Конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, представленному формулой I. Символы в формуле имеют следующие значения: кольцо В - азотсодержащий ароматический 5-членный цикл, имеющий по крайней мере 1 атом азота и необязательно 1 атом кислорода или серы, который может, но необязательно, иметь заместитель(и), R¹, R² одинаковы и представляют собой атом водорода, А - одинарная связь; группа, представленная формулой -NHCO-(CR³R⁴)_n-, n - 0 или 1, R³, R⁴ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу (при условии, что R³ и R⁴ могут вместе образовывать низшую алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов), и кольцо С - бензольное кольцо, которое может, но необязательно, иметь заместитель(и), и его соли, к промежуточному соединению, пригодному для синтеза этих соединений, и к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения в качестве активного компонента. Соединения по настоящему изобретению полезны как антагонисты аргининвазопрессина. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 30 табл.

Изобретение относится к новым производным бензазепина с конденсированным ароматическим гетероциклическим кольцом, которые используются как антагонисты аргининвазопрессина, к их солям, к фармацевтическим препаратам, которые содержат эти соединения в качестве активного компонента, и к промежуточным соединениям, пригодным для синтеза этих соединений.

Предпосылки изобретения Аргининвазопрессин (АВП) является пептидом, состоящим из 9 остатков аминокислот, который синтезируется и выделяется в гипоталамо-нейрогипофизеальной системе. В качестве антагонистов аргининвазопрессина синтезированы соединения пептидного и непептидного типа. Например, соединение, описанное в JP-A-2-32098, известно как соединение пептидного типа (использованное здесь сокращение "JP-A" означает "опубликованная нерассмотренная заявка на патент Японии"). С другой стороны, производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепина, представленные следующей общей формулой, описаны в EP-A-0514667 и JP-A-5-132466 как антагонисты вазопрессина непептидного типа.

(В отношении символов формулы выше смотри вышеуказанные патентные публикации).

Кроме того, в международной патентной публикации N 91/05549 описано соединение, представленное следующей общей формулой, и производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензодиазепина и производные 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина, описанные в JP-A-4-154765, являются известными.

(В отношении символов формулы выше смотри вышеуказанные патентные публикации).

Хотя и были, как описано выше, проведены различные исследования, создание новых антагонистов аргининвазопрессина, имеющих более превосходные характеристики, в настоящее время все еще остается важной клинической задачей.

С другой стороны, почти не известны соединения, имеющие скелетную структуру бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, которая является основной структурой соединения по настоящему изобретению, и были лишь сообщения о способах синтеза нескольких соединений, имеющих такую циклическую структуру в J. Chem, Soc., Petkin Trans. 1 (1978), N 8, 862-70 и Org. Prep. Proced. Int., 25 (5), 602-6 (1993), но их структура явно отличается от структуры соединения по настоящему изобретению. Кроме того, не известно применение этих соединений в качестве фармацевтических препаратов.

Описание изобретения Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования соединений, проявляющих антагонизм по отношению к аргининвазопрессину, и создали настоящее изобретение, основываясь на обнаружении того, что новое производное бензазепина с конденсированным ароматическим гетероциклическим кольцом, представленное приведенной ниже общей формулой (I), проявляет неожиданно значительный антагонизм по отношению к аргининвазопрессину.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным кольцом, представленному следующей формулой (I), и к его соли.

где кольцо B представляет собой азотсодержащее ароматическое 5-членное кольцо, имеющее по крайней мере 1 атом азота и один атом кислорода или серы, представленное формулой где символы в формуле имеют следующие значения: X¹, X³: один из них является группой =N-, а другой является группой -NR⁵-, -O- или -S-, X²: группа = CR⁶-,
R⁵: атом водорода, низшая алкильная группа, и
R⁶:
a) атом водорода;
b) низшая алкильная группа, незамещенная или замещенная следующими группами:
аминогруппой; морфолиногруппой; 1-пиперазинильной группой, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца; фенильной, имидазолильной, пиридильной группами, которые могут, необязательно, быть замещены низшей алкильной группой;
c) циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода;
d) аминогруппа; аминогруппа, моно- или дизамещенная низшей алкильной или низшей алканоильной группой (эти группы могут дополнительно быть замещены аминогруппой; моно- или ди-низшей алкиламиногруппой; пиперидиногруппа; морфолиногруппа; или 1-пиперазинильная группа, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой);
e) гуанидиногруппа или
f) гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, и
R¹ и R² одинаковы и представляют собой атом водорода;
A: Одинарная связь; группа, представленная формулой
-NHCO-(CR³R⁴)_n-,
n = 0 или 1;
R³, R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу (при условии, что R³ и R⁴ могут вместе образовывать низшую алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода),
кольцо C - бензольное кольцо, которое может иметь, необязательно, от 1 до 5 заместителей, выбранных из групп:
a) низшей алкильной группы,
b) низшей незамещенной алкоксигруппы,
c) атома галогена,
d) фенильной группы, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой, и
e) имидазолильной группы, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой.

Предпочтительными являются производные бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом или его соль, где кольцо B обозначает кольцо формулы:

где R⁵ и R⁶ указаны выше.

Еще более предпочтительно производное бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным кольцом или его соль, где указанное кольцо C представляет собой бензольное кольцо, незамещенное или замещенное низшей алкилзамещенной фенильной группой.

Наиболее предпочтительными производными бензазепина являются 4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)-карбонил]-2-фенилбензанилид;
4'-[(2-этил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилид;
4'-[(2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилид; и
4'-[(2-пропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилид или их соли.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении аргининвазопрессина, которая содержит эффективное количество производного бензазепина с конденсированным азотсодержащим 5-членным кольцом или его соль, указанные выше, в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.

Далее изобретение относится к 4-бифенил-2-илкарбоксамид)бензойной кислоте, которая является промежуточным продуктом для синтеза вышеуказанных соединений общей формулы (I).

Соль соединения по настоящему изобретению представляет собой соль присоединения кислоты, образованную с неорганической или органической кислотой, или соль с неорганическим или органическим основанием, причем предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Иллюстративные примеры таких солей включают соль присоединения кислоты, образованную с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная кислоты или т.п., органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, метансульфо-, этансульфокислота или т.п., или кислотной аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или т.п.; и соль с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий или т.п., органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин или т.п., или основной аминокислотой, такой как лизин, орнитин или т.п. Полезны также соли четвертичного аммония. Иллюстративные примеры солей четвертичного аммония включают низший алкилгалогенид, низший алкилтрифурат, низший алкилтозилат, бензилгалогенид и т.п., предпочтительно метилиодид, бензилхлорид и т.п.

Соединение общей формулы (I) может образовывать оптические изомеры, вследствие наличия асимметрического углеродного атома, или геометрические изомеры, вследствие наличия двойной связи или циклогексанового ядра. Смеси и отдельные формы различных изомеров, включая такие геометрические и оптические изомеры, также входят в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения включены также гидраты, сольваты, таутомеры и т.п. соединения общей формулы (I). Некоторые из соединений по настоящему изобретению проявляют полиморфизм, и все типы полиморфизма предлагаемого соединения также включены в объем настоящего изобретения.

Способы получения
Соединение по настоящему изобретению и его соли могут быть получены различными способами синтеза, основанными на использовании характеристик их основного углеродного скелета или типа заместителей. В этом случае может быть эффективным с точки зрения технологии получения замещать аминогруппу, карбонильную группу, гидроксильную группу и меркаптогруппу промежуточного соединения или соединения по настоящему изобретению подходящими защитными группами, а именно функциональными группами, которые могут быть легко преобразованы в аминогруппу, карбонильную группу, гидроксильную групп и меркаптогруппу. В соответствии с условиями реакции могут, но необязательно, быть использованы защитные группы, описанные, например, Greene and Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.". Кроме этих групп гидроксиметиленовая группа (CH-OH) также является функциональной группой, которая может быть легко преобразована в карбонильную группу, и такая функциональная группа также может быть использована в качестве защитной для карбонильной группы.

Ниже описаны типичные примеры способов получения соединения по настоящему изобретению.

Первый способ (амидирование A)

или его реакционноспособное производное, или его соль

(В вышеприведенных формулах R¹, R², A, кольцо B и кольцо C имеют такие же соответственные значения, как описанные выше).

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено осуществлением обычным образом амидирования замещенной бензойной кислоты, представленной формулой (III), которая может необязательно быть защищена, или ее реакционноспособного производного и производного бензазепина с конденсированным 5-членным азотсодержащим ароматическим гетероциклическим кольцом, представленного формулой (IV), которое необязательно может быть защищено, или его соли, и, если это необходимо, удалением защитной группы.

Примеры реакционноспособного производного соединения (III) включают его обычные сложные эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир и т.п.; его хлорангидриды, такие как хлорангидрид, бромангидрид и т. п.; его азиды кислоты; его активные сложные эфиры, полученные взаимодействием его с фенольным производным, таким как п-нитрофенол, или N-гидроксиламиновым производным, таким, как 1-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или т. п. ; его симметрические ангидриды кислоты; и его смешанные ангидриды кислоты, включающие смешанные ангидриды органической кислоты, полученные взаимодействием его с алкиловыми эфирами галогенкарбоновой кислоты, такими как галогениды алкилкарбоновой кислоты или пивалоилгалогениды, и смешанные ангидриды фосфорной кислоты, полученные взаимодействием его с дифенилфосфорилхлоридом или N-метилморфолином.

Кроме того, при обеспечении соединению (III) возможности реагировать как свободная кислота, в качестве активного сложного эфира без выделения или т. п. , желательно использовать конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфориламид, диэтилфосфорилцианид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид или т.п.

Реакция может быть осуществлена обычно в инертном органическом растворителе, выбранном, например, из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т. п., ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п., простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п., сложных эфиров, таких как этилацетат и т. п., N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида в зависимости от используемого реакционноспособного производного, конденсирующего агента и т.п., и при температуре охлаждения или при температуре в пределах от температуры охлаждения до комнатной температуры или от комнатной температуры до температуры нагревания в зависимости от используемого реакционноспособного производного.

Для обеспечения мягкого протекания реакции иногда может быть удобным использовать соединение (III) в избыточном количестве или осуществлять реакцию в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триметиламин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин или т.п. Пиридин может быть использован также в качестве растворителя.

Реакция может быть осуществлена предпочтительно в отсутствии меркаптогруппы и реакционноспособных амино-, карбокси-, гидрокси- и т.п. групп, но целевой продукт может быть получен путем осуществления реакции после введения защитных групп и удаления защитных групп после завершения реакции.

Способ удаления защитных групп изменяют в зависимости от типа использованной защитной группы.

Например, когда защитной группой для аминогруппы является замещенная или незамещенная бензилоксикарбонильная группа или т.п., то можно осуществить каталитическое восстановление и, в некоторых случаях, кислотную обработку смесью бромистоводородной и уксусной кислот, смесью бромистоводородной и трифторуксусной кислот, фтористоводородной кислотой и т.п. В случае других защитных групп уретанового типа, таких как трет-бутоксикарбонильная группа и т. п. , удобно использовать кислотную обработку смесью бромистоводородной и уксусной кислот, трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой, смесью хлористоводородной и уксусной кислот, смесью хлористоводородной кислоты и диоксана и т.п.

Когда защитной группой для аминогруппы является группа, которая образует фталимидогруппу с атомом азота аминогруппы, то первичная аминогруппа может быть образована удалением фталоильной группы путем ее обработки гидразинами, такими как гидразин, метилгидразин, этилгидразин и т.п., аммиаком или первичными аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин и т.п.

Защитные группы для карбоксильной группы могут быть легко удалены путем омыления, когда защитной группой являются метильная и этильная группы, путем каталитического восстановления или омыления, когда защитной группой являются бензильная группа и различные замещенные бензильные группы, путем указанной выше кислотной обработки, когда защитной группой является трет-бутильная группа, и путем контактирования с водой, когда защитной группой является триметилсилильная группа.

При использовании защитных групп для меркаптогруппы и гидроксильной группы они могут быть удалены в большинстве случаев обработкой смесью натрия и жидкого аммиака или обработкой фтористоводородной кислотой, некоторые типы защитных групп (например, O-бензильная, O-бензилоксикарбонильная и S-пара-нитробензильная) могут быть удалены каталитическим восстановлением и защитные группы ацильного типа могут быть удалены путем их гидролиза в присутствии кислоты или щелочи.

Указанные обработки могут быть осуществлены обычным образом.

В этой связи можно сказать, что исходные соединения (III) и (IV) могут быть легко получены путем осуществления описанной выше реакции амидирования или реакции циклизации, которая будет описана далее.

Второй способ (амидирование B)

или его реакционноспособное производное, или его соль

(В вышеприведенных формулах R¹, R², R³, R⁴, n, кольцо B и кольцо C имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее).

Соединение (Ia), как одно из соединений по настоящему изобретению, в котором A представляет
-(CR³R⁴)_n-CONH-,
может быть получено путем осуществления обычным образом реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (V), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособным производным и соответствующим амином (VI), который необязательно может иметь защитную группу, или его солью и удаления защитной группы, если это необходимо.

Типы реакционноспособных производных, условия реакции, удаление защитных групп и т. п. такие же, как в первом способе, и реакция может быть осуществлена аналогичным образом.

В этой связи можно сказать, что исходное соединение (VI) может быть легко получено путем осуществления вышеописанной реакции амидирования или реакции циклизации, которая будет описана далее.

Третий способ (амидирование C)

или его реакционноспособное производное, или его соль

(В вышеприведенных формулах R¹, R², кольцо C и A имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее, а кольцо B' - такое же, как кольцо B, за исключением того, что один атом водорода или заместитель удален, R⁸ - представляет низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена амино-, или моно-, или ди-низшей алкиламиногруппой, необязательно могущей иметь защитную группу, и A¹ представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу).

