3,03 (2H, кв., J = 7 Гц), 7,22-7,42 (15H, м).

Получение 16. 5-Циано-4-пропионил-2-пропил-1-тритилимидазол.

Повторяли процедуру, описанную в получении 15, но с использованием 8,05 г 2-пропил-1-тритилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 14) и 14 мл 3 М раствора бромида этилмагния в диэтиловом эфире, в результате чего получали 7,03 г целевого соединения в виде кристаллов с т.пл. 96oC (размягч. при 87oC).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,52 (2H, т, J = 7 Гц), 1,05-1,3 (2H, м), 1,18 (3H, т, J = 7 Гц), 2,05 (2H, т, J = 7 Гц), 3,03 (2H, кв., J = 7 Гц), 7,20-7,40 (15H, м).

Получение 17. 2-Бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)- 1-тритилимидазол.

5 мл 1 М раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране при 10oC и в атмосфере азота по капле добавляли к раствору 2 г 2-бутил-5-циано-4-пропионил-1-тритилимидазола (полученного согласно описанию в получении 15) в 36 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 1 ч при 20oC и еще 1 ч при 30oC. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли смесь насыщенного водного раствора хлорида аммония и этилацетата, и полученную смесь хорошо взбалтывали. Этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния. После этого осушающий агент удаляли путем фильтрации, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана 1:2 по объему, и получали 1,29 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 90-93oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,60 (3H, т, J = 7 Гц), 0,80 (3H, т, J = 7 Гц), 0,80-1,00 (2H, м), 1,00-1,13 (2H, м), 1,58 (3H, с), 1,75-2,05 (4H, м), 3,90 (1H, шир. с.), 7,23-7,43 (15H, м).

Получение 18. 5-Циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил-1- тритилимидазол.

Повторяли процедуру, описанную в получении 17, но с использованием 5,00 г 5-циано-4-пропионил-2-пропил-1-тритилимидазола (полученного в соответствии с описанием в получении 16) и 12,5 мл 1 M раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране, в результате чего получали 3,32 г целевого соединения в виде кристаллического порошка с т. пл. выше 120oC (размягчение при 110oC).

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,50 (3H, т, J = 7 Гц), 0,80 (3H, т, J = 7 Гц), 1,07-1,12 (2H, м), 1,58 (3H, с), 1,74-2,00 (4H, м), 3,90 (1H, шир. с), 7,24-7,37 (15H, м).

Получение 19. 2-Бутил-5-циано-4-(1-бутокси-1-метилпропил)имидазол.

Смесь 1,21 г 2-бутил-5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-1- тритилимидазола [полученного согласно описанию в получении 17] и 20 мл 75% об./об. водной уксусной кислоты размешивали в течение 1 ч при 50oC, после чего смесь охлаждали, а осажденные кристаллы тритилового спирта удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, а оставшуюся воду и уксусную кислоту отгоняли как толуоловый азеотроп при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (9:1, по объему), и получали 0,47 г целевого соединения в виде кристаллического порошка с т. пл. 139-142oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,74 (3H, т, J = 7 Гц), 0,87 (3H, т, J = 7 Гц), 1,21-1,34 (2H, м), 1,49 (3H, с), 1,53-1,64 (2H, м), 1,72 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 2,56 (2H, т, J = 7 Гц), 5,45 (1H, с).

Получение 20. 5-Циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропилимидазол.

Повторяли процедуру, описанную в получении 19, но с использованием 1,20 г 5-циано-4-(1-гидрокси-1-метилпропил)-2-пропил- 1-тритилимидазола (полученного согласно описанию в получении 18), в результате чего получали 0,48 г целевого соединения в виде кристаллического порошка с т. пл. 157-159oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,89 (3H, т, J = 7,5 Гц), 0,98 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,57 (3H, с), 1,76 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 1,83-2,08 (2H, м), 2,00 (1H, с), 2,67 (2H, т, J = 7,5 Гц).

Получение 21. Метил 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол- 5-карбоксилат.

Раствор 9,73 г диметил 2-бутилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного согласно описанию в получении 4) в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до -30oC в атмосфере азота, и к этому раствору при температуре -30 - (-20oC) по капле добавляли 162 мл 1 М раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране. Полученную смесь размешивали 2,5 ч при 0oC, а затем к этой смеси добавляли этилацетат и водный раствор хлорида аммония. Этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанола и метиленхлорида (1:20 по объему), в результате чего получали 7,15 г целевого соединения в виде маслянистого продукта. Этот продукт кристаллизовали, выдерживая его при комнатной температуре, после чего получали продукт с т. пл. 60-65oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,0 (4H, м), 1,64 (6H, с), 2,69 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,84 (3H, с), 7,35 (2H, шир. с).

Получение 22. Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилат.

22(i). 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 0,28 г моногидрата гидроксида лития в 5 мл воды добавляли к раствору 0,48 г этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилата (полученного согласно описанию в получении 9) в 5 мл метанола, и полученную смесь размешивали 18 часов при комнатной температуре. По истечении этого времени pH реакционной смеси доводили до величины 2,3 путем добавления 6,67 мл 1н. водной соляной кислоты, и полученную смесь концентрировали путем фильтрации, в результате чего получали 0,20 г целевого соединения с т. пл. 232oC (с разложением).

