N,n-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1н-индол-3-ил] этиламина сульфатная соль (2:1) и ее фармацевтически приемлемые гидраты, способы ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, способ ее получения и лекарственное средство

 

Изобретение относится к новому соединению N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил метил)-1H-индол-3-ил] этиламин сульфатной соли (2:1) структурной формулы I и ее фармацевтически приемлемому гидрату. Способ получения соли или ее гидрата заключается во взаимодействии N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил] этиламин формулы II с приблизительно 0,5 молярным эквивалентом серной кислоты в подходящем растворителе. Описывается фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или профилактики клинических состояний, для которых показано применение селективного агониста 5-НТ-подобных рецепторов. Сульфатная соль N, N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Р-индол-3-ил]этиламина является селективным агонистом 5-НТ₁-подобных рецепторов и, следовательно, полезна в лечении клинических состояний, особенно мигрени и связанных с ней расстройств, для которых показано применение селективного агониста этих рецепторов. 6 с. и 11 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к определенной соли фармацевтически активного агента. Более конкретно, изобретение относится к сульфату замещенного триазола, который действует на 5-гидрокситриптаминовые (5-HT) рецепторы, являясь селективным агонистом так называемых "5-HT₁-подобных" рецепторов. Следовательно, это соединение полезно в лечении клинических состояний, для которых показано применение селективных агонистов этих рецепторов.

Агонисты 5-HT₁-подобных рецепторов, которые проявляют селективную сосудосуживающую активность, недавно описаны как вещества, используемые в лечении мигрени (см. например, A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. 1, 1309-11). Соль данного изобретения, проявляющая селективную активность агониста 5-HT₁-подобных рецепторов, является согласно данному изобретению полезной в лечении мигрени и сопровождающих ее состояний, например "мигренной" головной боли, головной боли, обусловленной сосудистыми расстройствами или давлением, и детской мигрени.

В EP 0313397 A1 раскрываются фармацевтические композиции, обладающие свойством агониста 5-HT₁-подобных рецепторов.

В заявке EP-A-0497512, опубликованной 5 августа 1992 года, описывается класс замещенного имидазола, триазола и производных тетразола, которые, как утверждается, являются селективными агонистами 5-HT₁-подобных рецепторов и, следовательно, конкретно используются в лечении мигрени и сопровождающих ее состояний.

В данном изобретении предлагается сульфатная соль N,N-диметил-2-[5-(1,2,3-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил] этиламина. В частности, изобретение предлагает N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]этиламина сульфатную соль (2:1) структурной формулы I и ее фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты, в частности 0,7-гидрат.

Фармацевтически приемлемые соли N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]этиламина в общем включены в объем заявки EP-A-0497512. В действительности раскрыты полугидротоксалаты, сукцинаты и бензоаты. Однако нигде в заявке EP-A-0497512 нет описания конкретной соли вышеуказанной структурной формулы I или ее фармацевтически приемлемых сольватов.

Было найдено, что соль вышеуказанной структурной формулы I обладает благоприятными свойствами в некоторых отношениях, что делает ее особенно приемлемой для использования в качестве фармацевтического средства. Например, в отличие от многих лекарств, которые, как известно, имеют неприятный вкус, соль формулы I является сравнительно безвкусной.

Поэтому другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая сульфатную соль формулы I, приведенной выше, или ее фармацевтически приемлемый сольват в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Композиции, соответствующие данному изобретению, представляют собой соответственно формы, содержащие единичную дозу, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы устройства для аутовпрыскивания или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения, или для введения ингаляцией или инсуффляцией. Приготовление композиций данного изобретения может быть осуществлено известными методами, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., 1985.

Например, для получения твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например такими общепринятыми ингредиентами таблеток, как микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, вторичный кислый фосфат кальция или смолы, или другими фармацевтическими наполнителями, например водой, для образования твердой, предварительно обработанной композиции, содержащей гомогенную смесь соли вышеуказанной формулы I. Когда ссылаются на эти предварительно обработанные гомогенные композиции, это означает, что активный ингредиент диспергирован равномерно внутри композиции таким образом, что композиция может быть легко разделена на формы, содержащие равновеликие дозы, такие как таблетки, драже и капсулы. Эта твердая предварительно обработанная композиция затем делится на формы единичной дозы, типы которых описаны выше, содержащие от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента данного изобретения.

