Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования



 

Бензопирановые и бензоконденсированные соединения формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, где А' - О или СН2, R3, R4-Н или гидроксигруппа, R5 - -(СН2)nСНХ9Х10, -(СН2)nХ10, -СН(ОН)Х10; n=0 или 1; Х9 - Н или фенил; Х10 - Н, алкил, фенил, возможно замещенный R6 и R7, каждый Н или алкил, R1 - цис- или транс- (СН2)m-СХ3Х4Х5, и замещенное шестичленное ароматическое кольцо, где m = 0, и Х3 и Х4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-7-циклоалкил; Х5-карбоксигруппа, R2 - Н, являются антагонистами лейкотриена В4 (ЛТВ4). 4 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым бензопирановым и другим бензоконденсированным антагонистам лейкотриена B4 (ЛТВ4), к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способу использования таких соединений в качестве антагонистов ЛТВ4.

Соединения настоящего изобретения ингибируют действие ЛТВ4 и поэтому являются полезными при использовании для лечения болезней, индуцированных ЛТВ4, таких как воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевание кишечника, псориаз и другие кожные заболевания, такие как экзема, эритема, чесотка и угревая сыпь, раздражение и другие формы реперфузионных заболеваний, отторжение трансплантата, аутоиммунные заболевания, астма и другие состояния, где происходит заметная инфильтрация нейтрофилов.

Антагонисты лейкотриена B4 описаны в Европейских патентных публикациях 276064 и 292977, которые упоминают дифениловые эфиры, бензофеноны и другие соединения, включающие две фенильных группы, и 7-(3-алкокси-4-алканоил-фенокси)алкоксибензопирановые производные соответственно.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым бензопиранам и другим бензоконденсированным соединениям - антагонистам лейкотриена B4 (ЛТВ4) формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является O, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом; R3 является водородом или гидрокси; A2 обозначает R4 является водородом или гидрокси;
R5 выбран из группы, включающей -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10 и -CH(OH)X10; где n равно 0, 1, 2 или 3; X9 является водородом, (C1-C6)алкилом или необязательно замещенным фенилом; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; X10 является водородом, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)-алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси,
(C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил;
R6 и R7 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом, или R6 и R7, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C4-C7)циклоалкил;
R1 выбран из группы, включающей тетразолил, карбокси, цис- или транс (CH2)m-CX1= CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2, и замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, где гетероатомы необязательно независимо выбраны из группы, включающей О, S и N; где m равно 0,1 или 2;
Y является О, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом;
X1 и X2 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом;
X3 и X4 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом, или X3 и X4 являются взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C4-C7)циклоалкил;
X5 является гидрокси, карбокси, тетразолилом или -CO-NG3G4;
X6 является карбокси, тетразолилом, CH2ОН или -CO-NG5G6, G1, G2, G3 и G4, G5 и G6, каждый, независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, (C1-C4)-перфторалкил, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил,
(C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил, гидрокси, фенил и (Q1)a-замещенный фенил; где a равно 1 или 2; Q1 для каждого случая независимо выбран из фтора, хлора, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкила, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинила, фенилсульфинила, (C1-C6)алкилсульфонила и фенилсульфонила; замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, замещено одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, тетразолил, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждым, независимо, выбранным из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C4)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио,
(C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; где X7 является водородом, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфонил, (C1-C4) алкилсульфонил и фенилсульфонил;
R2 представляет водород, фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6) алкилсульфонил или фенилсульфонил;
при условии, что
G1 и G2 не являются оба гидрокси в одно и то же время;
G3 и G4 не являются оба гидрокси в одно и то же время;
G5 и G6 не являются оба гидрокси в одно и тоже время; и
когда R3 является гидрокси и R4 является водородом, тогда R5 является -CH(ОН)X10.

Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли,
где R3 является гидрокси; A2 является , и R1, R2, A1, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Более предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является О или CH2; A2 является и R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Еще более предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является -(CH2)mCX3X4X5 или замещенным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, тетразолил, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; и m, X3, X4, X5, X7, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Даже еще более предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является замещенным фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; и X7, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Наиболее предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является замещенным фенилом с одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и с одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио,
(C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; R4 является гидрокси, и R3 гидрокси является либо цис, либо транс с R4 гидрокси; и X7, R2 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I. Из непосредственно указанной выше группы наиболее предпочтительных соединений, даже еще более предпочтительной группой соединений являются такие, где R3 и R4 гидроксигруппы являются цис по отношению друг к другу.

Еще одной наиболее предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; R4 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является замещенным фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси и -N(H)(SO2-X7), и с одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси,
(C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6) алкилсульфонил и фенилсульфонил; R3 гидрокси и R4 гидрокси являются цис по отношению друг к другу; R5 является -(CH2)nCHX9X10, где X9 является водородом, и X10 является одним из необязательно замещенных колец, как определено выше для формулы I; и n, X7 и R2 являются такими, как определено выше для формулы I. Предпочтительной группой соединений из последней указанной выше группы соединений являются такие соединения, где n равно 1; и X10 является фенилом, замещенным в пара-положении фенилом. И следующая группа соединений представляет наиболее предпочтительной группой соединений, где R1 является замещенным фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси -N(H)(SO2-X7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и (C1-C4)перфторалкил.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызванных ЛТВ4, которая содержит эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для лечения экземы, эритемы, чесотки, угревой сыпи, раздражения, отторжения трансплантата, аутоиммунных заболеваний и астмы, содержащей такое количество соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для лечения указанных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительными композициями являются такие композиции, где соединение формулы I является предпочтительным соединением.

Настоящее изобретение, кроме того, включает способ ингибирования связывания рецепторов, ингибирования функциональной активности и ингибирования ЛТВ4 in vivo путем введения субъекту, нуждающемуся в таком ингибировании, соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительных заболеваний, экземы, эритемы, чесотки, угревой сыпи, раздражения, отторжения трансплантанта, аутоиммунных заболеваний и астмы путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительные способы настоящего изобретения представляют собой такие способы, где соединение формулы I является предпочтительным соединением или его фармацевтически приемлемой солью.

Настоящее изобретение также относится к промежуточному соединению формулы IA

где A является O, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом;
A2 обозначает

R4 является водородом или гидрокси;
R5 выбран из группы, включающей -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10 -CH(ОН)X10; где n равно 0, 1, 2 или 3;
X9 является водородом, (C1-C6)алкилом или необязательно замещенным фенилом; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил;
X10 является водородом, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси,
(C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил;
R6 и R7 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом, или R6 и R7, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C4-C7)циклоалкил;
R1 выбран из группы, включающей тетразолил, карбокси, цис или транс -(CH2)m-CX1= CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2, и замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, где гетероатомы являются необязательно независимо выбранными из группы, включающей О, S и N; где m равно 0,1 или 2;
Y является О, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом;
X1 и X2 являются, каждый, независимо водородом или N(C1-C6)алкилом;
X3 и X4 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C6)алкилом, или X3 и X4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкил;
X5 является гидрокси, карбокси, тетразолилом или -CO-NG3G4;
X6 является карбокси, тетразолилом, CH2OH или -CO-NG5G6; G1, G2, G3, G4, G5 и G6, каждый, независимо, выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил,
(C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил, гидрокси, фенил и (Q1)a-замещенный фенил; где a равно 1 или 2; Q1 для каждого случая, независимо, выбран из фтора, хлора, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкила, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинила, фенилсульфинила, (C1-C6)алкилсульфонила и фенилсульфонила; замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, замещено одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, тетразолил, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; где X7 является водородом, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)-перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил;
R2 представляет водород, фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил или фенилсульфонил;
при условии, что G1 и G2 не являются оба гидрокси в одно и то же время; G3 и G4 не являются оба гидрокси в одно и то же время; G5 и G6 не являются оба гидрокси в одно и тоже время.

Подробное описание настоящего изобретения
Термин "C1-C6алкил" всякий раз, когда он используется в настоящем описании, обозначает насыщенные одновалентные алифатические углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, трет-бутил, гексил и т.д. Также термины C3-C7циклоалкил и C3-C8циклоалкил обозначают циклоалкильные группы, имеющие от трех до семи или восьми атомов углерода соответственно, такие как циклопропил, циклогексил, циклооктил и т.д.

Когда A1 является кислородом и A2 является в соединении формулы I, соединение может быть описано либо как 3,4-дигидробензопиран, либо как хроман.

Соединения настоящего изобретения, когда R3 является ОН, имеют два асимметричных атома углерода, обозначенных звездочкой в следующей формуле:

Стереоизомеры могут быть обозначены с указанием R и S вращения в соответствии со стандартной номенклатурой. Когда здесь делается отсылка к S, R или R, S, подразумевается единственное энантиомерно чистое соединение, причем S*, R* и R*, S* обозначают рацемическую смесь. Изобретение включает рацемические смеси и оптические изомеры формулы I.




В соответствии с конкретным способом настоящего изобретения соединения указанной выше формулы II, которые являются промежуточными соединениями формулы I, где R1 является -(CH2)mX3X4X5, где m равно 0 и X5, является карбокси или его сложными эфирами, получают путем взаимодействия соединений указанных выше формул III и IV с образованием соединения формулы V (не показана) с последующим восстановлением с образованием соединения формулы I.

Взаимодействие соединений III и IV обычно проводится в растворителе. Подходящими растворителями являются эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этиленгликоль диметиловый эфир и 1,4-диоксан, диполярные апротонные растворители, такие как диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, N,N-диметилпропиленмочевина, неполярные ароматические растворители, такие как ксилол, бензол, хлорбензол и толуол, и галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан. Особенно подходящими растворителями являются ксилол или смесь равных объемов этиленгиколь диметилового эфира и диметилформамида. Температура реакции находится в диапазоне от -78oC до 200oC, в зависимости от температуры кипения используемого растворителя, и обычно находится в диапазоне от около 80oС до около 150oC.

