Циклогексановое производное, способ расслабления гладкой мышцы млекопитающего

 

Описывается циклогексановое производное общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где значения символов R1 и R2 могут быть как идентичными, так и различными и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил; R3 обозначает возможно замещенный гетероарил; Х обозначает атом серы; Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1); где р - целое число 0 или 1; J обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2) -W1-NR4-Z1-R5, где R4 обозначает водородный атом или низший алкил; R5 обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил; Z1 обозначает группу, отвечающую формуле -SO2-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W1 - обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3)

где значения символов а и х не зависят друг от друга и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
S - целое число от 0 до 1;
R10 обозначает водородный атом или низший алкил; группу, отвечающую нижеследующей формуле (4)
-COchr11,
где R11 обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (6)

где q - целое число 0 или 1; К обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7)
-W2-NR6-Z2-R7,
где R6 обозначает водородный атом;
R7 обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил;
Z2 обозначает группу, отвечающую формуле -SO2-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W2 обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8)

где b обозначает целое число 0 или 1;
Y обозначает 0;
Z - целое число от 0 до 1;
R12 обозначает водородный атом.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения заболеваний, против которых эффективно открывающее калиевые каналы действие. 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к циклогексановым производным, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Более конкретно оно относится к циклогексановым производным, обладающим способностью открывать калиевые каналы.

Описание известного уровня техники
Астма является довольно давно известным заболеванием, основными признаками которого служат пароксизмальная одышка вследствие обратимого строения дыхательного пути и свистящее дыхание, но причина такого феномена не выяснена по сей день.

В зависимости от типа заболевания астму обычно классифицируют на атопическую астму, инфекционную астму и комплексную астму, которая представляет собой инфекционно-экзацербированную атопическую астму. Однако по своим симптомам и легочно-физиологическим изменениям во время приступов, терапевтическим методам лечения этих приступов и тому подобному астмы этих типов мало отличаются друг от друга, и частота сосуществования сверхчувствительности дыхательного пути с аллергией оказывается слишком высокой для того, чтобы ее можно было считать случайной. Таким образом, врачи и исследователи, которые принимают участие в лечении астмы, обычно уверены в том, что астмы различных типов приводят к одному заболеванию.

Методы лечения астмы вышеуказанных типов в настоящее время грубо классифицируют на три группы. Одна из таких групп является так называемой терапией пониженной чувствительности, которую сейчас считают лучшей, но ее недостаток состоит в том, что она как правило неэффективна при лечении инфекционной астмы.

Другой из этих групп является неспецифическая терапия, типичные примеры которой включают в себя введение в организм соли золота или гамма-глобулина и вакцинацию. Тем не менее большинству таких терапевтических методов свойственен недостаток, который заключается в том, что механизм действия лекарства неизвестен.

Третьей группой является симптоматическая терапия, которая состоит главным образом из комплекса терапевтических средств, хотя такая группа и охватывает различные методы. К примерам лекарственных средств, которые применяют для этой цели, относятся бета-стимуляторы, в частности изопротеренол и сальбутамол; стабилизаторы оболочек клеток мишени, в частности динатрийхромогликат; ксантиновые препараты, в частности теофиллин и аминофиллин; а также стероидные препараты. Однако бета-стимуляторы вызывают побочные эффекты, в частности аритмию, гипертонию и головную боль; ксантиновые препараты вызывают такие побочные явления, как желудочно-кишечные заболевания и невропатию; а стероидные препараты являются причиной таких сильных побочных эффектов, как сахарный диабет и остеопороз. Таким образом, при введении этих лекарств в организм необходимо соблюдать осторожность. Более того, недостатки стабилизаторов оболочек клеток мишеней состоят в том, что их можно вводить в организм только в виде средств, применяемых при ингаляциях, вследствие чего неизбежны затруднения при их введении в организм детей и пожилых пациентов, в том, что они неэффективны при лечении серьезных астматических заболеваний, в том, что они не обладают быстротой действия и, следовательно, могут быть использованы только в профилактических целях, а также в том, что их доступность не является постоянной, хотя они не проявляют никаких сильных побочных эффектов. Таким образом, без всякого опасения можно сказать, что у стабилизаторов остается свободное место для усовершенстований с точки зрения простоты их применения.

Краткое изложение существа изобретения.

В таких обстоятельствах все еще остается необходимость в создании профилактического и терапевтического средства для лечения астмы, которое проявляет новый механизм действия и является более совершенным в отношении безопасности и простоты применения.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью создания такого средства. В ходе работы свое внимание они направили на действие, открывающее АТФ-чувствительные калиевые каналы, после чего начали дополнительные исследования с целью найти соединение, которое обладает таким действием.

В результате вышеуказанной исследовательской работы ими было установлено, что упомянутая цель может быть достигнута с помощью циклогексанового производного, которое описано ниже. Открытие этого факта легло в основу настоящего изобретения.

Несмотря на то, что на японском рынке не появилось ни одного профилактического средства с терапевтическим действием для лечения астмы, основанного на эффекте открывания калиевых каналов, в описании к американскому патенту N 4200640 предлагается сложный нитроэфир N-оксиалкилпиридинамида, который поставляется на рынок в качестве антиангинозного средства, действие которого основано на открывании калиевых каналов. Соединения настоящего изобретения по своему строению отличны от этого сложного нитроэфира.

Кроме того, соединения, обладающие способностью открывать калиевые каналы, предлагаются в описаниях к заявкам на патенты JP-8 59150/1990, JP-A 63260/1991, 289543/1990, 286659/1990, 211566/1989, 273/1990, 308275/1989, 258760/1990 и т.д., но по своему строению они отличны от соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения представляют собой циклогексановые производные, отвечающие нижеследующей общей формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли:

где значения символов R1 и R2 могут быть как идентичными, так и различными, и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил;
R3 обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
X обозначает атом кислорода или серы;
Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1)

где p - целое число 0 или 1;
J - обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2)
-W1 - R4 - Z1 - R5,
где R4 обозначает водородный атом или низший алкил;
R5 обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероарилалкил;
Z1 обозначает группу, отвечающую формуле -SO2-, или группу, отвечающую формуле -CO-;
W1 - обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3);

где значения символов a и x не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
S - 0 или целое число от 1 до 6;
R10 обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей формуле (4) -COchr11,
где R11 обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (5)
-(CH2-)g-,
где g - 0 или целое число от 1 до 6; группу, отвечающую нижеследующей формуле (6)

где q - целое число 0 или 1;
K обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7)
-W2 - NR6 - Z2 - R7,
где R6 обозначает водородный атом или низший алкил;
R7 обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероариалкил;
Z2 обозначает группу, отвечающую формуле -SO2-, или группу, отвечающую формуле -CO-;
W2 обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8)

где значения символов b и y не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
t - 0 или целое число от 1 до 6;
R12 - обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей формуле (9)
-COchr13-
где R13 обозначает низший алкил, оксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (10)
-(-CH2-)h
где h - 0 или целое число от 1 до 6; или группу, отвечающую нижеследующей формуле (11)

где L обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (12)
-W3 - NR8 - Z3 - R9
где R8 обозначает водородный атом или низший алкил;
R9 обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероарилалкил;
Z3 обозначает группу, отвечающую формуле -SO2-, или группу, отвечающую формуле -CO-;
W3 обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (13)
-CO-(CH2-)u-(-NR14-c(СO3-)z-,
где значения символов c и z не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
u - 0 или целое число от 1 до 6;
R14 обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей общей формуле (14)
-COCR15H-
где R15 обозначает низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или же группу, которая отвечает нижеследующий формуле (15)
-(CH2-)i-
где i - 0 или целое число от 1 до 6;
r - 0 или 1.

Предпочтительное циклогексановое соединение отвечает формуле (I), где R1 - водородный атом, R2 - алкил C1 - C6, R3 - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа = CH-O-J, a J - группа -COCH2-NH-SO2-нафтил. Другое предпочтительное циклогексановое соединение отвечает формуле (I), где R1 - водородный атом, R2 - этил, R3 - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, а J - группа -COCH2-NH-SO2-нафтил. Третье предпочтительное соединение отвечает формуле (I), где R1 - водородный атом, R2 - этил, R3 - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, a J - группа COCH2-NH-SO2-нафтил. Более предпочтительными являются соединения формул (II) и (III), приведенные ниже.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, которая включает в себя фармакологически эффективное количество циклогексанового производного или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемый носитель, а также способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективно действие, вызывающее открывание калиевых каналов, путем введения в организм человека, который предрасположен к такому заболеванию или страдает таким заболеванием, фармакологически эффективного количества циклогексанового производного или его фармакологически приемлемой соли.

В вышеприведенном определении низший алкил, который обозначается символами R1, R2, R4, R6, R8, R10, R11, R12, R13, R14 и R15, представляет собой линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, примеры которого включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил(амил), изопентил, неопентил, трет. пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилфенил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил, среди которых предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Оксиалкил, который обозначается символами R11, R13 и R15, представляет собой низший алкил, описанный выше, содержащий от 1 до 3 гидроксильных групп, каждая из которых связана с любым из углеродных атомов.

Примерами арила, который представляет собой возможно замещенный арил, обозначаемый символами R3, R5, R7 и R9, служат фенил, нафтил, антраценил и тому подобное. Заместитель, который в нем содержится, представляет собой атом галогена, в частности фтора, хлора, брома или иода; низший алкил; галоидированный низший алкил, в частности трифторметил; оксиалкил; нитрогруппу; гидроксил; низшую алкоксигруппу; цианогруппу; низшую алкилтиогруппу; аминогруппу; ациламиногруппу; алкиламиногруппу и тому подобное.

В вышеприведенных примерах низший алкил является таким же самым, что и определенный выше, а низший алкоксирадикал представляет собой одну из групп, которая является производной вышеописанного низшего алкила.

Более того, примеры ацила, который составляет ациламин, представленный в приведенных выше примерах, охватывают те радикалы, которые являются производными различных карбоновых кислот, причем к их конкретным примерам относятся те группы, которые являются производными алифатических насыщенных монокарбоновых кислот, в частности формил, ацетил и пропионил; те, которые являются производными алифатических насыщенных дикарбоновых кислот, в частности оксалил, малонил, сукцинил и глутарил; те, которые являются производными алифатических ненасыщенных карбоновых кислот, в частности акрилоил и пропиолоил; те, которые являются производными карбоциклических карбоновых кислот, в частности бензоил, толуоил, нафтоил и циннамоил; а также те, которые являются производными гетероциклических карбоновых кислот, в частности фуроил, никотиноил и теноил. Арильная группа может содержать от 1 до 5 заместителей, выбираемых среди тех, что описаны выше.

Гетероарил, составляющий возможно замещенный гетероарил, который обозначается символами R3, R5, R7 и R9, представляет собой 5 -7-членное кольцо или сконденсированное кольцо, включающее в себя от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых среди атомов азота, серы и кислорода. К его типичным примерам относятся тиенил, фурил, пиранил, пирролил, 2H-пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридинил, индолил, тиантренил, хроменил, изохинолил и фталазинил, хотя круг примеров гетероарила ими не ограничен. Более того, входящий в его состав заместитель является тем же самым, что и описанный в отношении арилалкила.

Возможно замещенный арил, который входит в состав возможно замещенного арилалкила, обозначенного символами R5, R11, R7, R13, R9 и R15, является тем же самым, что описан выше, тогда как входящий в его состав алкил, является тем же самым, что и описанный в отношении низшего алкила.

Возможно замещенный гетероарил, который входит в состав возможно замещенного гетероарилалкила, который обозначается символами R5, R7 и R9, представляет собой тот же самый радикал, что описан выше, тогда как входящий в его состав алкил является тем же самым, что и описанный в отношении низшего алкила. Более того, в предпочтительном варианте карбоксизащитная группа, которая входит в состав защищенного карбоксиалкила, который обозначают символами R11, R13 и R15, представляет собой низший алкил, в частности метил или этил, арилалкил, гетероарилалкил или тому подобное.

Арил, входящий в состав арилалкила, является тем же самым, что и описанный выше, тогда как алкил, входящий в его состав, представляет собой ту же самую группу, что описана в отношении низшего алкила. Возможно защищенная карбоксильная группа может быть связана с любым из углеродных атомов алкила. Типичными примерами арилалкила служат бензил, толилметил и нафтилэтил, хотя круг таких его примеров ими не ограничивается. Более того к типичным примерам гетроарилалкила относятся пиридилметил, фурилэтил и тиенилпропил, хотя ими его примеры не ограничиваются.

Примеры фармакологически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением включают в себя соли минеральных кислот, в частности гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты и фосфаты; соли органических кислот, в частности ацетаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты; и соли аминокислот, в частности аргининаты, аспартаты и глутаматы.

Кроме того, производные по настоящему изобретению могут образовывать такие металлсодержащие соли, как соли натрия, калия, кальция и магния. Класс фармакологически приемлемых солей по настоящему изобретению охватывает эти металлсодержащие соли.

Насколько можно видеть из их строения, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде различных оптических изомеров. Более того в зависимости от заместителей они могут существовать также в форме различных геометрических изомеров. Нет необходимости упоминать, что рамками настоящего изобретения охватываются все такие изомеры.

Среди соединений настоящего изобретения предпочтительными являются те, которые отвечают нижеследующей общей формуле (I'):

В вышеприведенной общей формуле (I') значения каждого из символов R1, R2, R3, X, J и p определены выше. Предпочтительными являются, тем не менее, те случаи, когда значения символов R1, R2, R3, X, J и p являются нижеследующими.

Желательно, чтобы одним из символов R1 и R2 был обозначен водородный атом, а другим - низший алкил, более желательно метил, этил или пропил, наиболее желательно метил.

Желательно, чтобы радикал R3 представлял собой возможно замещенный гетероарил, более желательно имидазопиридил, наиболее желательно имидазо(1,2-а)пиридин-6-ил.

Хотя символом J обозначена группа, отвечающая формуле -W1 - NR4 - Z1 - R5 (2), где значения каждого из символов W1, R4, R5 и Z1 определены выше, желательно, чтобы символом W1 была обозначена группа, которая отвечает формуле -COchr11 (4), где наиболее желательным значением символа R11 является водородный атом или низший алкил, наиболее желательно водородный атом.

Желательно, чтобы символом R4 был обозначен водородный атом.

Желательно, чтобы R5 представлял собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, более желательно арил, наиболее желательно нафтил. Желательно, чтобы Z1 был группой, которая отвечает формуле -SO2-.

Среди соединений, отвечающих общей формуле (I), наиболее желательными оптическими изомерами являются те, которые обозначены нижеследующей общей формулой (II)

где значения каждого из символов R1, R2, X и Y определены выше.

Таким образом, наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются такие, которые отвечают нижеследующей общей формуле (III)

Ниже описаны основные методы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Метод получения 1
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, отвечающая формуле (16) где значения символа J определены выше, может быть получено согласно нижеследующему методу:

В соответствии с данным методом целевое соединение (VI) может быть получено конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (IV), с соединением, отвечающим общей формуле (V), или его реакционноспособными производным обычным путем.

Класс реакционноспособных производных соединений формулы (V) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В этом случае, когда соединение (V) используется в свободной форме, процесс конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

Хотя в ходе проведения вышеуказанной реакции можно использовать любой обычный агент конденсации, его предпочтительные примеры охватывают дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N, N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие основания, как карбонат калия и гидроокись натрия.

Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 2
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, отвечающая формуле (17)

где значения каждого из символов W1, Z1, R4 и R5 определены выше, может быть получено в соответствии с нижеследующим методом



где значения каждого из символов R1, R2, R3, R4, R5, W1, Z1 и X определены выше; Q обозначает отщепляющую группу; а символом R20 обозначена защитная группа.

Стадия 1
На этой стадии соединение (IX) получают конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (IV), с соединением, которое отвечает общей формуле (VIII), или его реакционноспособным производным обычным путем.

Реакционноспособные производные соединения (VIII) включают в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В этом случае, когда соединение (VII) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

Предпочтительной защитной группой R20 является трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил, бензоил, фталоил, бензил, триметилсилил и тому подобное, хотя ею может служить любая обычная защитная группа.

Предпочтительная примерами агента конденсации являются дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет осуществления основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включает в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N,N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие основания, как карбонат калия и гидроокись натрия.

Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Стадия 2
На этой стадии проводят конверсию соединения (IX) в соединение, которое отвечает общей формуле (X), согласно обычной технике удаления защитной группы.

В зависимости от той защитной группы, которую необходимо удалить, варьируется техника удаления защитной группы. Так, например, трет.бутоксикарбонил можно удалить в кислых условиях с использованием хлористоводородной, серной или трифторуксусной кислоты; бензилоксикарбонил и бензил можно удалить в условиях гидрогенизации; а ацетил, бензоил и фталоил можно удалить в кислых условиях с использованием хлористоводородной, серной или трифторуксусной кислоты или же в щелочных условиях с использованием гидроокиси натрия, гидразина или тому подобного.