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 0,87 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,48 (6H, с), 1,65 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,62 (2H, т, J = 7,5 Гц).

22(ii). Пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропилимидазол-5-карбоксилата.

1,76 мл N,N-диизопропилэтиламина добавляли к суспензии 1,14 г 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты (полученной в стадии (i), см. выше) в 12 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего к смеси добавляли 1,36 мл пивалоилоксиметилхлорида. Реакционную смесь размешивали 4 ч при 60oC, а затем ее смешивали с этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяли и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Осажденные кристаллы растирали с диизопропиловым эфиром и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 1,53 г целевого соединения с т. пл. 177oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,99 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,22 (9H, с), 1,62 (6H, с), 1,76 (2H, секст., J = 7,5 Гц), 2,70 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,15 (1H, шир. с), 5,95 (2H, с).

Получение 23. Этил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

23(i) 4-Ацетил-2-пропилимидазол-5-карбонитрил.

194 мл 1 М раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране по капле добавляли при температуре 10-15oC и в атмосфере азота к раствору 10 г 2-пропилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 10) в 100 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 30 мин при температуре 10-15oC. Затем реакционную смесь охлаждали, и добавляли 200 мл этилацетата и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Эту смесь подкисляли путем добавления водного раствора бисульфата калия. Органический слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния, а растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), в результате чего получали 9,18 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 93-95oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,99 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,83 (2H, секст., J = 7,5 Гц), 2,71 (3H, с), 2,82 (2H, т, J = 8 Гц).

23(ii). Этил 4-ацетил-2-пропилимидазол-4-карбоксилат.

Смесью 4,0 г 4-ацетил-2-пропилимидазол-5-карбонитрила (полученного в стадии (i), см. выше) и 60 мл 6н. водной соляной кислоты нагревали, размешивая при этом, с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и концентрат растворяли в этаноле, после чего полученный раствор снова концентрировали таким же образом. Остаток растворяли в этаноле, а растворитель снова отгоняли. Эту последовательность растворений и концентраций осуществляли в целом пять раз, а затем остаток растворяли в 60 мл этанола. Через полученный раствор при комнатной температуре в течение 20 минут барботировали поток хлороводорода, после чего этот раствор оставляли на 16 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Концентрат растворяли в смеси этилацетата и водного раствора бикарбоната натрия, и полученный раствор нейтрализовали путем добавления бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяли и осушали безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1 по объему), в результате чего получали 3,07 г целевого соединения в виде кристаллов при 76-78oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,96 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,39 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,82 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,75 (3H, с), 2,80 (2H, т, J = 7,50 Гц), 4,44 (2H, кв., J = 7 Гц).

23(iii). Этил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

125 мл борогидрида натрия добавляли к раствору 1,50 г этил 4-ацетил-2-пропилимидазол-5-карбоксилата [полученного в стадии (ii), см. выше] в 15 мл этанола, и полученную смесь размешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 2 мл ацетона, и смесь размешивали еще 10 мин. После этого смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и концентрат растворяли в метаноле. Полученный раствор снова концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесями метиленхлорида и метанола (1:20 и 1:10 по объему), в результате чего получали 1,32 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 151-153oC.

ЯМР (CDCl3 + ДМСО-d6) ppm: 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,38 (3H, т, J = 7 Гц), 1,48 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,74 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,67 (2H, т, J = 8 Гц), 4,34 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,28 (1H, кв., J = 6,5 Гц).

Получение 24. Этил 2-бутил-4-(1-гидроксиэтил)имидазол-5-карбоксилат.

24(i). 4-Ацетил-2-бутилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 23(i), но с использованием 10 г 2-бутилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 1), в результате чего получали 9,15 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 77-78oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 2,72 (3H, с), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц).

24 (ii). Этил 4-ацетил-2-бутилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получении 23 (ii), но с использованием 1,00 г 4-ацетил-2-бутилимидазол-5-карбонитрила (полученного в стадии (i), см. выше), в результате чего получили 0,92 г целевого соединения в виде вязкого масла,
ЯМР (CDCl3) ppm: 0,88 (3H, т, J = 7 Гц), 1,1-2,1 (4H, м), 1,33 (3H, т, J = 7 Гц), 2,74 (3H, с), 2,82 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,38 (2H, кв., J = 7 Гц).

24 (iii). Этил 2-бутил-4-(1-гидроксиэтил)имидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получении 23(iii), но с использованием 0,64 г этил 4-ацетил-2-бутилимидазол-5-карбоксилата [полученного в соответствии с описанием в стадии ii]. В результате чего получали 0,55 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 149oC.

ЯМР (CDCl3 - ДМСО-d6) ppm: 0,91 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,37 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,42 (2H, м), 1,50 (3H, д, J = 6,5 Гц), 1,69 (2H, квин., J = 7,5 Гц), 2,69 (2H, т, J = 8 Гц), 4,34 (2H, кв., J = 7 Гц), 5,26 (1H, кв., J = 6,5 Гц).