Соединение (Ic), как одно из соединений по настоящему изобретению, у которого в 5-членный цикл введена замещенная или незамещенная низшая алканоиламиногруппа, может быть получено осуществлением обычным образом реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (VII), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособным производным и соответствующим амином (Ib), который может, но не обязательно, иметь защитную группу, или его солью и удалением защитной группы, если это необходимо.

Типы реакционноспособных производных, условия реакции, удаление защитных групп и т. п. такие же, как в первом способе, и реакция может быть осуществлена аналогичным образом.

Кроме того, можно получить так же, как в первом способе, соединение, у которого в 5-членный цикл введена замещенная или незамещенная аминокарбонильная группа, или другое соединение, у которого в кольцо C введена группа -NHCO- или -CONH-.

Четвертый способ (циклизация)


(В вышеприведенных формулах R¹, R², кольцо C, A, X¹ и X³ имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее, и одни из Y¹, и Y², и Y³ и Y⁴ образуют в сочетании оксогруппу (=O), а другие представляют атом галогена

R⁹ - атом водорода или заместитель;
Z - группа, представленная = NH, = O или =S).

Соединение, как одно из соединений по настоящему изобретению, в котором конденсирован имидазольный, оксазольный или тиазольный цикл, может быть получено взаимодействием соответствующего галогенкетона (VIII), который может необязательно иметь защитную группу, с соответствующими амидинами, гуанидинами, амидами, мочевинами, тиомидами или тиомочевинами, представленными формулой (IX), и удалением защитной группы, если это необходимо.

В этой реакции соответствующие тиоамид и тиомочевина, амидин и гуанидин или амид карбоновой кислоты и производное мочевины могут иногда образовать соль с кислотой. Для ускорения реакции ее можно осуществлять в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия или т. п. , или соли слабой кислоты с сильным основанием, или органического основания, такого как пиридин, диизопропилэтиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен или т.п. Реакция предпочтительно может быть осуществлена в инертном растворителе, который включает спиртовые растворители, такие как метиловый, этиловый, изопропиловый спирты и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., ацетонитрил, диметилформамид и диметилсульфоксид, и при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры обратного стока используемого растворителя. При необходимости реакция может быть осуществлена под давлением.

При использовании в реакции амидинов или гуанидинов в этом случае иногда могут быть образованы оксазолы. При осуществлении реакции в атмосфере газообразного аммиака в присутствии карбоната аммония, ацетата аммония, формамида или т.п., в качестве основного продукта могут быть получены имидазолы.

Используемое в этой реакции исходное соединение (VIII) может быть получено, как показано в следующей схеме реакции, осуществлением так же, как в первом способе, реакции амидирования между пара-замещенной бензольной кислотой (X), которая может, но не обязательно, иметь защитную группу, или ее реакционноспособным производным и производным (XI) бензазепина, которое может, но не обязательно, иметь защитную группу, или его солью и взаимодействием полученного продукта с галогенирующим агентом с удалением на любой стадии защитной группы, если это необходимо. В связи с этим соединение, у которого символ A в пара-замещенной бензойной кислоте (X) представляет -(CR³R⁴)-CONH-, может быть получено осуществлением так же, как в первом способе, реакции амидирования между соответствующей карбоновой кислотой (XIII) или ее реакционноспособным производным и соответствующей пара-аминобензойной кислотой (XIV).

(В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R⁴, кольцо C и символ A имеют такие же соответственные значения, как указанные выше, и одни из Y⁵, и Y⁶, Y⁷ и Y⁸ образуют в сочетании оксогруппу, а другие представляют оба атомы водорода

Типы реакционноспособных производных, условия реакции, способы удаления защитных групп и т.п. на первой стадии реакции амидирования - такие же, как в первом способе.

Что касается галогенирующего агента, используемого на стадии галогенирования, то можно использовать любое вещество, традиционно применяемое для галогенирования насыщенных циклических кетонов, но предпочтительно металлический реагент, такой как галогенид меди (II) (например, бромид меди (II), хлорид меди (II) или т.п.), или пербромид пиридина, α/ -пирролидона, четвертичного аммония, диоксана или т.п., такой как диоксандибромид, фенилтриметиламмонийтрибромид, пербромид пиридинийгидробромида, пирролидонгидротрибромид или т.п., а также сам галоген, такой как хлор, бром или т.п., или галогенводородная кислота, такая как хлористоводородная, бромистоводородная или т.п.

При использовании металлического реагента или пербромида реакцию соединения (XII) с этим галогенирующим агентом обычно осуществляют в инертном растворителе, выбранном, например, из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п., простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., спиртов, таких как метиловый, этиловый и т.п., ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п., уксусной кислоты, этилацетата, воды или их смеси, и при комнатной температуре или с нагревом в присутствии, если это необходимо, небольшого количества катализатора, такого как галогенводород или т.п.

Целевое соединение может быть также получено взаимодействием соединения (XII) с самим галогеном в качестве галогенирующего агента в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (напр., дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.) и этиленгликоль, уксусная кислота и т. п., или взаимодействием соединения (XII) с галогенводородной кислотой в качестве галогенирующего агента в ее кислом растворе или в основном растворе, таком как водный раствор гидроксида натрия. В этом случае реакция может быть осуществлена при температуре в пределах предпочтительно от -30^oC до температуры обратного стока используемого растворителя.

Выше описан способ синтеза соединения с конденсированным имидазольным, оксазольным или тиазольным циклом, но можно получить соединение с конденсированным оксадиазольным, тиадиазольным или триазольным циклом традиционным способом по следующим схемам реакций.

(В приведенных выше формулах R¹, R², кольцо C и символ A имеют такие же соответственные значения, как указанные выше, и Y⁹ представляют атом галогена).

То есть соединение (Ie) с конденсированным 1,2,5-оксадиазольным циклом и соединение (If) с конденсированным 1,2,5-тиадиазольным циклом могут быть получены взаимодействием производного бензазепиндиона с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания, такого как ацетат натрия или т.п., для получения диоксима (XVI) и дегидратированием полученного соединения нагревом в присутствии дегидратирующего агента или обработкой этого соединения сероводородом. Каждая стадия может быть проведена традиционным образом.

С другой стороны, соединение (Ig) с конденсированным 1,2,3-оксадиазольным циклом может быть получено путем обработки соединения (VIIIa) аммиаком и обработки полученного соединения (XVIII) диазотирующим агентом, таким как нитрит натрия. То есть соединение (Ig) находится в равновесном состоянии с диазосоединением (XIX). Кроме того, соединение (Ih) с конденсированным 1,2,3-оксадиазольным циклом и соединение (Ii) с конденсированным 1,2,3-триазольным циклом могут быть получены взаимодействием диазосоединения (XIX) или соединения (Ig) с аммонийгидросульфидом или с аммиаком и аммонийацетатом. Каждая из этих стадий реакции может быть проведена традиционным образом.

Исходное соединение (XV) может быть легко получено так же, как в вышеописанном способе амидирования для получения соединения (XII) из соединения (XI), а другое исходное соединение (VIII-a) может быть легко получено способом, описанным ранее.

Когда вместо соединения (VIII-a) в качестве исходного соединения используют галокетон, имеющий иные положения для оксогруппы и атома галогена, то могут быть получены соединения, в которых 1,2,3-оксадиазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы конденсированы в иных положениях.

Пятый способ (взаимное превращение заместителей в ароматическом углеводородном кольце)


(В приведенных выше формулах R¹, R², кольцо B и символ A имеют такие же соответственные значения, как указанные ранее, и кольцо C' одинаково с кольцом C, за исключением того, что один атом водорода или заместитель удален, R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, низшую алкильную группу, защитную группу или амидиногруппу при условии, что R¹⁰ и R¹¹ могут быть объединены с соседним атомом азота для образования гетероцикла, который может, но не обязательно, быть замещен).

Соединение по настоящему изобретению, в котором его ароматическое углеродное кольцо имеет заместитель, может быть получено путем выбора соответствующего исходного соединения и повторения вышеописанного способа, но, когда заместитель в ароматическом углеродном кольце содержит характерную функциональную группу, оно может быть получено путем взаимного превращения, такого как введение или замещение заместителя в ароматическом углеродном кольце.

Например, соединение (Ik), которое содержит по крайней мере один заместитель типа амина в кольце C, может быть получено взаимодействием фторсоединения (Ij), имеющего -CO- или -C≡N/ в соседних положениях, когда A представляет одинарную связь или -CONH-, с аммиаком, соответствующим амином, соответствующим циклическим имином или гуанидином.

В этом способе может быть применен традиционный метод N-алкилирования. То есть, хотя реакция протекает в отсутствии растворителя, ее можно осуществлять в инертном органическом растворителе, выбранном, например, из диметилформамида, диметилсульфоксида, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п., и спиртов, таких как метиловый, этиловый, изопропиловый и т. п. Для обеспечения плавности протекания реакции иногда может быть целесообразным осуществлять реакцию в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или т.п. Эту реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре, при нагреве или при температуре обратного стока.

Этот способ превращения с образованием аминного типа заместителя в ароматическом углеродном кольце может быть также применен к случаю осуществления превращения в такой аминного типа заместитель, как R².

Шестой способ (взаимное превращение заместителей в гетероцикле)

(В вышеприведенных формулах R¹, R², кольцо B', A, кольцо C, R¹⁰ и R¹¹ имеют такие же соответственные значения, как указанные выше, и A² представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу и Y¹¹ представляет атом галогена, остаток органической сульфокислоты или, когда A - одинарная связь, алкокси- или алкилтиогруппу).

Взаимное превращение заместителей в 5-членном гетероцикле может быть осуществлено легче, чем в случае ароматического кольца. Например, соединение (Im), содержащее по крайней мере один аминного типа заместитель в гетероцикле, может быть получено взаимодействием соответствующего галогенида или сульфоната либо, когда A - одинарная связь, простого эфира или тиоэфира (Il) с амином (XX).

Примеры остатка органической сульфокислоты включают остатки алкансульфокислот, такие как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа и т.п. , и остатки ароматических сульфокислот, такие как бензолсульфонилоксигруппа, толуолсульфонилоксигруппа (в частности, пара-) и т.п.

Реакция может быть осуществлена почти так же, как в пятом способе.

В данном случае взаимное превращение в заместитель типа амина в гетероцикле может быть использовано как способ, при котором N-замещенное соединение получают взаимодействием иминосоединения, сконденсированного с азотсодержащим гетероциклом, с соответствующим галогенидом или сульфонатом, таким как низший алкилгалогенид или низший алкилсульфонат.

Другие способы
Хотя выше описаны лишь амидирование, циклизация и введение заместителя типа амина, но соединение по настоящему изобретению может быть синтезировано различными традиционными способами, потому что предлагаемое соединение содержит различные характеристические функциональные группы.

Например, соединение, имеющее карбоксильную группу, может быть получено гидролизом соответствующего его сложного эфира, сложный эфир может быть получен этерификацией соответствующей карбоновой кислоты; спирт, фенол, меркаптан и тиофенол могут быть получены гидролизом простого эфира и тиоэфира; и простой эфир и тиоэфир могут быть получены взаимодействием соответствующего спирта, фенола, меркаптана и тиофенола с соответствующими галогенидами, такими как алкилгалогениды.

Полученные описанными выше способами продукты реакции выделяют и очищают в форме свободных соединений, их солей, гидратов или различных сольватов. Соли могут быть получены путем осуществления обычных реакций солеобразования.

Выделение и очистку осуществляют путем выполнения обычных химических операций, таких как экстрагирование, концентрирование, перегонка, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация и различные типы хроматографии.

Как было описано выше, существуют отдельно или в виде смеси изомеры соединения по настоящему изобретению, такие как рацематы, оптически активные вещества, диастереоизомеры и т.п. Рацемическое соединение может быть преобразовано в стереохимически чистый изомер путем использования надлежащего исходного соединения или традиционными методами разделения рацемической смеси (например, методом, при котором рацемическое соединение преобразуют в диастереоизомерную соль обычной оптически активной кислотой (винной или т.п. ) и затем подвергают оптическому разделению). Смесь диастереоизомеров может быть также разделена традиционным способом, таким как дробная кристаллизация, хроматография и т.п.

Промышленная пригодность
Соединения по настоящему изобретению и их соли проявляют сильный антагонизм к аргининвазопрессиновому V₁- и/или V₂-рецептору. То есть соединения по настоящему изобретению включают соединение, которое проявляет сильный антагонизм и к V₁-, и к V₂-рецепторам, соединение, которое избирательно проявляет сильный антагонизм к V₁-рецептору, и соединение, которое избирательно проявляет сильный антагонизм к V₂-рецептору.

Особо предпочтительным является соединение, проявляющее сильный антагонизм и к V₁-, и к V₂-рецепторам.

Соединения по настоящему изобретению проявляют высокую всасываемость при пероральном введении и надлежащее длительное действие благодаря их стойкости к метаболизму в живом организме.