Список защитных групп и условия удаления защитных групп не ограничиваются их соответствующими примерами, которые приведены выше, поскольку их можно с успехом выбирать среди известных защитных групп и условий удаления защитных групп.

Стадия 3
На этой стадии целевое соединение (XII) получают обычным путем, конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (X), с соединением, которое отвечает общей формуле (XI), или с его реакционноспособным производным.

Класс реакционноспособных производных соединения (XI) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В том случае, когда соединение (XI) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

К предпочтительным примерам агентов конденсации относятся дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипропилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N, N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие неорганические основания, как карбонат калия и гидроокись натрия. Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и пиридил.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 3.

Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y обозначает группу, отвечающую формуле \/C=N-(-O-)a-L (18), где значения каждого из символов L и a определены выше, можно получать также в соответствии с нижеследующим методом:


В соответствии с таким методом целевое соединение (XV) получают реакцией конденсации соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XV), или с его кислым аддуктом в присутствии основания.

Предпочтительными основаниями являются пиридин и ацетат натрия.

Предпочтительными растворителями, которые используют в ходе проведения вышеуказнной реакции, являются спирты, в частности метанол, пиридин и вода, хотя при этом может быть использован любой органический растворитель, инертный в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 4
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (18), где значения каждого из символов L и a определены выше, может быть получено также согласно нижеследующему методу:


В соответствии с таким методом целевое соединение (XV) получают реакцией конденсации соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XIV), или с его кислым аддуктом в присутствии кислоты Льюиса.

Предпочтительные примеры кислоты Льюса охватывают хлористый алюминий и четыреххлористый титан.

Предпочтительный растворитель, который используют в ходе реакции конденсации, представляет собой галоидированное вещество, в частности дихлорметан, хотя с этой целью можно применять любой органический растворитель, который инертен в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 5
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (19) \/CH-NH-K, где значения символа K определены выше, может быть также получено в соответствии с нижеследующим методом:

В соответствии с таким методом целевое соединение (XVII) получают восстановлением соединения (XV'), полученного согласно методу получения 3 или 4, обычным путем.

Процесс восстановления можно проводить с использованием обычных средств, например по методу с применением металлгидридного комплекса или каталитической гидрогенизации.

Примеры металлгидридных комплексов включают в себя натрийциангидроборат и натрийборгидрид. Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, служит простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или спирт, в частности метанол. Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Каталитическую гидрогенизацию проводят с использованием обычного катализатора, в частности палладия на угле, окиси платины, никеля Ренея или родия на окиси алюминия. В качестве растворителя в этом случае предпочтительнее использовать спирт, в частности метанол; углеводород, например толуол; простой эфир, в частности тетрагидрофуран; N,N-диметилформамид или этилацетат. Предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 6
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (20) \/CH-W2-NH-Z2-R5, где значения каждого из символов W2, Z2 и R5 определены выше, может быть получено в соответствии с нижеследующим методом:



где значения каждого из символов R1, R2, R3, R5, Z2, W2 и X определены выше; T обозначает отщепляющую группу, в частности атом галогена или гидроксил; R21 обозначает низший алкил; R21' обозначает атом галогена, низший алкил или тому подобное; а S обозначает атом галогена.

Стадия 1
На этой стадии соединение, отвечающее общей формуле (XX), получают реакцией соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XVIII) или (XIX), представляющую собой обычную реакцию Виттига.

Предпочтительными примерами основания являются гидриды щелочных металлов; литийорганические соединения, в частности н-бутиллитий, и алкоксиды щелочных металлов, в частности трет.бутоксид калия.

Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, является простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или полярный апротонный растворитель, в частности N,N-диметилформамид.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -78oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Стадия 2
На данной стадии соединение (XX), полученное на стадии 1, восстанавливают с получением соединения, которое отвечает общей формуле (XXI), обычным путем.

Процесс восстановления можно проводить в использованием обычных средств, например по методу с применением металлгидридного комплекса или каталитической гидрогенизации.

Примеры металлгидридных комплексов включают в себя натрийциангидроборат, натрийборгидрид и литийалюминийгидрид. Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения этой реакции, служит простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или спирт, в частности метанол, а предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Каталитическую гидрогенизацию проводят с использованием обычного катализатора, в частности палладия на угле, окиси платины, никеля Ренея или родия на окиси алюминия. В качестве растворителя в этом случае предпочтительнее использовать спирт, в частности метанол; углеводород, например толуол; простой эфир, в частности тетрагидрофуран; N,N-диметилформамид или этилацетат.

Предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Стадия 3
На этой стадии целевое соединение (XIII) получают обычным путем, конденсацией соединения (XXI), полученного на стадии 2, с соединением, которое отвечает общей формуле (XXII), или с его реакционноспособным производным.

Класс реакционноспособных производных соединения (XXII) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные антигидриды. В том случае, когда соединение (XXII) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

К предпочтительным примерам агентов конденсации относятся дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипропилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лутидин, N,N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие неорганические основания, как карбонат калия и гидроокись натрия. Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 7
Соединение, отвечающее общей формуле (I), может быть получено в форме оптического изомера согласно нижеследующему методу.

Так, например, целевое оптически активное соединение (I*) может быть получено оптическим разделением исходного материала или полупродукта, используемого в соответствии с одним из методов получения с 1 по 6, обычным путем с последующей обработкой полученного таким образом желаемого оптически активного исходного материала или полупродукта в соответствии с методом получения.

По другому варианту целевой оптический изомер (I*) можно получать также путем прямого проведения процесса оптического разделения готового продукта (I) обычным путем.

Процесс оптического разделения можно проводить по любому из обычных методов, примеры которых включают в себя метод с использованием оптически активной кислоты, в частности винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты и тому подобного, метод с использованием вспомогательного агента, в частности гидразинового производного; и метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонны для разделения на оптические изомеры.

Соединение (IV), применяемое при осуществлении вышеприведенных методов получения в качестве исходного продукта, можно получать в соответствии со способом, изложенным в описании к заявке на международный патент WO 93/08168.

Метод получения A

где значения каждого из символов R1, R2, R3 и X определены выше.

В соответствии с таким методом целевое соединение (IV) можно получить восстановлением соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с использованием металлгидридного комплекса или металлгидридного соединения.

Примеры металлгидридные комплексов включают в себя натрийборгидрид и литийалюминийгидрид, хотя предпочтительным металлгидридным соединением является диизобутилалюминийгидрид.

Примерами предпочтительных растворителей, которые используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, служит спирты, в частности метанол, простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, и углеводороды, в частности толуол, хотя с этой целью можно применять любой органический растворитель, инертный в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -78 до 50oC.

Более того, соединение (VI) можно получать восстановлением соединения, отвечающего общей формуле (V), алкоксидом алюминия в спиртовом растворителе. В этом случае в качестве растворителя предпочтительнее применять изопропиловый спирт, а в качестве восстановительного агента предпочтительнее использовать алкоксид алюминия.

Реакционная температура может находится в интервале от комнатной до точки кипения одного из растворителей.

Для иллюстрации эффекта осуществления настоящего изобретения ниже приведен пример фармакологического эксперимента.

Пример фармакологического эксперимента
Эффект расслабления гладкой мышцы образца трахеи, извлеченного у морской свинки
i) Методика проведения эксперимента
Самца морской свинки Хартли весом от 300 до 500 г умерщвляли и отрезали у него шею с последующим извлечением из нее трахеи. Эту трахею вскрывали со стороны, противоположной гладкой мышцы бронха, после чего нарезали круглые среды между хрящами. Такой срез использовали в качестве образца трахеи.

Этот образец подвешивали вертикально в пробирке Магнуса (10 мл), заполненной раствором Кребса-Хеншеляйта при температуре 37oC, и через этот раствор пропускали газовую смесь, которая включала в себя 95% кислорода и 5% углекислого газа. Под нагрузкой в 0,5 г изометрически измеряли изменения в натяжении. После стабилизации образца непосредственно в пробирку Магнуса добавляли 10 мкМ хлористого калия с целью вызвать сжатие образца. После стабилизации силы сжатия также непосредственно в пробирку Магнуса в виде всей порции добавляли испытываемое соединение с целью определить изменения силы натяжения.

Степень (%) расслабления, которое было вызвано добавлением испытываемого соединения, рассчитывали для каждой его концентрации, принимая силу сжатия, вызванного добавлением 10 мкМ хлористого калия, за 100%, что позволяло построить график зависимости реакции расслабления от дозировки. С использованием этого графика рассчитывали концентрацию (EC50), при которой мышца была расслаблена на 50% от ее максимальной степени натяжения.

(ii) Результаты экспериментов
Полученные результаты сведены в таблицу 1, в которой соединения пронумерованы следующим образом:
Соединение 1: 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 2: 2-(N-(p-толуолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 3: 2-(N-(4-фторбензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 4: 2-(N-(4-хлорбензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 5: 2-(N-(4-бромбензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 6: 2-(N-(4-трифторметилбензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 7: 2-(N-(4-метоксибензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 8: 2-(N-(2-метоксибензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 9: 2-(N-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 10: 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метил- 2-(2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамидо)- ацетоксициклогексанкарботиоамид.

Соединение 11: 2-(N-нафталинсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 12: 2-(N-(8-хинолинсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 13: 2-N-(6-изохинолинсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 14: 2-(N-(2-тиофенсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 15: 2-(N-(2-метилпиразол-3-илсульфонил)-глицилокси)- 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 16: 2-(N-бензоилглицил)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 17: 2-(N-(N'-4-бензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 18: 2-(бензолсульфонамидоэтокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 19: (-)-(1S,2R)-2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид, и
Соединение 20: (-)-(1S, 2R)-2-(N-(1-нафталинсульфонил)- глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид.

Из оценки результатов вышеуказанного фармакологического эксперимента совершенно очевидно, что соединение настоящего изобретения проявляет способность открывать калиевые каналы. Таким образом, соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве профилактического и терапевтического средства для лечения заболеваний, против которых эффективно открывающее калиевые каналы действие. Хотя конкретные примеры таких заболеваний охватывают бронхиальную астму; гипертонию; ишемические сердечные заболевания, в частности стенокардию и рак, соединение настоящего изобретения эффективно также при лечении любого заболевания, против которого при лечении и профилактике эффективно открывающее калиевые каналы действие.

Более того, соединение настоящего изобретения обладает пониженной токсичностью и высокой степенью безвредности, что также ценно в этом смысле.

Соединение настоящего изобретения можно вводить в организм в качестве профилактического средства и средства лечения указанных заболеваний перорально или парентерально. Его дозировка не ограничивается конкретным уровнем, а может варьироваться в зависимости от проявляемого пациентом симптома, степенью проявления этого симптома, пола и веса пациента, его чувствительности к действию лекарства; от метода, продолжительности и величины интервалов между введениями в организм; от типа и свойств препарата; от типа вводимого одновременно с этим в организм лекарства и тому подобного. Так, например, когда его вводят перорально, ежедневная дозировка для взрослого пациента обычно составляет приблизительно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительнее от 0,5 до 500 мг, а более предпочтительно от 1 до 10 мг, причем такую дозу вводят в организм в виде от одной до нескольких порций, предпочтительно по одной или двум порциям ежедневно. В том случае, когда его вводят в организм инъекциями, доза составляет от 0,1 до 100 мг/кг. В том же случае, если его применяют в форме препарата для введения ингаляционным путем, ежедневная дозировка для взрослого пациента обычно равна приблизительно от 0,012 до 100 мг, предпочтительнее от 0,05 до 50 мг, а более предпочтительно от 0,1 до 10 мг, причем такую дозу можно вводить в организм в виде от одной до нескольких порций, предпочтительнее один или два раза в день. Препарат для введения в организм ингаляционным путем в соответствии с настоящим изобретением можно приготовить измельчением соединения настоящего изобретения с помощью мельницы и тому подобного, добавлением необходимого количества поверхностно-активного вещества и последующей переработкой приготовленной смеси в препарат для введения в организм при вдыхании согласно обычному методу.

Препараты в соответствии с настоящим изобретением готовят с использованием обычных носителей по обычному методу. Более конкретно твердый препарат для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением готовят добавлением к активнодействующему веществу наполнителя и, если необходимо, связующего материала, агента, придающего рассыпчатость, смазывающего вещества, красителя и/или модификатора с последующим формированием готовой смеси в таблетки, таблетки с покрытием, гранулы или изготовлением порошков или капсул.

К примерам наполнителя относятся лактоза, кукурузный крахмал, сахароза, глюкоза, сорбит, кристаллическая целлюлоза и двуокись кремния; к связующим материалам относятся поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, этилацеллюлоза, метилцеллюлоза, акация, трагакант, желатина, щеллак, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, цитрат кальция, декстрин и пектин; класс смазывающих веществ включает в себя стеарат, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и отвержденные растительные масла; к красителям относятся те продукты, которые законодательно разрешены как фармацевтические добавки; а примерами модификатора служат порошок какао, ментол, ароматические порошкообразные вещества, мятное масло, борнеол и порошкообразная корица. Совершенно очевидно, что при необходимости таблетки и гранулы можно соответственно покрывать сахаром, желатиной и тому подобным. Препараты для инъекций в соответствии с настоящим изобретением готовят по обычному методу добавлением к активнодействующему веществу необходимых количеств регулятора величин pH, буфера, стабилизатора и/или агента, придающего растворимость, с последующей подготовкой смеси к инъекциям для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения в организм.

Ниже приведены примеры воплощения настоящего изобретения, которые позволяют упростить понимание существа настоящего изобретения, хотя рамки настоящего изобретения ими не ограничиваются.

Пример получения 1 2-(4-метилимидазол-1-ил)-циклогексанон

В 1,5 л ацетонитрила добавляли 150 г (1,83 мол.) 4-метилимидазола с последующим добавлением 314 г (2,27 мол.) карбоната калия. Приготовленную суспензию нагревали. Когда температура массы достигла 70oC, в суспензию по каплям в течение 1 ч добавили раствор 267 г (2,02 мол.) 2-хлорциклогексана в 0,7 л ацетонитрила. После завершения операции прикапывания полученную смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего добавили 31,8 г (0,230 мол) карбоната калия и раствор 50,0 г (0,377 мол) 2-хлорциклогексанона в 0,1 л ацетонитрила. Готовую смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 5 ч.

Реакционную смесь охладили льдом и профильтровали. Фильтровальный пирог промыли ацетонитрилом. Фильтрат и промывные жидкости объединили и перегнали в вакууме для удаления из них растворителя. В результате получили 420 г остатка. Этот остаток очистили хроматографической обработкой в колонке [3 кг силикагеля, смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях от 200:1 до 30:1 (содержавшую 0,2% концентрированного водного раствора аммиака)], получив 143 г коричневого маслоподобного продукта. Этот маслоподобный продукт перекристаллизовали из дихлорметана с получением в виде бесцветных кристаллов 87,8 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 27%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,76 (1H, м.), 1,86 (1H, м. ), 2,03 - 2,13 (2H, м.), 2,20 (1H, м.), 2,24 (3H, с.), 2,39 - 2,51 (2H, м.), 2,64 (1H, м.), 4,67 (1H, дд., J=13,0, 5,5 Гц); 6,59 (1H, с.), 7,34 (1H, с.).

Пример получения 2 N-метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)-2- оксоциклогексанкарботиоамид

9,88 г (0,247 мол) гидрида натрия (60%-ная суспензия в масле) суспендировали в 1 л 1,4-диоксана с последующим добавлением 41,4 г (0,232 мол) кетона, полученного согласно примеру получения 1. Полученную смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и образовавшуюся при этом желтую суспензию охладили льдом. Когда температура массы достигла 20oC, в суспензию добавили раствор 17,0 мл (0,0249 мол) метилизоцианата в 70 мл 1,4-диоксана с последующим добавлением 41,4 г (0,232 мол) кетона, полученного согласно примеру получения 1. Полученную смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и образовавшуюся при этом желтую суспензию охладили льдом. Когда температура массы достигла 20oC, в суспензию добавили раствор 17,0 мл (0,249 мол) метилизоцианата в 70 мл 1,4-диоксана с последующим добавлением в суспензию 150 мл N, N-диметилформамида. Образовавшуюся смесь перемешивали при температуре 50oC в течение 1 ч. Приготовленную коричневую суспензию охладили льдом с последующим добавлением 200 мл 2 н. соляной кислоты. Образовавшуюся смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и подвергали экстракционной обработке дихлорметаном (1х2 л, 2х1 л). Объединенные органические фазы промыли водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. В процессе концентрирования в осадок выпали кристаллы. Эти кристаллы выделили фильтрованием. В виде светло-коричневых кристаллов получили 39,2 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 67:).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,76 (1H, м.), 1,88 (1H, м. ), 1,94 - 2,06 (2H, м.), 2,22 (3H, с.), 2,48 - 2,58 (2H, м.), 2,78 (1H, м.), 3,14 (3H, д., J=4,5 Гц), 3,22 (1H, м.), 6,64 (1H, с.), 7,42 (1H, с.), 8,04 (1H, ш.с.).