Получение 25. 2-Бутил-4-пропионилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 24(i), но с использованием бромида этиламагния вместо бромида метилмагния, и получали в результате целевое соединение с т. пл. 84-85oC и выходом 51,9%.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,95 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,2 (4H, м), 1,28 (3H, т, J = 7,0 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 3,15 (2H, кв, J = 7 Гц).

Получение 26. 2-Бутил-4-бутирилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 24(i), но с использованием бромида пропилмагния вместо бромида метилмагния, в результате чего получали целевое соединение с т. пл. 91-92oC и выходом 57,2%.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,02 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,11 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,3-1,6 (2H, м), 1,7-2,0 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 8 Гц), 3,13 (2H, т, J = 7,5 Гц).

Получение 27. 2-Бутил-4-изобутирилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 24(i), но с использованием бромида изопропилмагния вместо бромида метилмагния, в результате чего получали целевое соединение с т. пл. 88-89oC и выходом 36,2%.

ЯМР (CDCl3) / ppm: 0,94 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 1,30 (6H, д, J = 7 Гц), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 3,71 (1H, септет, J = 7 Гц).

Получение 28. 4-Бутирил-2-пропилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 24(i), но с использованием 2-пропилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 10) и бромида пропилмагния, в результате чего получали целевое соединения с т. пл. 94-95oC с выходом 49,8%.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,00 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,04 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,7-1,9 (4H, м), 2,79 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,06 (2H, т, J = 7,5 Гц).

Получение 29. 2-Бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 23(i), но с использованием 4-ацетил-2-бутилимидазол-5-карбонитрила [полученного согласно описанию в получении 24(i)] и раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране, в результате чего получали целевое соединения с т. пл. 171-172oC и с выходом 66,3%.

ЯМР (CDCl3 + CD3OD) ppm: 0,91 (3H, т, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 1,62 (6H, с), 2,69 (2H, т, J = 7 Гц).

Получение 30. 2-Бутил-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(1- метилэтил)пропил] имидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 23(i), но с использованием 2-бутил-4-изобутирилимидазол-5-карбонитрила (полученного согласно описанию в получении 27) и раствор бромида изопропилмагния в тетрагидрофуране, в результате чего получали целевое соединение с т. пл. 63-65oC и выходом 87%.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,7-1,0 (3H, м), 0,87 (6H, д, J = 7 Гц), 0,91 (6H, д, J = 7 Гц), 1,0-2,1 (4H, м), 2,0-2,9 (2H, м), 2,71 (2H, т, J = 7 Гц).

Получение 31. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил- 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

1,76 мл N, N-диизопропилэтиламина добавляли к суспензии 1,06 г 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоновой кислоты [полученной согласно описанию в получении 22(i)] в 10 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь размещали 10 минут при комнатной температуре, после чего к смеси добавляли 1,12 г (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилхлорида, и смесь размешивали 4 ч при 60oC. После этого реакционную смесь смешивали с этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяли и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанола и метиленхлорида (1:15 по объему), в результате чего получали 1,14 г целевого соединения в виде вязкого маслянистого продукта.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,94 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,62 (6H, с), 1,6-1,8 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,67 (2H, т, J = 8 Гц), 5,03 (2H, с).

Получение 32. Фталидил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол- 5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получение 31, но с использованием 1,06 г 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол- 5-карбоновой кислоты [полученной согласно описанию в получении 22(i)] и 1,15 г 3-бромофталида, в результате получали 1,63 г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,92 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,64 (6H, с), 1,6-1,75 (2H, м), 2,63 (2H, т, J = 7,5 Гц), 7,63-7,79 (4H, м), 7,91 (1H, д, J = 8,5 Гц).

Получение 33. Изопропоксикарбонилоксиметил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получении 22(ii), но с использованием 1,06 г 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол- 5-карбоновой кислоты [полученной в соответствии с описанием в получении 22(i)] и 0,83 г изопропоксикарбонилоксиметилхлорида, в результате чего получали 1,22 г целевого соединения с т. пл. 144-146oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 0,98 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,32 (6H, д, J = 6,5 Гц), 1,62 (6H, с), 1,76 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,69 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,93 (1H, квин., J = 6,5 Гц), 5,95 (2H, с).

Получение 34. 2-Этилимидазол-4,5-дикарбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 1, но с использованием 53,3 г диаминомалеонитрила и 91,3 г триэтилортопропионата, в результате чего получали 59,5 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 179-181oC.

Получение 35. 2-Этилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота.

Повторяли процедуру, описанную в получении 2, но с использованием 45,0 г 2-этилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного в соответствии с описанием в получении 34), в результате чего получали 31,2 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 265-268oC.

Получение 36. Диэтил-2-этилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получении 3, но с использованием 35,0 г 2-этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (полученной в соответствии с получением 35), в результате чего получали 38,7 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 83-84oC.

Получение 37. Этил-2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол- 5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, описанную в получении 8, но с использованием 3,60 г диэтил 2-этилимидазол-4,5-дикарбоксилата (полученного в соответствии с описанием в получении 36), 60 мл 1 М раствора бромида метилмагния в тетрагидрофуране, в результате чего получали 2,05 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 181-184oC.

ЯМР (ДМСО-d6) ppm: 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,33 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,50 (6H, с), 2,65 (2H, кв., J = 7,5 Гц), 3,30 (1H, шир. с), 4,31 (2H, кв., J = 7,5 Гц).