Как следствие (на основе этих функций), соединения по настоящему изобретению оказывают такие действия, как диуретическое, усиление мочевыделения, угнетение секреции фактора VIII, расширение кровеносных сосудов, ускорение сердечной деятельности, угнетение сокращения мезангиальных клеток, угнетение разрастания мезангиальных клеток, угнетение глюконеогенеза в печени, угнетение агрегации тромбоцитов, угнетение секреции альдостерона, угнетение продуцирования эндотелина, регулирование кровяного давления, регулирование секреции ренина, регулирование памяти, терморегуляция, регулирование продуцирования простагландинов и т.п., и полезны как характеристические диуретики, усилители мочевыделения, сосудорасширяющие средства, гипотензивные средства, средства, используемые для лечения сердечной и почечной недостаточности, и ингибиторы свертывания крови и эффективны в предупреждении и лечении сердечной недостаточности, гипонатремии (понижение содержания натрия в крови), синдрома анормальной секреции вазопрессина (SIADH), гипертензии, болезней почек (нефроз, нефрит, диабетическая нефропатия, хроническая или острая почечная недостаточность), водянки, отека мозга, асцита, цирроза печени, гипокалемии (понижение содержания калия в крови), нарушения водного обмена, диабета, различных ишемических заболеваний, болезни сосудов головного мозга, циклотимического расстройства, язвы желудка, тошноты, рвоты, обморока, расстройства функции почек и т.п. и в ослаблении последствий инфаркта мозга, внутримозгового кровоизлияния и т.п.

Полезность соединений по настоящему изобретению была подтверждена следующими испытаниями.

(1) Испытание на связывание с V₁-рецепторами
По методу Nakamura et al. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)) приготавливали образец мембран печени крысы, и [³H]-Арг-вазопрессин (2 нМ, удельная активность = 75.8 Ci (куб. дюймов)/ммоль), 70 мкг образца мембран и каждое испытуемое лекарственное вещество (10^-8 = 10^-4 М) инкубировали при 30^oC в течение 30 минут в 250 мкл 100 мМ Трис-HCl буфера (pH 8.0), содержавшего 5 мМ хлорида магния, 1 мМ этилендиаминотетрауксусной кислоты (EDTA) и 0.1%-ный бычий сывороточный альбумин (БCA). После этого отсасывали инкубационный раствор, использовав устройство для сбора клеток, выращенных в культуре, и удаляли свободный лиганд и избыточный буфер пропусканием реакционной смеси через стеклянный фильтр (CF/B), в результате чего на фильтре улавливали связанный с рецептором меченый лиганд. Вынув фильтр, тщательно его сушили, после чего содержимое смешивали с жидкой сцинтилляционной смесью, и измеряли посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика количество связанного с мембраной [³H]-вазопрессина для вычисления коэффициента ингибирования по следующей формуле.

Коэффициент ингибирования (%)
где C₁ - количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембраной при наличии известного количества каждого испытуемого лекарственного вещества, и [³H] -вазопрессина,
C₀ - количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембраной без добавления испытуемого лекарственного вещества,
B₁ - количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембраной при наличии избыточного вазопрессина (10^-6 М).

Определив IC₅₀-концентрацию испытуемого лекарственного вещества, которая при описанном выше вычислении дает коэффициент ингибирования, равный 50%, использовали ее в следующей формуле для вычисления аффинитета связывания нерадиоактивного лиганда, а именно константы диссоциации (Ki).

где [L] - концентрация радиоактивного лиганда,
KD - константа диссоциации, вычисленная по диаграмме Скатчарда.

Отрицательный логарифм вычисленного таким образом значения использовали как значение pKi. Результаты показаны в таблице 1.

(2) Испытание на связывание с V₂-рецептором
Методом Сampbell et al. (J. Biol. Chem., 247, 6167 (1972)) готовили образец мембран мозгового вещества почки кролика, и [³H]-Арг-вазопрессин (2 нМ, удельная активность = 75.8 куб. дюймов/ммоль), 100 мкг образца из мембран и каждое испытуемое лекарственное вещество (10^-8 - 10^-4 М) подвергали испытанию так же, как при описанном выше испытании на связывание с V₁-рецептором, и так же, как там, вычисляли значения pKi. Результаты показаны в табл. 1 (см. в конце описания).

Соединения по настоящему изобретению проявляют сильный антагонизм к аргининвазопрессину. Например, соединения примеров 17, 18(2), 20, 21, 23 и 37 проявили сильный антагонизм к обоим V₁- и V₂-рецепторам, который заметно силен даже в сравнении с соединением OPC-31260 - антагонистом V₂-рецептора и соединением OPC-21280 - антагонистом V₁-рецептора, которые разрабатываются как антагонисты аргининвазопрессина (сравни в таблице 1).

(3) V₁-антагонизм у находящихся в сознании крыс (пероральное введение)
V₁-антагонизм проверяли на мужских особях крыс Wister (массы тела 300 - 320 г), каждой из которых была введена (за 2 - 3 дня до испытания) канюля в левую сонную артерию для измерения кровяного давления и в левую яремную вену для введения аргининвазопрессина (АВП). Кровяное давление измеряли без наркоза посредством датчика давления через канюлю в сонной артерии. Каждое испытуемое соединение суспендировали в 0.5% водном растворе метилцеллюлозы и вводили перорально с дозой 1 или 10 мг/кг.

Повышение диастолического кровяного давления, вызываемое внутривенным введением 30 мЕД/кг АВП перед введением испытуемого соединения, брали за 100%, и измеряли рост давления, вызываемый внутривенным введением 30 мЕД/кг АВП, периодически в течение периода от 30 минут после введения испытуемого соединения до 8 часов после введения испытуемого соединения для вычисления коэффициента ингибирования повышения давления испытуемым соединением, т.е. V₁-антагонизма испытуемого соединения.

Вызванное АВП повышение давления подавляли до 50% или ниже в течение периода от 30 минут после введения образца для испытания до 6 часов после введения испытуемого соединения путем введения 1 мг/кг каждого из соединений примеров 18(2), что показывает на пролонгированное действие предлагаемых соединений. С другой стороны, для подавления вызванного АВП повышения давления до 50% или ниже перорально вводили соединение ОРС-21268 при дозе 10 мг/кг, в десять раз превышающей дозу указанных соединений по настоящему изобретению, но в течение периода лишь от 30 минут до 1 часа после ведения, причем повышение давления, вызываемое АВП, возвращалось до уровня 100% через 4 часа после введения, что показывает на исчезновение V₁-антагонизма.

Приведенные выше результаты подтвердили, что V₁-антагонизм соединений по настоящему изобретению при их пероральном введении находящимся в сознании крысам оказался более сильным и долгодействующим по сравнению с соединением ОРС-21268.

(4) V₂-антагонизм (водный диурез) у находящихся в сознании крыс (пероральное введение)
Каждое испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводили перорально с дозой 3 мг/кг мужским особям крыс Wister (масса тела 270 - 300 г), лишенных до этого воды и в течение 16 - 20 часов. Использовав камеру для исследования метаболизма, собирали пробы мочи сразу после введения каждого испытуемого образца и вплоть до 4 часов после введения для измерения количества мочи.

В подвергнутой испытанию группе, в которой вводили каждое из соединений примеров 18(2), 20, 21 и 23, количество мочи, собранной за период от момента сразу после введения до 2 часов после введения, было в 47 - 95 раз больше, чем в группе, в которой вводили растворитель, и количество мочи, собранной за период от 2 до 4 часов после введения, было в 8 - 10 раз больше, чем в группе, в которой вводили растворитель, что показывает на длительный эффект усиления водного диуреза. С другой стороны, в группе, в которой вводили ОРС-31260, количество мочи, собранной за период от момента сразу после введения до 2 часов после введения, было в 11 раз больше, чем в группе, в которой вводили растворитель, а количество мочи, собранной за период от 2 до 4 часов после введения, было почти таким же, как в группе, в которой вводили растворитель, что показывает на исчезновение эффекта усиления водного диуреза.

Приведенные выше результаты подтвердили, что усиливающее водный диурез действие соединений по настоящему изобретению при их пероральном введении находящимся в сознании крысам оказалось более сильным и длительным по сравнению с соединением ОРС-31260.

Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента одно или несколько соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, изготавливают в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, капсулы, пилюли, растворы, инъекционные растворы, суппозитарии, мази, пластыри и т.п., с использованием традиционно применяемых фармацевтических носителей, эксципиентов и других добавок и вводят перорально или парентерально.

Клиническая доза соединения по настоящему изобретению для человека может, хотя и не обязательно, быть назначена с учетом симптомов, массы тела, возраста, пола и т.п. каждого конкретного больного, но обычно она может составлять от 0.1 до 500 мг для взрослого человека в сутки в случае перорального введения, причем суточная доза может быть использована одной порцией или раздельными порциями. Поскольку доза меняется в зависимости от различных условий, то достаточные эффекты могут быть получены в некоторых случаях и при меньшей, чем в указанных пределах, дозе.

В качестве твердых композиций для перорального введения по настоящему изобретению могут быть использованы таблетки, порошки, гранулы и т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных компонентов могут быть смешаны с по крайней мере одним наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, тонкоизмельченная кристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или алюминатметасиликат магния. Обычно композиция может содержать и другие, кроме инертного наполнителя, добавки, которые включают смазывающее вещество, такое как стеарат магния, разрыхляющее вещество, такое как фибринкальцийгликолат, стабилизирующее вещество, такое как лактоза, и солюбилизирующее вещество или адъювант раствора, такой как глутаминовая или аспарагиновая кислота. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой из растворенного в желудке или в кишечнике вещества, такого как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или т.п.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, элексиры и т.п., которые содержат традиционно применяемые инертные разбавители, такие как дистиллированная вода и этанол. Кроме инертных разбавителей такие композиции могут содержать вспомогательные вещества, такие как солюбилизирующее вещество или адъювант раствора, увлажняющее вещество, суспендирующее вещество и т.п., а также подслащивающее, вкусовое, ароматизирующее и антисептическое вещества.

Инъекционные растворы для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы суспензии и эмульсии. Примеры разбавителя для использования в водных растворах и суспензиях включают дистиллированную воду для инъекционного применения и физиологический солевой раствор. Примеры неводного разбавителя для применения в растворах и суспензиях включают растительные масла, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, оливковое масло и т.п., спирты, такие как этанол и т.п., и Полисорбат 80 (торговое название). Такие композиции могут также содержать такие добавки, как тонизирующее, антисептическое, увлажняющее, эмульсирующее, диспергирующее, стабилизирующее (например, лактоза), солюбилизирующее (или адъювант раствора) вещества и т. п. Эти композиции стерилизуют путем бактериального фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, бактерицидного смешивания или облучения. В соответствии с другим вариантом можно использовать стерильно изготовленную твердую композицию, растворив ее перед применением в стерильной воде или стерильном инъекционном растворителе.

Наилучший способ осуществления изобретения.

Итак, выше описаны соединения по настоящему изобретению и способы их получения, которые далее будут дополнительно иллюстрированы более подробно со ссылками на следующие ниже примеры. Однако эти примеры не ограничивают настоящее изобретение. Поскольку некоторые из исходных соединений по настоящему изобретению являются новыми соединениями, то даны примеры способов их получения в виде ссылочных примеров.

Ссылочный пример 1.

В 33 мл дихлорметана растворяли 3,32 г 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин-5-она и 4,31 мл триэтиламина, и к полученному раствору добавляли при перемешивании на ледяной бане 4,59 г п-нитробензоилхлорида. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре еще 60 минут. Затем реакционный раствор смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и подвергали фазовому разделению. Отделяли слой дихлорметана и промывали его 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия (по одному разу каждым раствором). Промытый указанным образом слой осушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток перекристаллизовывали из метилового спирта, получив в результате 5,68 г 1-(4-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС):
2.17 (2H, м), 2.90 (общ. 3H), 4.1 (1H), 6.7 (1H, м), 7.2-7.55 (общ. 4H), 7.78-8.15 (общ. 3H).

MC (FAB): 3211 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 2
В смешанном растворителе, состоящем из 200 мл диметилформамида и 100 мл метилового спирта, растворяли 19.2 г 1-(4-нитробензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она, и к полученному раствору добавляли 3 мл никеля Ренея для осуществления гидрирования при нормальном давлении. После завершения абсорбции водорода реакционный раствор фильтровали и концентрировали. Полученный при этом остаток растворяли в дихлорметане и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный дихлорметановый слой осушали над безводным сульфатом магния и затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный при этом остаток перекристаллизовывали из метилового спирта, получив в результате 15.5 г 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТСМ):
2.15 (2H, м), 2.90 (2H, м), 4.05 (2H), 6.45 (2H, д), 6.77 (1H, м), 7.0-7.35 (общ. 4H), 7.88 (1H, м).

MC (FAB): 281 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 3
К раствору, полученному путем растворения 3.4 г о-фенилбензойной кислоты в 34 мл дихлорметана, добавляли с перемешиванием при -15^oC 2.25 мл оксалилхлорида и каталитически эффективное количество N,N-диметилформамида, и полученную смесь доводили до комнатной температуры в течение 2 часов и перемешивали еще 2 часа. Реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением и три раза подвергали азеотропной обработке дихлорметаном. Полученный при этом остаток растворяли в 34 мл дихлорметана, и полученный раствор, перемешивая на ледяной бане, добавляли по каплям к 40 мл дихлорметанового раствора, содержавшего 4.0 г 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин-5-она и 3.0 мл триэтиламина. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и продолжали перемешивать еще 120 минут. Полученный реакционный раствор смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и подвергали фазовому разделению. Отделяли дихлорметановый слой и, осушив над сульфатом магния, концентрировали. Полученный при этом остаток перекристаллизовывали из толуола, что дало в результате 5.82 г 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС):
2.23 (2H, м), 2.87 (2H, м), 4.1 (2H), 6.75 (1H, м), 6.8-7.7 (общ. 15H), 7.85 (1H, м).

MC (FAB): 461 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 4
Используя о-(4-метилфенил)бензойную кислоту и 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-он в качестве исходных материалов, повторяли процедуру ссылочного примера 3, получив в результате 2-(4-метилфенил)-4-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил]бензанилид.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС:
2.18 (2H, м), 2.35 (3H, с), 2.88 (2H, м), 4.1 (2H), 6.72 (1H, м), 6.85-7.7 (общ. 13H), 7.85 (2H).