Взаимодействие может проводиться в присутствии кислот Льюиса, таких как хлорид цинка, хлорид алюминия, бромид магния, хлорид олова и хлорид титана. Когда она присутствует, количество кислоты Льюиса находится в диапазоне от около 0,05 до около 2 эквивалентов на моль соединения III.

Взаимодействие обычно проводится с палладиевым катализатором. Подходящими палладиевыми катализаторами являются тетракистрифенилфосфин палладия, хлорид бис-бензонитрил палладия, димер аллилхлорид палладия, хлорид палладия, ацетат палладия, палладий на угле и хлорид бисацетонитрил палладия. Конкретный катализатор включает 5% весовых димера аллилхлорида палладия или 5% весовых бисбензонитрила хлорида палладия. Как правило, используют от около 0,001 эквивалента до одного эквивалента катализатора на моль субстрата.

Взаимодействие обычно проводится в присутствии фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или три-2-фурилфосфин в количестве от около 0,1 до около 5, предпочтительно от 1 до 2 молярных эквивалентов на моль используемого субстрата.

Восстановление соединения формулы V проводится обычным способом с боргидридом натрия в спиртовом растворителе при температуре окружающей среды с образованием соединения формулы I после омыления.

Соединения формулы III, где R5 является -(CH2)nX9X10 или -(CH2)mX10, могут быть получены следующим образом.

Соединение формулы VI взаимодействует с сульфоновым ангидридом трифторметана (также называемым трифлиновый ангидрид) в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии триэтиламина с образованием соответствующего трифлатного аналога.

Группа R5, когда она определена как -(CH2)nX9X10 или -(CH2)nX10, где n, X9 и X10 являются такими, как определено выше для формулы I, может вводиться в трифлатный аналог путем двухстадийного способа, включающего взаимодействие с альдегидом формулы X9X10CH(CH2)q-1CHO или X10(CH2)q-1CHO с образованием соответствующего алкенового аналога, где R5 представляет =CH(CH2)q-1CHX9X10 или =CH(CH2)q-1X10, где q равно 1, 2, 3 или 4 соответственно, а затем гидрирование. Взаимодействие с альдегидом проводится в присутствии пирролидинового катализатора или с катализатором на основе хлористоводородной кислоты в уксусной кислоте. Гидрирование проводится обычным способом с водородом и палладиевым катализатором.

Соединения формулы VI обычно являются коммерчески доступными. В противном случае они могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Например, соединения формулы VI, где A1 является кислородом, и A2 является могут быть получены из R2-замещенного 2', 4'-дигидрокси-3-хлорпропиофенона (далее соединение 1) путем циклизации с гидроксидом натрия. Соединение 1 может быть получено из R2-замещенного резорцинола и 3-хлорпропионовой кислоты в присутствии кислоты, предпочтительно трифторметансульфоновой кислоты. Соединения формулы VI, где A1 является серой, и A2 является могут быть подобным же образом получены из R2-замещенного 4' или 5'-гидрокси-2'-сульфгидрил-3-хлор-пропиофенона, который, в свою очередь, может быть получен из R2-замещенного 3-гидрокситиофенола.

Соединения формулы VI, где A2 является и A1 является О или S, подобным же образом могут быть получены путем взаимодействия R2-замещенного резорцинола или 3-гидрокситиофенола соответственно, и 4-хлорбутановой кислоты (и ее производных), и циклизации с гидроксидом натрия.

Соединения формулы I, где R1 является -(CH2)m-CH2CX1=CX2-CO2H, могут быть синтезированы путем взаимодействия соединения формулы III с (CH3)3SnSn(CH3)3 и палладиевым катализатором, таким как тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh3)4), в присутствии фосфинового лиганда, как описано выше для реакции соединений формулы III и IV, с получением соответствующего аналога триметилололова. Аналог триметилолова превращают в эфир-защищенное соединение формулы Z1O2CX2C=CX1-(CH2)mZ2, где Z1 является алкилом или циклоалкилом и Z2 является йодом, бромом или CF3SO3. Реакция связывания происходит в присутствии палладиевого катализатора, такого как бистрифенилфосфин хлорид палладия, как описано выше. Кетоновые эфиры сначала восстанавливают до соответствующих гидроксильных соединений, а затем гидролизуют до соответствующей кислоты формулы I. Восстановление осуществляют с боргидридом натрия. Как правило, восстановление проводят в растворителе. Подходящими растворителями являются низшие спирты, имеющие от одного до шести атомов углерода, смеси низших спиртов с органическими растворителями, такие как тетрагидрофуран или диоксан, и смеси из водорастворимых низших спиртов или других смешивающихся с водой органических растворителей и воды. Растворитель предпочтительно является низшим спиртом, таким как метанол или этанол. Диапазон значений температуры реакции главным образом находится в пределах от около -78oC до около 100oC, и обычно от около 0oC до около 25oC.

Стадия восстановления дает стереоизомерную смесь эфирных соединений формулы I, имеющих следующие структуры:

Эти цис и транс изомеры могут быть разделены с помощью обычной колоночной хроматографии.

Разделение энантиомерной смеси, получаемой после разделения цис и транс изомеров, может быть достигнуто с помощью способов, известных в данной области. В одном из способов соединение формулы I, где R1 содержит карбоксильную группу (COOH), взаимодействует с хиральным основанием, таким как d-эфедрин, в полярном растворителе, таком как простой эфир, с образованием диастереомерных солей, которые разделяют, а затем преобразуют в оптически чистые кислоты путем обработки кислотой, такой как водный или метанольный раствор хлористого водорода. В другом способе соединение формулы I, где R1 содержит эфирную группу карбоновой кислоты, взаимодействует с оптически активной кислотой, такой как R-миндальная кислота или N-трет-бутоксикарбонил-D-триптофан с образованием диастереомерных эфиров с гидроксильной группой, которые после разделения преобразуют в оптически чистые кислоты путем обработки основанием, таким как гидроксид натрия, в метаноле или этаноле. Удаление разделяющей эфирной группы и гидролиз эфирной группы карбоновой кислоты в R1 удобно осуществляется водным раствором основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, при температурах в диапазоне от около комнатной температуры до температуры дефлегмации или кипения используемого растворителя или смеси растворителей. Реакцию можно проводить в присутствии сорастворителя, такого как метанол, этанол или тетрагидрофуран.

Соединения формулы I, где R1 является карбокси и R2 является водородом, могут быть получены из промежуточного соединения формулы III сначала путем замещения CF3SO3-группы метоксикарбонилом, а затем гидролизом. Реакцию замещения осуществляют с моноокисью углерода в присутствии ацетата палладия, 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцена (ДФФФ), метанола и триэтиламина. Гидролиз производят так, как описано ранее.

Соединения формулы I, где R1 является -(CH2)mCX3X4X5, где m, X3, X4 и X5 являются такими, как определено выше для формулы I, здесь и далее обозначены как соединения формулы XXI (не показана). Хотя последующее далее описание химических реакций описывает получение соединений формулы XVI, где R1 является -(CH2)mCX3X4CO2C2H5, понятно, что то же самое описание химических реакций относится и к соединениям формулы XVI, имеющим различные R1, как определено со ссылкой на формулу I, которые являются инертными в условиях реакции, описанных ниже.

Соединения формулы XXI, где X5 является тетразолилом, могут быть получены из соединений формулы XVI

Согласно этому способу, соединение XVI сначала подвергают взаимодействию с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в присутствии имидазола и диметилформамида для защиты гидроксильной группы, как известно в данной области. Защищенное соединение взаимодействует с аммиаком и триэтилалюминием в ксилоле с замещением -CO2C2H5 группы на цианогруппу. Цианогруппу заменяют триметилстаннилтетразолилом путем взаимодействия с триметилстаннилазидом в толуоле. Преобразование в тетразолил и удаление силильной защитной группы достигается путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране.

Исходный продукт формулы XVI является идентичным соединению формулы II, указанной выше, где R1 является (CH2)mCX3X4X5 , где X5 является карбоксиэтиловым эфиром и m равно 0. Получение этого исходного продукта описано выше.


Соединение формулы XVII преобразуют путем последовательных взаимодействий с (1) акрилонитрилом, (2) гидролиза с концентрированным хлористым водородом и (3) циклизации с полифосфорной кислотой с образованием соединения формулы XVIII. Введение группы R5 с получением соединения формулы XIX происходит так, как описано для соединений формулы VI. Гидрирование и гидролиз соединения формулы XIX происходит так, как описано выше.

Соединение формулы XVII может быть получено из 3-гидроксифенилуксусной кислоты путем введения групп X3 и X4 с помощью известных способов.

Исходный продукт XVI, когда m равно 0, 1 или 2, A2 является и A1 является О, S, NH или N(C1-C6)алкилом, может быть получен путем взаимодействия соединения формулы XVII с BrCH2CN или BrCH2CH2CH2CN на стадии (1) схемы I и последующего преобразования так, как описано со ссылкой на схему I.

Исходный продукт XVI, где A1 является CH2, m равно 0, 1 или 2, и A2 является где R4, R5, R6 и R7 являются такими, как описано выше для формулы I, может быть получен так, как описано ниже.

Бензол, замещенный -(CH2)m-CX3X4CO2C2H5, взаимодействует с моноэфиром монохлорангидрида малоновой, янтарной или глутаровой кислоты в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса, такого как хлорид алюминия. Полученный кетон преобразуют в соответствующий пропилендитиол с пропилендитиоловым и бортрифторидным катализатором. Образовавшееся соединение восстанавливают с помощью никеля Рани, а затем омыляют. Образуется кольцо с полифосфорной кислотой с образованием бициклического соединения XIX. Введение группы R5 происходит так, как описано выше.

Соединения формулы XXI, где X5 является CO2H, могут быть получены путем омыления соединения формулы I, где R1 является -(CH2)mCO2CH3, получение которого описано выше.