Жидкие формы, в которые соль данного изобретения может быть включена для перорального или интраназального введения, включают водные растворы, сиропы с улучшенным вкусом, водные или масляные суспензии и эмульсии улучшенного вкуса с пищевыми маслами, таким как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические растворители. Общепринятые диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и натуральные смолы, такие как трагакант, акация, альгинат, декстран, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Подходящий уровень доз в лечении мигрени составляет приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг в день и особенно предпочтительно приблизительно от 0,05 до 5 мг/кг в день. Композиции могут вводиться от 1 до 4 раз в день.

В одном воплощении композиции в соответствии с данным изобретением представлена фармацевтическая композиция в твердой форме, приспособленная для подъязычного применения и содержащая соль формулы I, приведенной выше, или ее фармацевтически приемлемый сольват; один или более фармацевтически приемлемый буферный агент, способный придавать среде внутриротовой полости после применения композиции значение pH, равное по меньшей мере 7,5; и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Несмотря на то что подъязычная область внутриротовой полости невелика, она богата кровеносными сосудами и лимфатическими узлами. Поэтому абсорбция некоторых молекул протекает быстро и системное терапевтическое действие может достигаться очень быстро. Дополнительным преимуществом подъязычного способа применения является то, что в этом случае лекарства могут поступать в большой круг кровообращения непосредственно, минуя печень, где они могут метаболизироваться иначе. Однако большинство коммерчески доступных лекарств представляют собой амины и, следовательно, являются основными. В физиологической среде внутриротовой полости, где естественно pH будет составлять от 6,2 до 7,4, диссоциированное состояние таких основных лекарств оказывает неблагоприятное действие на приемлемую скорость их абсорбции из внутриротовой полости.

Из литературы известно (см. Rathbone and Hadgraft, Int, T. Pharmaceutices 1991, 74, 9-24), что увеличение pH буккальной композиции может увеличивать внутриротовую абсорбцию основных лекарств, которые содержатся в ней. По этой причине композиции данного изобретения для подъязычного введения содержат буферный агент, способный придавать среде внутриротовой полости после применения композиции значение pH, равное по меньшей мере 7,5.

Примеры типичных композиций в твердой форме, которые могут быть приспособлены для подъязычного введения, включают таблетки, особенно лиофилизированные таблетки, такие как система Zidis^(R), описанная в патенте США N 4371516; капсулы, включая капсулы твердого наполнения, мягкие желатиновые капсулы и твердые желатиновые капсулы жидкого наполнения; порошки и гранулы. Предпочтительной композицией данного изобретения для подъязычного введения является композиция в форме таблетки.

Законченной композицией данного изобретения для подъязычного применения будет композиция любого подходящего размера и формы, которая приемлема для подъязычного введения. В том случае, когда композиция выполнена в форме таблетки, типичный вес таблетки будет составлять от 50 до 500 мг. Предпочтительным весом таблетки является вес около 220 мг.

Композиция для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением включает один или более буферных агентов, способных придавать среде внутриротовой полости после введения композиции значение pH, равное по меньшей мере 7,5.

Как показано выше, известно, что внутриротовая абсорбция основных лекарств может быть повышена, если pH внутриротовой полости повышена. Твердая композиция данного изобретения для подъязычного введения может, таким образом, обладать тем преимуществом, что когда она вводится во внутриротовую полость, pH внутриротовой среды повышается и, следовательно, может повышаться абсорбция лекарства относительно введения лекарства, выполненного в виде соответствующей несбуферированной композиции.

К природе буферного агента, используемого в композиции для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением, в целом нет никаких ограничений при условии, что он является фармацевтически приемлемым и способен обеспечить достижение значения pH внутриротовой полости после введения композиции, равное по меньшей мере 7,5. Квалифицированному специалисту известно большое количество буферных агентов, которые могут удобно использоваться в данном случае. Примеры соответствующих буферных агентов включают глицин/гидроокись натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и их смеси. Предпочтительная буферная система включает смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия.