MC (FAB): 475 (M⁺ + 1).

Пример 1
После растворения 500 мг 2-фенил-4'-[(оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15 мл хлороформа и 1.5 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 560 мг бромида меди (II) и подвергали нагреву с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые материалы, и полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 12 мл этилового спирта, и полученный раствор смешивали с 100 мг тиомочевины и подвергали 3-часовому нагреву с обратным холодильником. Во время этого нагрева выпадали в осадок бесцветные кристаллы. После охлаждения реакционного раствора на ледяной бане кристаллы отфильтровывали и промывали небольшими объемами этилового спирта, получив в результате 540 мг 4'-[(2-амино-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидгидробромата.

Температура плавления > 250^oC.

Данные элементного анализа (C₃₁H₂₄N₄O₂S · HBr):
Вычислено,%: С 62.31, Н 4.22, N 9.38, S 5.37, Br 13.37
Найдено,%: C 62.39, H 4.42, N 9.18, S 5.21, Br 13.51
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.8-3.4 (общ. 3H), 5.0 (1H), 6.6-7.8 (общ. 16H), 8.16 (1H, м), 10.27 (1H, с).

MC (FAB): 517 (M⁺ + 1).

Пример 2
После растворения 500 мг 2-фенил-4'[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15 мл хлороформа и 1.5 мл этилацетата, полученный раствор смешивания с 560 мг бромида меди (II) и подвергали нагреву с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в смешанном растворителе, состоящем из 10 мл 2-пропилового спирта и 2 мл метилового спирта, и полученный раствор смешивали с 155 мг гуанилтиомочевины и подвергали 6-часовому нагреву с обратным холодильником. Во время этого нагрева выпадали в осадок бесцветные кристаллы. После охлаждения реакционного раствора на ледяной бане кристаллы отфильтровывали и промывали небольшим объемом холодного 2-пропилового спирта. Промытые таким образом кристаллы перекристаллизовывали из метилового спирта, получив в результате 452 мг 4'-[(2-гуанидино-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] -бензазепин-6-ил) карбонил]-2-фенилбензанилидгидробромата.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 250^oC.

¹H-ЯМР (м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.9 - 3.5 (общ. 3H), 4.95 (1H), 6.7-7.8 (общ. 16H), 8.18 (общ. 5H), 10.32 (1H, c).

MC (FAB): 559 (M⁺ + 1).

Пример 3
Повторяли реакцию примера 1, за исключением того, что в качестве исходного материала использовали 470 мг 2-(4-метилфенил)-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил] бензанилида, полученный реакционный раствор концентрировали, и остаток подвергали фазовому разделению, использовав этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Отделяли этилацетатный слой, осушали его над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный при этом остаток перекристаллизовывали из этилацетата, получив в результате 358 мг 4'-[(2-амино-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил]- 2-(4-метилфенил)бензанилида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 161-163^oC.

Данные элементного анализа (C₃₂H₂₆N₄O₂S):
Вычислено,%: C 72.43, H 4.94, N 10.56, S 6.04
Найдено,%: C 72.32, H 4.85, N 10.52, S 5.78
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.27 (3H, c), 3.07 (2H), 5.0 (1H), 6.72 (1H, м), 6.8 - 7.7 (общ. 14H), 8.18 (1H, м), 10.29 (1H, с).

MC (FAB): 531 (M⁺ + 1).

Пример 4
Используя 400 мг 2-(4-метилфенил)-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в качестве исходного материала, повторяли процедуру примера 2, получив в результате 392 мг 4'-[(2-гуанидино-5,6-дигидро-1H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] -2- (4-метилфенил)-бензанилидгидробромата.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 230^oC.

Данные элементного анализа (C₃₃H₂₈N₆O₂S·HBr):
Вычислено, %: C 60.64, H 4.47, N 12.86, S 4.91, Br 12.23
Найдено, %: C 60.35, H 4.49, N 12.72, S 4.73, Br 12.08
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.27 (3H, c), 3.30 (общ. 3H), 6.7-7.8 (общ. 15H), 7.92 (общ. 4H), 8,22 (1H, м), 10.29 (1H, с).

MC (FAB): 573 (M⁺ + 1).

Пример 5
После растворения 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15 мл хлороформа и 2 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 390 мг бромида меди (II) и подвергали 3-часовому нагреву с обратным холодильником при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 20 мл 2-пропилового спирта, и полученный раствор смешивали с 372 мг 4-имидазолилтиоацетамидгидрохлоридом и подвергали 24-часовому нагреву с обратным холодильником. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отгоняли растворитель и полученный остаток смешивали с хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия для отделения полученного органического слоя, который затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушали над безводным сульфатом магния, после чего удаляли из всего растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью (25: 1) хлороформ - метиловый спирт. Полученный элюат в хлороформе смешивали с 5 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат, удаляли путем отгонки растворитель, и полученный при этом остаток перекристаллизовывали из смеси этиловый спирт-диэтиловый эфир, получив в результате 262 мг 4'-[(4-имидазолилметил)-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d[1] бензазепин-6-ил) карбонил]-2-фенилбензанилида·2HCl.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 192-195^oC.

Данные элементного анализа (C₃₅H₂₇N₅O₂S · 2HCl · 1,5H₂O):
Вычислено,%: C 61.67, H 4.73, N 10.27, S 4.70, Cl 10.40
Найдено,%: C 61.82, H 4.37, N 10.27, S 4.79, Cl 10.30
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
3.04 (1H, м), 3.37 (2H, м), 4.56 (2H, с), 5.00 (1H, м), 6.78 (1H, д), 6.90 (2H, д), 7.08 (1H, т), 7.25-7.69 (общ. 14H), 8.29 (1H, д), 10.35 (1H, с), 14.59 (1H, с).

MC (FAB): 582 (M⁺ + 1).

Пример 6
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида и 262 мг 4-(2-метилимидазолил)тиоацетамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, получив в результате 263 мг 4'-[(2-[4-(2-метилимидазолил)метил] -5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d][1] бензазепин-6-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида · 2HCl.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 197-200^oC.

Данные элементного анализа (C₃₆H₂₉N₅O₂S · 2HCl · 1.5H₂O):
Вычислено,%: C 62.97, H 4.82, N 10.20, S 4.67, Cl 10.33
Найдено,%: C 62.75, H 4.62, N 10.24, S 4.73, Cl 9.99
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.56 (3H, c), 3.05 (1H, м), 3.36 (2H, м), 4.48 (2H, с), 5.00 (1H. м), 6.79 (1H. д), 6.90 (2H, д), 7.09 (1H, т), 7.25-7.58 (общ. 13H), 8.33 (1H, д), 10.34 (1H, с), 14.20 (1H, с).

MC (FAB): 596 (M⁺ + 1).

Пример 7
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида и 370 мг 2-пиридилтиоацетамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, и полученное свободное основание перекристаллизовывали из смеси хлороформ-диэтиловый эфир, получив в результате 300 мг 4'[[2-(2-пиридилметил)-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d][1]-бензазепин-6-ил] карбонил]-2-фенилбензанилида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 215-218^oC.

Данные элементного анализа (C₃₇H₂₈N₄O₂S):
Вычислено,%: C 74.98, H 4.76, N 9.45, S 5.41
Найдено,%: C 74.69, H 4.68, N 9.32, S 5.39
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт TMC):
3.10 (2H, м), 3.49 (1H, м), 4.56 (2H, с), 5.17 (1H, дд), 6.66 (1H, д), 6.85 (1H, д), 6.96-7.10 (5H, м), 7.22-7.49 (общ. 8H), 7.46 (1H, т), 7.53 (1H, т), 7.61 (1H, т), 7.86 (1H, д), 8.42 (1H, д), 8.63 (1H, д).

MC (FAB): 593 (M⁺ + 1).

Пример 8
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида и 400 мг 3-пиридилтиоацетамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, получив в результате 100 мг 4'-[[2-(4-пиридилметил)-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил] карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида в виде аморфного твердого вещества.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
3.03 (1H, м), 3.29 (2H, м), 4.66 (2H, с), 4.99 (1H, д), 6.78 (1H, д), 6.89 (2H, д), 7.08 (1H, т), 7.25-7.58 (общ. 12H), 8.03 (1H, т), 8.25 (1H, д), 8.60 (1H, д), 8.85 (1H, д), 9.04 (1H, с), 10.32 (1H, с).

МС (FAB): 593 (M⁺ + 1).

Пример 9
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида и 337 мг 4-морфолинобутантиоамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, и полученный остаток перекристаллизовали из смеси метиловый спирт-диэтиловый эфир, получив в результате 360 мг 4'-[[2-(3-морфолинопропил)-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил]карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 215-218^oC.

Данные элементного анализа (C₃₈H₃₆N₄O₃S·2HCl·1.6H₂O):
Вычислено,%: C 62.48, H 5.68, N 7.67, S 4.39, Cl 9.71
Найдено,%: C 62.13, H 5.59, N 7.45, S 4.38, Cl 9.16
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.27 (2H, м), 3.06-3.29 (общ. 9H), 3.45 (2H, м), 3.85 (1H, м), 3.85 (3H, м), 3.95 (2H, м), 5.00 (1H, м), 6.79 (1H, д), 6.90 (2H, д), 7.08 (1H, т), 7.25-7.57 (общ. 12H), 8.25 (1H, д), 10.34 (1H, с).

МС (FAB): 629 (M⁺ + 1).

Пример 10
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил]бензанилида и 300 мг диметиламиноэтилмочевинагидрохлорида, а также этиловый спирт в качестве растворителя в реакции, повторяли процедуру примера 5, и получаемый остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир, получив в результате 300 мг 4'-[(2-диметиламиноэтиламино-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1]-бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилида·2HCl.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 187-190^oC.

Данные элементного анализа (C₃₅H₃₃N₅O₂S·2HCl·3H₂O):
Вычислено,%: C 58.82, H 5.78, N 9.80, S 4.49, Cl 9.92
Найдено,%: C 58.60, H 5.40, N 9.73, S 4.53, Cl 9.51
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.85 (6H, с), 3.02 (2H, м), 3.19 (1H, м), 3.37 (2H, т), 3.76 (2H, м), 4.97 (1H, м), 6.74 (1H, д), 6.93 (2H, д), 7.04 (1H, т), 7.24-7.48 (общ. 12H), 8.24 (1H, д), 10.35 (1H, с), 10.59 (1H, с).

MC (FAB): 514 (M⁺ + 1).

Пример 11
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро -1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида и 204 мг диметиламинотиоацетамидгидрохлорида, повторяли процедуру примера 5, получив в результате 167 мг 4' -[(2-диметиламино-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил-2-фенилбензанилидгидрохлорида в виде аморфного твердого вещества.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
3.04 (1H, м), 3.12 (6H, с), 3.29 (2H, д), 4.96 (1H, м), 6.73 (1H, д), 6.92 (2H, д), 7.04 (1H, т), 7.24-7.58 (общ. 12H), 8.24 (1H, д), 10.33 (1H, с).

MC (FAB): 545 (M⁺ + 1).

Пример 12
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил]бензанилида и 285 мг диметиламинобутантиоамидхлорида, повторяли процедуру примера 5, получив в результате 212 мг 4'-[[2-(3-диметиламинопропил)-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил]карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида в виде аморфного твердого вещества.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.19 (2H, м), 2.79 (6H, с), 3.10 (3H, м), 3.18 (2H, т), 3.27 (2H, м), 5.04 (1H, м), 6.77 (1H, д), 6.90 (2H, д), 7.08 (1H, т), 7.25-7.58 (общ. 12H), 8.35 (1H, д), 10.33 (1H, с).

МС (FAB): 587 (M⁺ + 1).

Пример 13
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида и 185 мг 2-карбоксипропантиоамида, повторяли процедуру примера 5, и полученное свободное основание перекристаллизовывали из смеси метиловый спирт-диэтиловый эфир, получив в результате 186 мг 4'-[(2-метил-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 165-168^oC.

Данные элементного анализа (C₃₂H₂₅N₃O₂S·0.4H₂O):
Вычислено,%: C 73.52, H 4.97, N 8.04, S 6.13
Найдено,%: C 73.35, H 5.08, N 7.56, S 5.88
¹H-ЯМР ( δ м.д. ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.75 (3H, с), 3.07-3.19 (2H, м), 3.55 (1H, м), 5.20 (1H, м), 6.65 (1H, д), 6.85 (2H, д), 6.96-6.99 (3H, м), 7.01-7.85 (общ. 9H), 8.38 (1H, д), 8.39 (1H, д).

МС (FAB): 516 (M⁺ + 1).

Пример 14
(1) После растворения 461 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоящем из 14 мл хлороформа и 1.4 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 560 мг бромида меди (II) и подвергали 3-часовому нагреву с обратным холодильником при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удалили путем фильтрования нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 12 мл 2-пропилового спирта, и полученный раствор смешивали с 220 мг фталимидотиоацетамида и подвергали 6-часовому нагреву с обратным холодильником. Во время этого нагрева выделяли в осадок бесцветные кристаллы. Охладив реакционный раствор на ледяной бане, кристаллы отфильтровали и промывали небольшим объемом холодного 2-пропилового спирта, получив в результате 410 мг 4'-[(2-фталимидометил-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилида.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. CDCl₃, внутренний стандарт ТМС):
2.8-3.8 (общ. 3H), 5.21 (2H, с), 6.64 (1H, дд), 6.75- 8.1 (общ. 19H), 8.40 (1H, дд).