Получение 38. N-т-Бутил-4'-бромометилбифенил-2-карбоксамид.

38(i). N-т-Бутил-4'-метилбифенил-2-карбоксамид.

5,7 мл оксалилхлорида по капле добавляли, охлаждая при этом льдом, к раствору 6,91 г 4'-метилбифенил-2-карбоновой кислоты в 70 мл метиленхлорида, и полученную смесь размешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток растворяли в 70 мл тетрагидрофурана. После этого к раствору, охлаждая льдом, по капле добавляли раствор 7,5 мл т-бутиламина в 50 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивали 10 минут при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяли, промывали водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 7,48 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 105-106,5oC (после перекристаллизации из этилацетата и гексана).

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,12 (9H, с), 2,41 (3H, с), 5,05 (1H, шир. с), 7,2-7,5 (7H, м), 7,71 (1H, д, J = 8 Гц).

38(ii). N-т-Бутил-4'-бромометилбифенил-2-карбоксамид.

4,39 г N-бромосукцинимида и 50 мг бензоилпероксида добавляли к раствору 6,00 г N-т-бутил-4'-метилбифенил-2-карбоксамида [полученного согласно описанию в получении 38(i)] в 90 мл тетрахлорметана, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:4 по объему), в результате чего получали 7,04 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 124-126oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,14 (9H, с), 4,55 (2H, с), 4,99 (1H, шир. с), 7,30-7,32 (8H, м).

Получение 39. 4-Изобутил-2-пропилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 23 (i), но с использованием 8,24 г 2-пропилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 10) и 103 мл 2 М раствора иодида изопропилмагния в диэтиловом эфире, в результате чего получали 45,0 г целевого соединения в виде кристаллов с т.пл. 90,5-91oC.

ЯМР (CDCl3) ppm: 1,01 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,29 (6H, д, J = 6,5 Гц), 1,82 (2H, секст., J = 7,5 Гц), 2,81 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,66 (1H, септет, J = 6,5 Гц).

Получение 40. 2-Бутил-4-пивалоилимидазол-5-карбонитрила.

Раствор 10,4 г 2-бутилимидазол-4.5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 1) в 150 мл метиленхлорида по капле добавляли, при 10-15oC и в атмосфере азота, к 100 мл 2 М раствора хлорида т-бутилмагния в диэтиловом эфире, и полученную смесь размешивали 1 ч при той же температуре. Затем в реакционной смеси по капле добавляли 200 мл этилацетата и 100 мл водного раствора бисульфата калия, и полученную смесь размешивали 20 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени нерастворившийся материал удаляли фильтрацией, а органический слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:3 по объему), в результате чего получали 7,95 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 135-137oC.

ЯМР (CDCl3) дельта ppm: 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,42 (2H, септет, J = 7,5 Гц), 1,46 (9H, с), 1,75 (2H, квин., J = 7,5 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7,5 Гц).

Получение 41. 2-Пропил-4-пивалоилимидазол-5-карбонитрил.

Повторяли процедуру, описанную в получении 40, но с использованием 3,2 г 2-пропилимидазол-4,5-дикарбонитрила (полученного согласно описанию в получении 10) и 33 мл 2 М раствора хлорида т-бутилмагния в диэтиловом эфире, в результате чего получали 2,35 г целевого соединения в виде кристаллов с т. пл. 176-178oC.

ЯМР (CDCl3) дельта ppm: 0,93 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,36 (9H, с), 1,75 (2H, секстет, J = 7,5 Гц), 2,68 (2H, т, J = 7,5 Гц).

Пример препаративной формы.

Таблетки. 50,0 мг пивалоилоксиметил-4-гидроксиметил-2-пропил- 1-[4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил] метилимидазол-5-карбоксилата, 124,0 мг лактозы, 25,0 мг кукурузного крахмала и 1 мг стеарата магния перемешивают и делают таблетки весом 200 мг на оборудовании для производства таблеток. При необходимости таблетку покрывают сахарной оболочкой.


Формула изобретения

1. Производные 1-бифенилметилимидазола общей формулы I

где R1 представляет алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или один из R2 и R3 представляет водород, а другой алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; C6 - C10 -арильную группу;
R4 - атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода;
R5 представляет карбоксильную группу, группу формулы -COOR5a или группу формулы -CONR8R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода и замещенную карбоксигруппой или алкоксикарбонильной группой, в которой алкильная часть имеет 1 - 6 атомов углерода, или R8 и R9 вместе представляют собой замещенную алкиленовую группу, которая имеет 2 - 6 атомов углерода и является замещенной алкоксикарбонильной группой, в которой алкильная часть имеет 1 - 6 атомов углерода; и R представляет алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, алканоилоксиалкильную группу, в которой каждая из алканоильной и алкильных частей имеет 1 - 6 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой каждая из алкокси- и алкильной частей имеет 1 - 6 атомов углерода, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, или фталидильную группу;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 представляет собой карбоксильную группу или тетразол-5-ильную группу,
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, исключая соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R1 представляет собой алкильную группу, имеющую 2 - 6 атомов углерода; R2 представляет атом водорода; R3 - водород, алкильная группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода или фенильная группа; R4 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; R5 представляет карбоксильную группу, группу формулы -CODR5a или группу формулы -CONR8R9, где R8 и R9 каждый представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу, имеющую 1 - 4 атомов углерода; R представляет алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; R6 - атом водорода; R7 - карбоксильная группа или тетразол-5-ильная группа.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем R представляет собой C1 - C4 -алкильную группу, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная группа имеет 1 - 5 атомов углерода, а алкильная группа - 1 - 4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой каждая алкоксичасть и алкильная часть имеет 1 - 4 атомов углерода, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильную группу или фталидильную группу.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в нем R представляет собой C1 - C4 -алкильную группу, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1 - 5 атомов углерода, а алкильная часть - 1 - 2 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксичасть имеет 1 - 4 атомов углерода, а алкильная часть - 1 или 2 атома углерода, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил метильную группу, или фталидильную группу.