Количество буферного агента, которое должно вводиться в композицию для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением, будет в большой степени зависеть от требуемой pH конечной композиции. Как будет показано, важно обеспечить такое количество примененного буферного агента, которое сохраняет более высокий уровень pH среды внутриротовой полости после введения композиции в физиологически приемлемых пределах. Например, было найдено, что когда используется буферная система, содержащая карбонат натрия и бикарбонат натрия, требуется поддерживать pH композиции данного изобретения ниже приблизительно 9,6, так как при значении pH выше этого уровня возникает некоторое раздражение внутриротовой полости, приводящее к ощущению жжения во рту. Таким образом, в тех случаях, когда используется смесь карбоната и бикарбоната натрия, количество карбоната натрия в конечной композиции, рассчитанное на безводный карбонат натрия или на эквивалентное количество водного карбоната натрия, будет соответственно составлять от 5 до 20%, предпочтительно приблизительно 10% по весу; и количество бикарбоната натрия будет соответственно составлять от 15 до 35%, предпочтительно 30% веса законченной композиции.

Фармацевтически приемлемыми наполнителями, вводимыми в композицию данного изобретения для подъязычного применения, могут соответственно являться наполнители, широкого применяемые для композиций подъязычного введения. Соответствующие наполнители описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences ранее и обычно включают связывающие агенты, такие как кукурузный крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, уплотняющие агенты, такие как целлюлоза, лактоза и маннит; и дезинтегрирующие агенты, такие как натриевый гликолят крахмала и натрий карбоксиметилцеллюлоза.

Так как композиция данного изобретения подъязычного применения приспособлена для введения через рот, вкус законченной композиции является фактором, который необходимо принимать во внимание. Многие буферные агенты имеют неприятный вкус. Например, буферная система, содержащая смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия, как было найдено, придает неприятный вкус композиции, содержащей эту систему. Поэтому введение агентов, придающих сладкий и/или приятный вкус, в композицию данного изобретения может быть весьма полезным.

Подходящие подслащивающие агенты включают водорастворимые натуральные подсластители, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, например ксилоза, рибоза, глюкоза, галактоза, фруктоза, декстроза, сахароза, инертный сахар, мальтоза, частично гидролизованный крахмал или твердый кукурузный сироп и сахаристые спирты, такие как сорбитол, ксилит, маннит, дигидрохалкон, солоид и stevia rebaudina (стевиазид); водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, т.е. натриевая и кальциевая соли сахарина, цикламатные соли, сахарин в форме свободной кислоты и синтетические подсластители 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он, 2,2-диоксид, особенно его калиевая (ацесульфат-K), натриевая и кальциевая соли; подсластители на основе дипептидов, такие как метиловый эфир α-аспартил-α-фенилаланина и их смеси. Предпочтительным подслащивающим агентом является сахарин натрия.

В общем случае количество применяемого подслащивающего агента будет изменяться в зависимости от требуемого сладкого вкуса отдельной композиции и при необходимости до маскировки неприятного вкуса. В качестве примера, когда используют в качестве подслащивающего агента сахарин натрия, количество его в композиции данного изобретения составляет от 0 до 10% от веса композиции для подъязычного применения и предпочтительно приблизительно 5% по весу.

Примеры вкусовых агентов, используемых для введения в композицию данного изобретения для подъязычного применения, включают синтетические ароматные масла, фруктовые эссенции, натуральные ароматные масла, полученные из таких источников, как растения, листья и цветы, а также смеси вышеуказанных компонентов. Особые примеры включают масло мяты, эвкалиптовое масло, коричное масло и масло грушанки (метилсалицилат); цитрусовые масла, полученные из таких источников, как лимон, апельсин, виноград, цитрус померанцеволистный и грейпфрут; фруктовые эссенции, полученные из таких источников как яблоко, клубника, вишня и ананас; экстракты, такие как экстракт колы. Особенным вкусовым агентом является Pippermint NAFCO/P05.51.

Как и количество подслащивающего агента, количество применяемого вкусового агента определяется индивидуально, но будет, в частности, зависеть от степени неприятного вкуса, который необходимо маскировать. В общем случае подходящее количество вкусового агента в окончательной композиции для подъязычного применения в соответствии с данным изобретением составляет от 0 до 10%, предпочтительно приблизительно 3% веса.