Соединения формулы XXI, где X5 является ОН, m равно 0, 1 или 2, и X3 и X4 являются, каждый, водородом, могут быть получены с помощью обычного гидрирования соединения формулы I, где R1 является -(CH2)mCO2CH3, где m равно 0, 1 или 2, с помощью литийалюминийхлорида.

Соединения формулы XXI, где X5 является ОН, m равно 0, 1 или 2, и X3 и X4 являются, каждый, алкилом, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где X3 и X4 являются водородом, с одним эквивалентом реагента Гриньяра, содержащего группу X3, например, X3MgCl, а затем с одним эквивалентом реагента Гриньяра, содержащего группу X4, например X4MgCl.

Соединения формулы XXI, где X5 является ОН, m равно 0, 1 или 2, и X3 и X4, взятые вместе с образованием C3-C7циклоалкила, получают подобным же образом путем взаимодействия соответствующих соединений, где X3 и X4 являются водородом, с реагентом Гриньяра, производным C3-C7дигалогеналкана, например, ClMg(C3-C7алканил)MgCl.

Соединения формулы I, где R1 является где X6 является карбокси, тетразолилом, -CONG5G6 или CH2OH; Y является О, S, NH или NH(C1-C6алкилом); и m равно 0, 1 или 2, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы

с трифлатным производным формулы I, где R1 является CF3SO3(CH2)m в присутствии основания, такого как триэтиламин или гидрид натрия, в реакционно-инертном растворителе.

Трифлаты могут получены путем взаимодействия трифлинового ангидрида с соединением формулы XXI, где m равно 0, 1 или 2; X3 и X4 являются водородом; и X5 является гидроксилом, синтез которого описан выше.

Соединения формулы I, где R1 является -CONG1G2, могут быть получены из соответствующего соединения, где R1 является карбокси, путем взаимодействия с амином формулы NHG1G2.

Согласно конкретному способу настоящего изобретения промежуточные соединения указанной выше формулы II, где R1 является CF3-SO2-O-, получают путем взаимодействия соединения формулы III, как определено выше, с соединением формулы , где R2 является таким, как описано для формулы I. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как эфирный растворитель, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, 1,4-диоксан и предпочтительно тетрагидрофуран. Реакцию проводят в присутствии каталитического количества катализатора, в частности палладиевого катализатора, из любого источника палладия, который поставляет палладий (Pdo) в условиях реакции, например тетракистрифенилфосфин палладия. Реакцию обычно проводят при температуре, равной или приблизительно равной температуре дефлегмации используемого растворителя, предпочтительно при температуре около 78oC. Время реакции обычно составляет от около 1 до 24 часов, например, около 3 часов.

Соединения формулы IB получают in situ из соединения формулы , где R2 является таким, как определено выше для формулы I, путем их взаимодействия с н-бутиллитием или втор-бутиллитием в гексане при низких температурах около -78oC, а затем с ZnCl2 или ZnBr2, обычно при температурах от около 0oC до около 78oC в течение от около одного до двух часов.

Кетоны формулы II, где A1, A2, R1 и R2 являются такими, как определено с отсылкой к формуле I, могут быть восстановлены до соответствующих гидроксильных производных формулы I путем взаимодействия с боргидридом натрия. Обычно восстановление проводят в растворителе. Подходящими растворителями являются низшие спирты, имеющие от одного до шести атомов углерода, смеси низших спиртов с органическими растворителями, такими как тетрагидрофуран или диоксан, и смеси, состоящие из смешивающихся с водой низших спиртов или других смешивающихся с водой органических растворителей воды. Растворителем является предпочтительно низший спирт, такой как метанол или этанол. Температура реакции обычно находится в области от около -78oC до около 100oC, и, как правило, от около 0oC до около 25oC.


Соединение формулы XIV образуется путем взаимодействия соединения формулы III с (CH3)3SnSn(CH3)3 и палладиевым катализатором, таким как тетракистрифенилфосфин палладия (Pd(PPh3)4), или хлорида бис-бензонитрилпалладия, в присутствии фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин, в количестве от около 0,1 до около 5 молярных эквивалента на моль используемого субстрата. Соединение формулы XIV преобразуют в соединение формулы XV путем взаимодействия с эфир-защищенным соединением формулы

где X является С, CH, N, О или S;
K1 является карбокси, защищенным в виде сложного эфира, тетразолилом, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) или -N(H)(CO-OX7) (эту группу получают в виде кислоты перед преобразованием в сложный эфир);
K2 является независимо F, Cl, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкилом, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинилом, фенилсульфинилом, (C1-C6)алкилсульфонилом или фенилсульфонилом;
l равно 1 или 2;
Z является йодом, бромом или CF3SO3.

Реакцию связывания проводят в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракистрифенилфосфинпалладия или хлорид бис-трифенилфосфинпалладия.

Кетоновые эфиры формулы XV сначала восстанавливают до соответствующего гидроксила, а затем гидролизуют до соответствующей кислоты формулы I. Восстановление проводят с боргидридом натрия, как описано выше с отсылкой к восстановлению кетонов формулы II. Гидролиз до кислоты может проводиться с водным раствором основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, необязательно в присутствии сорастворителя, такого как метанол или этанол, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации или кипения используемого растворителя.

Соединения формулы I, где R3 и R4 являются гидрокси, могут быть получены из эфиров формулы I путем отщепления гидроксильной группы с образованием олефина. Это осуществляют способом, хорошо известным специалистам в данной области, путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная, серная, трифлиновая или предпочтительно толуолсульфоновая кислота в растворителе, таком как бензол, уксусная кислота, диоксан или предпочтительно толуол, при температуре около 25oC до температуры кипения с обратным холодильником в течение от около 0,5 до 5 часов.

Полученный алкен может быть гидроксилирован с использованием каталитического тетраоксида осмия и окислителя, такого как морфолин-N-оксид или тому подобное, в растворителе, таком как эфир, ТГФ или предпочтительно ацетон, смешанный с водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока весь исходный продукт не расходуется, что отнимает всегда от около 1 до 5 часов.

Это дает исключительно цис-дигидрокси соединения. Трансдигидрокси аналоги могут быть получены путем более длительного окисления, от около 10 до 24 часов, в таких же реакционных условиях, с последующим восстановлением 3-гидрокси-4-кето продукта с гидридным восстанавливающим агентом, таким как LiAlH4 или LiBH4, или предпочтительно NaBH4, в растворителе, таком как ТГФ, но предпочтительно MeOH.

Гидроксилированные сложные эфиры омыляют, используя основания щелочного металла с сорастворителем, таким как кипящие низшие спирты, предпочтительно этанол, с получением кислотных продуктов.

Алкен может быть также обработан надкислотой, предпочтительно метахлорнадбензойной кислотой, в растворителе, таком как ТГФ или предпочтительно дихлорэтан, при температуре от около 0oC до комнатной температуры, предпочтительно при температуре 0oC, в течение 1-5 часов с получением эпоксида. Эпоксид гидролизуют с помощью H2 и 10% Pd/C в инертном растворителе, таком как этилацетат, с получением 3-гидрокси эфира (R3 = H, R4 = ОН).

Соединения формулы I, где R1 является

где R10 является независимо фтором, хлором, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкилом, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинилом, фенилсульфинилом, (C1-C6)алкилсульфонилом или фенилсульфонилом;
r равно 1 или 2,
могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы I, где R1 является

где R10 и r являются такими, как определено выше,
с сульфонамидом формулы X7SO2NH2 в присутствии связывающего агента, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид или 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид, и в присутствии органического основания, такого как пиридин, диметиламинопиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин или диазобицикло[5,4,0] ундец-7-ен. Реакцию проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол и хлорбензол, при температуре в диапазоне от около комнатной температуры до около температуры кипения используемого реакционного растворителя.

Соединения формулы I, где X6 из R1 или ароматического замещения равен NHCO-X7, NHSO2-X7 или NHCO-OX7, могут быть получены взаимодействием соединений формулы I, где X5 или X6 на R1 является карбокси или замещенной ароматической или гетероароматической кислотой, с дифенилфосфорилазидом в растворителе, таком как толуол, ДМЭ, ТГФ или дихлорэтан, в присутствии бензилового спирта и основания амина, такого как пиридин, диизопропилэтиламин, пирролидин или предпочтительно триэтиламид, при температуре кипения используемого растворителя в течение 5-48 часов, предпочтительно 16 часов. Продукт от этой реакции гидрируют в низшем спирте в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно Pd(OH)2/C, с последующим ацилированием с помощью соответствующего хлорангидрида кислоты, карбомоилхлорида или сульфонилхлорида.

Способы синтеза, указанные выше, вместе с последующими примерами описывают способы, которые используются и могут быть использованы для получения соединений настоящего изобретения.

Там, где это возможно, как может определить специалист в данной области с помощью настоящего описания, фармацевтически приемлемые катионные соли некоторых соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, N,N'-дибензилэтилендиамина, N-метилглюкамина, этаноламина и диэтаноламина. Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений формулы I могут быть получены путем смешивания соединения формулы I с одним эквивалентом аминового основания или основания щелочного металла.

Соединения настоящего изобретения могут вводится млекопитающим, включая человека, для лечения заболеваний, индуцированных ЛТВ4, различными путями, включая пероральный, парентеральный и местный, включая использование суппозитариев и клизм. При пероральном введении уровни доз от около 0,5 до 1000 мг/день, более предпочтительно около 5-500 мг/день, могут назначаться в виде одной дозы или в разделенных дозах, до трех доз. Для внутривенного введения уровни доз составляют 0,1-500 мг/день, более предпочтительно, около 0,1-100 мг/день. Внутривенное введение может включать непрерывное введение с помощью капельницы. Изменения будут необходимы в зависимости от возраста, веса и состояния субъекта, подвергающегося лечению, и конкретного выбранного пути введения, что понятно из данного описания, специалисту в данной области
Соединения настоящего изобретения могут вводится сами по себе, но обычно будут вводиться в смеси с фармацевтическим носителем или разбавителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и обычной фармацевтической практики, хорошо известной специалисту в данной области. Например, они могут приниматься во внутрь в виде таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, либо сами по себе, либо в смеси с наполнителями, или в виде эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующие или подкрашивающие агенты. Они могут вводиться парентерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального приема их лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, например достаточное количество соли или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.