Пример получения 3 2-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанон

8,98 г магния добавили в 300 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением небольшой порции раствора 22,07 г 6-бромимидазо[1,2-a]пиридина и 21,2 мл 1,2-дибромэтана в 200 мл тетрагидрофурана. Приготовленную смесь нагревали и несколько позже инициировали реакцию. Остаток указанного раствора по каплям добавили в смесь таким образом, чтобы поддерживалось умеренное кипение этой смеси. После завершения прикапывания образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем в нее по каплям добавили 15,8 г 2-метоксициклогексанона в 20 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч с последующим добавлением в нее насыщенного водного раствора хлористого аммония. В приготовленную смесь добавили соляной кислоты и этилацетат. Образовавшуюся водную фазу отделили, подщелачили концентрированным водным раствором аммиака и повергли экстракционной обработке дихлорметаном. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя, получив 24,05 г коричневого маслоподобного продукта. 19,0 г этого маслоподобного продукта растворили в 40 мл дихлорметана и приготовленный раствор по каплям добавили к 60 мл концентрированной серной кислоты, охлаждая массу льдом. Конечную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и вылили в лед. Приготовленную смесь подщелачили концентрированным водным раствором аммиака и подвергали экстракционной обработке хлороформом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях с 40:1 по 20:1), получив маслоподобный продукт. Этот маслоподобный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира с получением в виде порошка кремового цвета 7,4 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 39%).

Температура плавления: 120 - 121,5oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,76 - 2,12 (4H, м.), 2,16 - 2,28 (1H, м.), 2,29 - 2,38 (1H, м.), 2,44 - 2,62 (2H, м.), 3,59 (1H, дд., J= 5,5, 12,4 Гц), 6,95 (1H, дд., J=1,6, 9,3 Гц), 7,52 (1H, дд., J=0,5, 1,3 Гц), 7,57 (1H, д., J=9,3 Гц), 7,60 (1H, д., J=1,3 Гц), 7,94 (1H, дд., J=0,5, 1,3 Гц).

Пример получения 4 2-гидрокси-1-(4-метилимидазол)-1-ил)- N-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

19,09 г N-метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)-2-оксоциклогексанкарботиоамида, полученного согласно изложенному в примере получения 2, суспендировали в 290 мл метанола. Приготовленную суспензию перемешивали с охлаждением льдом, после чего добавили в нее 1,44 г боргидрида натрия. Реакционную смесь проанализировали тонкослойной хроматографией на силикагеле (проявитель: смесь хлороформа с метанолом в соотношении 10:1). Продукт представлял собой смесь, которая включала в себя в качестве основного компонента низкополярный диастереомер (L-форма) и высокополярный диастереомер (M-форма). По истечении 30 мин реакционную смесь сконцентрировали до остаточного объема приблизительно 70 мл с последующим добавлением в нее примерно 200 мл воды. Образовавшийся осадок выделили фильтрованием и промыли водой, получив в форме белого твердого вещества 11,85 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 62%).

Температура плавления: 193 - 195oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,28 (1H, м.), 1,46 - 1,84 (5H, м.), 1,92 (1H, м.), 2,24 (1H, д, J = 0,9 Гц), 2,28 (1H, м.), 2,58 (1H, м. ), 2,58 (1H, м.), 3,08 (3H, д, J = 4,8 Гц), 3,47 (1H, ш.), 4,95 (1H, дд., J = 3,7, 11,2 Гц), 7,11 (1H, дд., J = 0,9 Гц), 7,26 (1H, ш.), 7,98 (1H, с.).

Пример получения 5 2-окси-метил-1-(2-метилимидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид (L-форма)

3,03 г 1-(2-Метилимидазо 1,2-a пиридин-6-ил)-N-метил- 2-оксоциклогексанкарботиоамида суспендировали в 30 мл метанола. Полученную суспензию охладили льдом с последующим добавлением в нее 0,15 г боргидрида натрия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего в нее добавляли 50 мл воды. Нерастворимый материал отделили фильтрованием и перекристаллизовали из этанола, а затем из ацетонитрила, получив в качестве единственного диастереомера в форме белого порошка 1,24 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 41%).

Температура плавления: 238 - 243oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,28 - 1,39 (2H, м.), 1,53 - 1,70 (2H, м.), 1,96 (1H, м.), 2,19 (1H, м.), 2,30 (3H, д, J = 0,7 Гц), 2,49 (1H, м.), 2,91 (1H, д., J = 4,2 Гц), 3,32 (1H, м.), 4,61 (1H, ш.), 4,90 (1H, ш. ), 7,26 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,66 (1H, с), 8,52 (1H, с.), 9,22 (1H, ш.).

Пример получения 6 N-этил-2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид (смесь L- и M-диастереомеров в соотношении приблизительно 5:1)

5,0 г N-Этил-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-2-оксо- циклогексанкарботиоамида суспендировали в 55 мл метанола. Приготовленную суспензию охладили льдом с последующим добавлением в нее 0,25 г боргидрида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего в нее добавили приблизительно 100 мл воды. Выпавшие при этом в осадок кристаллы выделили фильтрованием и проанализировали тонкослойной хроматографией на силикагеле. Этот кристаллический продукт представлял собой смесь, которая включала в себя в качестве основного компонента низкополярный диастереомер (L-форма) и высокополярный диастереомер (M-форма).

Эти кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением в виде белого порошка 2,83 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 56%).

Этот белый порошок состоял из K- и M-диастереомеров в соотношении приблизительно 5:1, но на последующей стадии его использовали без какой-либо дополнительной очистки.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,02, 1,19 (в общем 3H, т. , J = 7,1 Гц), 1,26 - 1,49 (2H, м.), 1,52 - 1,70 (2H, м.), 1,82, 2,00 (в общем 1H, м. ), 2,21, 2,74 (в общем 1H, м.), 2,49, 3,75 (в общем 1H, м.), 3,42 - 3,55 (1H, м.), 3,55 - 3,70 (1H, ш.), 4,28, 4,65 (в общем 1H, м.), 4,89, 6,14 (в общем 1H, ш.), 7,34, 7,37 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,43, 7,47 (в общем 1H, д., J = 9,7 Гц), 7,51, 7,52 (в общем 1H, д., J = 1,3 Гц), 7,93, 7,95 (в общем 1H, с.), 8,45, 8,59 (в общем 1H, м.), 9,34, 10,4 (в общем 1H, ш.).

Пример получения 7 2-окси-N-метил-1-(2-трифторметилимидазо 1,2-a пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид (смесь L- и M-диастереомеров в соотношении приблизительно 4:1)

1,86 г 1-(2-Трифторметилимидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метил-2- оксоциклогексанкарботиоамида суспендировали в 17 мл метанола. Полученную суспензию охладили льдом с последующим добавлением в нее 0,08 г боргидрида натрия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавили в нее воды. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Полученный твердый материал перекристаллизовывали из смеси этилацетата с н-гексаном, получив в виде белого твердого продукта 1,53 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 84%).

Этот твердый продукт состоял из двух диастереомеров в соотношении приблизительно 4:1, но его использовали в ходе проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,18 - 1,32 (1H, м.), 1,44 - 1,98 (5H, м. ), 2,27, 2,04 (в общем 1H, м.), 2,40, 3,01 (в общем 1H, м.), 3,16, 3,34 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 3,38, 5,51 (в общем 1H, дельта 3,38: д. , J = 3,88 Гц, дельта 5,51: ш., исчезающая в D2O), 4,79, 4,32 (в общем 1H, м.), 7,41, 7,01 (в общем 1H, д., J = 9,7 Гц), 7,54, 7,32 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,76, 7,65 (в общем 1H, м.), 8,78, 7,98 (в общем 1H, м.), 8,03, 10,53 (в общем 1H, м.), 7,66 (1H, с.), (1H, с.), 8,52 (1H, с. ), 9,22 (1H, ш.).

Пример получения 8 (-)-(1S,2R)-2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

42,91 г (+)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-2- оксоциклогексанкарботиоамид суспендировали в 500 мл метанола с последующим добавлением при комнатной температуре несколькими порциями 1,70 г боргидрида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего в нее добавили 1 л воды. Образовавшуюся смесь профильтровали с получением в виде фильтровального пирога 35,32 г бледно-желтого порошка. Этот порошок совместно с 47,29 г (+)-дибензоил-D-винной кислоты в горячем состоянии растворили в 1,8 л смеси воды с этанолом в соотношении 1:5. Приготовленному раствору дали постоять при комнатной температуре в течение 12 ч, получив осадок. Этот осадок выделили фильтрованием с получением 21,56 г оранжевых игловидных кристаллов, которые суспендировали в 200 мл воды с последующим добавлением в эту массу 50 мл концентрированного водного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и профильтровали, выделив нерастворимый материал. В результате в виде бледно-оранжевого порошка получили 9,51 г (более 99%) соединения, указанного в заголовке примера (выход: 26%).

Оптическую чистоту определили высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием хиральной колонны.

Условия проведения жидкостной хроматографии:
колонна: CHIRALCEL (зарегистрированный товарный знак) OJ (продукция фирмы "Дайсел кемикал индастриз, лтд.") (250 мм х 4,6 [внутренний диаметр]),
элюент: смесь н-гексана с 2-пропанолом в объемном соотношении 4:1,
температура в колонне: комнатная температура,
расход потока: 1 л/мин,
метод определения: ультрафиолетовое поглощение (254 нм) и
время удерживания: 13,3 мин (123,3 и 31,5 мин в отношении рацемической модификации).

Температура плавления: 244 - 246oC (с разложением).

Удельное вращение [альфа]28D/ -44o (c = 0,68, ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,26 - 1,40 (3H, м.), 1,52 - 1,72 (2H, м. ), 1,93 - 2,02 (1H, м.), 2,15 - 2,25 (1H, м.), 2,47 - 2,55 (1H, м.), 2,92 (3H, д., J = 4,04 Гц), 4,60 - 4,66 (1H, м.), 4,88 - 4,94 (1H, м.), 7,32 (1H, д., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,44 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,51 (1H, д. , J = 1,3 Гц), 7,96 (1H, м.), 8,63 (1H, м.), 9,20 - 9,30 (1H, м.).

Пример получения 9 2-(N-трет. -бутоксикарбонилглицилокси)-1- имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

2,00 г 2-Окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкаботиоамида (M-форма), 2,42 г N-трет.бутоксикарбонилглицина, 2,86 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 0,84 г 4-метиламинопиридина добавили к 35 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим добавлением в нее этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь профильтровали для удаления из нее нерастворившихся материалов. Этилацетатную фазу отделили, промыли водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорэтана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 2,66 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 86%).

Температура плавления: 140 - 142oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,37 (9H, с.), 1,32 - 1,47 (1H, с.), 1,48 - 1,69 (3H, м.), 1,72 - 1,85 (1H, м.), 2,24 - 2,38 (2H, м.), 2,53 - 2,66 (1H, м.), 3,12 (3H, д., J = 3,6 Гц), 3,59 (1H, д., J = 4,8, 1,8 Гц), 3,54 - 3,70 (1H, м.), 3,88 (1H, дд., J = 4,8, 18 Гц), 4,96 - 5,08 (1H, м.), 5,90 - 6,01 (1H, м.), 7,13 (1H, дд., J = 1 Гц, 9,4 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,4 Гц), 7,57 (1H, с.), 7,58 (1H, д., J = 1 Гц), 8,07 (1H, шш.), 8,43 (1H, с.).

Примеры получения с 10 по 20. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 9.

Пример получения 10 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-N'- метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 191 - 193oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,27 (1H, м.), 1,46 (9H, с. ), 1,48 0 1,78 (4H, м.), 2,06 (1H, м.), 2,29 (3H, д., J = 0,9 Гц), 2,38 (1H, м. ), 2,81 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,78 (1H, дд., J = 5,1 Гц, 18,1 Гц), 3,99 (1H, дд., J = 6,4 Гц, 18,1 Гц), 5,00 (1H, ш.), 6,01 (1H, д., 3,7 Гц, 11,7 Гц), 6,77 (1H, ш.), 7,26 (1H, с.), 7,79 (1H, с.).

Пример получения 11 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-N'- этил-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 206 - 210oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,11 (3H, т., J = 7,3 Гц), 1,32 - 1,46 (1H, м.), 1,38 (9H, с.), 1,51 - 1,68 (3H, м.), 1,80 (1H, м.), 2,23 - 2,38 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,53 - 3,75 (3H, м.), 3,91 (1H, дд., J = 6,2 Гц, 17,9 Гц), 5,01 (1H, ш.), 5,99 (1H, дд., J = 2,9, 8,6 Гц), 7,21 (1H, ш. , J = 1,3, 9,5 Гц), 7,41 (1H, ш.), 7,49 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,62 (1H, с.), 7,63 (1H, с.), 8,47 (1H, с.).

Пример получения 12 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-N'- метил-1-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 229 - 233oC (с разложением)
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,34 (9H, с.), 1,40 (1H, м. ), 1,50 - 1,85 (4H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,46 (3H, с.), 2,58 (1H, м.), 3,08 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,62 (1H, дд., J = 5,0, 17,9 Гц), 3,91 (1H, дд., J = 6,0, 17,9 Гц), 4,91 (1H, ш.), 5,95 (1H, дд., J = 3,5, 9,3 Гц), 7,15 (1H, д. , J = 9,7 Гц), 7,37 (1H, с.), 7,39 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,49 (1H, ш.), 8,40 (1H, с.).

Пример получения 13 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси-N'- метил-1-(2-трифторметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 199 - 204oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,34 (9H, с.), 1,37 (1H, м. ), 1,52 - 1,95 (4H, м.), 2,28 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,60 (1H, м.), 3,13 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,63 (1H, дд., J = 5,6, 18,0 Гц), 3,87 (1H, дд., J = 6,0, 18,0 Гц), 5,00 (1H, ш.), 5,99 (1H, дд., J = 2,8, 8,4Гц), 7,37 (1H, дд., J = 1,5, 9,5 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,70 (1H, ш.), 8,48 (1H, с.).

Пример получения 14 2-(N-трет. бутоксикарбонилглицилокси- 1-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,33, 1,41 (в общем 9H, с.), 1,22 - 1,96 (5H, м.), 2,17 - 2,41 (2H, м.), 2,53 - 2,66 (1H, м.), 2,71, 2,77 (в общем 3H, с. ), 3,09 3,11 (в общем 3H, д., J = 4,8 Гц), 3,62, 3,67 (в общем 1H, д., J = 17,9 Гц), 4,01, 4,05 (в общем 1H, д., J = 13,0 Гц), 5,90, 6,14 (в общем 1H, дд., J = 3,5, 8,9 Гц), 7,18, 7,23 (в общем 1H, дд., J = 1,3, 9,5 Гц,), 7,43, 7,50 (в общем 1H, д., J = 9,5 Гц), 7,54 - 7,92 (3H, м. ), 8,48 (1H, с.),
Пример получения 15 2-(N-трет.бутоксикарбонилбета-аланилокси-1- имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 183 - 185oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,30 - 1,46 (1H, м.), 1,41 (9H, с. ), 2,52 - 1,82 (4H, м.), 2,20 (1H, м.), 2,30 - 2,39 (2H, м.), 2,47 (1H, м.), 2,62 (1H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,24 (1H, м.), 3,39 (1H, м.), 4,89 (1H, ш.), 5,97 (1H дд., J = 3,1, 9,5 Гц), 7,46 (1H, ш.), 7,52 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,64 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,68 (1H, с.), 8,56 (1H, с.).

Пример получения 16 2-{-(N-трет.бутоксикарбониламино)- изобутирилокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоазид

Температура плавления: 176 - 178oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,18 - 1,85 (19H, м.), 2,23 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,62 (1H, м.), 3,08 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,98 (1H, ш. ), 5,93 (1H, дд., J = 3,3, 9,5 Гц), 7,24 (1H, м.), 7,48 - 7,68 (4H, м.), 8,56 (1H, ш.).

Пример получения 17 2-(N-трет.бутоксикарбонилаланилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 3:2)

Температура плавления: 176 - 178oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,14 - 1,88 (5H, м.), 1,03, 1,27 (в общем 3H, д., J = 7,1 Гц), 1,35, 1,38 (в общем 9H, с.), 2,20 - 2,41 (2H, м.), 2,56 - 2,68 (1H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,05 - 4,26 (1H, м. ), 4,89, 5,00 (в общем 1H, д., J = 8,0 Гц), 5,99 (1H, дд., J = 3,1, 8,8 Гц), 7,19, 7,21 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,39 - 7,49 (1H, м.), 7,43, 7,47 (в общем (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,58 - 7,64 (2H, м.), 7,67, 7,85 (в общем 1H, ш.), 88,47, 8,50 (в общем 1H, с.).

