Фармакологическое средство фотогем для фотодинамической терапии рака

 

Изобретение может быть использовано в медицине для фотодинамической терапии рака. Изобретение позволяет расширить арсенал высокоэффективных препаратов, используемых в онкологии. Средство представляет собой лиофилизат. Оно содержит 76-78 маc. % производного гематопорфирина, 18-20 маc. % хлорида натрия и воду - остальное до 100%. Производное гематопорфирина получено последовательной обработкой гемина 50%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте, ацетатом натрия и 0,05-0,1 N раствором гидроксида натрия с осаждением продукта уксусной кислотой, обработкой его низшим спиртом (С13) и высушиванием. 1 ил.

Изобретение относится к области фармакологии и касается препаратов, которые используются в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований.

Фотодинамическая терапия основана на селективном накоплении фотосенсибилизаторов раковыми клетками. При облучении видимым светом (обычно низкоэнергетическим лазером) происходит некроз опухолей, содержащих фотосенсибилизатор, с последующим постепенным замещением ее клеткосоединительной тканью, образованием нежного рубца без существенного повреждения здоровой ткани.

Фотогем представляет собой лиофильно высушенный стерильный препарат, являющийся производным гематопорфирина (ПГП) и состоящий из смеси мономерных, димерных и олигомерных порфиринов - 76-78%, хлорида натрия - 18-20% и воды. Считают, что наибольшей активностью обладают фракции, содержащие димерные и олигомерные порфирины.

Фотогем является аналогом выпускаемых за рубежом препаратов (Photofrin, Photosan, HpD), используемых для ФДТ [1 (прототип). 2], но получается по собственной оригинальной методике.

Его получают, исходя из природного соединения - протогемина. выделяемого из крови. Гемин обрабатывают 50% раствором бромистого водорода в уксусной кислоте, добавляют уксусную кислоту, плавленный ацетат натрия и воду. Выпавший диацетат гематопорфирина отфильтровывают и обрабатывают в течение 2-3 часов 0.05-0.1 н раствором гидроксида натрия. Полученную мономерных, димерных и олигомерных порфиринов (ПГП) осаждают уксусной кислотой, затем отфильтровывают и промывают водой. ПГП перемешивают в течение 20 часов с низшим спиртом (C1-C3), осадок (субстанцию) отфильтровывают, промывают тем же спиртом и высушивают на воздухе.

Целью настоящего изобретения является создание высокоэффективного препарат для ФДТ рака, синтезируемого по оригинальной методике.

Лекарственную форму получают растворением субстанции, стерилизующим фильтрованием и лиофильной сушкой.

Перед использованием 260 мг препарата растворяют в 40 мл изотонического раствора, Пример.

1.1 Диацетат гемапорфирина. 90 г гемина добавляют порциями к 625 г 48%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте при температуре 0-5oC, перемешивают 24 часа (до полного растворения гемина), добавляют 5 л уксусной кислоты, затем присыпают порциями 1 кг ацетата натрия, перемешивают 2-3 часа, разбавляют 35 л воды, отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме.

Выход 88 г.

1.2. Производное гемапорфирина (субстанция). 80 г диацетата гемапорфирина растворяют 3 4 л 0.1 н раствора гидроксида натрия, перемешивают 3 часа, затем добавляют уксусную кислоту до pH 4-6, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и высушивают в вакууме. Полученное вещество перемешиваю т с 4 л этанола в течение 20 часов, отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают на воздухе.

Выход 33 г.

1.3 Фотогем (получение лекарственной формы). 80 г ПГП (субстанции) растворяют в 3.2 л 0.5% раствора гидроксида натрия, 1 N раствором соляной кислоты доводят pH до 7.2-7.4, объем раствора доводя до 4 л. Полученный раствор отфильтровывают через слой микрокристаллической целлюлозы. Затем проводят стерилизующее фильтрование через мембранный фильтр, розлив и лиофилизацию препарата.

Контроль за олигомерным составом препарата осуществляют с помощью гель-хроматографии на геле Fractogel HW-40(S) (Merck, Германия) в системе диметилсульфоксид: толуол:уксусная кислота (1:1:1). Гель-хроматограмма образца препарата приведена на чертеже. Содержание димеров и олигомеров (пики 2-5 на хроматограмме) составляет 922%.

Препарат Фотогем успешно прошел необходимые клинические испытания. Критериями активности ФДТ с 177 больными служили результаты визуального, эндоскопического, ультразвукового, рентгенологического и морфологического исследований, определяющих полную, частичную (более 50%) и ограниченную (менее 50%, не более 20% первоначального размера опухоли) регрессию, а также отсутствие эффекта. Оценка эффективности осуществлялась непосредственно после окончания сеанса ФДТ, через сутки, 5-7 дней и далее ежемесячно. Результаты исследований показали, что в клинической практике Фотогем обладает хорошей фотосенсибилизирующей активность при отсутствии серьезных побочных реакций и осложнений, будучи использован при различных способах введения (внутривенном, внутритканевом, аппликационном). Терапевтическая доза Фотогема, вводимого внутривенно, составила 1.5-6 мг/кг веса тела. Сеанс облучения лазером с длиной волны 630 нм проводили через 48-72 часа после внутривенного введения.