Активность соединений настоящего изобретения по отношению к ЛТВ4 может быть определена путем сравнения способности соединений настоящего изобретения к конкуренции с радиоактивно-меченным ЛТВ4 за специфические сайты ЛТВ4 рецепторов на мембранах клеток селезенки морской свинки. Мембраны клеток селезенки морской свинки получают, как описано Cheng et al. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985). Анализ связывания 3H-ЛТВ4 производят в 150 мкл, содержащих 50 мМ Трис pH 7,3, 10 мМ MgCl2, 9% метанола, 0,7 нМ 3H-ЛТВ4 (NEN, примерно 200 Ci/ммоль) и 0,33 мг/мл мембран клеток селезенки морской свинки. Немеченный ЛТВ4 добавляют в концентрации 5 мкМ для определения неспецифического связывания. Соединения добавляют в различных концентрациях для оценки их влияния на связывание 3H-ЛТВ4. Реакционные смеси инкубируют при температуре 4oC в течение 30 минут. Мембраны, связывающие 3H-ЛТВ4, собирают с помощью фильтрования через стекловолоконные фильтры, и связанное количество определяют путем счета сцинцилляций. Величина ИК50 для соединения представляет собой концентрацию, при которой ингибируется 50% специфического связывания 3H-ЛТВ4.

Функциональная активность соединений настоящего изобретения может быть определена несколькими способами, используя биологические испытания. Описаны как высоко-, так и низкоафинные формы ЛТВ4 рецептора, которые по-разному связаны с хемотаксисом лейкоцитов и регуляцией адгезии молекул (Sterman, J. W. ; Groetzl, E. J. et al., J. Immun., 1988, 140, 3900-3904). Xемотаксис нейтрофилов человека измеряют, как описано в Horvath, L. et al., J. Immunol. , 1987, 139, 3055. Регуляцию нейтрофилов человека CDIIb измеряют, как описано Marder, P. et al., Prostaglandins, Leukotriene Essent. Fatty Acids, 1991, 46, 265-278.

Кроме того, соединения формулы I могут быть исследованы in vivo в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному Pettipler, E.R. et al. , Brit. J. Pharmacology, 1993, 423-427, путем инъекции ЛТВ4 в дермис морских свинок и измерения блокады миграции нейтрофилов в коже с помощью принимаемых перорально соединений формулы I.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения и не могут быть использованы для ограничения рамок настоящего изобретения каким-либо образом.

Пример 1
(5S*, 6S*)2-(6-Бензил-5,6-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидро- нафталин-2-ил)-4-фторбензойная кислота
A. 2-(4-Фторфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол
К перемешиваемому раствору 2-амино-метилпропанола (0,378 моль, 33,64 г) в 300 мл метиленхлорида при температуре около 0oC прибавляют раствор 4-фторбензоилхлорида (0,189 моль, 22,36 мл) в 100 мл метиленхлорида в течение около 0,5 часа. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают около 3 часов. Смесь затем выливают в воду и слои разделяют. Органическую фазу промывают двумя частями 10% HCl, одной частью раствора насыщенного хлорида натрия и сушат над безводным MgSO4. Удаление растворителя в вакууме дает бесцветный твердый продукт, который перемешивают при добавлении по каплям SOCl2 (0,567 моль, 41 мл) в течение около 30 мин. Полученный раствор перемешивают около 0,5 часа, в это время добавляют диэтиловый эфир, при этом раствор быстро перемешивают. В продолжение этой процедуры получается бесцветный преципитат. Суспензию фильтруют и твердый продукт промывают тремя частями по 250 мл диэтилового эфира. Твердый продукт затем растворяют в 300 мл 3н. KOH и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором насыщенного NaCl и сушат над MgSO4. Удаление растворителя в вакууме дает 32 г указанного в заглавии этого примера 1A соединения: 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3) : 8,00-7,91 (м, 2H), 7,10-7,02 (м, 2H), 4,11 (с, 2H), 1,39 (с, 6H).

B. 2-Бензилиден-6-метокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он
К перемешиваемому раствору 6-метокси-1-тетралона (0,227 моль, 40 г) и бензальдегида (0,272 моль, 27,5 мл) в 450 мл метанола прибавляют пирролидин (0,272 моль, 23,6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение около 4 дней до тех пор, пока ТСX не покажет, что исходный тетралон отсутствует. Смесь концентрируют в вакууме, затем растворяют в EtOAc, промывают четырьмя частями 10% HCl, двумя частями насыщенного раствора NaHCO3 и одной частью солевого раствора. Растворитель удаляют в вакууме и сырое масло растирают с диэтиловым эфиром с получением 38 г указанного в заглавии этого примера 1B соединения, т.пл. 100-102oC. Рассчитано для C18H16O2: 264, 1146. Найдено: 264, 1149.

C. 2-Бензил-6-метокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он
Аппарат Парра загружают хроменоном (15 г), этилацетатом (150 мл) и 1 г 10% палладия на древесном угле. Смесь гидрируют в аппарате Парра со встряхиванием в течение около 15 часов при давлении водорода 20 фунтов на квадратный дюйм (1406 г/см2). Полученную смесь фильтруют через слой Целита и концентрируют в вакууме с получением красного масла, которой очищают путем флэш-хроматографии (3:1 гексан/диэтиловый эфир) с получением 14,1 г соединения этого примера 1C, т.пл. 50-51oC. Рассчитано для C18H18O2: 266, 1302. Найдено: 266, 1308.

D. 2-Бензил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он
К перемешиваемому раствору соединения примера 1C (бензилтетралон) (5 г, 19 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при температуре около -78oC прибавляют тиобромид бора (1,95 мл, 21 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, по истечении этого времени добавляют дополнительные 1,5 мл трибромида бора. Перемешивание продолжают при комнатной температуре дополнительно в течение еще около 4 часов, в это время смесь выливают в воду, охлажденную льдом, и перемешивают около 0,5 часа. Водную смесь насыщают хлоридом натрия и экстрагируют четырьмя частями метиленхлорида. Слои разделяют и органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и удаление растворителя в вакууме дает коричневый твердый продукт, который очищают путем флэш-хроматографии (3:2 гексан/эфир) с получением 3 г соединения этого примера 1D, т.пл. 160-162oC. Рассчитано для C17H16O2: 252, 1146. Найдено: 252, 1144.

E. 6-Бензил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иловый эфир трифтрометансульфоновой кислоты
К перемешиваемому раствору соединения примера 1D (2,75 г, 11 ммоль), триэтиламина (4,56 мл, 33 ммоль) и ДМАФ (0,05 г) в метиленхлориде (100 мл) при температуре около -78oC прибавляют трифтрометансульфоновый ангидрид (2 мл, 12 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии с получением 3,9 г соединения этого примера 1E, т.пл. 52-53,7oC. Рассчитано для C18H15SF3: 384, 0638. Найдено: 384, 0602.

F. 2-Бензил-6-[2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)- 5-фторфенил]-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он
К перемешиваемому раствору н-бутиллития (3,6 мл, 2,5 М раствор в гексане, 9 ммоль) в толуоле (10 мл) при температуре около -40oC добавляют раствор арилоксазолина (1,76 г, 9 ммоль) в толуоле (5 мл) по каплям с помощью пипетки. Смесь перемешивают при температуре около -40oC в течение около 0,5 часа, затем нагревают до температуры около -25oC и перемешивают еще в течение около 1 часа. К этой смеси добавляют хлорид цинка (9 мл, 1 М раствор в диэтиловом эфире, 0,009 моль). Охлаждающую баню удаляют и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают около 1 часа. Полученную смесь добавляют с помощью пипетки к раствору тетралонтрифлата (3,5 г, 9 ммоль) и тетракисфенилфосфинапалладия (0,5 ммоль, 0,63 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником около 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водную смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органическую фазу промывают тремя порциями 1М HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии (2:1 диэтиловый эфир/гексан) с получением 2,07 г соединения этого примера 1F, т. пл. 114-115oC. Рассчитано для C28H26NO2F: 427, 1948. Найдено: 427, 1956.

G. 2-Бензил-6-[2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)- 5-фторфенил]-1,2,3,4-тетрагидро-2H-нафталин-1-ол
К перемешиваемому раствору соединения примера 1F (1,5 г, 3,5 ммоль) в метаноле (35 мл) добавляют боргидрид натрия (0,20 г, 5,25 ммоль). Полученную коричневую смесь перемешивают при комнатной температуре около 1 часа, затем выливают в солевой раствор и экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме с получением 1,20 г 1:1 смеси цис и транс спиртов, т.пл. 88-89oC. Рассчитано для C28H28NO2F: 429, 2087. Найдено: 429, 2067.

H. 2-(6-Бензил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)- 4-фторбензойная кислота
Соединение примера 1G (1,0 г, 2,34 ммоль) растворяют в 5 мл метилйодида и перемешивают при комнатной температуре около 2 дней, за это время метилйодид удаляют в вакууме. Остаток извлекают метиленхлоридом и концентрируют в порядке удаления следов остатка метилйодида. Темно-красный остаток растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 2н. NaOH (5 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение около 5 часов. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 3н. HCl. Полученную суспензию экстрагируют тремя порциями этилацетата и объединенную органическую фазу промывают солевым раствором. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме с получением 0,80 г соединения этого примера 1H. 1H-ЯМР (250 МГц, метанол-d4) : 7,83 (дд, 1H, J= 7,0, 7,5), 7,50 (д, 1H, J=7,0), 7,30-7,00 (м, 9Hx2), 4,50 (д, 1H, J=2,0), 4,41 (д, 1H, J= 8,0), 3,15 (дд, 1H, J=5,4, 13,9), 3,00-2,57 (м, 4H), 2,42 (дд, 1Н, J=11,4 13,5), 2,09-1,35 (м, 5Hx2).