4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в нем R представляет собой пивалоилоксиметильную этоксикарбонилоксиметильную, 1-(этоксикарбонилокси)этильную, изопропоксикарбонилоксиметильную, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную или фталидильную группы.

5. Соединение по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 4 атомов углерода.

6. Соединение по любому из пп.1 - 5, отличающееся тем, что R5 представляет собой карбоксигруппу, группу формулы -COOR5a или группу формулы -CONR8R9, в которой R представляет собой алкильную группу, имеющую 1 - 4 атомов углерода, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1 - 5 атомов углерода, а алкильная часть - 1 - 4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксичасть имеет 1 - 4 атомов углерода, а алкильная часть - 1 - 4 атомов углерода, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] -метильную группу, или фталидильную группу; R8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, незамещенный C1 - C4-алкил или замещенную C1 - C4-алкильную группу, которая является замещенной карбоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, имеющей 2 - 5 атомов углерода, или R8 и R9 вместе представляют собой замещенную алкиленовую группу, которая имеет 4 или 5 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из метоксикарбонильных и этоксикарбонильных групп.

7. Соединение по любому из пп.1 - 6, отличающееся тем, что бензольное кольцо, которое имеет заместители, представленные R6 и R7, находится в 3- или 4-положении бензильной группы, с которой оно связано.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой алкильную группу, имеющую 2 - 5 атомов углерода; R2 и R3 каждый представляет собой атом водорода или один из них представляет водород, а другой алкильную группу, имеющую 1 - 4 атомов углерода; R4 представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу; R5 представляет группу формулы -COOR или группу формулы -CONR8R9, в которой R представляет метильную или этильную группу, алканоилоксиметильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1 - 5 атомов углерода, 1-(алканоилокси)этильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1 - 5 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметильную группу, в которой алкоксичасть имеет 1 - 4 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этильную группу, в которой алкоксичасть имеет 1 - 4 атомов углерода, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильную группу, или фталидильную группу; R8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу или карбоксиметильную группу; R6 представляет собой атом водорода; R7 представляет собой карбоксигруппу или тетразол-5-ильную группу во 2-м положении бензольного кольца, и бензольное кольцо, которое имеет заместители, представленные R6 и R7, находится в 4-м положении бензильной группы, с которой оно связано.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой этильную, пропильную или бутильную группу; R2 и R3 каждый представляют собой атом водорода или один из R2 и R3 представляет водород, а другой метильную группу; R4 представляет атом водорода или метильную группу; R5 представляет собой группу формулы -COOR, в которой R представляет собой пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, изопропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу или фталидильную группу; R6 - атом водорода; R7 представляет собой карбоксигруппу или тетразол-5-ильную группу во 2-м положении бензольного кольца, и бензольное кольцо, которое имеет заместители, представленные R6 и R7, находится в 4-м положении бензильной группы, с которой оно связано.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой этильную, пропильную или бутильную группу; R2 представляет собой изопропильную группу или т-бутильную группу; R3 - атом водорода; R4 - атом водорода или метильная группа; R5 представляет собой группу формулы -CONR8R9, в которой R8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждая представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу или карбоксиметильную группу; R6 - атом водорода; R7 представляет собой карбоксигруппу или тетразол-5-ильную группу во 2-ом положении бензольного кольца, и бензольное кольцо, которое имеет заместители, представленные R6 и R7, находится в 4-м положении бензильной группы, с которой оно связано.

11. Соединение общей формулы I

где R1 - этил, пропил или бутил;
R2 - водород или метильная группа;
R3 - атом водорода;
R4 - атом водорода или метильная группа;
R5 - группа формулы -COOR5a, где R представляет атом водорода, пивалоилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или фталидил;
R6 - атом водорода;
R7 представляет карбоксильную группу или тетразол-5-ильную группу в положении 2 бензольного кольца, и бензольное кольцо, которое имеет заместители, представленные R6 и R7, находится в 4-м положении бензильной группы, к которому оно присоединено,
или его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по п.11, представляющее собой 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{ 4-/2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновую кислоту, пивалоилоксиметил 4-(1-гидроксиэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат, 4-(1-гидроксиэтил)-2-бутил-1-{4-/2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота, пивалоилоксиметил 4-(1-гидроксиэтил)-2-бутил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилат, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидроксиэтил)-2-бутил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат, 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота, пивалоилоксиметил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-гидроксиметил-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат, 4-гидроксиметил-2-бутил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилмидазол-5-карбоновая кислота, пивалоилоксиметил 4-гидроксиметил-2-бутил-1-{4-(2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидроксиметил)-2-бутил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат, или их фармацевтически приемлемые соли.

13. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гипертензии, включающая соединение, обладающее блокирующей рецептор ангиотензина II активностью, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве соединения, обладающего блокирующей рецептор ангиотензина II активностью, она содержит по крайней мере одно соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.

14. Соединение по любому из пп.1 - 12, обладающее гипотензивной активностью.

15. Способ получения соединения по любому из пп.1 - 12, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: взаимодействие соединения формулы II

в которой R1 такой же, как определен в п.1;
Rd является группой формулы

где R2, R3 и R4 такие, как определены в п.1, или Rd является группой формулы -COORf, где Rf представляет собой карбоксизащитную группу или Rd представляет собой группу формулы -COR2, где R2 такой, как определен выше;
Rе является цианогруппой или группой формулы -COORf, где Rf такой, как определен выше,
с соединением формулы III

в которой R6 такой, как определен выше;
R представляет собой защищенную карбоксильную группу или защищенную тетразол-5-ильную группу;
X - атом галогена,
с получением соединения формулы IV

где Rd, Re, R1, R6 и R7a такие, как определены выше,
с последующим удалением в любом порядке, защитных групп и осуществлением, при необходимости, одного из следующих превращений:
если указанная группа Rd представляет собой группу формулы -COORf, превращают указанную группу реакцией с реагентами Гриньяра формулы R2a - MgX и R3a - MgX, где R2a представляет собой любую из групп, определенных для R2, отличную от водорода, и R представляет собой любую из групп, определенных для R3, отличную от водорода, и X такой, как определен выше, с получением группы формулы

где R и R такие, как определены выше;
если Rd представляет собой группу формулы -COORf, превращают указанную группу реакцией с двумя или более молярными эквивалентами восстанавливающего агента с получением гидроксиметильной группы;
если Rd представляет собой группу формулы -COR2, превращают указанную группу реакцией с восстанавливающим агентом с получением группы формулы -CH(R2)(OH); и
если Rd представляет группу формулы -COR2, превращают указанную группу реакцией с реагентом Гриньяра формулы R3a - MgX, где R3a и X такие, как определены выше, с получением группы формулы -C(R2)(R)(OH), где R2 и R такие, как определены выше;
и далее, при необходимости,
если Re представляет собой защищенную карбоксильную группу, снимают защиту с указанной группы с получением соединения формулы I, где R5 представляет собой карбоксильную, группу, и далее, необязательно, осуществляют взаимодействие полученного таким образом соединения с соединением формулы R8R9NH, где R8 и R9 такие, как определены выше, с получением соединения формулы I, где R5 представляет собой группу формулы -CONR8R9;
если R5 представляет собой цианогруппу, указанную группу подвергают гидролизу с получением соединения формулы I, где R5 представляет собой карбоксильную группу, и далее, необязательно, проводят взаимодействие полученного таким образом соединения с соединением формулы R8R9NH, где R8 и R9 такие, как определены выше, с получением соединения формулы I, где R5 - группа формулы -CONR8R9;
если R5 представляет собой цианогруппу, проводят гидролиз указанной группы в мягких условиях с получением соединения формулы I, где R5 - карбамоильная группа;
если R представляет собой защищенную карбоксильную или тетразол-5-ильную группу, снимают защиту с указанной группы, и
если группа -OR4 представляет собой гидроксильную группу, проводят взаимодействие указанной группы с группой формулы R - X или (R)2SO4, где R представляет собой алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, с получением соединения формулы I, где R4 представляет собой алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, и, необязательно, превращают продукт в соль или эфир.

Приоритет по признакам и пунктам:
21.02.91 при R1 - алкил C1 - C6; R2 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или один из R2 и R3 представляет водород, а другой алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, C6 - C10-арильную группу; R4 - атом водорода или алкильная группа, имеющую 1 - 6 атомов углерода; R5 представляет карбоксильную группу, группу формулы -COOR и R представляет алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, алканоилоксиалкильную группу, в которой каждая из алкокси- и алкильной частей имеет 1 - 6 атомов углерода, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метильную группу, атом водорода, пивалоилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил; R7 - карбоксильная группа и бензольное кольцо, которое имеет заместители, представленные R6 и R7, находится в 4-м положении бензильной группы, к которому оно присоединено;
24.07.91 при R5 - группа формулы -CONR8R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
26.04.91 - R8 и R9 вместе представляют собой фталидильную группу;
08.07.91 - по п.11.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 2-(2,4,5-фенилзамещенным) соединениям гидантоина, их синтезу и промежуточным продуктам, а также к использованию указанных соединений для борьбы с сорняками

Ан ссср // 362834

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I в которой R1 является фенилом, замещенным цикло(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низшей алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом; R2 является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным алкилом; R3 является фенилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R1 - фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R2 представляет галоген или гало(низший)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении стрессорных поражений нервной системы в комбустиологической, травматической, неврологической и хирургической клиниках