При необходимости в композицию для подъязычного введения согласно данному изобретению может быть включен фармацевтически приемлемый краситель. Типичным красителем, используемым в международной практике, является голубой алюминиевый лак Blue FDLCN2.

Краситель соответственно может быть включен в окончательную композицию в количестве от 0 до 1,0%, предпочтительно приблизительно 0,25% по весу.

Разумным подбором пропорций индивидуальных компонентов, составляющих композицию данного изобретения для подъязычного введения можно получить окончательную композицию, проявляющую преимущественное свойство сохранения pH среды внутриротовой полости, равной по меньшей мере 7,5, предпочтительно по меньшей мере 9,0, в течение длительного периода.

Композиция для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением может быть легко изготовлена посредством множества стандартных способов, которые известны квалифицированному специалисту. Типичные хорошо известные способы включают метод прямого прессования и метод влажного гранулирования.

Композиции для перорального введения могут иметь некоторые недостатки в лечении таких состояний, как мигрень, так как такие состояния часто сопровождаются тошнотой, которая затрудняет для пациента пероральное применение композиции. Парентеральное введение обычно имеет преимущество быстрой абсорбции лекарства, но этот способ введения может быть неприемлем для некоторых пациентов, особенно если композиция выполнена в форме, приспособленной для употребления без контроля врача.

Установлено, что соль формулы I обладает неожиданно высокой растворимостью в воде, что делает ее удобной для приготовления композиций, особенно композиций для интраназального введения, для которых необходимы относительно концентрированные водные растворы активного ингредиента. Было определено, что растворимость соли формулы I в воде в пересчете на свободное основание составляет приблизительно 170 мг/мл. Для сравнения, например, растворимость соли бензойной кислоты 4,4-диметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил/этиламина (пример 18 заявки EP-A-0497512) в сравнимых условиях составляет, как было найдено, приблизительно 40 мг/мл.

Кроме того, сульфат в соответствии с данным изобретением, как было установлено, обладает неожиданно низкой тоничностью. Теоретически тоничность (fonicity) данного раствора в виде его осмолярности в миллиосмомолях может быть вычислена с применением следующего уравнения: где T - теоретическая тоничность; C - концентрация раствора, мг/мл; N - количество ионов на молекулу соли; M - молекулярный вес соли.

Применением вышеуказанного уравнения к соли формулы I, приведенной ранее, теоретическая тоничность ее водного раствора с концентрацией 189 мг/мл (эквивалентна 160 мг/мл свободного основания) может быть вычислена следующим образом: , мОсмл
или T = 891 мОсмл.

Однако при фактическом измерении доступности практическими способами (например, с помощью осмометра, использующего хорошо известную методику, основанную на снижении точки замерзания) тоничность водного раствора соли формулы I с концентрацией 189 мг/мл (эквивалентна 160 мг/мл свободного основания) составляет фактически, как было определено, только 340 мОсмл.

Эта непредвиденно низкая тоничность водных растворов сульфата соединения данного изобретения может быть рационалистически объяснена при помощи одной или целого ряда механистических интерпретаций. Одним из возможных объяснений может являться то, что ионы свободного основания соединяются в мицеллии в процессе диссоциации соли, в результате чего количество "частиц" в растворе будет уменьшаться, снижая таким образом величину параметра N в уравнении теоретической тоничности, представленном выше. Равновероятны однако и другие объяснения, но понятно, что ни одно из этих объяснений не будет истолковано как ограничивающее область данного изобретения каким бы то ни было образом.

Практически следствие низкой тоничности растворов соли в соответствии с данным изобретением относительно вычисленной величины реализуется в последовательном снижении местного раздражения в тех участках тела, на которых эти растворы применяются. Это действие особенно заметно на участках, обладающих особенно чувствительными мембранами, таких как интраназальная полость. Таким образом, ввиду этого свойства в сочетании с высокой растворимостью, как указано выше, сульфат формулы I является идеальным соединением для приготовления водных композиций для интраназального введения.