МС (FAB) : 661 (M⁺ + 1).

(2) После суспендирования 390 мг 4'-[(2-фталимидометил-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилида в 20 мл метилового спирта, полученную суспензию смешивали с 1.2 мл смешанного растворителя, состоявшего из 40 массовых частей метиламина и 60 массовых частей метилового спирта, и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метиловый спирт = 20:1). Полученное при этом твердое вещество растворяли в 3.5 мл метилового спирта, и полученный раствор смешивали с раствором 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и затем с ацетонитрилом для обеспечения образования осадка. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали небольшим объемом ацетонитрила, получив в результате 200 мг 4'-[(2-аминометил-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Чистота после ВЭЖХ: >96%; ODS-80TM (Tosoh).

¹H-ЯМР ( δ м.д. ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.51 (1H, м), 3.09 (1H, м), 3.36 (общ. 2H), 4.47 (2H, с), 5.02 (1H), 6.85 (2H), 7.11 (1H, т), 7.2-7.7 (общ. 13H), 7.9 (1H), 8.45 (1H, д), 8.81 (2H), 10.35 (1H, с).

МС (FAB): 531 (M⁺ + 1).

Пример 15
Используя 400 мг 2-фенил-4'[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин-1-ил) карбонил] бензанилида и 300 мг 3-фталимидопропантиоамида, повторяли процедуру примера 14, получив в результате 135 мг 4'[(2-аминоэтил-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Чистота после ВЭЖХ: >91%; ODS-80TМ (Tosoh).

¹H-ЯМР ( δ/ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
3.05 (1H, м), 3.40-3.37 (общ. 6H), 5.01 (1H, м), 6.77 (1H, д), 6.91 (2H, д), 7.09 (1H, т), 7.54-7.58 (общ. 12H), 8.14 (1H, шир.), 8.38 (1H, д), 10.33 (1H, с).

МС (FAB) : 545 (M⁺ + 1).

Пример 16
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида и 376 мг 4-фталимидобутантиоамида, повторяли процедуру примера 14 и получали, использовав смесь этиловый спирт-этилацетат в качестве растворителя для перекристаллизации, 193 мг 4'[(3-аминопропил-5,6- дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 185-188^oC.

Данные элементного анализа (C₃₄H₃₀N₄O₂S·HCl·H₂O):
Вычислено,%: C 62.50, H 5.29, N 8.41, S 6.39, Cl 7.90
Найдено,%: C 62.27, H 5.09, N 8.51, S 5.17, Cl 8.15
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.09 (2H, м), 2.97 (2H, м), 3.05 (1H, м), 3.10 (1H, т), 3.34 (2H, м), 5.01 (1H, м), 6.77 (1H, д), 6.89 (2H, д), 7.08 (1H, т), 7.26-7.58 (общ. 12H), 7.99 (2H, шир.), 8.33 (1H, д), 10.33 (1H, с).

МС (FAB): 559 (M⁺ + 1).

Пример 17
После растворения 176 мг трет-бутоксикарбонилглицина, 205 мг 1-гидроксибензтриазола и 0.15 мл N-метилморфолина в 3.5 мл дихлорметана к полученному раствору добавляли с перемешиванием на ледяной бане 192 мг 1-этил-3-(2-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид, смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали 60 минут. К этому реакционному раствору, опять охлажденному на ледяной бане, добавляли по каплям 4 мл дихлорметана, в котором уже было растворено 400 мг 4'-[(2-амино-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] -2-фенилбензанилидгидробромида, описанного в примере 1, и 0.103 мл триэтиламина, после чего смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционный раствор смешивали с водой, перемешивали 60 минут и затем подвергали фазовому разделению. Отделяли слой дихлорметана, промывали его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия (один раз каждым раствором) и затем осушали над безводным сульфатом магния. Удалив путем отгонки растворитель, полученный в результате остаток суспендировали в 3 мл метилового спирта. Охлаждая на ледяной бане, суспензию смешивали с 4.4. мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-диоксан и перемешивали в течение 3 часов. После этого реакционный раствор концентрировали, и полученный при этом остаток перекристаллизовывали из 2-пропилового спирта, получив в результате 250 мг 4'-[(2-глициламино-5,6-дигидро-4H-тиазоло[5.4-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида 2-пропилового спирта.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 230^oC
Данные элеменного анализа (C₃₃H₂₇N₆O₃S · HCl · C₃H₈O):
Вычислено,%: C 64.51, H 5.41, N 10.45, S 4.78, Cl 5.29
Найдено,%: C 64.35, H 5.19, N 10.20, S 4.80, Cl 5.10
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
1.04 (6H, д), 3.80 (1H, м), 5.05 (1H), 6.7-7.8 (общ. 16H), 8.24 (1H, дд), 10.30 (1H, с).

MC (FAB): 574 (M⁺+1).

Пример 18
После растворения 500 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил] карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15 мл хлороформа и 1.5 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 560 г бромида меди (II) и подвергали нагреву с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 10 мл ацетонитрила, и полученный раствор смешивали с 750 мг карбоната калия и 510 мг ацетоамидингидрохлорида и подвергали 90-минутному нагреву с обратным холодильником при интенсивном перемешивании. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы, после чего отгоняли под пониженным давлением растворитель. Полученный остаток растворяли в хлороформе, после чего полученный раствор промывали водой и осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метиловый спирт = 20:1), получив в результате, в порядке элюирования, 4'-[(2-метил-5,6-дигидро-4H-оксазоло[4.5-d] - [1]бензазепин-6-ил)карбонил] -2-фенилбензанилид и 4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазоло[4.5-d][1]бензазепин-6-ил) карбонил]-2-фенилбензанилид.

4'-[(2-Метил-5,6-дигидро-4H-оксазоло[4.5-d][1] бензазепин-6-ил)карбонил] -2- фенилбензанилид перекристаллизовывали из этилацетата, получив в результате 40 мг кристаллов (пример 18 (1)).

4'-[(2-Метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазоло[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил] - 2-фенилбензанилид растворяли в 5 мл этилового спирта, полученный раствор смешивали с 0.19 мл смеси 4н. хлористоводородная кислота-этилацетат и охлаждали на ледяной бане, после чего отфильтровывали выпавшие при этом в осадок кристаллы и промывали их небольшим объемом этилового спирта, получив в результате 220 мг 4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил] -2-фенилбензанилидгидрохлорида (пример 18(2)).

Физико-химические свойства:
4'-[(2-Метил-5,6-дигидро-4H-оксазоло[4.5-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил] -2-фенилбензанилид
Температура плавления 234-236^oC.

¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС):
2.57 (3H, с), 2.90 (2H, м), 3.27 (1H,м), 5.17 (1H,м), 6.66 (1H, д), 6.8 -7.0 (общ. 6H), 7.23 (1H), 7.3 -7.6 (общ. 8H), 7.7 - 7.9 (общ. 2H).

MC (FAB): 500 (M⁺+1).

(Cl):499 (M⁺).

МС высокого разрешения (FAB):
Найдено: 500.200597
Вычислено: 500.197417
Эмпирическая формула C₃₂H₂₅N₃O₃.

4'[(2-Метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил] -2-фенилбензанилидгидрохлорид
Температура плавления > 230^oC
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.70 (3H, с), 2.99 (1H, т), 3.17 (2H, м), 4.99 (1H, м), 6.8 - 7.0 (общ. 3H), 7.14 (1H, т), 7.2 - 7.7 (общ. 12H), 8.02 (1H, д), 10.31 (1H, с), 14.6 (общ. 2H).

МС (FAB): 499 (M⁺+1).

(Cl): 498 (M⁺).

МС высокого разрешения (FAB):
Найдено: 499.215808
Вычислено: 499.213401
Эмпирическая формула C₃₂H₂₆N₄O₂.

Пример 19. После растворения 800 мг 2-(4-метилфенил)-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 24 мл хлороформа и 2.4 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 560 г бромида меди (II) и подвергали нагреву с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 16 мл ацетонитрила, и полученный раствор смешивали с 1.17 г карбоната калия и 800 мг ацетоамидингидрохлорида и подвергали 120-минутному нагреву с обратным холодильником при интенсивном перемешивании. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы, после чего отгоняли под пониженным давлением растворитель. Полученный остаток растворяли в хлороформе, после чего полученный раствор промывали водой и осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метиловый спирт + 30: 1), получив в результате, в порядке элюирования, 2-(4-метилфенил)-4-[(2-метил-5,6-дигидро-4H-оксазоло[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]бензанилид (пример 19(1) и 2(4-метилфенил)-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1] бензазепин-6-ил)карбонил]бензанилид.

2-(4-Метилфенил)-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] бензанилид растворяли в 10 мл этилового спирта, полученный раствор смешивали с 0.37 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и охлаждали на ледяной бане, после чего отфильтровывали выпавшие при этом в осадок кристаллы и промывали их небольшим объемом этилового спирта, получив в результате 500 мг 2-(4-метилфенил)-4'[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] бензанилидгидрохлорида (пример 19(2)).

Физико-химические свойства:
2-(4-Метилфенил)-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1] бензазепин-6-ил)карбонил]бензанилидгидрохорид
Температура плавления 220-223^oC
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.25 (3H, с), 2.67 (3H, с), 3.02 (1H, м), 3.16 (2H, м), 4.99 (1H, м), 6.8 - 7.0 (общ. 3H), 7.15 (общ. 3H), 7.2 - 7.6 (общ. 9H), 8.04 (1H, д), 10.33 (1H, с), 14.6 (общ. 2H).

МС (FAB) : 513 (M⁺+1).

Пример 20
После растворения 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 15 мл хлороформа и 2 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 390 г бромида меди (II) и подвергали нагреву с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате вещество растворяли в 20 мл ацетонитрила, и полученный раствор смешивали с 1.1 г карбоната калия и 371 мг этилкарбамидинкарбоната и подвергали 1-часовому нагреву с обратным холодильником при интенсивном перемешивании. После фильтрования реакционного раствора из полученного фильтрата отгоняли растворитель, и полученный остаток смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом для отделения органического слоя, который затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя под пониженным давлением полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смешанным растворителем хлороформ-метиловый спирт (20:1). Полученный элюат смешивали с 5 мл смеси 4н. хлористоводородная кислота-этилацетат и охлаждали на ледяной бане, после чего отфильтровывали выпавшие в осадок кристаллы и подвергали их перекристаллизации, использовав этиловый спирт в качестве растворителя для перекристаллизации, и в результате получили 248 мг 4'-[(2-этил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] - 2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 230^oC.

Данные элементарного анализа (C₃₃H₂₈N₄C₂ · HCl ·1.6H₂O):
Вычислено,%: C 68.59, H 5.62, N 9.69, Cl 6.13
Найдено,%: C 68.28, H 5.54, N 9.62, Cl 6.48
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
1.38 (3H, т), 2.99 (1H, т), 3.08 (2H, кв), 3.12 (2H, м), 4.98 (1H, м), 6.76 (1H, д), 6.93 (2H, д), 7.14 (1H, т), 7.26 - 7.58 (общ. 12H), 8.13 (1H, д), 10.31 (1H, с), 14.70 (1H, шир.).

МС (FAB): 513 (M⁺+1).

Пример 21
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида, 597 мг пропилкарбамидинкарбоната и 1.2 г карбоната калия, повторяли процедуру примера 20, получив в результате (с использованием в качестве растворителя для перекристаллизации смеси этилацетатэтиловый спирт) 243 мг 4'-[(2-пропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1] бензазепин- 6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 230^oC.

Данные элементного анализа (C₃₄H₃₀N₄O₂·HCl·2H₂O):
Вычислено,%: C 68.16, H 5.89, N 9.35, Cl 5.92
Найдено,%: C 68.86, H 5.61, N 9.62, Cl 6.00
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
1.00 (3H, т), 1.80 (2H, кв), 2.99 (3H, м), 3.56 (2H, м), 4.99 (1H, м), 6.86 (1H, д), 6.93 (2H, д), 7.13 (1H, т), 7.23 - 7.58 (общ. 12H), 8.08 (1H, д), 10.32 (1H, с), 14.60 (1H, шир.).

MC (FAB): 527 (⁺+1).

Пример 22
Используя 400 мг 1-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро -1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида, 576 мг бензилкарбамидинкарбоната и 740 мг карбоната калия, повторяли процедуру примера 20, получив в результате (с использованием в качестве растворителя для перекристаллизации смеси этилацетат-этиловый спирт) 225 мг 4'-[(2-бензил-1,4,5,6- тетрагидроимидазо[4.5-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 230^oC.

Данные элементного анализа (C₃₈H₃₀N₄O₂·HCl·1.5H₂O):
Вычислено,%: C 71.52, H 5.37, N 8.78, Cl 5.56
Найдено,%: C 71.55, H 5.22, N 8.82, Cl 5.59
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.97 (1H, м), 3.09 (2H, м), 3.41 (2H, с), 4.96 (1H, м), 6.86 - 7.58 (общ. 22H), 8.14 (1H, д), 10.32 (1H, с), 15.00 (1H, шир.).

MC (FAB): 575 (M⁺+1).

Пример 23
Используя 400 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида, 585 мг циклопропилкарбамидинкарбоната и 750 мг карбоната калия, повторяли процедуру примера 20, получив в результате (с использованием в качестве растворителя для перекристаллизации смеси этилацетат-этиловый спирт) 276 мг 4'-[(2-циклопропил-1,4,5,6- тетрагидроимидазо[4,5-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2- фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 230^oC
Данные элементного анализа (C₃₄H₂₈N₄O₂·HCl·1.5H₂O
Вычислено,%: C 69.44, H 5.48, N 9.53, Cl 6.03
Найдено,%: C 69.10, H 5.39, N 9.42, Cl 6.15
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
1.28 - 1.37 (общ. 4H), 1.99 (1H, м), 2.96 (1H, м), 3.09 (1H, м), 4.96 (1H, м), 6.83 (1H, д), 6.94 (2H, д), 7.12 (1H, т), 721 - 7.58 (общ. 12H), 8.17 (1H, д), 10.33 (1H, с), 14.60 (1H шир.).