Единственным побочным эффектом у некоторой части пациентов была повышенная фоточувствительность кожи в течение 1-1.5 месяцев, для предотвращения которой была необходима защита от яркого света. Обычный неяркий комнатный свет не доставлял никаких проблем. Низкая фототоксичность Фотогема и отсутствие осложнений позволяют применить метод ФДТ для многих больных в амбулаторных условиях.

При большом различии типов опухолей и их локализаций (гортань, трахея, бронхи, полость носа, полость рта, пищевод, желудок, влагалище, шейка матки, мочевой пузырь, кожа), стадий заболевания и предыдущих методов лечения получен значительный терапевтический эффект. Полная регрессия опухоли достигалась в 58% случаев, частичная регрессия - в 33% и ограниченная регрессия опухоли - в 9%. При лечении ранних форм злокачественных опухолей полная регрессия получена у 92% больных.

Литература 1. WO 84/01382, кл. C 07 D 209/58, 1984.

1. WO 90/003921, кл. A 61 K 31/40, 1990.

Формула изобретения

Средство для фотодинамической терапии рака, отличающееся тем, что оно представляет собой лиофилизат, содержащий 76 - 78 мас.% производного гематопорфирина, 18 - 20 мас.% хлорида натрия и воду - остальное, при этом производное гематопорфирина получено путем последовательной обработки гемина 50%-ным раствором бромистого водорода в уксусной кислоте, ацетатом натрия и 0,05 - 0,1 N раствором гидроксида натрия с осаждением продукта уксусной кислотой, обработкой его (C1 - C3) - низшим спиртом и высушиванием.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому стабильному препарату эритропоэтина и может быть использовано в медицине для лечения анемий

Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, к способам получения препаратов с минеральным наполнителем с определенным типом высвобождения используемым в ветеринадии, обладающими бактерицидным и ранозаживляющим действием

Изобретение относится к веществам с биологически активными свойствами, а именно с цитостатической, антивирусной и бактерицидной активностью и может быть использовано в фармакологической промышленности и медицине

Изобретение относится к области ревматологии и может быть использовано для местной терапии больных с воспалительными заболеваниями суставов (ревматоидного артрита)

Изобретение относится к медицине и может найти применение в лечении локальных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, синовит, тендовагинит и др
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственному средству "Фугентин", используемому для лечения инфекционных заболеваний уха и носа и профилактики послеоперационных осложнений на придаточных пазухах носа

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии

Изобретение относится к трициклическим производным пиррола общей формулы (I), где R1-R4 обозначают водород, галоген, низший алкил, фенил, циклоалкил или низший алкокси, a R2 обозначает дополнительно еще и низший алкоксикарбонил, ацилокси или мезилокси; R5 обозначает низший алкил; R6, R7 обозначают водород или низший алкил; Х обозначает -СH2CH(C6H5), -CH= C(C6H5)-, -YCH2-, -CH=CH- - либо (CR11R12)n; R11 и R12 обозначают водород, фенил, низший алкил; h обозначает 1-3 и Y обозначает O или S, а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты общей формулы (1) или их фармакологически приемлемым солям, где R1, R2, R3 и R4 - одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, необязательно галогенированную низшую алкоксигруппу, нитро-, цианогруппу, пиразолильную группу, группу формулы (II), где R9 и R10 являются одинаковыми или различными и означают атом водорода, низшую алкильную группу и р является целым числом от 0 до 6, группу формулы (III), где R13 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, q является целым числом от 0 до 2; и R2 может быть 1,2,4-триазолильной группой; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксигруппу, или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют оксолановое кольцо, 1,3-диоксолановое или 1,4-диоксановое кольцо; W представляет группу - N = или -СН=; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу, или R1 и R7 , вместе с атомами углерода и азота соответственно, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, А представляет атом водорода, необязательно галогенированную низшую алкильную группу или группу формулы -Х-(СН2)m -Z, где Х представляет -СО-, -СН2- или -S(O)2-; Z представляет водород, галоген, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиридильную группу, группу формулы NR11R12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной группой, оксигруппой, карбоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, циклоалкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, которая может быть замещена оксигруппой, цианогруппой, низшей алкилкарбонилоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиперидильной группой, m является целым числом от 0 до 6, Y - атом кислорода; n - целое число от 0 до 6

Изобретение относится к медицине и касается нового средства для ингибирования окисления липидов низкой плотности

Изобретение относится к медицине, конкретно - к гинекологии

Изобретение относится к области макролидов

Изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, представленному формулой I

Изобретение относится к области фармакологии и касается препаратов, которые используются в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований

Наверх