I. Этиловый эфир 2-(6-бензил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил) -4-фторбензойной кислоты
К перемешиваемому раствору соединения примера 1H (0,80г, 2,13 ммоль) и этилйодида (0,34 мл, 4,26 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют карбонат калия (1,03 г, 1,45 ммоль). Полученную суспензию нагревают до температуры около 60oC в течение около 24 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют диизопропиловым эфиром и фильтруют через целит. Концентрирование в вакууме дает 0,72 г соединения этого примера в виде 1:1 смеси цис/транс. Данные для смеси диастереомеров являются следующими: 1H-ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) : 7,88 (дд, 1H, J=7,0, 7,5), 7,53 (д, 1H, J=7,0), 7,39-7,70 (м, 9Hх2), 4,58-4,52 (м, 1Hх2), 4,12 (кв, 2H, J=7,0), 4,11 (кв, 2H, J= 7,0), 3,13 (дд, 1H, J=6,1, 14,2), 3,00 (8Hх1, 14Hх2), 2,92-2,70 (м, 2H), 2,55 (дд, 1H, J=9,4, 14,2), 2,11-1,40 (м, 5Hх2), 1,08 (т, 3H, J=7,0), 1,07 (т, 3H, J=7,0).

J. Этиловый эфир 2-(6-бензил-7,8-дигидронафталин-2-ил)- 4-фторбензойной кислоты
В круглодонную колбу, содержащую соединение примера 1I (0,70 г) в бензоле (50 мл), добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,09 г). Колбу снабжают ловушкой Дина-Старка для удаления воды во время протекания реакции. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение около 16 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток извлекают хлороформом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Xлороформовые экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме с получением желтого масла, которое очищают путем флэш-хроматографии (6:1 гексан/этилацетат) с получением 0,56 г соединения этого примера 1J. Рассчитано для C26H23O2F: 386, 1676. Найдено: 386, 1713.

K. Этиловый эфир цис-(5S*, 6S*)-2-(6-бензил-5,6- дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-4-фторбензойной кислоты
К перемешиваемому раствору соединения примера 1J (0,50 г, 1,3 ммоль) в 3:1 смеси ацетон/вода (6 мл) добавляют N-метилморфолин-N-оксид (0,168 г, 1,4 ммоль), после чего добавляют тетроксид осмия (0,79 мл, 4% раствор в воде, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют с помощью ТСX на исчезновение исходного продукта. Смесь затем разбавляют хлороформом и промывают 10% водным раствором NaHSO3. Хлороформенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают путем флэш-хроматографии (1:1 гексан/этилацетат) с получением 0,34 г соединения этого примера 1K, т.пл. 59-60oC. Рассчитано для C26H25O4F: 420, 1736. Найдено: 420, 1722.

L. (5S*, 6S*)-2-(6-Бензил-5,6-дигидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафталин-2-ил)-4-фторбензойная кислота
К перемешиваемому раствору соединения примера 1K (0,30 г, 0,71 ммоль) в смеси 3:1 метанол/вода (12 мл) добавляют гидроксидмоногидрат лития (0,15 г, 3,6 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение около 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 1н. HCl. Водную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют в вакууме растворитель с получением 0,24 г соединения этого примера 1L (указанный в заглавии продукт), т. пл. 127-130oC. Рассчитано для C24H21O4F: 392, 1423. Найдено: 392, 1948.

Пример 2
7-(2-Карбокси-5-трифторметилфенил)-З-фенилметил-З-гидрокси-2,3,4- дигидробензопиран
A. 2', 4' -Дигидрокси-3-хлорпропиофенон
К перемешиваемой смеси резорцинола (200 г, 1,82 моль) и 3-хлорпропионовой кислоты (200 г, 1,84 моль) за один раз добавляют трифторметансульфоновую кислоту (1 кг). Раствор медленно нагревают в течение около 45 минут до температуры 80oC, затем охлаждают до комнатной температуры в течение около 15 минут и выливают в хлороформ (4,0 л). Органическую часть медленно выливают в воду (4,0 л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом (2 x 2,0 л). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование в вакууме дает оранжевый полутвердый продукт (244,1 г), который используют сырым на следующей стадии. 1 H-ЯМР (300 МГц, CDCl3 : 12,56 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=7,6), 6,37-6,46 (2H, м), 3,92 (2H, т, J=6,3), 3,41 (2H, т, J=6,3).

B. 7-Гидроксибензопиран-4-он
К охлажденному (около 5oC) раствору 2 н. гидроксида натрия (10,0 л) за один раз добавляют соединение примера 2A (244,1 г). Раствор нагревают до комнатной температуры в течение около 2 часов, используя баню с нагретой водой, затем повторно охлаждают до около 5oC и устанавливают pH 2 с помощью 6 М серной кислоты (1,2 л). Смесь экстрагируют 3 x 3,0 л этилацетатом, промывают солевым раствором (1 x 2,0 л), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование в вакууме дает желтовато-коричневый твердый продукт. Растирание с гексаном и фильтрование дает 173,7 г (выход 58%) соединения этого примера 2B. Т.пл. 136-137oC.

C. 7-[Трифторметилсульфонилокси]-бензопиран-4-он
К перемешиваемому раствору соединения примера 2B (173,7г, 1,05 моль) в метиленхлориде (3,0 л) при температуре около -78oC добавляют триэтиламин (320 г, 3,16 моль) и диметиламинопиридин (2,5 г). После полного растворения по каплям добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (327 г, 1,16 моль) в течение около 20 минут, продукт перемешивают в течение около 30 минут при температуре около -78oC и затем нагревают до комнатной температуры в течение около 2 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония (2,5 л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют 2 x 2,0 л метиленхлорида. Объединенные органические фракции промывают водой (1 x 1,0 л), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Концентрирование в вакууме дает красное масло. Хроматография на силикагеле (1 кг) с элюированием (8:1) гексан: этилацетат дает после удаления растворителя 211,1 г (выход 69%) указанного в заглавии этого примера 2C продукта. Т.пл. 43-44oC.

D. 7-[(Трифторметилсульфонил)окси]-З-фенилметилен-бензопиран-4-он
К перемешиваемому раствору продукта примера 2C (27 г, 91,2 ммоль) в 183 мл метанола добавляют бензальдегид (11,1 мл, 109 ммоль), затем добавляют пирролидин (9,1 мл, 109 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, охлаждают до около 0oC и фильтруют. Твердый продукт промывают один раз 50 мл метанола со льдом и затем сушат в вакууме; выделяют 35,2 г (выход 75%) указанного в заглавии этого примера 2D продукта. Т.пл. 133-135oC. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 8,11 (1H, д, J=8,7), 7,91 (1H, ушир. с), 7,40-7,51 (2H, м), 7,24-7,38 (3H, м), 6,97 (1H, дд, J=8,7, 2,4), 6,91 (1H, д, J=2,4), 5,40 (1H, ушир. с).

E. 7-[(Трифторметилсульфонил)окси]-З-фенилметил-бензопиран-4-он
К перемешиваемому раствору продукта примера 2D (26,6 г, 69,2 ммоль) в 250 мл этилацетата в 500 мл аппарате Парра со встряхиванием добавляют катализатор из 10% палладия на угле (1,3 г). Смесь гидрируют при 40 фунтах на квадратный дюйм (2812 г/см2) до тех пор, пока через примерно 3 часа не прекратится выделение водорода. Смесь фильтруют через Целит (торговая марка диатомовой земли) для удаления палладиевого катализатора и подвергают хроматографии на силикагеле (гексан-эфир); получают 25,1 г (выход 94%) указанного в заглавии этого примера 2E продукта. Т.пл. 56-58oC. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 8,01 (1H, д, J=8,5), 7,20-7,35 (5H, м), 6,81-6,96 (2H, м), 4,42 (1H, дд, J= 11,6, 4,4), 4,22 (1H, дд, J=11,6, 8,7), 3,26 (1H, дд, J= 14,0, 4,4), 2,90-3,05 (1H, м), 2,70 (1H, дд, J=14,0, 8,7).

F. 7-(2-Карбоэтокси-5-трифторметилфенил)-З-фенилметил- 3,4-дигидробензопиран
Используя способ, описанный в примерах 1F-1J, но используя 2-(4-трифторметилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол в качестве реагента, получают желаемый продукт этого примера 2F. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,87 (1H, д, J=8,0), 7,68-7,61 (2H, м), 7,41-7,22 (5H, м), 6,97 (1H, д, J=7,8), 6,85-6,73 (2H, м), 6,21 (1H, с), 4,71 (2H, с), 4,20 (2H, кв, J=7,2), 3,48 (2H, с), 1,15 (4H, т, J=7,2).

G. 7-(2-Карбоэтокси-5-трифторметилфенил)-3-фенилметил- 3,4-оксиранобензопиран
К перемешиваемому раствору олефина из примера 2F (230 мг, 0,53 ммоль) в метиленхлориде при температуре около 0oC добавляют m-CPDA (89 мг, 0,53 ммоль). Через 1 час смесь разбавляют эфиром и промывают 1 н. раствором NaOH и солевым раствором. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (элюирование смесью 3:1 гексан-этилацетат) дает соответствующий эпоксид этого примера 2G (209 мг, 87%). Продукт используют непосредственно для следующей стадии.