MC(FAB): 525 (M⁺+1).

Ссылочный пример 5
Используя о-метилбензойную кислоту и 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-он в качестве исходных материалов, повторяли процедуру ссылочного примера 3, и в результате получили 2-метил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил]бензанид.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт TMC):
2.47 (3H, с), 2.90 (2H, м), 4.1 (2H), 6.8 (1H, м), 7.1 - 7.7 (общ. 10H), 7.82 (2H).

MC (EI): 398 (M⁺).

Ссылочные примеры 6 - 11
Следующие ниже соединения были получены так же, как описано в ссылочном примере 5.

Ссылочный пример 6.

2-Изопропил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил]бензанилид
Ссылочный пример 7
2-Метокси-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил] бензанилид
Ссылочный пример 8
2-Этокси-4'-[(5-оксо-2,3,4-5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил] бензанилид
Ссылочный пример 9
2-Изопропилокси-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин -1-ил)карбонил)бензанилид
Ссылочный пример 10
2-Метил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил] фенилацетоанилид
Ссылочный пример 11
2-Метокси-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1- бензазепин-1-ил)карбонил] фенилацетоанилид
Ссылочный пример 12
В 17 мл дихлорметана растворяли 1.67 г 2'-метоксидифен-4-илкарбоновой кислоты, и к полученному раствору добавляли с охлаждением на ледяной бане 0.95 мл оксалилхлорида и каталитически эффективное количество диметилформамида, после чего полученную смесь доводили до комнатной температуры. Убедившись в окончании пенообразования, концентрировали реакционный раствор под пониженным давлением и дважды подвергали его азеотропной обработке толуолом. Полученный в результате остаток растворяли в 8.4 мл дихлорметана, и полученный раствор добавляли по каплям, с охлаждением на ледяной бане, к раствору, полученному растворением 1.0 г 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин и 1.53 мл триэтиламина в 10 мл дихлорметана. Реакционный раствор подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1 час. Полученный реакционный раствор смешивали с водой и подвергали фазовому разделению для отделения дихлорметанового слоя, который затем промывали 0.5 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате 1.65 г 1-(2'-метоксидифен-4-ил-карбонил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепина в виде неочищенных кристаллов.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт TMC):
2.17 (2H, м), 2.93 (2H, м), 3.75 (3H, с), 6.7 - 7.7 (общ. 8H), 7.79 (1H, д), 7.89 (2H), 8.21 (1H, д).

MC (EI): 371 (M⁺).

Пример 24
После растворения 2.0 г 2-метил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро -1H-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в смешанном растворителе, состоящем из 30 мл хлороформа и 3 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 2.47 г бромида меди (II) и подвергали 3-часовому нагреву с обратным холодильником при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы. Полученный при этом фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 80 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 2.37 г ацетамидингидрохлорида и 4.86 г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратным холодильником в струе аргона. Полученный реакционный раствор смешивали с водой и подвергали фазовому разделению для отделения органического слоя, который затем осушали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя путем перегонки под пониженным давлением полученный остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате 1.41 г 2-метил-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1]бензазепин-6-ил)карбонил]бензанилида. Часть (1.0 г) этого соединения растворяли в 10 мл этилового спирта, смешивали с 0.86 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и перекристаллизовывали, получив в результате 860 мг 2-метил-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1]бензазепин- 6-ил)карбонил]бензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления >230^oC.

¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.33 (3H, с), 2.70 (3H, с), 3.00 (2H, т), 5.0 (1H, м), 6.99 (2H, д), 7.14 (1H, т), 7.27 (1H, т), 8.17 (1H, д), 10.40 (1H, с), 14.9 (1H, шир.).

MC(FAB): 437 (M⁺+1).

Пример 25
Из 2.0 г 2-метокси-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил]бензанилида, получили, повторив процедуру примера 24, 890 мг неочищенных кристаллов, из 400 мг которых получили 360 мг 2-метокси-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]бензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства
Температура плавления >210^oC
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.69 (3H, с), 3.00 (1H, т), 3.85 (3H, с), 5.01 (1H, м), 6.88 (1H, д), 7.36 (1H, т), 7.48 (1H, т), 8.14 (1H, д), 10.20 (1H, с), 14.83 (1H, шир).

MC(FAB): 453 (M⁺+1).

Пример 26
Из 2.0 г 2-этокси-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил]бензанилида получили, повторив процедуру примера 24, 927 мг неочищенных кристаллов, из 500 мг которых получили 465 мг 2-этокси-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] бензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления >220^oC.

¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1.344 (3H, т), 2.70 (3H, с), 3.00 (1H, т), 4.16 (3H, кв), 5.02 (1H, м), 6.88 (1H, д), 7.03 (3H, м), 7.13 (1H, т), 7.35 (1H, т), 7.46 (1H, т), 7.54 (1H, д), 8.18 (1H, д), 10.19 (1H, с), 14.86 (1H, шир.).

MC (FAB): 467 (M⁺ + 1).

Пример 27
Порцию (410 мг) брома, растворенного в 2 мл хлороформа, постепенно (в течение примерно 60 минут) добавляли по каплям к 20 мл хлороформного раствора, содержащего 1.0 г 2-изопропокси-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1 бензазепин-1-ил)карбонил)бензанилида, при комнатной температуре. Убедившись в исчезновении цвета брома, промывали реакционный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Получение в результате твердое вещество растворяли в 40 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 1.10 г ацетамидингидрохлорида и 2.25 г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратным холодильником в струе аргона. Полученный реакционный раствор смешивали с водой и, перемешивая, отфильтровывали выпавшее в осадок твердое вещество, которые затем суспендировали в 20 мл этилового спирта, смешивали с 0.58 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и перекристаллизовывали, получив в результате 600 мг 2-изопропокси-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо [4.5-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил]бензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 300^oC.

¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC): 1.30 (6H, д), 2.68 (2H, с), 3.02 (1H, т), 4.72 (1H, кв), 5.0 (1H, м), 6.89 (1H, д), 7.37 (1H, т), 7.65 (1H, д), 8.10 (1H, д), 10.18 (1H, с), 14.7 (1H, шир.).

MC (FAB): 481 (M⁺ + 1).

Пример 28
Порцию (1.32 г) брома, растворенного в 6.6 мл хлороформа, постепенно (в течение примерно 60 минут) добавляли по каплям к 36 мл хлороформного раствора, содержащего 3.55 г 4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] -2-изопропоксибензанилида, при комнатной температуре. Убедившись в исчезновении цвета брома, промывали реакционный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворили в 40 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 5.0 г циклопропилкарбомидингидрохлорида и 8.02 г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратным холодильником в струе аргона. Полученный реакционный раствор смешивали с водой для фазового разделения, и отделенный органический слой осушали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя путем отгонки под пониженным давлением полученный остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате 2.96 г 4'-[(2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-2-изопропоксибензанилида. Часть (1.08 г) этого соединения растворяли в 20 мл этилового спирта, смешивали с 0.8 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и перекристаллизовывали, в результате чего получили 916 мг 4'-[(2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1]бензазепин-6-ил) -карбонил]-2-изопропоксибензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 210^oC.

¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
примерно 1.36 (общ. 10H), 2.98 (1H, т), 3.46 (1H, шир.), 4.72 (1H, кв), 5.0 (1H, м), 6.87 (1H, д), 7.37 (1H, т), 7.66 (1H, д), 8.17 (1H, д), 10.18 (1H, с), 14.4 (1H, шир.).

MC (FAB): 507 (M⁺ + 1).

Пример 29
Из 5.0 г 2-фтор-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида получили, повторив процедуру примера 24, 4.76 г неочищенных кристаллов, их 1.0 г которых получили 1.02 г 2-фтор-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] бензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 270^oC.

¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC): 2.70 (3H, с), 3.01 (1H, т), 5.02 (1H, м), 6.87 (1H, д), 7.02 (2H, м), 7.14 (1H, т), 8.18 (1H, д), 10.55 (1H, с), 14.8 (1H, шир.).

MC (FAB): 440 (M⁺ + 1).

Пример 30
К 20 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1.0 г 4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] -2-изопропилбензанилида, добавляли с охлаждением на ледяной бане 793 мг фенилтриметиламмонийтрибромида, и полученную смесь подогревали до комнатной температуры. Через примерно 60 минут, убедившись в исчезновении цвета брома, осуществляли фильтрование. Отфильтрованный материал промывали тетрагидрофураном, и фильтраты соединяли и концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в хлороформе, промывали водным раствором бикарбоната натрия и затем осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток еще упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Полученное с результате твердое вещество растворяли в 40 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 1.11 г ацетамидингидрохлорида и 2.26 г карбоната калия и подвергали нагреванию с обратным холодильником в струе аргона. Полученный реакционный раствор смешивали с водой для фазового разделения, и, отделив органический слой, осушали его над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя путем отгонки под пониженным давлением полученный остаток кристаллизовали из толуола, получив в результате 640 мг 2-изопропокси-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1]бензазепин-6-ил) карбонил]бензанилида. Часть (563 мг) этого соединения растворяли в 5.5 мл этилового спирта, смешивали с 0.45 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и перекристаллизовывали, в результате чего получили 400 мг 2-изопропил-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1]-бензазепин-6-ил) карбонил]бензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 251 - 253^oC.

¹H-ЯМР ( δ в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
1.18 (6H, т), 3.00 (1H, т), 3.38 (2H, шир.), 5.0 (1H, м), 6.89 (1H, д), 7.16 (1H, т), 7.55 (2H, д), 8.11 (1H, д), 10.47 (1H, с), 14.7 (1H, шир.).

MC (FAB): 465 (M⁺ + 1).

Пример 31
Из 2.0 г 2-метокси-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] фенилацетанилида получили, повторив процедуру примера 30, 1.19 г неочищенных кристаллов, из 1.19 г которых получили 1.25 г 2-метокси-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1]бензазепин-6-ил) карбонил]фенилацетанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления > 200^oC.

¹H-ЯМР ( δ в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.68 (3H, с), 2.98 (1H, т), 3.60 (2H, с), 3.73 (3H, с), 5.0 (1H, м), 7.12 (1H, т), 8.10 (1H, д), 10.26 (1H, с), 14.7 (2H, шир.).

MC (FAB): 467 (M⁺ + 1).

Пример 32
Из 2.0 г 2-метил-2'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] фенилацетанилида получили, повторив процедуру примера 30, 1.26 г неочищенных кристаллов, из 1.2 г которых получили 898 мг 2-метил-4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]фенилацетанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 201 - 203^oC.

¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт TMC):
2.25 (3H, c), 2.68 (3H, c), 2.98 (1H, т), 3.66 (2H, с), 5.0 (1H, м), 6.90 (1H, д), 7.34 (1H, т), 8.09 (1H, д), 10.44 (1H, с), 14.7 (2H, шир.).

MC (FAB): 451 (M⁺ + 1).

Пример 33
Порцию (3 мл) хлороформного раствора, содержащего 300 мг брома, постепенно (в течение примерно 60 минут) добавляли по каплям при комнатной температуре к 700 мг 1-(2'-метоксидифенил-4-илкарбонил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина, растворенного в 0.7 мл хлороформа. Убедившись в исчезновении цвета брома, промывали реакционный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха, использовав вакуумный насос. Полученное в результате твердое вещество растворяли в 28 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 714 мг ацетамидингидрохлорида и 1.46 г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратным холодильником в струе аргона. Полученный реакционный раствор смешивали с водой для фазового разделения, и, отделив органический слой, осушали его над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ: метиловый спирт = 20:1), получив, в порядке элюирования, 210 мг (стекловидное твердое вещество) 6-[(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил] -2-метил-5,6-дигидро-4H-оксазоло[4.5-d][1] бензазепина (пример 33(1) и 390 мг (стекловидное твердое вещество) 6-[(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил]-2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1] бензазепина.

6-[(2'-Метокси-4-дифенилил)карбонил] -2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо [4.5-d][1] бензазепин растворяли в 4.8 мл этилового спирта, раствор смешивали с 0.44 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и охлаждали на ледяной бане для кристаллобразования, после чего образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали небольшим объемом этилового спирта, получив в результате 260 мг 6-[(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил] -2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо [4.5-d]-[1]бензазепингидрохлорида (пример 33(2)).

Физико-химические свойства:
6-[(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил] -2-метил-5,6-дигидро-4H-оксазоло [4.5-d][1]бензазепин
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт TMC):
2.57 (3H, с), 3.73 (3H, с), 5.22 (1H, м), 6.78 (1H, дд), 7.82 (1H, дд).

MC (EI): 410 (M⁺).

6-[(2'-метокси-4-дифенилил)карбонил] -2-метил-1,4,5,6- тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепингидрохлорид
Температура плавления > 240^oC.

¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-D₆, внутренний стандарт ТМС):
2.69 (3H, с), 3.03 (1H, т), 3.70 (3H, с), 5.02 (1H, м), 6.9-7.4 (общ. 11H), 8.12 (1H, д), 14.7 (общ. 2H).

MC (EI): 409 (M⁺).