Влияние тоничности на раздражающее действие ионных растворов может быть проиллюстририровано на примере водных растворов хлорида натрия различных концентраций. В самом деле, водный раствор хлорида натрия с тоничностью 900 мОсмл (сравните теоретическую тоничность равную 891 мОсмл для форм соли формулы I, приведенной выше при концентрации 189 мг/мл (эквивалентна концентрации 160 мг/мл свободного основания) при интраназальном введении вызывает заметное ощущение пощипывания. Такой раствор является очень гипертоническим. С другой стороны, переносимость водного раствора хлорида натрия с тоничностью 305 мОсмл (сравните наблюдаемую действительную тоничность, равную 340 для соли формулы I, представленной выше при концентрации 189 мг/мл (эквивалентна концентрации 160 мг/мл свободного основания)) при назальном введении является полностью приемлемой. При тоничности 305 мОсмл водный раствор хлорида натрия является изотоническим. Таким образом, так как наблюдаемая действительная величина тоничности сульфата данного изобретения при концентрации 160 мг/мл (выраженная в пересчете на свободное основание) составляет 340 мОсмл, то это означает, что при данной концентрации ее водный раствор является только очень слабо гипертоническим.

По представленным выше причинам можно сделать вывод, что соль данного изобретения является особенно ценной для интраназального применения. В предпочтительном воплощении композиции данного изобретения поэтому представлена фармацевтическая композиция, адаптированная для интраназального применения, которая содержит сульфат (соль) формулы I, представленной выше, или ее его фармацевтически приемлемый сольват в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Композиции для интраназального введения в общем случае могут быть представлены в форме жидкости или сухого порошка. Хорошие композиции для интраназального введения должны быть достаточно стабильными - химически и физически, быть равномерно распределены в точно измеренных дозах даже после длительного хранения с возможными колебаниями температур в пределах от 0 до 40^oC. Соответственно активный ингредиент должен быть совместим с наполнителями, использованными в композиции и не должен подвергаться агрегации, которая бы привела к потере возможности доставки точной дозы, например высаживанию из жидкой композиции или спеканию порошка. Для предельного увеличения удерживания композиции для интраназального введения внутри назальной полости пациента после применения, особенно жидкой композиции необходимо обеспечить доставку единичной дозы активного ингредиента в относительно небольшом несущем объеме, например 50 - 200 мкл, предпочтительно около 100 мкл. Это может обусловить использование лекарственного средства высоких концентраций, поэтому активные ингредиенты с высокой растворимостью являются предпочтительными. Очевидно, что активный ингредиент должен быть выполнен в форме, которая легко абсорбируется через слизистую оболочку носа, но которая не оказывает какого бы то ни было побочного действия, такого как раздражение.

Как показано выше, установлено, что для интраназального введения соль данного изобретения может быть успешно применена в форме раствора.

В общем случае растворы будут водными: они могут быть приготовлены с использованием одной воды (например, стерильной пирогенной воды) или с использованием воды и фармацевтически приемлемого сорастворителя (например, этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, такой как PEG 400).

Такие растворы могут дополнительно содержать другие наполнители, такие как консерванты (например, хлорид бензалкония и фенилэтиловый спирт), буферный агенты, агенты для достижения требуемой тоничности (например, хлорид натрия), агенты для увеличения вязкости, агенты для повышения абсорбции, вкусовые агенты (например, ароматизирующие вкусовые агенты, такие как ментол, эвкалиптол, камфора и метилсалицилат в количествах от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,5% вес./вес.) и подслащивающие агенты (например, сахарин или сахарин натрия в количествах от приблизительно 0,01% вес./вес., предпочтительно в пределах от 0,01 до 2% вес./вес.).

Предпочтительно, растворы, соответствующие данному изобретению будут стерильными и не будут содержать консервантов. Стерильные композиции могут быть приготовлены при помощи хорошо известных методов, например асептической обработкой или стерилизацией компонентов.

Растворы применяют непосредственно в назальную полость общепринятыми средствами, например капельницей, пипеткой или аэрозолью. Композиции могут быть предложены в форме, содержащей единичную или множественную дозу. В последнем случае необходимо обеспечение средствами дозирования. В случае капельницы или пипетки это может быть достигнуто введением пациенту соответствующего предварительно определенного объема раствора. В случае аэрозоля это достигается, например, посредством дозирующего раздельного нагнетания.