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к циклическим азотсодержащим производным общей формулы где X - карбиминогруппа, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом, арилом, гетероарилом или цианогруппой, карбонил, тиокарбонил, сульфонил, 1-нитроэтен-2,2-диил или 1,1-дициано-этен-2,2-диил, Y - незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd, неразветвленный алкилен или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, который дополнительно может быть замещен одним или двумя алкильными группами, и в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены карбонилом, 1,2-циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd, 1,2- циклоалкенилен с 5 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный Rc или Rd или Rc и Rd, 1,2-арилен, 1,2-фенилен, в котором одна или две метиновые группы заменены атомом азота или одна или две группы -CH=CH- заменены группой -CO-NH- или одна метиновая группа заменена атомом азота и одна группа -CH= CH- заменена группой -CO-NH-, причем вышеназванные гетероциклические группы могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, группа -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- или -N=CH-, незамещенная или замещенная Rc или Rd, первый из остатков Ra - Rd означает группу A-B-, в которой A - группа формул или где бензоостаток может быть монозамещен остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют нижеуказанные значения, при этом в одном из бензоостатков 1 - 3 метиновые группы могут быть заменены атомом азота или одна группа -CH= CH- может быть заменена группой -CO-NR1- или одна метиновая группа может быть заменена атомом азота и одна группа -CH=CH- может быть заменена группой -CO-NR1-, где R1, означает атом водорода или алкил, G1 и G4 - связь или метилен, который может быть моно- или дизамещен алкилом, арилом или гетероарилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, G2 - связь или метилен, замещенный остатками R7 и R8, G3 - связь, метилен, замещенный остатками R9 и R10, или же карбонил, если G2 не означает связь, G5 - атом азота или метин, незамещенный или замещенный алкилом, арилом или гетероарилом, R2 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если по крайней мере одна из групп G2 и G3 не означает связь, R3 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же R3 вместе с R2 образуют атом кислорода, если по крайней мере одна из групп G2 и G3 не означает связь, R4 и R14 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 8 атомами углерода, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксикарбонил, арилметилоксикарбонил, формил, ацетил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, амидино или группа R11CO-0-(R12CR13)-O-CO-, где R11 - алкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил или арилалкил, R12 - атом водорода, алкил, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода или арил и R13 - атом водорода или алкил, или R4 вместе с R3 означают неразветвленный алкилен с 2 - 4 атомами углерода или же метилен, если G2 не означает связь, R5 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если G1 не означает связь, или же R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, если G1 означает связь, R6 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же атом хлора, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, если G1 означает связь и R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, или же R6 вместе с R5 означают атом кислорода, если G1 не означает связь, R7 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил, R8 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или R8 вместе с R4 означают неразветвленный алкилен с 2 - 5 атомами углерода, R9 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или же гидроксил или алкоксил, если G2 не означает связь, R10 - атом водорода, алкил, арил или гетероарил или R10 вместе с R4 означают неразветвленный алкилен с 2 - 4 атомами углерода, R15 - атом водорода или хлора, алкил, арил, гетероарил, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, R16 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 3 - 8 атомами углерода, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, цианалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил или арилалкил, R17 - атом водорода или алкил или же R16 вместе с R17 означают дополнительную связь, если G4 означает связь, R18 - атом водорода, алкил или же атом фтора, хлора или брома, гидроксил, метоксил, амино, алкиламино или диалкиламино, если G4 означает связь и R16 и R17 вместе означают дополнительную связь, n - число 1 или 2, В - связь, алкилен, алкенилен, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, в которых одна или две группы -CH=N- могут быть заменены группой -CO-NH- и один из атомов азота может быть связан с остатком A вместо связи с атомом водорода, причем указанные гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, причем, кроме того, в указанных 5- до 7-членных кольцах одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, второй из остатков Ra - Rd означает группу формулы F - E - D-, где D - алкилен с 1 - 6 атомами углерода, в котором одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом или группой -NR19-, где R19 означает атом водорода, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилкарбонил или арилсульфонил, или в котором одна этиленовая группа может быть заменена группой -CO-NR20- или -NR20-CO-, где R20 означает атом водорода или алкил, алкенилен с 2 - 6 атомами углерода, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, в которых одна или две группы -CH=N- могут быть заменены группой -CO-NH- и один из атомов азота вместе с атомом водорода может также быть связан с остатком E, если последний не означает связь или не связан через гетероатом или карбонил с остатком D, причем указанные гетероциклические группы дополнительно могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, инданилен, нафтилен, 1,2,3,4-тетрагидронафтилен или бензосуберанилен, в которых одно из колец связано с остатком E, а другое - с циклическим остатком общей формулы (I), причем насыщенные кольца могут быть замещены одной или двумя алкильными группами, а ароматические кольца могут быть замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, алкилом, трифторметилом, гидроксилом, алкоксилом, алкилсульфенилом, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом или цианогруппой, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, причем, кроме того, в указанных 5- до 7-членных кольцах одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами пиперазинилен, в котором одна смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом, или алкиленкарбонил с общим числом атомов углерода 2-6, если E - циклическая иминогруппа, причем карбонил связан с атомом азота циклической иминогруппы группы E, или же связь, если E не означает связь, E - связь, алкилен с 1 - 6 атомами углерода, который может быть замещен одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой HNR21- или N-алкил-NR21-, где R21 означает алкилкарбонил или алкилсульфонил с 1 - 8 атомами углерода в алкильной части, алкилоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2 - 5, циклоалкилкарбонил или циклоалкилсульфонил с 5 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, арилалкилкарбонил, арилалкилсульфонил, арилалкоксикарбонил, арилкарбонил или арилсульфонил, алкенилен с 2 - 6 атомами углерода, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами циклоалкилен с 5 - 7 атомами углерода, в котором одна группа заменена атомом азота, связанным с атомом углерода остатка D, циклоалкилен с 4 - 7 атомами углерода в циклоалкиленовой части, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой HNR21- или N-алкил-NR21-, где R21 имеет вышеуказанное значение, или же связанный с остатком D через остаток W алкилен, в котором W означает атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, группу -NR19-, -NR20-CO- или -CO-NR20-, где R19 и R20 имеют вышеуказанные значения, при этом алкилен может быть дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами с 1 - 8 атомами углерода, алкенилом или алкинилом с 2 - 4 атомами углерода, гидроксилом, аминогруппой, арилом, гетероарилом, алкоксилом или алкиламиногруппой с 1 - 8 атомами углерода, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2 - 10, группой -HNR21- или N-алкил-NR21, где R21 имеет вышеуказанное значение, причем гетероатом дополнительного заместителя отделен от гетероатома остатка W по крайней мере двумя атомами углерода, если D не означает связь, F - карбонил, замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 - 8 атомами углерода, арилалкоксигруппой или группой R22O-, где R22 означает циклоалкил с 4 - 8 атомами углерода и циклоалкилалкил с 3 - 8 атомами углерода в циклоалкильной части, в которых циклоалкильная часть может быть замещена алкилом, алкоксилом или диалкиламиногруппой, или алкилом и 1 - 3 метильными группами, при этом одна метиленовая группа в 4- до 8-членной циклоалкильной части может быть заменена атомом кислорода или алкилиминогруппой, бензоциклоалкил с 9 - 12 атомами углерода, арил, сульфо-, фосфоно-, O-алкилфосфоно-, O,O'-диалкилфосфоногруппа, тетразол-5-ил- или группа R23CO-O-CHR24-O-CO-, где R23 означает алкил или алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, циклоалкоксил с 5 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части, арил, арилокси, арилалкил или арилалкокси и R24 - атом водорода или алкил, кратчайшее расстояние между остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей, третий из остатков Ra - Rd означает атом водорода, алкил, перфторалкил, алкоксил, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, алкиламино, диалкиламино, арил, гетероарил или арилалкил, четвертый из остатков Ra - Rd означает атом водорода, алкил или арил, причем, если ничего другого не упомянуто, под вышеуказанным термином "арил" следует понимать фенил, который может быть монозамещен остатком R25, моно-, ди- или тризамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно моно- или дизамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, при этом R25 означает циано, карбоксил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси, перфторалкил, перфторалкокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, фенилалкилкарбониламино, фенилкарбониламино, алкилсульфониламино, фенилалкилсульфониламино, фенилсульфониламино, N-алкил-алкилкарбониламино, N-алкил-фенилалкилкарбониламино, N-алкил-фенилкарбониламино, N-алкил-алкилсульфониламино, N-алкил-фенилалкилсульфониламино, N-алкил-фенилсульфониламино, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, R26 - алкил, гидроксил или алкоксил, атом фтора, хлора, брома или йода, причем два остатка R26, если они связаны со смежными атомами углерода, могут также представлять собой алкилен с 3 - 6 атомами углерода, 1,3-бутадиен-1,4-диилен или метилендиокси-группу, под вышеуказанным термином "арилен" следует понимать фенилен, который может быть монозамещен остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и имеют вышеуказанные значения, под вышеуказанным термином "гетероарил" следует понимать 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом кислорода, серы или азота, один атом азота и один атом кислорода, серы или азота или же два атома азота и один атом кислорода, серы или азота, или же содержащее 1, 2 или 3 атома азота 6-членное гетероароматическое кольцо, в котором одна или две группы -CH= N- могут быть заменены группой -CO-NR20, где R20 имеет вышеуказанное значение, при этом указанные гетероароматические кольца могут быть замещены одной или двумя алкильными группами или же атомом фтора, хлора, брома или йода, гидроксилом или алкоксилом на углеродном скелете, а также, если ничего другого не упомянуто, вышеуказанные алкильные, алкиленовые или алкоксильные группы могут содержать 1 - 4 атома углерода и каждый из атомов углерода в вышеуказанных алкиленовых и циклоалкиленовых группах связан, как максимум, с одним гетероатомом, смесям их изомеров или отдельным изомерам или их солям

Изобретение относится к фармакологии и описывает новое средство для лечения синдрома раздраженной кишки

Изобретение относится к области фармации и касается приготовления мягких лекарственных форм, в частности мази бутадионовой

Изобретение относится к серии новых производных 1-бифенилметил имидазола, обладающих гипотензивной активностью и поэтому предназначенных для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения

Наверх