Пример 34
Часть (1.0 г) неочищенных кристаллов 2-фтор-4'-[(2-метил- 1,4,5,6-тетрагидроимидазо [5.4-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]- бензанилида, полученных в примере 39, и 1.1 г 2-этилимидазола растворяли в 5 мл диметилсульфоксида и перемешивали 24 часа при 120^oC. Реакционный раствор добавляли к воде и дважды экстрагировали хлороформом. Хлороформные слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем осушали над безводным сульфатом магния. Удалив путем отгонки растворитель, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием растворительной системы хлороформ-метиловый спирт-28%-ный водный аммиак (10:1:0.1), и в результате получили 1.02 г стекловидного твердого вещества. Это соединение растворяли в 20 мл этилового спирта, смешивали с 1.42 мл смеси 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат и затем концентрировали. Полученный остаток превращали в аморфный порошок, использовав изопропиловый спирт, и затем отфильтровывали, получив в результате 460 мг 2-(2-этил-1H-имидазол-1-ил)-4'-(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо [4.5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]бензанилида · 2HCl.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.70 (3H, с), 3.01 (1H, т), 5.02 (1H, м), 7.12 (1H, т), 8.24 (1H, д), 10.93 (1H, с).

MC (FAB): 517 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 13
В 35 мл сухого хлороформа растворяли 5.46 г 3-фталимидопропионитрила, добавляли к раствору 1.76 мл этанола, после чего полученную смесь барботировали 30 минут хлористоводородной кислотой с охлаждением на ледяной бане и затем перемешивали в течение 12 часов. Смешивали реакционный раствор с диэтиловым эфиром, и образовавшийся в результате этого осадок отфильтровывали и растворяли в 150 мл этанола, после чего полученный раствор смешивали с 3 г карбоната аммония и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Отогнав растворитель из реакционного раствора, получили 5.5 г (3-фталимидопропионамидин) 1/2 карбоната.

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 218 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 14
Используя 2.963 г 4-фталимидобутилонитрила в качестве исходного материала, повторяли процедуру ссылочного примера 13 и в результате получили 3.162 г 4-фталимидобутанамидин 1/2 карбоната.

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 232 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 15
Используя 4.472 г 5-фталимидовалеронитрила в качестве исходного материала, повторяли процедуру ссылочного примера 13 и в результате получили 4.364 г 5-фталимидопентанамидин 1/2 карбоната.

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 245 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 16
После растворения 3.03 г 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил]бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 120 мл хлороформа и 15 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 2.95 г бромида меди (II) и подвергали нагреванию с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Порцию (500 мг) полученного при этом пенообразного вещества растворяли в 150 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 900 мг карбоната калия и 1.3 г 3-фталимидопропионамидин 1/2 карбоната, полученного в ссылочном примере 13, и подвергали 16-часовому нагреванию с обратным холодильником. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы. Полученный фильтрат смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки под пониженным давлением растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 221 мг 4'-[(2-(2-фталимидоэтил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо [4,5-d] [1] бензазепин-6-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида из элюата хлороформ-метиловый спирт (50:1).

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 658 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 17
После растворения 3.03 г 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил]бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 120 мл хлороформа и 15 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 2.95 г бромида меди и подвергали нагреванию с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Использовав 500 мг полученного при этом пенообразного вещества и 1.758 г 4-фталимидобутанамидин 1/2 карбоната, полученного в ссылочном примере 14, в качестве исходных материалов, повторяли процедуру, такую же, как в ссылочном примере 16, и в результате получили 389 мг 4'-[(2-(3-фталимидопропил)- 1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил]карбонил]- 2-фенилбензанилида.

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 672 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 18
После растворения 3.03 г 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил]бензанилида в смешанном растворителе, состоявшем из 120 мл хлороформа и 15 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 2.95 г бромида меди и подвергали нагреванию с обратным холодильником в течение 3 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые материалы. Полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Использовав 500 мг полученного при этом пенообразного вещества и 1.424 г 5-фталимидопентанамидин 1/2 карбоната, полученного в ссылочном примере 15, в качестве исходных материалов, повторяли процедуру, такую же, как в ссылочном примере 16, и в результате получили 316 мг 4'-[(2-(4-фталимидобутил)- 1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил]карбонил] - 2-фенилбензанилида.

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 686 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 19
В струе аргона растворяли 10 мл тетрагидрофурана 60% гидрид натрия, и полученный раствор смешивали с 2.0 г бензилцианида, перемешивали 1 час при комнатной температуре, еще смешивали с 3.69 г 1,4-дибромбутана и опять перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с водой и этилацетатом, отделяли образовавшийся при этом органический слой, промывали его насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем осушали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя путем отгонки под пониженным давлением полученный в результате остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, и полученный гексановый элюат смешивали с 45 мл серной кислоты и в течение 24 часов нагревали с обратным холодильником. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, смешивали его с ледяной водой и этилацетатом для отделения водного слоя, который затем смешивали с концентрированной хлористоводородной кислотой и этилацетатом, и полученный органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем осушали над безводным сульфатом магния. Удалив растворитель путем отгонки под пониженным давлением, получили 978 мг 1-фенилциклопентанкарбоновой кислоты.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС):
1.84-2.08 (8H, м), 7.21-7.45 (4H, м).

MC (EI): 190 (M⁺).

Ссылочный пример 20
Использовав 2.0 г бензилцианида и 3.9 г 1,5-дибромпентана, повторяли процедуру ссылочного примера 19 и в результате получили 980 мг 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС):
1.26-1.87 (10H, м), 7.22-7.52 (4H, м).

MC (EI): 204 (M⁺).

Ссылочный пример 21
В 20 мл дихлорметана смешивали 978 мг 1-фенилциклопентанкарбоновой кислоты, полученной в ссылочном примере 19, с 0.7 мл оксазилхлорида и перемешивали в течение 1 часа на ледяной бане. После отгонки растворителя полученный остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли к 20 мл дихлорметанового раствора, содержащего 1.24 г 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1-бензазепин-5-она и 0.72 мл триэтиламино, и смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор смешивали с насыщенным водным раствором карбоната натрия для отделения органического слоя, который затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом магния. Удалив растворитель путем отгонки под пониженным давлением, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, и в результате получали 759 мг 1-[4-(1- фенилциклопентан-1-ил)аминобензоил] -5-оксо-2,3,4,5-1H-1-бензазепина из элюата хлороформ-метиловый спирт (50 : 1).

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 453 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 22
Использовав 980 мг 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты и 1.2 г 1-(4-аминобензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она в качестве исходных материалов, повторяли процедуру ссылочного примера 21, и в результате получали 1.453 г 1-[4-(1-фенилциклогексан-1-ил) аминобензоил]-5-оксо-2,3,4,5-1H-1-бензазепина.

Физико-химические свойства:
MC (FAB): 467 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 23
После растворения 2.966 г (1-(4-нитробензоил)-2,3,4,5- тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она в смешанном растворителе, состоявшем из 925 мл хлороформа и 9.2 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 5.34 г бромида меди и подвергали нагреванию с обратным холодильником в течение 2 часов при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые материалы, и полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Полученное при этом твердое вещество растворяли в 250 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 10.5 г карбоната калия и 5.12 г ацетамидингидрохлорида и подвергали 20-часовому нагреванию с обратным холодильником. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы, и полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки под пониженным давлением растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали 2.077 г 6-(4-нитробензоил)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо [4,5-d] [1] бензазепина из элюата хлороформ-метиловый спирт (30:1)
Физико-химические свойства:
MC (FAB): 349 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 24
В струе аргона суспендировали 144 мг 60%-ного гидрида натрия в небольшом объеме N, N-диметилформамида, и к полученной суспензии добавляли затем по каплям (при охлаждении на ледяной бане) раствор, полученный путем растворения 500 мг 6-(4-нитробензоил)-2-метил- 1,4,5,6-тетрагидроимидазо-[4,5-d][1] бензазепина в 20 мл N,N-диметилформамида. После 1 часа перемешивания при комнатной температуре реакционный раствор смешивали с 0.11 мл метилиодида и перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Смешивали реакционный раствор с водой и хлороформом, и полученный органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем осушали над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя путем отгонки под пониженным давлением полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получив в результате 351 мг 6-(4-нитробензоил)-2,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепина из элюата хлороформ-метиловый спирт (30:1).

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС): 2.37 (3H, с), 2.85 - 2.90 (1H, м), 3.12 (1H, м), 3.36 - 3.51 (1H, м), 3.59 (3H, с), 5.14 - 5.17 (1H, дд), 6.57 (1H, д), 6.83 (1H, т), 7.22 - 7.26 (3H, м), 7.92 (2H, д), 7.26 (1H, д).

МС (FAB): 303 (m⁺ + 1).

Ссылочный пример 25
В 50 мл метилового спирта растворяли 1.421 г 6-(4-нитробензоил)-2,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1] бензазепина, и полученный раствор смешивали с 300 мг палладия на угле и подвергали гидрированию при нормальном давлении. После окончания поглощения водорода реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали, получив в результате 571 мг 6-(4-аминобензоил)-2,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидроаимидазо[4,5-d] [1]бензазепина.

Физико-химические свойства:
MC (FAB): (M⁺ + 1).

Пример 35
В 10 мл метилового спирта растворяли 392 мг 4'-[(2-(2-фталимидоэтил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилида, полученного в ссылочном примере 16, и полученный раствор смешивали с 10 мл раствора метиламин-метиловый спирт и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор смешивали с хлороформом и 1 н. хлористоводородной кислотой для отделения водного слоя, который затем смешивали с хлороформом и нейтрализовали 1 н. гидроксидом натрия для отделения органического слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушали над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Полученный при этом остаток растворяли в небольшом объеме этилацетата и смешивали со смесью 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат, и после промывки образовавшегося осадка этиловым спиртом получали 70 мг 4'-[(2-(2-аминоэтил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1] бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилида · 2HCl в виде аморфного твердого вещества.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1.44 - 1.64 (3H, м), 2.06 - 2.11 (2H, м), 2.26 - 2.30 (2H, м), 4.96 (1H, м), 6.86 - 7.58 (общ. 17H), 8.14 (1H, д), 15.0 (1H, шир.).

MC (FAB): 528 (M⁺ + 1).

Пример 36
Используя 389 мг 4'-[[2-(3-фталимидопропил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил] карбонил] -2-фенилбензанилида, полученного в ссылочном примере 17, в качестве исходного материала, повторяли процедуру примера 35, и полученный продукт подвергали перекристаллизации из смеси этилацетат-этиловый спирт, получив в результате 90 мг 4'-[[2-(3-аминопропил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил] карбонил]-2-фенилбензанилида · 2HCl.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 220 - 223^oC,
Данные элементного анализа (C₃₄H₃₁N₅O₂ · 2HCl · 3H₂O):
Вычислено,%: C 60.79, H 5.88, N 10.37, Cl 10.60
Найдено,%: C 60.51, H 5.76, N 9.94, Cl 10.30
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
1.44 - 1.64 (3H, м), 2.14 - 2.17 (2H, м), 3.40 - 3.45 (4H, м), 4.96 (1H, м), 6.82 - 7.54 (общ. 17H), 8.14 (1H, д), 15.0 (1H, шир.).

MC (FAB): 542 (M⁺ + 1).

Пример 37
Используя 316 мг 4'-[[2-(3-фталимидобутил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил] карбонил] -2-фенилбензанилида, полученного в ссылочном примере 18, в качестве исходного материала, повторяли процедуру примера 35, и в результате получили 136 мг 4'-[[2-(3-аминобутил)-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил]карбонил]-2-фенилбензанилида · 2HCl в виде аморфного порошка.

Физико-химические свойства:
Чистота после ВЭЖХ: > 90% (TOSOH ODS-80T).

¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
1.20 - 1.26 (2H, м), 1.44 - 1.64 (3H, м), 2.14 - 2.17 (2H, м), 3.40 - 3.43 (4H, шир), 4.99 (1H, м), 6.86 - 7.58 (общ. 17H), 8.14 (1H, д), 15.0 (1H, шир.).

MC (FAB): 556 (M⁺ + 1).

Пример 38
После растворения 726 мг 1-[4-(1-фенилциклопентан-1-ил)- карбоксамидобензоил] -5-оксо-2,3,4,5-1H-1-бензазепина, полученного в ссылочном примере 21, в смешанном растворителе, состоящем из 35 мл хлороформа и 4 мл этилацетата, полученный раствор смешивали с 717 мг бромида меди и подвергали нагреванию с обратным холодильником в течение 1 часа при интенсивном перемешивании. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые материалы, и полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой осушали над безводным сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и затем упаривали досуха с использованием вакуумного насоса. Полученное при этом твердое вещество растворяли в 50 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 1.6 г карбоната калия и 780 мг ацетамидингидрохлрида и подвергали 20-часовому нагреванию с обратным холодильником. Охладив реакционный раствор до комнатной температуры, удаляли путем фильтрования нерастворимые материалы, и полученный фильтрат промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки под пониженным давлением растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюат хлороформметиловый спирт (30:1) смешивали (в этилацетате) со смесью 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат, и затем остаток, полученный после отгонки растворителя, перекристаллизовывали из этилового спирта, и в результате получили 181 мг N-[4-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d][1] бензазепин-6-ил)карбонил]фенилциклопентанкарбоксамидогидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 213-216^oC.

Данные элементного анализа (C₃₁H₃₀N₄O₂ · HCl · 2.5H₂O):
Вычислено,%: C 65.08, H 6.34, N 9.79, Cl 6.20
Найдено,%: C 65.09, H 5.98, N 9.73, Cl 6.28
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
1.54 - 1.64 (8H, м), 1.90 - 2.00 (1H, м), 3.68 (3H, с), 2.97 - 3.12 (2H, м), 4.99 (1H, м), 6.82 - 7.41 (общ. 13H), 8.08 (1H, д), 14.6 (1H, шир.).