Интраназальное введение может быть осуществлено посредством аэрозольной композиции, в которой соединение находится в емкости под давлением с подходящим разбрызгивающим веществом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; гидрофторуглерод (HFC), например 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан; гидрохлорфторуглерод (HCFC), например хлордифторметан, 1,1,1-хлордифторметан, 1,1-дихлор-2,2,2-трифторэтан, 1-хлор-1,2,2,2-тетрафторэтан или 1,1,1-дихлорфторэтан; двуокись углерода; или другие соответствующие газы. Контроль дозы может осуществляться дозирующим клапаном. Альтернативно для получения необходимого аэрозоля может быть использовано пьезоэлектрическое устройство.

Предпочтительная фармацевтическая композиция, приспособленная для интраназального введения и содержащая соль данного изобретения, будет представлять собой водный раствор.

Таким образом, данное изобретение предлагает по существу изотонический водный раствор соли формулы I, представленной выше; а также использование такого раствора для приготовления фармацевтических композиций, адаптированных для интраназального введения.

Водные растворы соли данного изобретения, адаптированные для интраназального введения будут иметь pH, по существу заключенную в области от 4 до 8. Предпочтительная pH водных растворов соли данного изобретения для интраназального введения будет заключаться между 5 и 7. При концентрации 160 мг/мл (в пересчете на свободное основание) pH водного раствора сульфата формулы I, представленной выше, равна, как было найдено, приблизительно 5,8. Это является особенным преимуществом, так как такие растворы не требуют регулирования pH перед использованием. Растворы большинства кислотных солей с величиной pH, выходящей за пределы приемлемой области, будут нуждаться в регулировании pH использованием других наполнителей, в частности буферных агентов, и это, в свою очередь, будет оказывать неблагоприятное влияние на фармацевтические свойства образующегося раствора вследствие увеличения тоничности.

Тем не менее, если необходимо регулирование pH водных растворов соли формулы, оно может быть осуществлено общепринятыми способами, такими как дозированное добавление фармацевтически приемлемой кислоты или основания.

Показано, что водные растворы сульфата согласно изобретению могут быть легко получены растворением соли в воде. В соответствии с другим способом такие растворы могут быть получены смешением 1 молярного эквивалента N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил] этиламина с 0,5 - 0,7 молярными эквивалентами концентрированной серной кислоты, предпочтительно с 0,5 молярного эквивалента серной кислоты в воде.

Водные растворы соли для интраназального введения согласно данному изобретению в идеальном случае будут содержать соль в концентрации от 1 мг/мл до 200 мг/мл, предпочтительно от 10 мг/мл до 190 мг/мл.

Соль данного изобретения для интраназального введения может быть легко представлена в форме, содержащей единичную дозу. Хорошая композиция единичной дозы для интраназального введения содержит активный ингредиент в количестве от 0,1 мг до 100 мг, приемлемо в пределах от 1 до 60 мг, предпочтительно от 2 до 40 мг, которое может быть введено либо в одну, либо в обе ноздри. Идеально введение от 1 до 35 мг активного ингредиента одной дозой в одну ноздрю.

Типичная композиция единичной дозы может быть выполнена в виде единственной дозы, помещенной в запаянный (закрытый) объем, например пузырек из стекла или пластика, который может заполняться и запечатываться при использовании доступных технологических методов. В другом случае запаянный пузырек из пластика может быть изготовлен технологией: форма - заполнение - запечатывание. В идеальном случае пузырек и компоненты фармацевтической композиции являются устойчивыми к нагреванию. Запаянный пузырек может быть стерилизован, например выдерживанием в автоклаве при температуре 121^oC не менее 15 минут, либо облучением контейнера гамма-излучением с последующим стерильным фильтрованием раствора и затем помещен в удобное средство введения перед применением. Предпочтительный объем единичной дозы составляет от 50 до 200 мкл, например 100 мкл.

Предпочтительные средства доставки для введения композиции интраназального введения согласно данному изобретению включают устройство многократной дозы Bespak, доступное через Bespak Kings Lynn (Великобритания); особенно впрыскивающее устройство единичной дозы Valois "Monaspray", описанное, например, в заявке WO-A-3/00172.