Пример получения 18 2-(N-трет. бутоксикарбонилфенилаланилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 3:2)

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,18 - 1,82 (5H, м.), 1,33, 1,35 (в общем 9H, с), 2,01 - 2,77 (3H, м.), 2,96 - 3,10 (5H, м.), 4,37, 4,46 (в общем (1H, м.), 4,86, 4,91 (в общем 1H, д., J = 8,6 Гц), 5,83, 5,89 (в общем 1H, м. ), 6,98 - 7,33 (6H, м.), 7,38 - 7,65 (4H, м.), 8,23, 8,54 (в общем 1H, с.).

Пример получения 19 2-(N-трет.бутоксикарбонилпролилокси)- 1,2- (имидазо-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 1:1)

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,20 - 1,94 (18H, м.), 2,12 - 2,70 (3H, м.), 3,04, 3,09 (в общем (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,25 - 3,55 (2H, м. ), 4,26 - 4,33 (1H, м.), 6,07, 6,14 (в общем 1H, м.), 7,09 (1H, м.), 7,15 - 7,24 (1H, м.), 7,55 - 7,70 (3H, м.), 8,59, 8,67 (в общем 1H, с.).

Пример получения 20 2- (N-трет.бутоксикарбонил-бета-бензиласпартилокси)-1- (имидазо-1,2a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 1:1)

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,27 - 1,88 (8H, м.), 1,30, 1,35 (в общем 9H, с.), 2,23 - 2,37 (2H, м.), 2,52 - 2,76 (2H, м.), 2,82 - 2,95 (1H, м.), 3,08, 3,12 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 4,30 - 4,49 (1H, м. ), 4,91 - 5,04 (2H, м.), 5,32, 5,54 (в общем 1H, м.), 5,32, 5,54 (в общем 1H, м.), 5,81, 5,93 (в общем 1H, м.), 7,03 - 7,13 (1H, м.), 7,21 - 7,40 (6H, м.), 7,55 - 7,65 (2H, м.), 8,00 - 8,20 (1H, ш.), 8,47 - 8,52 (1H, м.).

Пример получения 21 2- (N-трет.бутоксикарбонилвалилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

1,0 г 2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, 1,32 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 1,44 г (L)-N-трет.бутоксикарбонилвалина и 0,4 г 4-диметиламинопиридина добавили к 20 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч с последующим добавлением в нее этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Готовую смесь профильтровали с целью удалить нерастворившийся материал. Этилацетатную фазу отделили, промыли водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1), получив в форме белого порошка 0,41 г (25%) слабополярного диастереомера (L-форма) и также в форме белого порошка 0,52 г (31%) сильнополярного диастереомера (M-форма).

Температура плавления: 228 - 229oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 0,55 (3H, ш.д., J = 6,2 Гц), 0,78 (3H, д., J = 6,8 Гц), 1,18 - 1,38 (2H, м), 1,41 (9H, с.), 1,48 - 1,88 (4H, м), 2,29 (1H, м), 2,37 (1H, м), 2,65 (1H, м), 3,08 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,10 (1H, д., J = 4,9 Гц, 9,2 Гц), 4,96 (1H, д., J = 9,2 Гц), 5,95 (1H, м.), 7,24 (1H, м.), 7,39 (1H, ш.), 7,56 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,66 (1H, с.), 7,67 (1H, с.), 8,58 (1H, ш.с.).

Примеры получения с 22 по 24. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 21.

Пример получения 22 2-(N-трет.бутоксикарбонилвалилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

Температура плавления: 248 - 249oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 0,79 (3H, д., J = 6,8 Гц), 0,87 (3H, д., J = 6,8 Гц), 1,20 - 1,34 (1H, м.), 1,37 (9H, с.), 1,51 - 1,69 (3H, м.), 1,78 (1H, м.), 2,00 (1H, м.), 2,24 - 2,40 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,10 (1H, д., J = 4,4 Гц), 3,98 (1H, дд., J = 5,5, 8,4 Гц), 4,82 (1H, д., J = 8,4 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,5, 8,6 Гц), 7,17 (1H, м.), 7,35 (1H, ш.д., J = 9,9 Гц), 7,56 (1H, с.), 7,60 (1H, с.), 7,94 (1H, ш.), 8,45 (1H, ш.с.).

Пример получения 23 2-(N-трет.бутоксикарбонил-O- трет.бутилсерилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Температура плавления: 201 - 205oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,06 (9H, с.), 1,38 (9H, с. ), 1,42 (1H, м.), 1,50 - 1,70 (3H, м.), 1,82 (1H, м.), 2,25 - 2,40 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,11 (3H, д., J = 4,4 Гц), 3,48 (1H, м.), 3,65 (1H, м.), 4,16 (1H, м. ), 5,16 (1H, д., J = 8,2 Гц), 5,93 (1H, м.), 7,10 - 7,21 (1H, м.), 7,29 - 7,36 (1H, м.), 7,54 - 7,65 (2H, м.), 7,79 - 8,10 (1H, м.), 8,41 - 8,50 (1H, м.).

Пример получения 24 2-(N-трет.бутоксикарбонил-O- трет.бутилсерилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

Температура плавления: 219 - 223oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,07 (9H, с.), 1,21 (9H, с. ), 3,34 (1H, м.), 1,50 - 1,62 (2H, м.), 1,68 (1H, м.), 1,90 (1H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,65 (1H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,45 (1H, дд. , J = 3,5, 9,2 Гц), 3,70 (1H, м.), 4,21 (1H, м.), 5,33 (1H, д., J = 8,1 Гц), 5,71 (1H, м.), 7,12 - 7,19 (1H, м.), 7,48 - 7,54 (1H, м.), 7,62 - 7,74 (3H, м.), 8,52 - 8,58 (1H, м.).

Пример получения 25 (+)-(1S,1R)-2- (N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

5,11 г (-)-(1S,2R)-2-окси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамида, 6,2 г N-трет.-бутоксикарбонилглицина, 7,3 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 2,16 г 4-диметиламинопиридина добавили в 60 мл N, N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Выпавший твердый остаток отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме с последующим добавлением в него этилацетата. Приготовленный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси н-гексана с этилацетатом, получив в виде белого порошка 6,89 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 88%).

Температура плавления: 172 - 173oC.

Удельное вращение [альфа]D28/ : +24,3o (c = 0,68, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,37 (9H, с.), 1,32 - 1,47 (1H, с.), 1,48 - 1,69 (2H, м.), 1,72 - 1,85 (1H, м.), 2,24 - 2,38 (2H, м.), 2,53 - 2,66 (1H, м.), 3,12 (1H, д., J = 3,6 Гц), 3,59 (1H, дд., J = 4,8, 18 Гц), 3,54 - 3,70 (1H, м.), 3,88 (1H, дд., J = 4,8, 18 Гц), 4,96 - 5,08 (1H, м. ), 5,90 - 6,01 (1H, м.), 7,13 (1H, дд., J = 1, 9,4 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,4 Гц), 7,57 (1H, с.), 7,58 (1H, д., J = 1 Гц), 8,07 (1H, ш.с.), 8,43 (1H, с.).

Пример получения 26 2-(2-(1-нафталинсульфонамидо)-этокси-1- (имидазо[1,2-a]-пиридин-1-((4-метоксибензилтио)-(метилимино)-метил)- циклогексан

1,31 г 2-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-{(4-метоксибензил)- (метилимино)-метил} -циклогексанола суспендировали в 50 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию охладили до температуры -60oC с последующим добавлением в нее 0,4 г трет.бутоксида калия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, после чего добавили в нее раствор 0,83 г N-(1-нафталинсульфонил)-азиридина. Температуру готовой смеси постепенно довели до 0oC и ее перемешивали с охлаждением льдом в течение 5,5 ч с последующим добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1), получив в виде белого аморфного вещества 0,4 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 19%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,43 (1H, м.), 1,68 (1H, м. ), 1,76 - 1,84 (2H, м.), 2,04 (1H, м.), 2,44 (1H, м.), 2,74 - 21,90 (2H, м. ), 3,01 (1H, м.), 3,33 (1H, д., J = 12,3 Гц), 3,50 (1H, м.), 3,58 (1H, д., J = 12,3 Гц), 3,60 (3H, с.), 3,68 - 3,75 (5H, м.), 4,22 (1H, ш.с.), 4,54 (1H, ш.), 6,50 - 6,56 (2H, м.), 6,61 - 6,67 (2H, м.), 7,15 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,38 - 7,61 (7H, м.), 7,65 (1H, д., J = 1,1 Гц), 8,02 (1H, м.).

Пример получения 27 2-(2-бензолсульфонамидо-этокси)-1- (имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-1-{(4-метоксибензилтио)-(метилимино)- метил}-циклогексан

Вышеуказанное соединение получили аналогично изложенному в примере получения 26, за исключением того, что вместо N-(1-нафталинсульфонил)-азиридина в данном случае использовали N-бензолсульфонилазиридин.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,12 - 1,40 (2H, м.), 1,52 - 1,65 (2H, м.), 1,88 (1H, м.), 2,34 (1H, м.), 2,68 (1H, м.), 2,85 (1H, м.), 2,93 (1H, м. ), 3,33 (1H, д., J = 12,3 Гц), 3,38 (1H, м.), 3,59 (3H, с.), 3,68 - 3,74 (5H, м.), 4,13 (1H, ш.с.), 4,81 (1H, ш.), 6,50 - 6,56 (2H, м.), 6,61 - 6,67 (2H, м.), 7,06 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,41 - 7,50 (3H, м.), 7,56 - 7,66 (1H, м.), 7,90 (1H, м.), 7,94 (1H, дд., J = 1,6, 7,9 Гц), 8,04 (1H, д., J = 8,2 Гц), 8,10 (1H, дд., J = 1,1, 7,3 Гц), 8,42 (1H, д., J = 8,8 Гц).

Пример получения 28 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6- ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

2,43 г 2-(N-трет. бутоксикарбонилглицилокси)-1-(имидазо-[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 9, растворили в 5 мл дихлорметана. Полученный раствор охладили льдом с последующим добавлением в него 5 мл трифторуксусной кислоты. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего в нее добавили смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь подщелачили добавлением карбоната натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Полученный твердый продукт промыли диэтиловым эфиром, получив в виде бледно-желтого порошка 1,71 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 92%).

Этот порошкообразный продукт использовали для проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Примеры получения с 29 по 31. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 28.

Пример получения 29 2-глицилокси-N-метил-1-(метилимидазол-1-) -циклогексанкарботиоамид

Пример получения 30 2-пропилокси-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин- 6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 1:1)

Пример получения 31 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метил-(2-саркозилокси)-циклогексанкарботиоамид

Пример получения 32 2-(бета-бензиласпартилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (единственный диастереомер)

1,10 г 2-(N-третбутоксикарбонил-бета-бензиласпартилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 20, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 5 мл трифторуксусной кислоты. Готовую смесь перемешивали с ее охлаждением льдом в течение 1 ч, после чего добавили в нее воды. Образовавшуюся смесь подщелачили бикарбонатом натрия и подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1), получив в виде бесцветного маслооподобного продукта 0,67 г высокополярного диастереомера (выход: 71%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,41 - 1,74 (1H, м.), 2,21 - 2,33 (2H, м.), 2,52 - 2,77 (3H, м.), 3,11 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,54 (1H, м. ), 5,05 (1H, д., J = 12,3 Гц), 5,09 (1H, д., J = 12,3 Гц), 6,03 (1H, дд., J = 2,9, 7,5 Гц), 7,10 - 7,19 (1H, м.), 7,28 - 7,38 (6H, м.), 7,54 - 7,58 (2H, м.), 7,98 - 8,11 (1H, ш.), 8,41 - 8,45 (1H, м.).

Пример получения 33 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]- пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамиддигидрохлорид

6,0 г 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 9, растворили в 120 мл хлороформа с последующим добавлением в раствор 30 мл 4 н. хлористого водорода в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч с последующим выпариванием досуха. В виде белого порошка получили 5,88 г соединения, указанного в заголовке данного примера. Этот порошок использовали для проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Пример получения 34 (1S,2R)-2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамиддигидрохлорид

12,0 г (+)-(1S,2R)-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 25, растворили в 250 мл хлороформа с последующим добавлением в этот раствор 60 мл 10%-ного раствора хлористого водорода в этилацетате. Приготовленную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и сконцентрировали, после чего добавили в нее этилацетат. Полученную смесь профильтровали для удаления из нее нерастворимых материалов. В виде бледно-оранжевого порошка получили 11,3 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 100%).

Этот порошок использовали в ходе проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Пример получения 35 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)-глицилокси}-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)- N''-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 33, 0,3 г N-трет.-бутоксикарбонилглицина, 0,35 г N,N''-дициклогексилкарбодиимида и 0,23 г N-оксибензотриазола добавили в 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч с последующим добавлением в нее метанола. Образовавшийся нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат сконцентрировали, после чего добавили к нему дихлорметан. Образовавшийся нерастворимый материал отфильтровали и фильтрат очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях от 30:1 до 20:1). Полученный маслоподобный продукт кристаллизовали из ацентонитрила, получив в виде белого порошка 0,67 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 95%).

Температура плавления: 177 - 180oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3: 1,31 - 1,49 (1H, м.), 1,44 (9H, с.), 1,50 - 1,69 (3H, м.), 1,84 (1H, м.), 2,25 (1H, м.), 2,34 (1H, м.), 2,61 (1H, м. ), 3,10 (3H, л., J = 4,6 Гц), 3,64 - 3,84 (3H, м.), 4,04 (1H, дд. , J = 5,7, 17 Гц), 5,18 (1H, ш.), 6,77 (1H, ш.), 7,19 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,60 (1H, с.), 7,67 (1H, с.), 7,84 (1H, ш.), 8,47 (1H, с.).

Пример получения 36 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)- саркозилокси} -1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)-N''- метилциклогексанкарботиоамид

В соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложенной в примере получения 35, с использованием в качестве исходного материала соединения, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 31, получили соединение, указанное в заголовке данного примера.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,21, 1,39 (в общем 9H, с.), 1,18 - 1,85 (5H, м.), 2,12 - 2,40 (2H, м.), 2,51 - 21,74 (1H, м.), 2,78, 2,88 (в общем 3H, с.), 3,04, 3,10 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 3,71 - 4,15 (4H, м.), 5,12, 5,25 (в общем 1H, ш.), 6,02, 6,10 (в общем 1H, дд., J = 3,5, 9,3 Гц), 7,15, 7,25 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,36, 7,77 (в общем 1H, ш.), 7,56, 7,59 (в общем 1H, д., J = 9,5 Гц), 7,63, 7,66 (в общем 1H, д. , J = 1,8 Гц), 7,72, 7,77 (в общем 1H, с.), 8,36, 8,49 (в общем 1H, с.).

Пример 1 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 3 мл дихлорамида с последующим добавлением 0,13 мл пиридина. Полученную смесь перемешивали с охлаждением льдом, после чего по каплям добавили в нее раствор 0,2 мл бензолсульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. По истечении 40 мин в образовавшуюся смесь добавили концентрированный водный раствор аммиака с последующим добавлением воды. Приготовленную массу подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1), кристаллизовали из смеси дихлорметана с этилацетатом и кристаллизовали из этилацетата, получив в виде белых иглоподобных кристаллов 0,49 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 72%).

Температура плавления: 226 - 227oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,38 (1H, м.), 1,51 - 1,81 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,57 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,61 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,42 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд. , J = 3,5, 9,3 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,45 - 7,54 (3H, ш. ), 7,54 - 7,63 (3H, м.), 7,70 (1H, с.), 7,77 - 7,81 (2H, м.), 8,59 (1H, м.).

Пример 2 2-{ N-(2-фурансульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.


0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 2 мл пиридина. Полученную суспензию охладили льдом с последующим добавлением по каплям 0,11 г 2-фуранилсульфонилхлорида. Приготовленную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавили разбавленный водный раствор аммиака. Готовую смесь подвергали экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1) и кристаллизовали из диэтилового эфира, получив в виде бледно-желтого порошка 0,15 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 54%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,38 (1H, м), 1,49 - 1,84 (4H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,58 (1H, м), 3,07 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,81 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,79 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 6,47 (1H, дд., J = 1,8, 3,5 Гц), 6,97 (1H, дд., J = 0,9, 3,5 Гц), 7,15 - 7,27 (2H, м.), 2,46 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,54 (1H, дд., J = 0,9, 1,8 Гц), 7,57 (1H, д., J = 1,1 Гц) 7,59 (1H, ш.), 7,68 (1H, м.), 8,57 (1H, м.).