MC (FAB): 491 (M⁺ + 1).

Пример 39
Используя 1.38 мг 1-[4-(1-фенилциклогексан-1-ил)карбоксамидобензоил]-5-оксо- 2,4,5,6-1H-бензазепина, 1.32 г бромида меди и 1.4 г ацетамидингидрохлорида в качестве исходных материалов, повторяли процедуру примера 38, и в результате получили 877 мг N-[4-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил] фенил]-1-фенилциклогексанкарбоксамидогидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 222-225^oC.

Данные элементного анализа (C₃₂H₃₂N₄O₂ · HCl · 1.4H₂O):
Вычислено,%: C 67.87, H 6.37, N 9.89, Cl 6.26
Найдено, %: C 67.53, H 6.76, N 9.64, Cl 6.21
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 1.27 - 1.73 (10H, м), 1.90 - 2.00 (1H, м), 3.68 (3H, с), 2.97 - 3.12 (2H, м), 4.99 (1H, м), 6.82 - 7.41 (общ. 13H), 8.08 (1H, д), 14.6 (1H, шир.).

MC (FAB): 505 (M⁺ + 1).

Пример 40
В 30 мл дихлорметана растворяли 512 мг о-фенилбензойной кислоты, и полученный раствор, охлаждая на ледяной бане, смешивали с 0.45 мл оксазилхлорида и перемешивали в течение 1 часа. После отгонки растворителя под пониженным давлением полученный в результате остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и, перемешивая на деляной бане, добавляли по каплям к 30 мл дихлорметанового раствора, содержащего, 571 мг 6-(4-аминобензоил)-2,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1]бензазепина и 0.72 мл триэтиламина. После подогревания до комнатной температуры реакционный раствор перемешивали 6 часов. Полученный реакционный раствор смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия для отделения органического слоя, который затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом магния. Удалив растворитель путем отгонки под пониженным давлением, подвергали полученный в результате остаток колоночной хроматографии на силикагеле, полученный элюат хлороформметиловый спирт (30:1) смешивали со смесью 4 н. хлористоводородная кислота-этилацетат, после чего остаток, полученный после отгонки растворителя, перекристаллизовывали из смеси этиловый спирт-диэтиловый эфир, что дало в результате 230 мг 4'-[(2,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[4.5-d] [1] бензазепин-4-ил] карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида.

Физико-химические свойства:
Температура плавления 195-198^oC.

Данные элементного анализа (C₃₃H₂₈N₄O₂ · 1.1HCl · 2.8H₂0):
Вычислено,%: C 65.71, H 5.80, N 9.29, Cl 6.47
Найдено,%: C 65.73, H 5.61, N 9.82, Cl 6.96
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС): 2.37 (3H, с), 2.85 - 2.90 (1H, м), 3.12 (1H, м), 3.36 - 3.51 (1H, м), 3.59 (3H, с), 5.14 - 5.17 (1H, шир), 6.72 - 7.57 (общ. 17H), 8.02 (1H, д).

MC (FAB): 513 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 26
В 15 мл метиленхлорида растворяли 3.0 г о-фенилбензойной кислоты, и к полученному раствору добавляли при охлаждении на ледяной бане каталитически эффективное количество диметилформамида и 1.98 г тионилхлорида. После постепенного подогревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, после чего отгоняли под пониженным давлением растворитель. Полученный остаток смешивали с 15 мл бензола и опять концентрировали под пониженным давлением. Полученный при этом маслянистый материал растворяли в 20 мл ацетона и смешивали, при охлаждении на ледяной бане, с 2.08 г п-аминобензойной кислоты и 2.02 г N,N-диметиланилина, после чего полученную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры. После 1.5 часов перемешивания при этой температуре реакционный раствор смешивали с 20 мл воды, и выпавший осадок отфильтровывали. Высушив его под пониженным давлением, получили 4.52 г 4-(дифен-2-илкарбоксиамид)бензойной кислоты в виде белого кристаллического порошка.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
7.28 - 7.61 (9H), 7.66 (2H, д), 7.86 (2H, д), 10.57 (1H, с).

MC (E1): 317 (M⁺).

Ссылочный пример 27
В 5 мл метиленхлорида растворяли 500 мг 4-(дифен-2-илкарбоксиамид)бензойной кислоты, и к полученному раствору добавляли при охлаждении на ледяной бане каталитически эффективное количество диметилформамида и 220 мг оксалилхлорида. После постепенного подогревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1.5 часов, после чего отгоняли под пониженным давлением растворитель. Полученный остаток смешивали с 10 мл бензола и опять концентрировали под пониженным давлением. Полученный при этом маслянистый материал растворяли в 5 мл метиленхлорида для получения раствора хлорангидрида.

Охлаждая на ледяной бане, этот полученный раствор гидрохлорида добавляли к 2.5 мл метиленхлоридного раствора, содержавшего 254 мг 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина и 149 мг пиридина. После постепенного подогревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали при этой температуре примерно 2 часа. Полученный реакционный раствор смешивали с 5 мл метиленхлорида и 10 мл воды для отделения органического слоя, который затем промывали 10 мл разбавленной хлористоводородной кислоты и 10 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия. После концентрирования органического слоя под пониженным давлением полученный в результате аморфный порошок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюентом была смесь метиленхлорид : этилацетат = 6 : 1) для улавливания фракций, содержавших целевое соединение, и затем, отогнав из фракций растворитель, получили 530 мг 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в виде аморфного порошка.

Физико-химические свойства:
¹H-ЯМР ( δ м.д. в CDCl₃, внутренний стандарт ТМС):
2.19 (2H, м), 2.86 (2H, м), 4.03 (2H), 6.69 (1H, м), 6.8 - 7.6 (15H), 7.85 (1H, м).

Пример 41
После растворения 2.7 г 2-фенил-4'-[(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)карбонил] бензанилида в 40 мл хлороформа полученный раствор смешивали с 1.92 г пербромида пиридинийгидробромида и перемешивали при 40^oC в течение 60 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор промывали дважды водой и затем осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный остаток растворяли в 120 мл хлороформа, и полученный раствор смешивали с 2.7 г ацетамидингидрохлорида и 5.52 г карбоната калия и подвергали 20-часовому нагреванию с обратным холодильником в струе аргона. Полученный реакционный раствор смешивали с водой и подвергали фазовому разделению для отделения хлороформного слоя, который затем осушали над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя полученный остаток перекристаллизовывали из метилового спирта, получив в результате 2.09 г 4'[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1]бензазепин-6-ил) карбонил] -2-фенилбензанилида. Это соединение кристаллизовали из 31.5 мл этилового спирта и 27.2 мл 1 н. хлористоводородной кислоты, что дало неочищенные кристаллы ( β кристалл) 4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил) карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида. Эти кристаллы суспендировали в 45 мл ацетонитрила, нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали, отфильтровывали и сушили, получив в результате неочищенные кристаллы ( γ -кристалл). Затем их суспендировали в 26 мл этилового спирта, нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали, отфильтровывали и сушили, что дало в результате 1.6 г 4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1]бензазепин-6-ил) карбонил]-2-фенилбензанилидгидрохлорида в виде кристаллов ( α- кристалл).

Физико-химические свойства ( α- кристалл):
Температура плавления
¹H-ЯМР (δ м.д. в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС):
2.66 (3H, с), 3.00 (1H, т), 4.99 (1H, м), 6.89 (2H), 7.14 (1H, т), 8.02 (1H, д), 10.31 (1H, с), 14.6 (1H, шир.).

MC (E1): 498 (M⁺).

Примеры изготовления лекарственных форм
Инъекционные растворы
Композиция
Состав 1:
Соединение по настоящему изобретению - 1,5 мг
Молочная кислота - 0,2 мг
Лактоза - 200,0 мг
Дистиллированная вода для инъекций - 2,0 мл в целом
Состав 2:
Соединение по настоящему изобретению - 1,5 мг
Молочная кислота - 0,2 мг
Глицерин - 52,0 мг
Дистиллированная вода для инъекций - 2,0 мл в целом
Примерно 300 мл дистиллированной воды для инъекций, содержавшей 0.75 г соединения по настоящему изобретению и 0.1 г молочной кислоты, смешивали с примерно 500 мл дистиллированной воды для инъекций, содержавшей 100 г лактозы (или 26 г глицерина), и смесь перемешивали. Содержимое полученной смеси растворяли путем нагревания смеси при 60^oC. После охлаждения до комнатной температуры общий объем раствора доводили до 1000 мл. Этот полученный раствор фильтровали через мембранный фильтр, заливали по 2 мл в ампулы, которые затем запаивали и стерилизовали, и в результате раствор в каждой ампуле содержал 1.5 мг соединения по настоящему изобретению.

Таблетки
Композиция
[Таблетка]
Соединение по настоящему изобретению - 5,0 мг
Лактоза - 73,2 мг
Кукурузный крахмал - 18,3 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 3,0 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
Итого - 100,0 мг
[Покрытие]
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,5 мг
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 мг
Тальк - 0,7 мг
Оксид титана - 0,3 мг
Итого - 4,0 мг
Общий итог - 104,0 мг
25 г соединения по настоящему изобретению смешивали с 366 г лактозы и измельчали в порошок, пользуясь размалывающим устройством Sample Mill (производство ф. "Hosokawa Micron"). После равномерного смешения 391 г этой измельченной смеси с 91.5 г кукурузного крахмала осуществляли гранулирование смеси путем разбрызгивания на нее 150 г 10%-ного водного раствора гидроксипропилцеллюлозы в гранулирующей машине с кипящим слоем (производство ф. "Okawara Mfg."). После сушки полученных гранул их пропускали сквозь сито 24 меш, смешивали с 2.5 г стеарата магния и затем прессовали в таблетки (каждая массой 100 мг) на роторной таблеточной машине (производство ф. "Hata Tekko-sho") с системой пуансон-матрица 6.5 мм ⊘ · 7.8 R. В устройстве для покрытия (производство ф. "Freund Sangyo") на полученные таблетки распыляли 154 г водного раствора для покрытия, содержащего 12.5 г гидроксипропилцеллюлозы, 2.5 г полиэтиленгликоля 6000, 3.5 г талька и 1.5 г оксида титана, в результате чего получили покрытые пленкой таблетки, каждая из которых содержала 4 мг пленочного покрытия и 5.0 мг соединения по настоящему изобретению.

Формула изобретения

1. Производное бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным кольцом или его соль общей формулы I

где кольцо В - азотсодержащее ароматическое 5-членное кольцо, имеющее по крайней мере 1 атом азота и один атом кислорода или серы, представленное формулой

где X¹, X³ - один из них является группой =N-, а другой является группой -NR⁵-, -О- или -S-;
Х² - группа =CR⁶-;
R⁵ - атом водорода, низшая алкильная группа;
R⁶ -, а) атом водорода; b) низшая алкильная группа, незамещенная или замещенная следующими группами: аминогруппой, морфолиногруппой, 1-пиперазинильной группой, которая необязательно может быть замещена низшей алкильной группой по атому азота кольца, фенильной, имидазолильной, пиридильной группами, которые могут необязательно быть замещены низшей алкильной группой; с) циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода; d) аминогруппа, аминогруппа, моно- или дизамещенная низшей алкильной или низшей алканоильной группой (эти группы могут дополнительно быть замещены аминогруппой; моно- или ди- низшей алкиламиногруппой; пиперидиногруппа; морфолино-группа; или 1-пиперазинильная группа, которая, необязательно, может быть замещена низшей алкильной группой); е) гуанидиногруппа или f) гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа;
R¹ и R² одинаковы и представляют собой атом водорода;
А - одинарная связь; группа, представленная формулой
-NHCO-(CR³R⁴)_n,
n = 0 или 1;
R³, R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу (при условии, что R³, R⁴ могут вместе образовывать низшую алкиленовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода);
кольцо С - бензольное кольцо, которое может иметь необязательно от 1 до 5 заместителей, выбранных из групп: а) низшей алкильной группы, b) низшей незамещенной алкоксигруппы, с) атома галогена, d) фенильной группы, которая необязательно может быть замещена низшей алкильной группой, и е) имидазолильной группы, которая необязательно может быть замещена низшей алкильной группой.

2. Производное бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом или его соль по п.1, где кольцо В обозначает кольцо формулы

где R⁵ и R⁶ указаны выше.

3. Производное бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным кольцом или его соль по п.1, где указанное кольцо С представляет собой бензольное кольцо, незамещенное или замещенное низшей алкилзамещенной фенильной группой.

4. Производное бензазепина по п.1, являющееся 4'-[(2-метил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидом или его солью.

5. Производное бензазепина по п.1, являющееся 4'-[(2-этил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d] [1] бензазепин-6-ил)карбонил] -2-фенилбензанилидом или его солью.

6. Производное бензазепина по п. 1, являющееся 4'-[(2-циклопропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидом или его солью.

7. Производное бензазепина по п.1, являющееся 4'-[(2-пропил-1,4,5,6-тетрагидроимидазо[4,5-d][1]бензазепин-6-ил)карбонил]-2-фенилбензанилидом или его солью.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении аргининвазопрессина, содержащая эффективное количество производного бензазепина с конденсированным азотсодержащим 5-членным кольцом или его соль, указанные в п. 1, в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.

9. 4-(Бифенил-2-илкарбоксамид)бензойная кислота.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 17.04.2006

Наименование лица, которому выдан дубликат:
Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД (JP)

Извещение опубликовано: 20.06.2006        БИ: 17/2006

---