H. 7-(2-Карбоэтокси-5-трифторметилфенил)-З-фенилметил-З- гидроксибензопиран
К раствору эпоксида примера 2G (150 мг, 0,33 ммоль) в этилацетате добавляют 10% палладий на угле (100 мг). Систему соединяют с баллоном, содержащим H2, и колбу продувают несколько раз. После перемешивания в течение около 16 часов раствор фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматографическое элюирование дает желаемый спирт этого примера 2H (80 мг,53%). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,89 (1H, д, J=8,0), 7,70-7,62 (2H, м), 7,42-7,25 (5H, м), 7,07 (1H, д, J= 7,8), 6,90-6,80 (2H, м), 3,95 (2H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,l), 3,04-2,72 (4H, м).

I. 7-(2-Карбокси-5-трифторметилфенил)-3-фенилметил-3- гидроксибензопиран
Омыление соединения примера 2H по способу, описанному в примере 1L, дает желаемый продукт примера 2. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,98 (1H, д, J=7,8), 7,67-7,64 (2H, м), 7,38-7,26 (5H, м), 7,06 (1H, д, J=7,8), 6,88-6,85 (2H, м), 2,99-2,72 (4H, м).

Пример 3
(3S*, 4R*)-7-(2-Карбокси-5-трифторметилфенил-3, 4-дигидроксифенил)-З-фенилметил-3,4-дигидробензопиран
A. 7-(Карбоэтокси-5-трифторметилфенил)-3-фенилметил-3- гидроксибензопиран-4-он
К раствору олефина из примера 2F (3,7 г, 8,44 ммоль) в смеси ацетон-вода (3:1) добавляют N-метилморфолин-N-оксид (3,0 г, 25,3 ммоль), затем добавляют OsO4. После перемешивания в течение ночи раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат и концентрируют. Очистка остатка путем флэш-хроматографии дает соответствующий гидроксикетон этого примера 3A (3,0 г, 76%). Т.пл. 85-87oC.

В. (3S*, 4R*)-7-(2-Карбоэтокси-5-трифторметилфенил)-3, 4-дигидрокси-З-фенилметилбензопиран
К раствору кетона примера 3A (3,0 г, 6,4 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют NaBH4 (250 мг, 6,4 ммоль). По истечении около 30 минут реакционную смесь гасят (NH4Cl раст.), экстрагируют (этилацетат), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Флэш-хроматография (элюирование смесью 2: 1 гексан-этилацетат) дает желаемый транс-диол этого примера 3B (2,9 г, 97%). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,89 (1H, д, J=8,0), 7,69-7,55 (2H, м), 7,42-7,20 (5H, м), 6,90-6,82 (2H, м), 4,43 (1H, с), 4,15 (IH, д, J=12,l), 3,90 (1H, д, J=12,1), 3,79 (3H, с), 3,13 (1H, д, J=13,5), 2,85 (1H, д, J=13,5).

С. (3S*, 4R*)-7-(2-Карбокси-5-трифторметил-3,4- дигидрокси)-3-фенилметилбензопиран
Омыление соединения примера 3B по способу, описанному в примере 1L, дает желаемую кислоту этого примера 3. Т.пл. 100-102oC.

Пример 4
(3S*, 4R*)-7-(2-Трифторметансульфониламино-5-фторфенил) -3,4-дигидрокси-3-гидрокси-3-фенилметил-2H-1-3,4-дигидробензопиран
A. 7-[(5-фтор-(2-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил] -3-фенилметилен-1- бензопиран-4-он
К перемешиваемому раствору 2-(4-фторфенил)-4,4-диметил-2-оксазолина (1,0 экв в тетрагидрофуране, концентрация 0,5 М) при температуре около -78oC в атмосфере N2 добавляют н-бутиллитий в гексане (1,1 экв, 2,5 М раствор). Смесь перемешивают при температуре около -78oC в течение около 1 часа, затем добавляют ZnCl2 (1М раствор в эфире, 1,1 экв). Смесь нагревают до около 10oC в течение около 1 часа с получением 2-(4-фторфенил)-2-хлорцинк)-4,4-диэтил-2-оксазолина (не выделяют). К этому раствору добавляют 7-[((трифтор-метил)сульфонил)окси] -3-фенилметилен-1-бензопиран-4-он (1,0 экв) и Pd(PPh3)4 (0,02 экв). Смесь нагревают с обратным холодильником (около 68oC) в течение около 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и выливают в раствор NH4Cl. Раствор экстрагируют трижды диэтиловым эфиром и объединенную органическую фракцию сушат над MgSO4. Фильтрование с последующим удалением растворителя в вакууме и колоночная хроматография (силикагель - смесь 2:1 гексан: эфир) дают соединение этого примера 4A в виде желтого твердого продукта, выход 65%, т.пл. 110-112oC. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 8,04 (1H, д), 7,91 (1H, с), 7,78 (1H, дд), 7,41-7,52 (3H, м), 7,31 (2H, д), 7,06-7,18 (3H, м), 7,02 (1H, с), 5,40 (2H, с), 3,86 (2H, с), 1,31 (6H, с).

В. (3S*, 4R*)-7-[5-фтор-(2-(4,4-диметил-2-оксазолинил)- фенил]-4-гидрокси-3-фенилметил-2H-1-бензопиран
К перемешиваемому раствору соединения из примера 4A в ТГФ (0,1 М) при температуре около 0oC по каплям добавляют LiAlH4 (1М в эфире, 2,2 экв) в течение около 10 минут. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение около 12 часов. Смесь охлаждают до около 0oC, гасят солью Рошеля и фильтруют через диатомовую землю. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат над MgSO4. Фильтрование и удаление растворителя дают желтое масло. Хроматография на силикагеле (этилацетат: гексан) дает 60% выход указанного в заглавии соединения этого примера 4B в виде белого твердого продукта. Т.пл. 65-70oC (разл. ). Рассчитано для C27H26NO3F: C 75,15; H 6,07; N 3,25. Найдено: C 74,75; H 6,02; N 3,09. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,70 (1H, дд), 7,02-7,37 (8H, м), 6,96 (1H, дд), 7,91 (1H, д), 4,51 (1H, д), 4,23 (1H, дд), 4,39 (1H, дд), 3,87 (2H, дд), 2,74 (1H, дд), 2,55 (1H, дд), 2,18-2,28 (1H, м), 1,31 (6H, д).

C. (3S*,4R*)-7-(2-Карбокси-5-фторфенил)-4-гидрокси-3- фенилметил-2H-1-бензопиран
Соединение из примера 4B растворяют в метилйодиде (0,5 М) при комнатной температуре и перемешивают в течение около 24 часов. Метилйодид удаляют в вакууме, маслянистый твердый продукт растворяют в CH2Cl2 и растворитель удаляют в вакууме. Этот процесс повторяют до удаления следов метилйодида. Твердый продукт растворяют в метаноле (0,5 М) и добавляют 2 М NaOH (0,5 М). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение около 5 часов, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до pH 2 с помощью 1 М HCl. Смесь экстрагируют дважды этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над MgSO4. Фильтрование и удаление растворителя в вакууме, а затем хроматография (силикагель, смесь 10:1 метиленхлорид:метанол) дают желаемую кислоту этого примера 4C, выход 93%. 1H-ЯМР (300 МГц, CD3COCD3) : 7,80 (1H, дд), 7,48 (1H, д), 7,18 (7H, м), 7,13 (1H, дд), 6,91 (1H, дд), 6,80 (1H, д), 4,52 (1H, д), 4,23 (1H, дд), 3,96 (1H, дд), 2,89 (1H, дд), 2,54 (1H, дд), 2,19-2,30 (1H, м).

D. (3S*, 4R*)-7-(2-Карбокси-5-фторфенил)-3,4-дигидрокси- 3-фенилметил-2H-1-бензопиран
Используя способы примеров от 1I до 1L, получают указанное в заглавии соединение этого примера 4D из соединения примера 4C.

Е. (3S*, 4R*)-7-(2-Карбобензилоксиамино-5-фтор)-3,4- дигидрокси-3-фенилметил-2H-1-бензопиран
К раствору соединения, полученного в примере 4D (1 ммоль), в 10 мл 1,4-диоксана, добавляют 1,05 эквивалента дифенилфосфорилазида, 1,1 эквивалента бензилового спирта и 2,2 эквивалента триэтиламина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение около 16 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (1:1 - гексан:EtOAc) с получением N-CBZ продукта этого примера 4E. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 8,02 (1H, с), 7,39-7,22 (1H, м), 7,03 (1H, дт, J=7,2), 6,95-6,87 (2H, м), 6,83 (1H, с), 5,11 (2H, с), 4,48 (1H, с), 3,98 (1H, д, J=10,1), 3,80 (1H, д, J=10,1), 2,89 (2H, с).

F. (3S*, 4R*)-7-(2-Трифторметансульфониламино-5-фтор) - 3,4-дигидрокси-3-гидрокси-3-фенилметил-2H-1-бензопиран
К раствору соединения, полученного в примере 4E, в 10 мл EtOH добавляют 0,05 экв весового Pd(OH)2 и суспензию гидрогенируют в аппарате Парра со встряхиванием при 1 атм в течение 3 часов. Смесь фильтруют через Целит и фильтрат выпаривают. Желтое масло повторно растворяют в CH2Cl2 (10 мл), охлаждают до температуры около 0oC и добавляют триэтиламин (2,2 экв), а затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,1 экв). После перемешивания в течение около 2 часов добавляют 2 эквивалента твердого NaOMe, реакционную смесь перемешивают в течение около 15 минут и добавляют H2O (10 мл). Устанавливают pH смеси 2 с помощью 0,1 М HCl, затем экстрагируют 3 x 10 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме с получением желтого полутвердого продукта. Хроматография на силикагеле (1:1-10:1 EtOAc-гексан) дает желаемый полутвердый продукт этого примера 4F. Т.пл. 55-57oC.