Согласно еще одному аспекту, данное изобретение предлагает способ получения сульфатной соли формулы I, представленной выше, или его сольвата, включающий взаимодействие N, N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]-этиламина структурной формулы II

с приблизительно 0,5 молярного эквивалента серной кислоты в подходящем растворителе.

Процесс преимущественно проходит при перемещении реагентов при комнатной температуре в водной среде, обычно в присутствии низшего спирта, такого как этанол или изопропанол.

Соль формулы I, представленной выше, или ее сольват может быть также получен солевым обменом, который включает обработку соли соединения формулы II, представленной выше, отличной от сульфатной соли (2:1) формулы I, соответствующей сульфатной солью.

Примеры соответствующих сульфатов, которые могут использоваться в вышеуказанном солевом обмене включают сульфаты металлов, такие как сульфат натрия или сульфат серебра, и сульфированные ионнообменные смолы. Реакция может быть легко проведена в водной среде.

Соединение формулы II, представленной выше, могут быть получены одним из множества способов, которые известны квалифицированному специалисту. Так как соединение формулы II содержит ядро индола, удобным способом его получения является хорошо известный синтез индола Фишера, который осуществляют взаимодействием гидразина формулы III

с соединением формулы IV

или его карбонилзащищенной формой.

Подходящие карбонилзащищенные формы соединения формулы включают диметил- и диэтилацетали.

Реакция удобно протекает при перемешивании реагентов в присутствии 4%-ной серной кислоты при повышенной температуре, обычно около 90^oC.

Гидразинпроизводное формулы III может быть получено из соответствующего анилина формулы V

диазотированием с последующим восстановлением. Диазотирование легко протекает при использовании нитрита натрия/конц. HCl, и образующийся диазопродукт восстанавливают тут же при использовании, например, хлорида олова (II)/конц. HCl, сульфита натрия/конц. HCl или сульфита натрия/конц. H₂SO₄.

Анилинпроизводное формулы V может быть получено восстановлением соответствующего нитросоединения формулы VI

обычно проведением гидрирования с использованием катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в присутствии донора водорода, такого как формиат аммония, или другим способом - обычным каталитическим гидрированием или использованием хлорида олова (II).

Нитросоединение формулы VI может быть получено взаимодействием натриевой соли 1,2,4-триазола с нитробензилгалогенидом, например 4-нитробензилбромидом, в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. Другой способ получения соединения VI заключается во взаимодействии нитробензилгалогенида, например 4-нитробензилбромида, с 4-амино-1,2,4-триазолом с последующим деаминированием образующейся соли триазола при обработке азотной кислотой и последующей нейтрализацией. Данная трансформация, которая может осуществляться в два различных этапа или преимущественно в одном реакторе с объединением обоих стадий, легко протекает в условиях, аналогичных описанным в публикации: J.Org. Chem. 1989, 54, 731.

В качестве еще одного аспекта данное изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики клинических состояний, при которых показано применение селективных агонистов 5-HT₁-подобных рецепторов; способ включает введение пациенту при необходимости такого лечения эффективного количества соли формулы I, приведенной выше или ее фармацевтически приемлемого сольвата. В отдельном воплощении способа согласно изобретению соль формулы I или ее фармацевтически приемлемый сольват вводится в форме раствора, предпочтительно, в форме водного раствора, адаптированного для интраназального введения.

Данным изобретением предлагается также использование соли формулы I, приведенной выше, или ее фармацевтически приемлемого сольвата для производства лекарственного средства, приемлемо - раствора и предпочтительно водного раствора, адаптированного для интраназального введения, для лечения и/или профилактики клинических состояний, при которых показано применение селективного агониста 5-HT₁-подобных рецепторов.

Для иллюстрации данного изобретения приведены следующие примеры, не ограничивающие область данного изобретения.

Получение 1.

Стадия (i): Бромид 1-(4-нитробензил)-4-амино-4H-1,2,4-триазола.