Пример 3 2-(N-(2-тиофенсульфонил)глицилокси)-1-имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,3 г 2-глицилокси-1-(имидазо 1,2-а пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 3 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,08 мл пиридина. Полученную смесь охладили льдом, после чего добавили в нее 0,17 г 2-тиофенсульфонилхлорида. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавили в нее разбавленный водный раствор аммиака. Конечную смесь подвергали экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1) и полученный маслоподобный продукт кристаллизовали из смеси хлороформа с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде белого порошка получили 0,31 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 72%).

Температура плавления: 143 - 145oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,40 (1H, м.), 1,52 - 1,68 (3H, м), 1,76 (1H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,67 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,80 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,37 (1H, ш. ), 5,98 (1H, дд., J = 3,5, 9,4 Гц), 7,08 (1H, м.), 7,21 (1H, дд. , J = 1,8, 9,5 Гц), 7,40 (1H, ш.), 7,50 - 7,56 (2H, м.), 7,59 (1H, м), 7,64 (1H, м.), 7,70 (1H, с.ш.), 8,56 (1H, м).

Примеры с 4 по 27. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 3.

Пример 4 2-{ N-(о-толуолсульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил] -N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,30 - 1,42 (1H, м.), 1,50 - 1,80 (4H, м. ), 2,14 - 2,22 (1H, м.), 2,32 - 2,40 (1H, м.), 2,42, 2,61 (в общем 3H, с. ), 2,54 - 2,63 (1H, м.), 3,05 - 3,06 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 3,58, 3,60 (в общем 1H, д., J = 17,4 Гц), 3,68, 3,69 (в общем 1H, д., J = 17,4 Гц), 5,52 - 5,66 (1H, ш.), 5,92 - 5,93 (в общем 1H, дд., J = 3,8, 9,3 Гц), 7,13 - 7,18 (1H, м.), 7,25 - 7,87 (8H, м.), 8,58 - 8,63 (1H, м.).

Пример 5 2-{N-(м-толуолсульфонил)глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 206 - 209oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,36 (1H, м.), 1,52 - 1,69 (3H, м. ), 1,76 (1H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,41 (3H, с.), 2,58 (1H, м. ), 3,06 (3H, д., J =4,6 Гц), 3,61 (1H, дд., J = 4,6, 17,9 Гц), 3,71 (1H, дд., J = 5,3, 17,9 Гц), 5,48 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд., J = 3,5, 9,7 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,6 9,5 Гц), 7,36 - 7,42 (2H, м.), 7,49 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,54 - 7,64 (4H, м.), 7,72 (1H, м.), 8,63 (1H, м.).

Пример 6 2-{ N-(п-толуолсульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 216 - 218oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,36 (1H, м.), 1,50 - 1,69 (3H, м. ), 1,74 (1H, м.), 2,16 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,43 (3H, с.), 2,58 (1H, м), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,60 (1H, дд., J = 5,1, 17,6 Гц), 3,70 (1H, дд., J = 5,7, 17,6 Гц), 5,18 (1H, ш.), 5,93 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,28 - 7,32 (2H, м.), 7,45 (1H, ш.), 7,54 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,64 (1H, с.), 7,65 - 7,69 (2H, м.), 7,73 (1H, с.), 8,63 (1H, с.).

Пример 7 2-{N-(2-метоксибензолсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 145 - 148oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,28 - 1,42 (1H, м.), 1,46 - 1,62 (3H, м.), 1,64 - 1,76 (1H, м.), 2,04 - 2,13 (1H, м.), 2,13 - 2,23 (1H, м. ), 2,27 - 2,36 (1H, м.), 2,55 - 2,65 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,52 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,68 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,98 (3H, с.), 5,85 (ш. с. ), 5,89 (дд., J = 3,4, 8,9 Гц), 6,98 - 7,04 (2H, м.), 7,10 (дд., J = 1,7, 9,7 Гц), 7,284 (1H, с.), 7,50 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,51 - 7,59 (1H, м. ), 7,64 (1H, с.), 7,75 (1H, дд., J = 1,7, 8,1 Гц), 8,20 (1H, ш.с.).

Пример 8 2-{N-(4-метоксибензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 214 - 216oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,35 (1H, м.), 1,52 - 1,82 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,60 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,59 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,69 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,86 (3H, с.), 5,78 (1H, дд. , J = 3,7, 9,7 Гц), 6,94 - 6,99 (2H, м.), 7,21 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,51 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,57 (1H, ш.), 7,61 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,70 - 7,75 (3H, м.), 8,65 (1H, м.).

Пример 9 2-{N-(4-фторбензолсульфонил)-глицилокси-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 207 - 210oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,40 (1H, м.), 1,51 - 1,80 (4H, м.), 2,19 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,61 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,55 (1H, ш.), 5,96 (1H, дд. , J = 3,5, 9,2 Гц), 7,15 - 7,21 (2H, м.), 7,22 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,49 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,55 (1H, ш.), 7,60 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,70 (1H, м.), 7,78 - 7,84 (2H, м.), 8,58 (1H, м.).

Пример 10 2-{ N-(4-хлорбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 205 - 206oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,21 - 1,34 (1H, м.), 1,38 - 1,49 (2H, м. ), 1,49 - 1,66 (2H, м.), 2,08 - 2,20 (2H, м.), 2,64 - 2,74 (2H, м.), 2,90 (3H, с.), 3,27 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,60 (1H, д., J = 18,0 Гц), 6,95 (1H, м.), 7,22 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,55 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,57 - 7,65 (4H, ш.), 7,96 (1H, д., J = 0,7 Гц), 8,21 (1H, ш.с.), 8,51 (1H, с.), 9,46 (1H, ш.с.).

Пример 11 2-{ N-(4-бромбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 208 - 210oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,21 - 1,34 (1H, м.), 1,38 - 1,49 (2H, м. ), 1,49 - 1,65 (2H, м.), 2,07 - 2,20 (2H, м.), 2,65 - 2,74 (1H, м. ), 2,90 (3H, д., J = 3,8 Гц), 3,28 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,60 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 5,95 (1H, ш.с.), 7,22 (1H, дд., J = 2,0, 9,7 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,52 - 7,57 (3H, м.), 7,72 - 7,77 (2H, м.), 7,96 (1H, с.), 8,22 (1H с.), 8,50 (1H, с.), 9,46 (1H, ш.с.).

Пример 12 2-{N-(4-цианобензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 215 - 217oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,43 (1H, м.), 1,52 - 1,78 (4H, м.), 2,19 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,54 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,67 (1H, д, J = 17,8 Гц), 3,77 (1H, д. J = 17,8 Гц), 5,99 (1H, дд., J = 3,7, 9,3 Гц), 7,23 - 7,30 (2H, м.), 7,47 (1H, ш.), 7,50 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,60 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,69 (1H, с.), 7,78 - 7,82 (2H, м.), 7,89 - 7,94 (2H, м.), 8,55 (1H, м.).

Пример 13 2-{N-(4-трифторметилбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 214 - 215oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,20 - 1,34 (1H, м.), 1,38 - 1,48 (2H, м.), 1,50 - 1,63 (2H, м.), 2,06 - 2,19 (2H, м.), 2,64 - 2,73 (1H, м. ), 2,90 (3H, д., J = 4,0 Гц), 3,33 (1H, д., J = 18,1 Гц), 3,65 (1H, д., J = 18,1 Гц), 5,95 (1H, ш.с.), 7,22 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,55 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,84 (2H, д., J = 8,3 Гц), 7,93 (2H, д., J = 8,3 Гц), 7,96 (1H, с.), 8,40 (1H, ш.с.), 8,50 (1H, с.), 9,46 (1H, ш. с.).

Пример 14 2-{N-(4-ацетаминобензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,20 - 1,32 (1H, м.), 1,35 - 1,64 (4H, м.), 2,06 (3H, с.), 2,02 - 2,18 (2H, м.), 2,65 - 2,70 (1H, м.), 2,88 (3H, д. , J = 3,5 Гц), 3,19 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,49 (1H, д., J = 18,0 Гц), 5,92 (1H, ш.с.), 7,18 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,40 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,52 (1H, д., J = 2,0 Гц), 7,53 (1H, д., J = 9,0 Гц), 7,67 (1H, д., J = 9,0 Гц), 7,92 (1H, м.), 7,93 (1H, с.), 8,49 (1H, с.), 9,42 (1H, ш.с. ), 10,23 (1H, с.).

Пример 15 2-{N-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 224 - 226oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,28 (1H, м.), 1,38 - 1,48 (2H, м.), 1,50 - 1,66 (2H, м.), 2,11 (1H, м.), 2,69 (1H, м.), 2,90 (3H, д.. J = 4,4 Гц), 3,41 (1H, д., J = 18,1 Гц), 3,69 (1H, д., J = 18,1 Гц), 5,95 (1H, ш. ), 7,19 (1H, дд., J = 1,6, 9,7 Гц), 7,41 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,48 (1H, т. , J = 8,1 Гц), 7,55 (1H, с.), 7,69 (1H, дд., J = 1,5, 8,1 Гц), 7,89 (1H, дд., J = 1,5, 8,1 Гц), 7,96 (1H, с.), 8,47 (2H, с.), 9,46 (1H, ш.).

Пример 16 2-{N-(4-ацетоксибензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,30 - 1,43 (1H, м.), 1,50 - 1,66 (2H, м. ), 1,67 - 1,82 (2H, м.), 2,15 - 2,23 (1H, м.), 2,33 (3H, с.), 2,34 - 2,40 (1H, м.), 2,54 - 2,63 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,5 Гц), 3,62 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 3,70 (1H, д., J = 18,0 Гц), 5,95 (1H, дд., J = 8,0, 3,5 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,12 - 7,34 (2H, м.), 7,44 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,56 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,64 - 7,72 (2H, м.), 7,73 - 7,89 (2H, м.), 8,59 (1H, с.).

Пример 17 2-{N-(4-метокситиобензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CD3OD): 1,37 - 1,48 (1H, м.), 1,53 - 1,62 (2H, м. ), 1,72 - 1,81 (2H, м.), 2,36 - 2,51 (2H, м.), 2,51 (3H, с.), 2,75 - 2,82 (1H, м.), 3,00 (3H, с.), 3,37 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,43 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 6,27 - 6,31 (1H, м.), 7,30 - 7,34 (2H, м.), 7,47 - 7,53 (2H, м.), 7,79 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,98 (1H, д., J = 2,0 Гц), 8,23 (1H, ш. с.), 8,24 (1H, дд., J = 9,5, 1,5 Гц), 8,91 (1H, ш.с.).

Пример 18 2-{N-(4-нитробензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CD3OD): 1,35 - 1,46 (1H, м.), 1,46 - 1,7 (4H, м. ), 2,26 - 2,36 (2H, м.), 2,59 - 2,67 (1H, м.), 2,98 (3H, с.), 3,43 (1H, д.. J = 18,0 Гц), 4,87 (2H, с.), 6,09 (1H, м.), 7,40 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,45 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,52 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,83 (1H, ш.с.), 7,87 - 7,91 (2H, м.), 8,28 - 8,32 (2H, м.), 8,55 (1H, ш.с.).

Пример 19 2-{N-(3-нитробензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,40 - 1,64 (4H, м.), 1,65 - 1,76 (1H, м.), 2,18 - 2,27 (1H, м.), 2,32 - 2,39 (1H, м.), 2,50 - 2,59 (1H, м. ), 3,04 (3H, д., J = 5,0 Гц), 3,66 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,86 (1H, д., J = 18,0 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 8,0, 3,0 Гц), 7,24 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,29 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,44 (1H, дд., J = 8,0, 8,0 Гц), 7,86 - 7,92 (1H, м. ), 8,10 (1H, ддд., J = 8,0, 1,5, 1,0 Гц), 8,37 (1H, ддд., J = 8,0, 2,0, 1,0 Гц), 8,48 (1H, ш.с.), 8,51 - 8,53 (1H, м.).

Пример 20 2-{N-(2-нитробензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CD3OD): 1,34 - 1,46 (1H, м.), 1,46 - 1,76 (4H, м. ), 2,27 - 2,38 (2H, м.), 2,60 - 2,68 (1H, м.), 2,97 (3H, с.), 3,57 (1H, д., J = 18,5 Гц), 3,78 (1H, д., J = 18,5 Гц), 4,87 (2H, с.), 6,10 (1H, м. ), 7,38 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,44 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,53 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,70 - 7,85 (4H, м.), 8,51 - 8,55 (1H, м.), 8,54 (1H, ш.с.).

Пример 21 2-{N-(фторбензолсульфонил)-глициклокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 199 - 200oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,20 - 1,32 (1H, м), 1,37 - 1,48 (2H, м. ), 1,48 - 1,66 (2H, м.), 2,07 - 2,20 (2H, м.), 2,65 - 2,75 (1H, м. ), 2,89 (3H, д., J = 4,2 Гц), 3,40 (1H, д., J = 18,3 Гц), 3,76 (1H, д. , J = 18,3 Гц), 5,94 (1H, ш.с.), 7,20 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,28 - 7,46 (3H, м.), 7,55 (1H, с.), 7,59 (1H, д.т., J = 1,5, 7,7 Гц), 7,63 - 7,70 (1H, м.), 7,96 (1H, с.), 8,38 (1H, ш.с.), 8,56 (1H, с.), 9,41 (1H, ш.с.).

Пример 22 2-{N-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 200 - 202oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта CDCl3): 1,34 - 1,46 (1H, м.), 1,46 - 1,64 (3H, м. ), 1,68 - 1,79 (1H, м.), 1,98 (1H, ш.), 2,17 - 2,26 (1H, м.), 2,30 - 2,38 (1H, м.), 2,55 - 2,64 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,65 (1H, д. , J = 17,9 Гц), 3,77 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,97 (1H, дд., J = 3,1, 5,97 Гц), 7,16 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,43 - 7,50 (3H, м.), 7,62 (1H, с.), 7,95 (1H, д., J = 2,2 Гц), 8,07 (1H, ш.), 8,54 (1H, с.).

Пример 23 2-{N-(4-хлор-3-нитробензолсульфонил)глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,40 - 1,55 (2H, м.), 1,55 - 1,65 (2H, м.), 1,67 - 1,77 (1H, м.), 2,18 - 2,27 (1H, м.), 2,31 - 2,39 (1H, м.), 2,50 - 2,58 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 5,0 Гц), 3,65 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,82 (1H, д., J = 18,0 Гц), 6,03 (1H, дд., J = 8,0, 3,0 Гц), 7,26 (2H, м. ), 7,41 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,58 (1H, с.), 7,67 (1H, д., J = 8,0 Гц), 7,88 (1H, ш.с.), 7,89 (1H, дд., J = 8,0 2,0 Гц), 8,17 (1H, д., J = 2,0 Гц), 8,46 (1H, с.).

Пример 24 2-{N-(2-метилпиразол-3-илсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 193 - 194oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта CDCl3): 1,43 (1H, м.), 1,50 - 1,79 (4H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,54 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,64 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,77 (1H, д., J = 17,9 Гц), 4,07 (3H, с.), 6,01 (1H, дд., J = 3,5, 8,9 Гц), 6,66 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,25 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,27 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,44 - 7,54 (2H, м.), 7,58 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,67 (1H, м.), 8,52 (1H, м.).

Пример 25 2-{ N-(2-нафталинсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил) -N'метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 212 - 214oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,33 (1H, м.), 1,48 - 1,70 (4H, м.), 2,08 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,55 (1H, м)., 3,03 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,64 (1H, дд. , J = 3,7, 17,8 Гц), 3,75 (1H, дд., J = 5,3, 17,8 Гц), 5,38 (1H, ш.), 5,91 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 7,17 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,43 (1H, ш.), 7,52 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,59 - 7,65 (2H, м.), 7,67 (1H, дд., J = 1,5, 7,0 Гц), 7,72 (1H, с.), 7,76 (1H, дд., J = 1,8, 8,6 Гц), 7,90 - 7,98 (3H, м.), 8,37 (1H, д., J = 1,8 Гц), 8,61 (1H, с.).

Пример 26 2-{ N-(1-нафталинсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил) -N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 158 - 160oC
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,20 - 1,27 (1H, м.), 1,34 - 1,40 (2H, м. ), 1,46 - 1,56 (2H, м.), 2,00 - 2,08 (2H, м.), 2,61 - 2,68 (1H, м. ), 2,89 (1H, д., J = 4,0 Гц), 3,29 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,58 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 5,90 (1H, ш.с.), 7,16 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,53 - 7,57 (2H, ш.), 7,63 - 7,70 (2H, м.), 7,85 - 7,89 (1H, м. ), 7,96 (1H, с.), 8,06 - 8,09 (1H, ш.), 8,19 (1H, д., J = 8,0 Гц), 8,44 - 8,49 (2H, м.), 8,53 - 8,56 (1H, м.), 9,44 (1H, ш.с.).