Пример 5
1-(3S, 4S)-((3-(4-фенилфенилметил)-3-гидрокси)-4-гидрокси)хроман-7-ил) циклопентанкарбоновая кислота
A. Этил 1-(3-(4-фенилфенилметил)-4-хроманон-7-ил)циклопентанкарбоксилат
3-(4-Фенилбензил)-7-трифторметилсульфонилокси-4-хроманон (35,0 г, 91,0 ммоль), полученный из продукта примера 2C с бифенилальдегидом, используя способы примера 2D и 2E, растворяют в смеси диметилформамида (230 мл) и диметоксиэтана (230 мл). К этому раствору добавляют в следующем порядке: трис(2-метилфенил)фосфин (7,48 г, 24,6 ммоль), хлорид бис(бензонитрил)палладия (II) (2,44 г, 6,37 ммоль), триметилсилилкетенацеталь этилциклопентанкарбоксилата (29,26 г, 136,5 ммоль) и 1,0 М эфирный раствор хлорида цинка (25 мл, 25 ммоль). Полученный прозрачный желтый раствор нагревают с обратным холодильником в течение около 1 часа. В этот момент добавляют дополнительно триметилсилилкетенацеталь (9,75 г, 45,5 ммоль) и продолжают нагрев с обратным холодильником в течение еще 1 часа. Охлажденную смесь разбавляют водой (1 л) и экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой (1 л) и затем сушат над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование экстракта дает желтое масло, которое хроматографируют на силикагеле (8:92 этилацетат/гексан). Это дает 22,13 г (64%) указанного в заглавии этого примера 5A соединения в виде белого твердого продукта; т. пл. 50-56oC. 1H-ЯМР (CDCl3) : 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,75 (4H, м), 1,9 (2H, м), 2,6 (2H, м), 2,70 (1H, дд, J=10,5, 13,8), 2,9 (1H, м), 3,26 (1H, дд, J=4,3, 13,8), 4,08 (2H, д, J=7,0), 4,15 (1H, дд, J=8,2, 11,5), 4,35 (дд, J= 4,3, 11,5), 6,95 (1H, д, J=1,7), 7,02 (1H, дд, J=1,7, 8,3), 7,2-7,4 (5H, м), 7,84 (1H, д, J=8,3).

B. Этил 2-(4-гидрокси-З-(4-фенилфенилметил)хроман-7-ил) циклопентанкарбоксилат
Соединение примера 5A (111,99 г, 295,9 ммоль) растворяют в этаноле (2,5 л) и осторожно нагревают с боргидридом натрия (12,3 г, 325,5 ммоль) при комнатной температуре. По истечении около 3 часов реакционную смесь концентрируют до малого объема и разбавляют эфиром. Эфир промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Экстракт фильтруют и концентрируют до масла, которое хроматографируют на силикагеле (20:80 - этилацетат/гексан). Это дает 63,4 г (56%) высшего Rf продукта, то есть 3R*, 4R*, в виде масла: 1H-ЯМР (CDCl3 : 1,15 (т, J=7,1, 3H), 1,7 (м, 1,8-1,9 (м, 2H), 2,3 (м, 1H), 2,5-2,6 (м, 2H), 2,66 (дд, J=7,2, 13,6, 1H), 2,86 (дд, J= 8,4, 13,6, 1H), 4,0-4,1 (м, 4H), 4,47 (ушир. т, 1H), 6,85 (д, J=1,8, 1H,), 6,88 (дд, J=1,8, 7,9 1H,), 7,12 (д, J=7,9, 1H,), 7,1-7,35 (м, 5H); и 43,3 г (38%) низшего Rf продукта, то есть 3S*, 4R*, в виде масла: 1H-ЯМР (CDCl3) : 1,17 (т, J=7,0, 3H), 1,7 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 2H), 2,2 (м, 1H), 2,52 (дд, J= 9,3, 13,7, 1H), 2,6 (м, 2H), 2,70 (дд, J=6,3, 13,7, 1H), 3,95 (дд, J=3,7, 11,2, 1H), 4,07 (кв, J=7,0, 2H), 4,18 (дд, J=2,6, 11,2, 1H), 4,47 (ушир. т, 1H), 6,88 (д, J=1,8, 1H,), 6,94 (дд, J=1,8, 8,0 1H,), 7,15-7,3 (м, 6H).

C. 1-(3S, 4S)-((3-(4-Фенилфенилметил)-3-гидрокси)-4-гидрокси) хроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота
Желаемый продукт получают из цис и транс смеси соединения примера 5B путем взаимодействия соединения примера 5B аналогично способам, описанным в Примерах 1J-1L, с получением указанного в заглавии соединения этого примера 5. Т.пл. 185-187oC.

Пример 6
(3S, 4S)-7-(Карбокси-5-трифторметилфенил)-3,4-дигидрокси-З-фенилметил- 3,4-дигидробензопиран
A. 7-(2-Карбометокси-5-трифторметилфенил)-4-L-трет-Boc-триптофановый эфир-3-гидрокси-3-фенилметил)бензопиран
К раствору (3S, 4S)-7-(карбометокси-5-трифторметилфенил)-3,4-дигидрокси -3-фенилметилбензопирана (225 мг; 0,49 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) добавляют трет-BOC-L-триптофан (223 мг; 0,74 ммоль), ДМАФ (120 мг; 0,98 ммоль) и EDCI (165 мг; 0,86 ммоль). После перемешивания в течение около 16 часов раствор разбавляют этилацетатом и промывают 1н. HCl и солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Очистка остатка путем флэш-хроматографии (элюирование смесью гексан-эфир-метиленхлорид 3:1:6) дает 137 мг, 38%, выходящего быстрее диастереомера, а затем 135 мг, 37%, выходящего медленнее диастереомера этого примера 6A. 1H-ЯМР (300 МГц, (CDCl3) : LP изомер: 8,98 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,0), 7,76-7,67 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,40 (1H, д, J= 7,6), 7,37-7,09 (9H, м), 6,92-6,86 (2H, м), 6,61 (1H, с), 5,80 (1H, с), 4,93 (1H, д, J=6,3), 4,57 (1H, дд, J=6,5, 3,0), 3,91 (2H, с), 3,82 (1H, д, J=10,2), 3,72 (1H, д, J=10,2), 3,50 (1H, дд, J=15,7, 5,0), 3,25 (1H, дд, J=15,0, 6,1), 2,84 (2H, с), 1,39 (9H, с). MP изомер: 8,72 (1H, с), 8,03 (1H, д, J=7,9), 7,78- 7,71 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,0), 7,32-7,05 (9H, м), 6,93- 6,80 (2H, м), 6,41 (1H, м), 5,60 (1H, с), 5,17 (1H, д, J=6,0), 4,68-4,58 (1H, м), 3,95 (2H, с), 3,65 (1H, д, J=10,3), 3,43 (1H, д, J=10,2), 3,30 (1H, дд, J=15,1, 5,3), 3,13 (1H, дд, J=15,0, 7,9), 2,72 (2H, с), 1,49 (9H, с).

B. (3S, 4S)-7-(2-Карбометокси-5-трифторметилфенил)-3,4-дигидроксил-3- фенилметилбензопиран
К раствору более высокого Rf трет-BOC-триптофанового эфира примера 6A (130 мг; 0,17 ммоль) в метаноле-ТГФ (7 мл, например 5:2) добавляют 1н. NaOH (175 мл, 1н. ). По истечении около 1 часа раствор разбавляют этилацетатом, промывают 1н HCl и солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Очистка путем флэш-хроматографии (элюирование гексан-эфир-метиленхлорид 2: 1:6) дает соответствующий спирт этого примера 6B (63 мг, 80%). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,94 (1H, д, J=7,8), 7,72-7,60 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,0), 7,40-7,22 (4H, м), 6,97-6,85 (3H, м), 4,52 (1H, с), 4,02 (1H, д, J= 12,1), 3,86 (IH, д, J=10,1), 3,72 (3H, с), 2,93 (2H, с), 2,48 (1H, ушир. с).

C. (3S, 4S)-7-(Карбокси-5-трифторметилфенил)-3,4-дигидрокси-3- фенилметилбензопиран
К раствору эфира примера 6B (60 мг; 0,13 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют NaOH (3 мл; 3 н.). После нагревания при температуре около 60oC в течение около 1 часа смесь охлаждают и подкисляют с помощью 1н. HCl. Раствор экстрагируют эфиром и объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением по существу чистой кислоты этого примера 6 (46 мг, 80%), которую в дальнейшем очищают перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат. Т.пл. 90-92oC.

Пример 7
7-(2-Карбоэтокси-5-фтор-фенил)-4-гидрокси-З-(4-фенил-фенилметил)-3,4- дигидробензопиран
A. 7-(Триметилстаннил)-3-(4-фенилфенилметил)бензопиран-4-он
К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 2E (10,95 г, 25,0 ммоль), в 200 мл диоксана добавляют хлорид лития (3,20 г, 75,0 ммоль), Pd(PPh3)4 (1,15 г, 1,0 ммоль), 3 кристалла бутилированного гидрокситолуола и гексаметилдиолова (9,0 г, 27,5 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение около 1,5 часа, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют 3 x 150 мл диэтилового эфира и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Выпаривание в вакууме дает желтый полутвердый продукт, который хроматографируют на силикагеле (5: 1 гексан:эфир) с получением 9,8 г (выход 89%) указанного в заглавии продукта этого примера 7A. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,85 (1H, д, J=8,7), 7,18-7,37 (9H, м), 7,14 (1H, д, J=8,7), 7,11 (1H, с), 4,38 (1H, дд, J= 11,6, 4,5), 4,17 (1H, дд, J=11,6, 8,4), 3,28 (1H, дд, J= 14,0, 4,4), 2,84-2,95 (1H, м), 2,71 (1H, дд, J=14,11), 0,31 (9H, с).