Пример 27 2-(N-бензилсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,25 - 1,38 (1H, м.), 1,50 - 1,67 (2H, м.), 1,77 - 1,84 (1H, м.), 1,9 - 2,1 (1H, ш.с.), 2,18 - 2,23 (1H, м. ), 2,31 - 2,40 (1H, м.), 2,56 - 2,63 (1H, м.), 3,01 (3H, д., J = 4,5 Гц), 3,46 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 3,52 (1H, д., J = 18,0 Гц), 4,18 (1H, д., J = 14,0 Гц), 4,23 (1H, д., J = 14,0 Гц), 5,80 (1H, ш.с.), 5,92 (1H, дд., J = 9,0, 3,5 Гц), 7,13 (1H, дд., J = 10,0, 2,0 Гц), 7,33 (1H, д., J = 10,0 Гц), 7,35 (5H, м. ), 7,46 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,62 (1H, с.), 7,95 (1H, ш.с.), 8,55 (1H, с.).

Пример 28 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,3 г 2-глицилокси-N-метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)- циклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 29, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением в этот раствор 0,13 мл триэтиламина. Полученную смесь охладили льдом, после чего по каплям добавили в нее раствор 0,12 мл бензолсульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. По истечении 1 ч в образовавшуюся смесь добавили 5 мл концентрированного водного раствора аммиака, а затем добавили воды. Конечную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40 : 1). Полученный маслоподобный продукт кристаллизовали из смеси этилацетата с н-гексаном, получив в форме белого порошка 0,24 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 55%).

Температура плавления: 201 - 202oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,28 (1H, м.), 1,46 (1H, м. ), 1,53 - 1,75 (3H, м.), 1,90 (1H, м.), 2,29 (3H, д., J = 0,7 Гц), 2,36 (1H, м. ), 2,73 (1H, м), 3,00 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,73 (3H, дд., J = 4,0, 18,1 Гц), 3,83 (1H, дд. , J = 5,1, 18,1 Гц), 5,22 (1H, ш.), 5,95 (1H, дд., J = 3,8, 11,9 Гц), 6,77 (1H, ш.), 6,93 (1H, с.), 7,51 - 7,56 (3H, м.), 7,60 (1H, м.), 7,78 (1H, с.), 7,82 - 7,87 (2H, м.).

Пример 29 2-(N-бензолсульфонилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке данного примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 3, с использованием в качестве исходного материала соединения, полученного согласно изложенному в примере получения 30.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,22 (1H, м.), 1,53 - 2,05 (8H, м. ), 2,10, 2,30 (в общем 1H, м.), 1,41 - 2,52 (1H, м.), 2,63 - 2,78 (1H, м. ), 3,02, 3,21 (в общем 1H, м.), 3,08, 3,09 (в общем 3H, д., J = 4,8 Гц), 3,29, 3,56 (в общем 1H, м.), 4,19, 4,24 (в общем 1H, дд., пик дельта - 4,19, J = 3,3 8,8 Гц), пик дельта - 4,24, J = 2,6, 8,2 Гц), 5,80, 5,91 (в общем 1H, дд., J = 3,7, 11,0 Гц), 7,17, 7,20 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,39, 7,73 (в общем 1H, ш.), 7,51 - 7,68 (4H, м.), 7,76 - 8,04 (3H, м. ), 8,87, 9,14 (в общем 1H, с.).

Пример 30 2-(N-бензолсульфонил-бета-бензил-аспартилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке данного примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 3 с использованием в качестве исходного материала соединения, полученного согласно изложенному в примере получения 32.

Температура плавления: 109 - 114oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,33 (1H, м.), 1,48 - 1,65 (3H, м. ), 1,78 (1H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,58 (1H, дд., J = 5,3, 17,0 Гц), 2,65 (1H, м.), 2,78 (1H, дд., J = 4,8, 17,0 Гц), 3,08 (3H, д. , J = 4,8 Гц), 4,21 (1H, ш.), 4,92 (1H, д., J = 12,0 Гц), 4,99 (1H, д., J = 12,3 Гц), 5,90 (1H, дд., J = 3,1, 9,0 Гц), 6,14 (1H, ш.), 7,12 (1H, ддд., J = 2,0, 4,8, 9,6 Гц), 7,22-7,26 (2H, м.), 7,30 - 7,37 (3H, м.), 7,43 - 7,49 (2H, м. ), 7,53 - 7,60 (2H, м.), 7,71 - 7,79 (3H, м.), 7,82 (1H, ш.), 8,74 (1H, ш.с.).

Пример 31 2-(N-бензолсульфонилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин- 6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь в соотношении приблизительно 3:1)

0,73 г 2-(N-трет. бутоксикарбонилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин- 6-ил-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 17, растворили в 10 мл хлороформа с последующим добавлением 10 мл 9%-ного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем перегонкой удалили из нее растворитель, получив белое аморфное вещество. Это аморфное вещество растворили в 4 мл пиридина, а затем в этот раствор добавили 0,41 мл бензолсульфонилхлорида. Приготовленную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем в нее добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую смесь высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,33 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 41%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 0,89, 1,18 (в общем 3H, д., J = 7,1 Гц), 1,29 - 1,84 (5H, м.), 2,04 - 2,41 (2H, м.), 2,53 - 2,65 (1H, м. ), 3,05, 3,07 (в общем 3H, д., J = 4,8 Гц), 3,82 - 3,93 (1H, м.), 5,53 - 5,70 (1H, м.), 5,88 - 5,94 (1H, м.), 7,17 - 7,19 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,43 - 7,52 (3H, м.), 7,54 - 7,82 (6H, м.), 8,44, 8,73 (в общем 1H, с.).

Пример 32 2-{ N-(1-нафталинсульфонилаланилокси)-бета-аланилокси} - 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Соединение, указанное в заголовке данного примера, получили аналогично вышеизложенному в примере 31, за исключением того, что в данном случае в качестве исходного материала было использовано соединение, полученное согласно изложенному в примере получения 15, а также того, что вместо бензолсульфонилхлорида при этом использовали 1-нафталинсульфонилхлорид.

Температура плавления: 136 - 141oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,41 (1H, м.), 1,53 - 1,71 (4H, м.), 2,13 (1H, м.), 2,29 - 2,48 (3H, м.), 2,55 (1H, м.), 3,08 (2H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,6 Гц), 5,46 (1H, H, т., J = 6,6 Гц), 6,01 (1H, дд., J = 3,1, 9,0 Гц), 7,24 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,46 (1H, ш.), 7,50 - 7,56 (2H, м. ), 7,59 - 7,72 (4H, м.), 7,95 (1H, дд., J = 0,9, 8,2 Гц), 8,08 (1H, д. , J = 8,2 Гц), 8,20 (1H, дд., J = 1,3, 7,3 Гц), 8,50 (1H, м.), 8,58 (1H, д., J = 8,8 Гц).

Пример 33 2-(N-(1-бензолсульфонилааланилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

1,88 г 2-(N-трет.бутоксикарбонилфенилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 18, растворили в 10 мл дихлорметана с последующим добавлением в раствор 10 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего в нее добавили смеси воды со льдом. Готовую смесь подщелачивают карбонатом натрия и подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель, получив бледно-желтое аморфное вещество. Это аморфное вещество растворили в 15 мл дихлорметана, а затем добавили в этот раствор 0,54 мл триэтиламина. Образовавшуюся смесь охладили до температуры -30oC с последующим добавлением по каплям раствора 0,5 мл бензолсульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. Температуру конечной смеси постепенно довели до 0oC и ее перемешивали при этой температуре в течение 7 ч с последующим добавлением в нее разбавленного раствора аммиака. Готовую смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке на силикагеле (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях от 50: 1 до 40: 1), получив в виде белого порошка 0,06 г (3%) слабополярного диастереомера (L-форма) и 0,10 г (55%) сильнополярного диастереомера (M-форма).

Температура плавления: 139 - 144oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,28 (1H, м.), 1,56 - 1,72 (4H, м.), 2,00 (1H, м.), 2,39 (1H, м.), 2,60 - 2,82 (3H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,07 (1H, м.), 4,92 (1H, д., J = 9,2 Гц), 5,84 (1H, дд., J = 3,51, 9,3 Гц), 6,84 - 6,89 (2H, м.), 7,13 - 7,22 (4H, м.), 7,39 - 7,48 (3H, м.), 7,51 - 7,66 (5H, м.), 7,71 (1H, с.), 8,58 (1H, м.).

Пример 34 2-(бензолсульфонилфенилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Указанное в заголовке соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 33.

Температура плавления: 202 - 205oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,25 (1H, м.), 1,53 - 1,89 (4H, м. ), 2,24 (1H, м.), 2,39 (1H, м.), 2,63 (1H, м.), 2,71 (3H, дд., J = 8,8, 15,2 Гц), 3,01 (1H, дд., J = 6,4, 15,2 Гц), 3,02 (2H, д., J = 4,8 Гц), 4,04 (1H, м.), 4,74 (1H, м.), 5,86 (1H, дд., J = 4,0, 10,6 Гц), 6,86 - 6,91 (2H, м.), 7,12 - 7,23 (4H, м.), 7,30 (1H, м.), 7,38 - 7,44 (2H, м.), 7,52 - 7,62 (4H, м.), 7,64 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,83 (1H, с.), 8,83 (1H, м.).

Пример 32 2-{N-(N'-бензолсульфонилглицил)-глицилокси}- 1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамид

0,56 г 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)-глицилокси}- 1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 35, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали с охлаждением льдом в течение 1 ч, после чего в нее добавили смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь подщелачили добавлением карбоната натрия и подвергли экстракционной обработке смесью хлороформа с метанолом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель, получив бледно-желтое аморфное вещество. Это аморфное вещество суспендировали в 4 мл дихлорметана, а затем добавили 0,97 мл пиридина. Конечную смесь охладили льдом с последующим добавлением в нее по каплям раствора 0,15 мл бензолсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. По истечении 1 ч в готовую смесь добавили разбавленный водный раствор аммиака, а затем ее подвергли экстракционной обработке хлороформом. Для удаления растворителя хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния. Остаток очистили хроматографический обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30: 1). Полученное маслоподобное вещество кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром и перекристаллизовали из смеси этанола с водой, получив в виде белого порошка 0,19 г соединения, указанного в заголовке данного примера.

Температура плавления: 140 - 142oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,25 (1H, м.), 1,50 - 1,72 (3H, м.), 1,88 (1H, м.), 2,23 - 2,39 (2H, м.), 2,72 (1H, м.), 3,10 (3H, д., J = 4,7 Гц), 3,48 (2H, ш.), 3,82 (1H, дд., J = 5,3, 17,9 Гц), 4,09 (1H, дд., J = 6,2, 17,9 Гц), 5,92 (1H, дд., J = 3,3, 9,3 Гц), 6,13 (1H, ш.), 7,06 (1H, т., J = 6,8 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,5, 9,7 Гц), 7,45 - 7,64 (7H, м.), 7,69 - 7,76 (2H, м.), 8,56 (1H, м.).

Пример 36 2-{N-(N'-бензолсульфонилглицил)-саркозилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамид

0,68 г 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)-саркозилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил N''-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по изложенному в примере получения 36, растворили в 10 мл хлороформа с последующим добавлением 30 мл 7%-ного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, после чего добавили в нее диэтиловый эфир. Образовавшуюся смесь профильтровали для удаления из нее нерастворимого материала. В результате получили бледно-желтый порошок.

Этот порошок суспендировали в 4 мл дихлорметане с последующим добавлением 0,6 мл триэтиламина. Конечную смесь охладили до температуры -15oC, а затем по каплям в нее добавили раствор 0,18 мл бензолсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Приготовленную смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавили в нее разбавленный водный раствор аммиака. Готовую смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой из нее удалили растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,53 г соединения, указанного в заголовке примера (общий выход: 73%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,38 - 1,86 (5H, м.), 2,23 - 2,36 (2H, м.), 2,48 - 2,59 (1H, м.), 2,64 - 2,69 (в общем 3H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,60 3,66 (в общем 1H, д., J = 16,1 Гц), 3,62, 3,72 (в общем 1H, д. , J = 16,1 Гц), 3,75, 3,88 (в общем 1H, д., J = 16,8 Гц), 3,81, 3,94 (в общем 1H, д., J = 16,8 Гц), 5,60, 5,76 (в общем 1H, ш.), 6,07, 6,19 (в общем 1H, дд., J = 3,1, 8,1 Гц), 7,21 - 7,26 (1H, м.), 7,40 - 7,62 (5H, м. ), 7,65, 7,69 (в общем 1H, с), 7,77 - 7,90 (3H, м.), 8,29, 8,38 (в общем 1H, с.).

Пример 37 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,48 г (2-(N-трет.-бутоксикарбонилглицилокси)-N'-этил-1-)имидазо [1,2-a] пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамида, подученного согласно изложенному в примере получения 11, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь охлаждали льдом в течение 30 мин, после чего добавили в нее смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь подщелачивали добавлением карбоната натрия и подвергали экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель, получив бледно-желтый аморфный продукт. Этот аморфный продукт суспендировали в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,15 мл триэтиламина. Конечную смесь охладили до температуры -30oC, а затем в нее по каплям добавили раствор 0,14 мл бензолсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего в нее добавили разбавленный водный раствор аммиака. Приготовленную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,26 г соединения, указанного в заголовке данного примера (общий выход: 52%).

Температура плавления: 206 - 208oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,07 (3H, т., J = 7,3 Гц, 1,38 (1H, м.), 1,46 - 1,80 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,55 (1H, м. ), 2,55 (1H, м.), 3,47 - 3,71 (3H, м.), 3,73 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,32 (1H, ш.), 5,96 (1H, дд., J = 3,5, 9,2 Гц), 7,18 (1H, ш.), 7,21 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,47 - 7,62 (4H, м.), 7,63 (1H, м.), 7,71 (1H, м.), 7,76 - 7,82 (2H, м.), 8,57 (1H, м.).

Примеры с 38 по 46. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично вышеизложенному в примере 37.

Пример 38 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,36 (1H, м.), 1,49 - 1,77 (4H, м.), 2,15 (1H, м.), 2,34 (1H, м.), 2,44 (3H, д., J = 0,5 Гц), 2,54 (1H, м. ), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,60 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,33 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 7,13 (1H, дд., J = 1,8, 9,54 Гц), 7,39 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,43 - 7,54 (4H, м.), 7,59 (1H, м.), 7,77 - 7,82 (2H, м.), 8,49 (1H, м.).

Пример 39 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(2- трифторметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 223 - 224oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,32 (1H, м.), 1,46 - 1,70 (3H, м. ), 1,78 (1H, м.), 2,19 (1H, м), 2,40 (1H, м.), 2,60 (1H, м.), 3,08 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,63 (1H, дд., J = 5,8, 17,9 Гц), 3,75 (1H, дд., J = 6,0, 17,9 Гц), 5,05 (1H, дд., J = 5,8, 6,0 Гц), 5,95 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 7,35 (1H, дд., J = 1,8, 9,9 Гц), 7,45 (1H, ш.), 7,49 - 7,64 (4H, м.), 7,76 - 7,71 (2H, м.), 8,02 (1H, с), 8,67 (1H, с.),
Пример 40 2-(N-нафталинсульфонилглицилокси)-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 0,97 (3H, т., J = 7,0 Гц), 1,18 - 1,28 (1H, м.), 1,32 - 1,40 (2H, м.), 1,44 - 1,56 (2H, м.), 1,98 - 2,14 (2H, м.), 2,62 - 2,70 (1H, м.), 3,24 - 3,50 (2H, м.), 3,54 - 3,60 (2H, м.), 5,88 (1H, м.), 7,17 (1H, дд., J = 10,0, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д., J = 10,0 Гц), 7,53 - 7,57 (2H, м.), 7,63 - 7,69 (2H, м.), 7,86 (1H, дд., J = 7,5 - 1,0 Гц), 7,96 (1H, с.), 8,06 - 8,08 (1H, м.), 8,19 (1H, д., J = 8,0 Гц), 8,44 - 8,47 (2H, м.), 8,54 (1H, м.), 9,42 (1H, м.).

Пример 41 2-(N-нафталинсульфонилглицилокси-1-(метилимидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,17 - 1,26 (1H, м.), 1,32 - 1,39 (2H, м. ), 1,44 - 1,54 (2H, м.), 1,96 - 2,10 (2H, м.), 2,31 (3H, с.), 2,60 - 2,68 (1H, м.), 2,88 (3H, д., J = 3,5 Гц), 3,27 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,56 (1H, д., J = 18,0 Гц), 5,89 (1H, м.), 7,10 (1H, дд., J = 10,0, 2,0 Гц), 7,26 (1H, д. , J = 10,0 Гц), 7,55 (1H, дд., J = 8,0, 7,5 Гц), 7,63 - 7,70 (3H, м. ), 7,89 (1H, дд., J = 7,5, 1,0 Гц), 8,06 - 8,08 (1H, м.), 8,19 (1H, д. , J = 8,0 Гц), 8,32 (1H, с.), 8,35 - 8,45 (1H, ш.), 8,54 - 8,56 (1H, м.), 9,42 (1H, ш.).

Пример 42 2-{ N-(8-хинолинсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 149 - 152oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,28 (1H, м.), 1,52 - 1,73 (3H, м. ), 1,82 (1H, м.), 2,14 (1H, м.), 2,41 (1H, м.), 2,63 (1H, м.), 3,08 (3H, д. , J = 4,8 Гц), 3,63 - 3,77 (2H, м.), 5,80 (1H, дд., J = 3,8, 10,4 Гц), 6,86 (1H, т., J = 6,2 Гц), 7,14 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,53 (1H, ш. ), 7,54 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,59 (1H, дд., J = 4,4, 8,4 Гц), 7,63 (1H, м. ), 7,83 (1H, с.), 8,08 (1H<дд., J = 1,5, 8,4 Гц), 8,28 - 8,35 (2H, м.), 8,83 (1H, с.), 9,01 (1H, дд., J = 1,5, 4,4 Гц).

Пример 43 2-{2-(N-бензолсульфониламино)-изобутирилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 211 - 214oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,23 (3H, с.), 1,24 (3H, с. ), 1,28 (1H, м.), 1,52 - 1,77 (3H, м.), 1,98 (1H, м.), 2,31 (1H, м.), 2,39 (1H, м.), 2,70 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,8 Гц), 5,08 (1H, с.), 5,96 (1H, дд. , J = 3,7, 9,9 Гц), 7,16 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,36 (1H, ш.), 7,47 - 7,53 (2H, м.), 7,57 (1H, м.), 7,61 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,64 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,81 - 7,88 (2H, м.), 7,89 (1H, с.), 8,83 (1H, м.).

Пример 44 2-(N-бензолсульфонилсерилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 203 - 205oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,45 - 1,78 (4H, м.), 1,85 (1H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,40 (1H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,50 (1H, дд, J = 4,0, 11,5 Гц), 3,89 (1H, м.), 3,95 (1H, дд., J = 2,2, 11,5 Гц), 5,55 (1H, ш.), 6,00 (1H, дд., J = 3,8, 11,2 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,48 - 7,56 (3H, м.), 7,58 - 7,65 (3H, м.), 7,82 - 7,86 (2H, м.), 7,93 (1H, с.), 8,98 (1H, ш.).

Пример 45 2-(N-бензолсульфонилвалилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

Температура плавления: 207 - 208oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 0,20 (3H, ш.д., J = 6,8 Гц), 0,70 (3H, д., J = 6,8 Гц), 1,20 - 1,54 (6H, м.), 2,20 (1H, м.), 2,26 (1H, м. ), 2,50 (1H, м. ), 3,07 (3H, д.. J = 4,8 Гц), 3,57 (1H, дд., J = 4,0, 9,9 Гц), 5,34 (1H, д.. J = 9,9 Гц), 5,88 (1H, дд., J = 3,1, 7,0 Гц), 7,16 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,37 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,44 - 7,50 (2H, м.), 7,52 - 7,58 (2H, м.), 7,60 (1H, д., J = 1,8 Гц), 7,75 - 7,82 (3H, м.), 8,32 (1H, с.).

Пример 46 2-(N-бензолсульфонилвалилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Температура плавления: 204 - 207oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 0,67 (3H, д., J = 6,4 Гц), 0,68 (3H, д., J = 6,4 Гц), 1,33 (1H, м.), 1,48 - 1,64 (3H, м.), 1,77 (1H, м. ), 1,96 (1H, м.), 2,24 - 2,37 (2H, м.), 2,62 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,58 (1H, м.), 5,27 (1H, д., J = 9,0 Гц), 5,89 (1H, дд., J = 3,3, 9,0 Гц), 7,12 (1H, м.), 7,38 - 7,49 (3H, м.), 7,53 - 7,60 (2H, м.), 7,72 - 7,84 (4H, м.), 8,67 (1H, с.).

Пример 47 2-(N-бензолсульфониласпартилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,55 г 2-(N-бензолсульфонил-бета-бензиласпартилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно изложенному в примере 30, растворили в 5 мл диоксана с последующим добавлением 5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в нее добавили воду и бензол. Водную фазу отделили, ее величину pH довели добавлением разбавленной соляной кислоты до уровня приблизительно 5 и подвергли экстракционной обработке смесью хлороформа с этанолом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток растворили в этаноле, после чего добавили в раствор активированный уголь. Образовавшуюся смесь профильтровали и фильтрат сконцентрировали. Этот концентрат кристаллизовали из диэтилового эфира, получив в форме бледно-желтого порошка 0,31 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 66%).

Температура плавления: 154 - 175oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,26 (1H, м.), 1,34 - 1,44 (2H, м. ), 1,51 - 1,62 (2H, м.), 2,06 - 2,28 (4H, м.), 2,74 (1H, м.), 2,90 (3H, д. . J = 4,4 Гц), 3,79 (1H, м.), 5,95 (1H, м.), 7,31 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,44 - 7,63 (6H, м.), 7,66 (1H, с.), 8,03 (1H, с.), 8,16 (1H, д., J = 8,6 Гц), 8,52 (1H, с.), 9,53 (1H, ш.).

Пример 48 (-)-(1S,2R)-2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г дихлорида (1S,2R)-2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6- ил)-N-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно изложенному в примере получения 34, растворили в 3 мл пиридина с последующим добавлением в раствор 0,33 мл бензолсульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин с последующим добавлением в нее насыщенного водного раствора карбоната натрия. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в форме белого порошка 0,38 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 65%).

Температура плавления: 202 - 205oC.

Удельное вращение [альфа]D28: -68,2o (c = 1,01, ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,38 (1H, м.), 1,51 - 1,81 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,57 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,61 (1H, д.. J = 17,8 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,42 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд. , J = 3,5, 9,3 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,45 - 7,54 (3H, м. ), 7,54 - 7,63 (3H, м.), 7,70 (1H, с.), 7,77 - 7,81 (2H, м.), 8,59 (1H, ш.).

Примеры с 49 по 53. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично вышеизложенному в примере 48.

Пример 49 (+)-(1S,2R)-2-{N-(8-хинолинсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 155 - 159oC.

Удельное вращение [альфа]D28/ : +52,2o (c = 1,01, хлороформ).

Пример 50 (1S,2R)-2-E-(6-изохинолинсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 209 - 210oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,33 - 1,61 (4H, м.), 1,65 - 1,76 (1H, м.), 2,12 - 2,65 (5H, м.), 3,02 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,58 (1H, д. , J = 17,9 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,96 (1H, дд., J = 2,9, 7,9, Гц), 7,12 - 7,22 (2H, м.), 7,39 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,60 - 7,69 (2H, м.), 8,17 (1H, д., J = 8,2 Гц), 8,28 (1H, ш.с.), 8,30 - 8,36 (2H, м.), 8,42 (1H, д., J = 6,2 Гц), 8,57 (1H, ш.с.), 9,27 (1H, с.).

Пример 51 (-)-(1S,2R)-{N-(2-метилпиразол-3-илсульфонил)- глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 199 - 202oC.

Удельное вращение [альфа]D28: -81,8o (c = 1,00, ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,43 (1H, м.), 1,50 - 1,79 (4H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,54 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,64 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,77 (1H, д., J = 17,9 Гц), 4,07 (3H, с.), 6,01 (1H, дд., J = 3,5, 8,9 Гц), 6,66 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,25 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,27 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,44 - 7,54 (2H, м.), 7,58 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,67 (1H, м.), 8,52 (1H, м.).

Удельное вращение [альфа]D28: -66,7o (c = 1,00, ДМФ).

Пример 52 (+)-(1S,2R)-2-{N-(п-толуолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 189 - 202oC.

Удельное вращение [альфа]D28: +16,6o (c = 0,51, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,36 (1H, м.), 1,50 - 1,69 (3H, м. ), 1,74 (1H, м.), 2,16 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,43 (3H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,60 (1H, дд., J = 5,1, 17,6 Гц), 3,70 (1H, дд., J = 5,7, 17,6 Гц), 5,18 (1H, ш.), 5,93 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,28 - 7,32 (2H, м.), 7,45 (1H, ш.), 7,54 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,64 (1H, с.), 7,65 - 7,69 (2H, м), 7,73 (1H, с.), 8,63 (1H, с.).

Пример 53 (-)-(1S, 2R)-{N-(2-тиофенсульфонил)-глицилокси}- 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 134 - 138oC.

Удельное вращение [альфа]D28: -6,6o (с = 1,00, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,40 (1H, м.), 1,52 - 1,68 (3H, м. ), 1,76 (1H, м.), 2,21 (1H, м), 2,38 (1H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J 4,6 Гц), 3,67 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,80 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,37 (3H, ш.), 5,98 (1H, дд., J = 3,5, 9,4 Гц), 7,08 (1H, м.), 7,21 (1H, дд. , J = 1,8, 9,5 Гц), 7,40 (1H, ш.), 7,50 - 7,56 (2H, м.), 7,59 (1H, м.), 7,64 (1H, м.), 7,70 (1H, ш.с.), 8,56 (1H, м.).

Пример 54 (-)-(1S, 2R)-2-{ N-(1-нафталинсульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

6,9 г (+)-(1S, 2R)-2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 25, растворили в 130 мл хлороформа с последующим добавлением в раствор 30 мл 4 н. раствора соляной кислоты в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и сконцентрировали досуха, получив белый порошок.

Этот порошок растворили в 100 мл пиридина. Приготовленный раствор перемешали с охлаждением льдом с последующим добавлением в виде нескольких порций 6,4 г 1-нафталинсульфонилхлорида. Конечную смесь перемешали и вылили в насыщенный водный раствор бикарброната натрия, после чего подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток кристаллизовали из дихлорметана с получением бледно-желтых кристаллов. Далее фильтрат очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и объединили с вышеупомянутыми бледно-желтыми кристаллами. Таким образом, общее количество полученного соединения, которое указано в заголовке данного примера, составило 6,1 г (выход: 74%).

Температура плавления: 158 - 160oC.

Удельное вращение [альфа]D28: -66,7o (с = 1,00 ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,20 - 1,27 (1H, м.), 1,34 - 1,40 (2H, м. ), 1,46 - 1,56 (2H, м.), 2,00 - 2,08 (2H, м.), 2,61 - 2,68 (1H, м. ), 2,89 (1H, д., J = 4,0 Гц), 3,29 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,58 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 5,90 (1H, ш.с.), 7,16 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,53 - 7,57 (2H, м.), 7,63 - 7,70 (2H, м.), 7,85 - 7,89 (1H, с. ), 7,96 (1H, с.), 8,06 - 8,09 (1H, м.), 8,19 (1H, д., J = 8,0 Гц), 8,44 - 8,49 (2H, м.), 8,53 - 8,56 (1H, м.), 9,44 (1H, ш.с.).

Пример 55 2-(N-бензоилглицилокси)-1-(имидазо-[1,2-a]пиридин -6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 2 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,05 мл пиридина и 0,15 г бензойного ангидрида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего добавили в нее насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1), а затем добавили к нему диэтиловый эфир. Конечную смесь профильтровали, удалив из нее нерастворимый материал. Таким образом в виде белого порошка получили 0,15 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 57%).

Температура плавления: 226 - 229oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d6): 1,33 (1H, м.), 1,51 - 1,87 (4H, м), 2,22 (1H, м.), 2,35 (1H, м), 2,61 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 4,00 (1H, дд. , J = 4,9, 17,9 Гц), 4,25 (1H, дд., J = 5,7, 17,9 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 6,71 (1H, ш.т., J = 6 Гц), 7,18 - 7,27 (2H, м.), 7,38 - 7,58 (6H, м.), 7,69 - 7,74 (2H, м.), 8,45 (1H, м.).

Пример 56 2-{ N-(2-метансульфониламино)-бензоил] -глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, 0,154 г 2-метансульфониламинобензойной кислоты, 0,14 г N, N'-дициклогексилкарбодиимида и 0,09 г N-оксибензотриазола добавили к 2 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. с последующим добавлением в нее ацетонитрила. Образовавшиеся нерастворимые материалы отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали. К остатку добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, после чего его подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой из нее удалили растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,23 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 73%).

Температура плавления: 156 - 160oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,42 - 1,88 (5H, м.), 2,25 - 2,40 (2H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,00 (3H, с.), 3,09 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,88 (1H, дд., J = 4,8, 18,1 Гц), 4,17 (1H, дд., J = 5,5, 18,1 Гц), 6,14 (1H, дд. , J = 3,3, 8,4 Гц), 6,95 (1H, ш.т., J = 4 Гц), 7,13 (1H, м.), 7,25 (1H, ш.), 7,30 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,44 - 7,61 (6H, м.), 7,69 (1H, м.), 8,43 (1H, м.).

Примеры с 57 по 59. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично процедуре, изложенной в примере 56.

Пример 57 2-{N-(цианобензоил)-глицилокси}-1-имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 209 - 211oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,45 - 1,88 (5H, м.), 2,17 - 2,26 (2H, м.), 2,64 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,30 (1H, д., J = 17,2 Гц), 4,36 (1H, д., J = 17,2 Гц), 5,95 (1H, дд., J = 3,5, 9,2 Гц), 7,09 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,21 - 7,39 (4H, м.), 7,59 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,72 - 7,82 (3H, м.), 8,26 (1H, м.).

Пример 58 2-{N-(метоксибензоил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 222 - 224oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,50 - 1,90 (5H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,65 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,99 (3H, с.), 4,00 (1H, д., J = 4,9, 17,9 Гц), 4,29 (1H, дд., J = 5,9, 17,9 Гц), 5,89 (1H, дд., J = 3,8, 9,9 Гц), 6,96 - 7,03 (2H, м.), 7,17 (1H, д., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,33 (1H, с.), 7,40 - 7,53 (3H, м.), 7,69 (1H, ш.), 7,99 (1H, дд., J = 1,6, 7,9 Гц), 8,42 (1H, ш.т., J = 7 Гц), 8,44 (1H, м.).

Пример 59 2-{ N-(1-нафталинкарбонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 164 - 168oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,40 (1H, м.), 1,51 - 1,73 (3H, м.), 1,85 (1H, м.), 2,28 - 2,39 (2H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,00 (3H, д., J = 4,6 Гц), 4,04 (1H, дд., J = 4,9, 17,9 Гц), 4,32 (1H, дд., J = 5,7, 17,9 Гц), 6,07 (1H, дд., J = 3,5, 9,0 Гц), 6,64 (1H, т., J = 5,5 Гц), 7,19 (1H, дд. , J = 1,8, 9,5 Гц), 7,38 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,76 (1H, ш.), 7,87 (1H, д., J = 8,1 Гц), 7,94 (1H, д., J = 8,4 Гц), 8,28 (1H, дд., J = 0,7, 8,6 Гц), 8,47 (1H, м.).

Пример 60 2-(N-фенилацетилглицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-а] пиридин-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 2 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,05 мл пиридина. Полученную смесь охладили льдом с последующим добавлением по каплям 0,09 мл фенилацетилхлорида. Образовавшуюся смесь перемешивали с охлаждением в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 40 мин, после чего добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Конечную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30 : 1) и кристаллизовали из смеси дихлорэтана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,17 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 63%).

Температура плавления: 131 - 136oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,40 (1H, м.), 1,48 - 1,64 (2H, м. ), 1,71 - 1,82 (2H, м.), 2,21 - 2,33 (2H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,53 (1H, д., J = 13,7 Гц), 3,58 (1H, д., J = 13,7 Гц), 3,66 (1H, дд. , J = 4,6, 18,1 Гц), 4,01 (1H, дд., J = 5,9, 18,1 Гц), 5,91 (1H, ш.т., J = 6 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,5, 8,8 Гц), 7,20 (1H, дд., J = 2,0, 9,7 Гц), 7,21 - 7,37 (5H, м.), 7,45 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,58 - 7,65 (3H, м.), 8,41 (1H, м.).

Пример 61 (+)-(1S, 2R)-2-(N-бензоилглицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г дихлорида (1S,2R)-2-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 34, 0,16 г бензойной кислоты, 0,27 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 0,18 г N-оксибензотриазола и 0,35 мл триэтиламина добавили к 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч, перегонкой удалили из нее растворитель и сконцентрировали. К концентрату добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракционной обработкой хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40 : 1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,28 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 52%).