B. 7-(2-Карбоэтокси-5-фторфенил)-3-(4-фенилфенилметил)бензопиран-4-он
К перемешиваемому раствору соединения примера 7A (8,28 г, 17,5 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (35 мл) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (490 мг, 0,7 ммоль), 3 кристалла ВНТ и этил-2-йод-5-фторбензоат (5,4 г, 19,1 ммоль). Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение около 1,5 часа, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют 3 x 150 мл диэтилового эфира и объединенные экстракты промывают 2 x 100 мл воды, а затем солевым раствором. Раствор сушат над сульфатом натрия, и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Хроматография на силикагеле (элюирование 4:1 гексан:эфир) лает 6,51 г указанного в заглавии этого примера 7B соединения в виде вязкого масла. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,95 (2H, м), 7,28-7,65 (9H, м), 6,92-7,22 (4H, м), 4,49 (1H, дд, J=11,6, 4,5), 4,29 (1H, дд, J=11,6, 8,5), 4,15 (2H кв), 3,31 (1H, дд, J=14,0, 4,4), 2,91-2,99 (1H, м), 2,73 (1H, дд, J=14,0, 11,1), 1,20 (3H, т).

C. 7-(2-Карбоэтокси-5-фтор-фенил)-4-гидрокси-З-( 4-фенил-фенилметил) бензопиран
К перемешиваемому раствору соединения примера 7B (6,60 г, 17,5 ммоль) в 35 мл метанола при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (940 мг, 26,0 ммоль) за один раз. Темную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение около 2 часов, затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (75 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром 3 x 75 мл. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтоватого масла. Хроматография на силикагеле (элюирование 4: 1 гексан:эфир) дает сначала 3,26 г цис кольцевого изомера указанного в заглавии этого примера 7 соединения, а затем 1,98 г транс-изомера указанного в заглавии этого примера 7 соединения в виде вязкого масла, общий выход 81%. Цис кольцевой изомер: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,95 (1H, дт), 6,8-7,61 (14H, м), 4,58 (1H, т, J=7,2), 4,28 (1H, дд, J=9,1, 2,5), 4,03 (1H, дд, J=9,1, 5,4), 4,15 (2H, кв), 2,78 (1H), 2,77 (1H, дд, J= 13,7, 6,2), 2,58 (1H, дд, J-13,7, 9,1), 2,20-2,29 (1H, м), 1,83 (1H, д, J= 7,2), 1,1 (3H, т). Транс кольцевой изомер: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 7,95 (1H, дт), 6,8-7,60 (14H, м), 4,56 (1H, дт, J=4,7, 3,8), 4,12-4,19 (2H, м), 4,10 (2H, кв), 2,90 (1H, дд, J=13,6, 8,4), 2,70 (1H, дд, J=13,6, 7,2), 2,36-2,39 (1H, м), 1,75 (1H, д, J=4,7), 1,12 (3H, т).

Ниже приведены результаты активности in vitro соединения по примеру 10 настоящей заявки при анализе хемотаксиса (примеры 8 -16 см. в таблице). Для сравнения приведены также результаты исследований для соединений, которые имеют структуру, подобную структуре соединения по примеру 10, в виде активности в том же самом анализе хемотаксиса. Анализ хемотаксиса является анализом влияния фармакологических соединений на нейтрофильный хемотаксис человека за счет хемотаксических факторов, например, LTB4. Это дает представление о мере проникновения клеток в зону воспаления. После проникновения в зону воспаления, нейтрофилы подвергаются окислительному распаду с выделением кислородных радикалов и матричных металлопротеаз, что влечет за собой поврежденные ткани. Таким образом, ингибирование LTB4 уменьшает повреждение ткани. Результаты исследований:
Соединение по примеру 10:

Анализ хемотаксиса: IC50 = 0,003 мкМ.

В качестве соединений сравнения испытаны следующие соединения с аналогичной структурой:

IC50 = 39 мкМ

IC50 = 6 мкМ.

Вышеприведенные данные демонстрируют кардинальную разницу в активности между соединением по примеру 10 настоящей заявки и близкими по структуре соединениями.

Различие в активности настолько велико, что соединения сравнения, по существу, могут рассматриваться в качестве неактивных в отношении ингибирования LTB4. Существенно более низкие значения IC50 показывают, что соединения по настоящему изобретению являются намного более активными антагонистами LTB4, чем соединения сравнения.


Формула изобретения

1. Бензопирановые или бензоконденсированные соединения формулы I

и его фармацевтически приемлемые соли,
где A1 является O, CH2;
R3 является атомом водорода или гидроксигруппой;
A2 обозначает

R4 является атомом водорода или гидроксигруппой;
R5 выбран из группы, включающей -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10 и -CH(OH)X10; где n равно 0 или 1;
X9 является атомом водорода или необязательно замещенным фенолом;
X10 является атомом водорода, C1-C6-алкилом, необязательно замещенным фенилом, который может быть замещен;
R6 и R7 являются каждый независимо атомом водорода или C1-C4-алкилом;
R1 выбран из группы, включающей цис- или транс- (CH2)m-CX3X4X5 и замещенное шестичленное ароматическое кольцо, где m равно 0, и X3 и X4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C4-C7-циклоалкил;
X5 является карбоксигруппой,
и замещенное шестичленное ароматическое кольцо замещено одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппу или -N(H)(SO2-X7) и одним или двумя заместителями, где каждый независимо выбран из группы, включающей атом фтора или хлора или C1-C4-перфторалкил, где X7 является -CF3;
R2 представляет атом водорода при условии, что, когда R3 является гидроксигруппой и R4 является атомом водорода, тогда R5 является -CH(OH)X10.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является гидроксигруппой и A2 является

3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является -(CH2)mCX3X4X5 или замещенным шестичленным ароматическим кольцом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппу, или -CO-N(H)(SO2-X7), и одним или двумя заместителями, где каждый независимо выбран из группы, включающей атом фтора или хлора или C1-C4-перфторалкил.

4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является замещенным фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппу, или -N(H)(SO2-X7) и одним или двумя заместителями, где каждый независимо выбран из группы, включающей атом фтора или хлора или C1-C4-перфторалкил.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 является гидроксигруппой и R3-гидроксигруппа является либо цис-, либо транс- по отношению к R4-гидроксигруппе.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппу и -N(H)(SO2-X7), и одним или двумя заместителями, где каждый независимо выбран из группы, включающей атом фтора или хлора или C1-C4-перфторалкил; и R3-гидроксигруппа и R4-гидроксигруппа являются цис- по отношению друг к другу.

7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 является -(CH2)nCHX9X10, где X9 является атомом водорода и X10 является необязательно замещенным фенилом.

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где n = 1; X10 является фенилом или фенилом, замещенным в параположении фенилом.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является замещенным фенилом, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппу и -N(H)(SO2-X7) и одним или двумя заместителями, где каждый независимо выбран из группы, включающей атом фтора или хлора или C1-C4-перфторалкил.

10. Фармацевтическая композиция для лечения ЛТВ4 индуцированных заболеваний, которая содержит эффективное количество соединений по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

11. Способ ингибирования связывания рецептора ЛТВ4 или лечения ЛТВ4 индуцированных заболеваний, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Бензопирановые и бензоконденсированные соединения формулы IA

где A1 является O, CH2;
A2 обозначает

R4 является атом водорода или гидроксигруппой;
R5 выбран из группы, включающей -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10 и -CH(OH)X10, где n равно 0 или 1;
X9 является атомом водорода или необязательно замещенным фенилом;
X10 является атомом водорода, C1-C6-алкилом или необязательно замещенным фенилом;
R1 выбран из группы, включающей цис- или транс- -(CH2)m-CX3X4X5 и замещенное шестичленное ароматическое кольцо, где m равно 0;
X3 и X4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил;
X5 является гидрокси- или карбоксигруппой, и замещенное шестичленное ароматическое кольцо замещено одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксигруппу, -N(H)(SO2-X7), и одним или двумя заместителями, где каждый независимо выбран из группы, включающей атом фтора или хлора или C1-C4-перфторалкил, где X7 является CF3;
R2 представляет атом водорода,
при условии, что когда R3 является гидроксигруппой и R4 является атомом водорода, тогда R5 является -CH(OH)X10, и соединение формулы IA не может быть 2-гидрокси-1-тетралон-8-карбоновой кислотой.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным бензопиранонам, которые обладают антиатеросклеротическим и антитромботическим действием

Изобретение относится к новым бензоконденсированным соединениям, к содержащим их фармацевтическим композициям, к способу их получения, а также к способу получения промежуточного продукта

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие коагуляционной активностью

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 3-(4-метил-2-тиазолил)-6-пропиил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихро- мону, формулы I которое обладает аналептическим, гипогликемическим и гиполипидемическим действием

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие антимикробной активностью

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие гипотензивной и аналептической активностью

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие антиаллергической активностью

Изобретение относится к кристаллической соли оптически активного производного аминокумарина, обладающей фармацевтической эффективность при лечении и предотвращении церебральной дисфункции, связанной с церебральным ударом и черепной травмой

Изобретение относится к способу получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения общей формулы I чА Y1 Г f3 x4CH2)m-R A(7t Za X (Zf) й ч О к / Y Y2, fjxrx -to2)m-R2 Vx-iCz% где п равно 0 или 1; т 1- X1 -CH20.S; X2 -СНз, О; Y1 -Н, Y2 -ОН; Z -CHz; Z2 -СН, Я1-2-пиридил,2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазолил; Ra - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к перхлоратам 2,4-дифенил-8-(4-нитро-3<SP POS="POST">Ъ</SP>-R-фениламинометилиден)-5,6,7,8-тетрагидрохромилия, где 1)R-H, 2)гидроксил или 3)аминогруппа, в качестве реагента для обнаружения анионных синтетических поверхностно-активных веществ в водах

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиона ф-лы @ где N-0 или 1 X - O, S R<SB POS="POST">1</SB> - метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, R<SB POS="POST">2</SB> - метил и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> + R<SB POS="POST">2</SB> - пентаметилен и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H и R<SB POS="POST">3</SB> + R<SB POS="POST">4</SB> - пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-21T21:28:39
Наверх