Температура плавления: 141 - 145oC.

Удельное вращение [альфа]D28: + 65,3o (c = 1,03, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,33 (1H, м.), 1,51 - 1,87 (4H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,61 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 4,00 (1H, дд. , J = 4,9, 17,9 Гц), 4,25 (1H, дд., J = 5,7, 17,9 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 6,71 (1H, ш.т., J = 6 Гц), 7,18 - 7,27 (2H, м.), 7,38 - 7,58 (6H, м.), 7,69 - 7,74 (2H, м.), 8,45 (1H, с.).

Пример 62 (+)-(1S,2R)-2-{N-(2-метоксибензоил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично изложенному в примере 61, за исключением того, что в данном случае вместо бензойной кислоты использовали 2-метоксибензойную кислоту.

Температура плавления: 126 - 129oC.

Удельное вращение [альфа]D28: + 117,9o (c = 0,99, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,50 - 1,90 (5H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,65 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,99 (3H, c. ), 4,00 (1H, дд., J = 4,9, 17,9 Гц), 4,29 (1H, дд., J = 5,9, 17,9 Гц), 5,89 (1H, дд. , J = 3,8, 9,9 Гц), 6,96 - 7,03 (2H, м.), 7,17 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,33 (1H, с.), 7,40 - 7,53 (3H, м.), 7,69 - 7,74 (1H, ш.), 7,99 (1H, дд., J = 1,6, 7,9 Гц), 8,42 (1H, ш.т., J = 7 Гц), 8,44 (1H, м.).

Пример 63 2-(N-метоксибензолсульфонилсаркозилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,25 г 2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамида, 0,4 г N-бензолсульфонилсаркозина, 0,36 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 0,1 г 4-диметиламинопиридина добавили в 4 мл N,N'-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч с последующим добавлением в нее этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшиеся нерастворимые материалы отфильтровали. Этилацетатную фазу выделили, промыли водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде белого порошка получили 0,42 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 97%).

Температура плавления: 208 - 209oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,29 (1H, м), 1,55 - 1,89 (4H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,45 (1H, м), 2,62 - 2,71 (1H, м.), 3,08 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,67 (1H, д., J = 17,0 Гц), 4,04 (1H, д., J = 17,0 Гц), 5,97 (1H, дд. , J = 3,7, 10,4 Гц), 7,18 - 7,27 (2H, м.), 7,45 - 7,56 (3H, м.), 7,57 - 7,65 (3H, м.), 7,71 - 7,76 (2H, ш.), 7,85 (1H, м.), 8,90 (1H, м.).

Пример 64 2-{(2,3-дигидро-1,1-диоксобенз[d]изотиазол-2-ил)-ацетокси}-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 63, за исключением того, что при этом вместо N-бензолсульфонилсаркозина использовали (2,3-дигидро-1,1-оксобенз[d] изотиазол-2-ил)-уксусную кислоту.

Температура плавления: 223 - 224oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,31 (1H, м.), 1,51 - 1,84 (4H, м.), 2,24 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,57 (1H, м.), 2,93 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,92 (1H, д., J = 17,4 Гц), 4,11 (1H, д., J = 17,4 Гц), 4,27 (1H, д., J = 13,9 Гц), 4,38 (1H, д., J= 13,9 Гц), 6,04 (1H, дд., J = 3,7, 9,9 Гц), 7,20 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,31 - 7,39 (2H, м.), 7,45 - 7,58 (4H, м.), 7,63 (1H, д.т., J = 1,1, 7,5 Гц), 7,78 (1H, д., J = 7,5 Гц), 8,63 (1H, м.).

Пример 65 2-(бензоилоксиацетокси)-1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 63, за исключением того, что при этом вместо N-бензолсульфонилсаркозина использовали бензоилоксиуксусную кислоту.

Температура плавления: 225 - 226oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,23 (1H, м.), 1,48 - 1,72 (3H, м.), 1.85 (1H, м.), 2,17 - 2,33 (2H, м.), 2,64 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,74 (1H, д., J = 15,7 Гц), 4,86 (1H, д., J = 15,7 Гц), 5,97 (1H, дд., J = 3,7, 9,9 Гц), 7,11 - 7,18 (3H, м.), 7,41 - 7,48 (3H, м.), 7,56 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,62 (1H, м.), 7,95 - 7,99 (2H, м.), 8,31 (1H, м.).

Пример 66 6-{(нафталинкарбокси}-ацетокси)-1-имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 63, за исключением того, что при этом вместо N-бензолсульфонилсаркозина использовали (1-нафталинкарбокси)-уксусную кислоту.

Температура плавления: 215 - 218oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,27 (1H, м.), 1,47 - 1,73 (3H, м.), 1,88 (1H, м.), 2,24 - 2,35 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,02 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,79 (1H, д., J = 15,7 Гц), 4,90 (1H, д., J = 15,7 Гц), 6,05 (1H, дд., J = 3,5, 9,3 Гц), 6,97 (1H, с.), 7,10 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,9 Гц), 7,39 (1H, д., J = 0,9 Гц), 7,42 - 7,57 (4H, м.), 7,91 (1H, м.), 8,08 (1H, д., J = 8,2 Гц), 8,23 (1H, дд., J = 1,3, 7,1 Гц), 8,27 (1H, м.), 8,77 (1H, м.).

Пример 67 2-{ 1-(нафталинсульфонамидо)-этокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил) -N-метилциклогексанкарботиоамид

Смесь, которая включала в себя 0,4 г 2-{2-(1-нафталинсульфонамидо)-этокси}-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)- 1-{(4-метоксибензилтио)-(метилимино)-метил} -циклогексана, 0,5 мл анизола, 6 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл дихлорметана, перемешивали с охлаждением льдом в течение 1,5 ч с последующим в нее добавлением смеси воды со льдом. Полученную смесь подщелачивали добавлением в нее карбоната натрия и подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и перекристаллизовали из смеси этилацетата с н-гексаном, в результате чего в виде белого порошка получили 0,21 г соединения указанного в заголовке данного примера (выход: 65%).

Температура плавления: 128 - 132oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,06 (1H, м.), 1,39 (1H, м. ), 1,54 (1H, м.), 1,66 (1H, м.), 1,91 (1H, м.), 2,29 (1H, м.), 2,56 (1H, м. ), 3,05 (1H, м. ), 3,13 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,15 (1H, м.), 3,36 (1H, м.), 3,72 (1H, м.), 4,29 (1H, дд., J=3,9, 11,5 Гц), 5,52 (1H, т., J=5,7 Гц), 7,16 (1H, дд. , J=1,8, 9,5 Гц), 7,50 - 7,65 (7H, м.), 7,95 (1H, дд., J=1,8, 7,7 Гц), 8,22 (1H, дд., J=1,1, 7,3 Гц), 8,66 (1H, д., J=8,6 Гц), 8,77 (1H, м.).

Пример 68 2-(2-бензолсульфонамидоэтокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид.


Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 67, за исключением того, что при этом в качестве исходного продукта использовали соединение, полученное согласно изложенному в примере получения 27.

Температура плавления: 109 - 112oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,06 (1H, м.), 1,39 (1H, м. ), 1,54 (1H, м.), 1,66 (1H, м.), 1,91 (1H, м.), 2,29 (1H, м.), 2,56 (1H, м. ), 3,05 (1H, м. ), 3,13 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,15 (1H, м.), 3,36 (1H, м.), 3,72 (1H, м.), 4,29 (1H, дд., J=3,9, 11,5 Гц), 5,52 (1H, т., J=5,7 Гц), 7,16 (1H, дд. , J=1,8, 9,5 Гц), 7,50 - 7,65 (7H, м.), 7,95 (1H, дд., J=1,8, 7,7 Гц), 8,22 (1H, дд., J=1,1, 7,3 Гц), 8,66 (1H, д., J-8,6 Гц), 8,77 (1H, с.).

Пример 68 2-{2-(1-нафталинсульфонамино)-этоксиимино}- 1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г N-метил-2-оксо-1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)- циклогексанкарботиоамида, 1,02 г 0-{ 2-(1-нафталинсульфонимидо)-этил}- гидроксиламина и 0,96 г пиридиний-п-толуолсульфоната добавили в 5 мл пиридина. Полученную смесь перемешивали при температуре 80oC в течение 16 ч с последующим добавлением в нее насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Приготовленную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь этилацетата с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого твердого вещества 0,67 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 74%).

Температура плавления: 127 - 131oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,48 - 1,80 (3H, м.), 1,86 (1H, м. ), 2,12 - 2,36 (2H, м.), 2,88 (1H, м.), 3,03 - 3,14 (2H, м.), 3,24 (1H, м.), 3,26 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,96 - 4,08 (2H, м.), 5,29 (1H, т., J=5,7 Гц), 6,94 (1H, дд. , J=1,8, 9,5 Гц), 7,38 (1H, д., J=9,5 Гц), 7,52 - 7,68 (5H, м. ), 7,94 (1H, м.), 7,97 (1H, м.), 8,09 (1H, д., J=8,2 Гц), 8,16 (1H, ш.д., J=5 Гц), 8,20 (1H, дд., J=1,3, 7,3 Гц), 8,56 (1H, м.).

Пример 70 2-{-(1-нафталинсульфонамидо)-этиламино}-1-(имидазо [1,2-a]-пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

600 мг 1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-N-метил-2- оксоциклогексанкарботиоамида и 2,09 г 1-нафталинсульфониламиноэтиламина растворили в 20 мл дихлорметана, приготовив раствор. В этот раствор в течение 30 мин при комнатной температуре добавили 2 мл 1 М раствора четыреххлористого титана в дихлорметане. Полученную смесь перемешивали в течение ночи с последующим добавлением 1 мл концентрированного водного раствора аммиака. Выпавшие при этом в осадок кристаллы отфильтровали, а затем промыли 10%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фильтрат сконцентрировали в вакууме, после чего добавили в него 10 мл метанола. При комнатной температуре в эту смесь добавили 200 мг цианборгидрида натрия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч и сконцентрировали в вакууме с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Конечную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1), в результате чего в виде бледно-желтых кристаллов получили 280 мг низкополярного диастереомера (L-форма) и 350 мг высокополярного диастереомера (M-форма).

Температура плавления: 185 - 186oC
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,30 - 1,50 (2H, м.), 1,56 - 1,89 (5H, м.), 1,01 - 2,07 (1H, м.), 2,42 - 2,52 (1H, м.), 2,68 - 2,80 (1H, м. ), 2,81 - 2,91 (1H, м.), 2,91 - 3,04 (2H, м.), 3,33 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,35 - 4,42 (1H, м.), 6,67 - 6,76 (1H, м.), 7,22 (1H, дд., J=2,0, 9,6 Гц), 7,31 (1H, д., J=1,2 Гц), 7,37 - 7,56 (5H, м.), 7,90 (1H, д., J=8,4 Гц), 8,02 (1H, д., J=7,2 Гц), 8,03 (1H, с.), 8,13 (1H, дд., J=1,2, 7,2 Гц), 8,47 (1H, д., J=8,8 Гц).

Пример 71 2-{2-(1-нафталинсульфонамидо)-этиламино}-1- (имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Соединение, указанное в заголовке данного примера, получили аналогично вышеизложенному в примере 70.

Температура плавления: 137 - 138oC
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl3): 1,10 - 1,22 (1H, м.), 1,33 - 1,70 (5H, м.), 1,79 - 1,87 (1H, м.), 2,28 - 2,35 (1H, м.), 2,44 - 2,62 (2H, м. ), 2,78 - 2,86 (1H, м.), 2,95 - 3,01 (2H, м.), 3,16 (3H, д., J=3,6 Гц), 3,49 - 3,54 (1H, м.), 5,44 - 5,52 (1H, м.), 7,17 (1H, дд., J=2,0, 9,6 Гц), 7,52 - 7,68 (6H, м.), 7,96 (1H, дд., J=1,2, 8 Гц), 7,98 - 8,04 (1H, м.), 8,08 (1H, д., J=8 Гц), 8,65 (1H, д., J=8 Гц), 9,10 (1H, с.).

Пример 72
4,06 г соединения, полученного согласно изложенному в примере 25, растворили с нагреванием в 30 мл 75%-ного водного этанольного раствора. В этот раствор добавили 0,52 мл метансульфокислоты. Смесь перемешивали с охлаждением льдом в течение 30 мин. Затем выпавший осадок отфильтровали и промыли водой, высушили теплым воздухом при температуре 100oC в течение ночи и в форме белых кристаллов получили 4,27 г соли метансульфокислоты исходного соединения. Температура плавления составляла 217 - 218oC.

1H-ЯМР-спектрограмма (ДМСО-d6, дельта, ч/1000000 ч.): 1,22 - 1,34 (1H, м. ), 1,38 - 1,46 (2H, м.), 1,56 - 1,64 (2H, м.), 2,10 - 2,22 (2H, м.), 2,33 (3H, с. ), 2,74 - 2,80 (1H, м.), 2,91 (3H, д., J=4,5 Гц), 3,39 (1H, дд., J= 18,0, 6,0 Гц), 3,53 (1H, дд., J=18,0, 6,5 Гц), 6,07 (1H, с.), 7,58 (1H, дд., J= 8,06 Гц), 7,64 - 7,72 (2H, м.), 7,80 (1H, д., J=7,5 Гц), 7,90 (1H, д., J= 9,5 Гц), 7,97 (1H, дд., J=9,5, 1,5 Гц), 8,08 (1H, дд., J=8,0, 1,5 Гц), 8,22 - 8,40 (3H, м.), 8,89 (1H, с.), 9,62 (1H, ш.ш.), 14,3 (1H, ш.ш.).


Формула изобретения

1. Циклогексановое производное общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где значения символов R1 и R2 могут быть как идентичными, так и различными и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил;
R3 обозначает возможно замещенный гетероарил;
X обозначает атом серы;
Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1)

где p - целое число 0 или 1;
J обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2)
-W1-NR4-Z1-R5,
где R4 обозначает водородный атом или низший алкил;
R5 обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил;
Z1 обозначает группу, отвечающую формуле -SO2-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W1 обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3)

где значения символов а и х не зависят друг от друга и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
S - целое число от 0 до 1;
R10 обозначает водородный атом или низший алкил; группу, отвечающую нижеследующей формуле (4)
-COOchr11,
где R11 обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно замещенный карбоксиалкил; или группу, отвечающую нижеследующей формуле (6)

где q - целое число 0 или 1;
К обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7)
-W2-NR6-Z2-R7,
где R6 обозначает водородный атом;
R7 обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил;
Z2 обозначает группу, отвечающую формуле -SO2-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W2 обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8)

где b обозначает целое число 0 или 1;
y обозначает 0;
t - целое число от 0 до 1;
R12 обозначает водородный атом.

2. Циклогексановое производное по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает нижеследующей общей формуле II или его фармакологически приемлемая соль

где значения каждого из символов R1, R2, R3, X и Y определены выше.

3. Циклогексановое производное по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает нижеследующей общей формуле (III), или его фармакологически приемлемая соль

где значения каждого из символов R1, R2, R3, X, J и p определены выше.

4. Циклогексановое производное по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает общей формуле (I), где R1 - водородный атом, R2 - алкил C1 - C6, R3 - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, а J - группа -COCH2-NH-SO2-нафтил, или его фармакологически приемлемая соль.

5. Циклогексановое производное по п.4, отличающееся тем, что R2 - этил, или его фармакологически приемлемая соль.

6. Способ расслабления гладкой мышцы млекопитающего за счет открывания калиевых каналов, отличающийся тем, что используют производное циклогексана по п.1 в эффективном для этого количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к циклическим углеводородам, в частности к получению 1-метил-2-фенилциклогексана, который может использоваться в качестве теплоносителя

Изобретение относится к новым полиеновым соединениям формулы I, где R1 - COR9; R2, R4, R6 - водород; R3, R5, R10, R11 - водород или низший алкил; R7 - циклоалифатический радикал или низший алкил; R8 - радикал -O-CH2-OCH2-CH2-O-CH3 или OR11; R4 и R6 взятые вместе могут образовывать с соседним бензольным циклом нафталиновый цикл; R9 - O-R10, а также их солям и их оптическим и геометрическим изомерам

Изобретение относится к мясной промышленности, а именно к производству продуктов из крови убойных животных, в качестве лечебно-профилактических средств для детей

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения вторичного иммунодефицита (ВИД)

Изобретение относится к новым гетероцикленовым соединениям, более конкретно к новым гетероцикленовым соединениям, являющимся ингибиторами фермента 5-липоксигеназы (далее 5-ЛО)

Изобретение относится к аналитической химии и может быть использовано для определения карбенициллина в лекарственных формах

Циклогексановое производное, способ расслабления гладкой мышцы млекопитающего

Наверх