Смесь 4-амино-1,2,4-триазола (250 г) и 4-нитробензилбромида (Tanssen, 99%, 617,5 г, 2,83 моль) в изопропиловом спирте (5,66 л) доводят до кипения при перемешивании. Смесь становится прозрачной, после чего почти немедленно требуемая соль триазола кристаллизуется при кипении. Смесь перемешивают при кипении 7,5 часов, а затем дают ей охладиться до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день смесь охлаждают до 0-5^oC, выдерживают 1 час, продукт фильтруют, промывают небольшим количеством изопропилового спирта, затем сушат под вакуумом при температуре 50^oC, в результате чего получают соль триазола, указанную в заглавии (808 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 199^oC (разл.).

Стадия (ii): 1-(4-Нитробензил)-1,2,4-триазол.

Раствор нитрита натрия (206 г, 2,98 моль) в воде (840 мл) добавляют в течение 70 минут к суспензии полученной на предыдущей стадии соли триазола (под поверхность) (808 г, 2,69 моль) в воде (5,61 л) и концентрированной соляной кислоты (505 мл) при температуре 0-5^oC. Светло-желтую суспензию перемешивают при температуре менее 5^oC в течение 15 минут, а затем дают ей нагреться до температуры 25^oC в течение 1 часа. pH полученного бесцветного раствора доводят до 9 добавлением водной гидроокиси аммония (380 мл, 18N), сохраняя температуру менее 30^oC. Смесь охлаждают до 0 - 5^oC и перемешивают 1 час. Твердый осадок выделяют фильтрацией, промывают водой (400 мл), содержащей водную гидроокись аммония (20 мл, 18N) и сушат под вакуумом при температуре 50^oC, в результате чего получают 535 г (97% выход) нитросоединения, указанного в заглавии, т.пл. 102-103^oC.

Стадия (iii): 1-(4-Аминобензил)-1,2,4-триазол.

Полученное на предыдущей стадии нитросоединение (803 г, 3,9 моль), формиат аммония (1,16 кг, 18,4 моль) и 10% Pd/C (28 г) в метаноле (8 л) перемешивают под атмосферой азота и нагревают до 30^oC. Нагревание прекращают и используют охлаждение для контроля экзотермической реакции посредством сохранения температуры на уровне 35 - 45^oC в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 20^oC и удаляют катализатор фильтрацией через фильтр Hyflo. Фильтр промывают метанолом (2 л). Фильтрат упаривают, остаток разбавляют этилацетатом (12 л) и водой (1,57 л). Нижний водный слой обрабатывают водным раствором гидроокиси аммония (10 мл, 18 N) до получения раствора с pH, равной 9. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (2 x 6 л и 3 л). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (1,57 л), сушат и упаривают под вакуумом, в результате чего получают 679 г (99% выход) амина, указанного в заглавии, т.пл. 127-128^oC.

Стадия (iv): N,N-Диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H- индол-3-ил] этиламин.

Раствор нитрата натрия (16,7 г, 0,24 моль) в воде (22,7 мл) добавляют под поверхность в раствор амина, полученного на предыдущей стадии (40 г, 0,24 моль), в соляной кислоте (65,3 мл) и воде (162 мл), поддерживая температуру реакционной массы менее 5^oC. Раствор перемешивают при температуре 0-5^oC в течение 1 часа. Раствор добавляют к суспензии сульфата натрия (72,4 г, 0,57 моль) в воде, охлажденной до 5-10^oC под атмосферой азота. Раствор красной окраски перемешивают при температуре 5-10^oC в течение 10 минут, дают ему нагреться до 20^oC в течение 20 минут и затем нагревают до 70^oC в течение 45 минут. Раствор перемешивают при температуре 70^oC в течение 2,5 часов и охлаждают до 65^oC. После этого к раствору добавляют в течение 15 минут концентрированную серную кислоту (56,8 мл), поддерживая температуру раствора на уровне 70-80^oC. Раствор снова перемешивают при температуре 70^oC под атмосферой азота в течение 2 часов, а затем дают ему охладиться до 20^oC и оставляют на ночь. Полученный раствор гидразина нагревают до 25^oC, после чего добавляют к нему 4-(N,N-диметиламино)-1,1-диметоксибутан (44,3 г, 0,28 моль) в течение 15 минут, поддерживая температуру менее 35^oC. Раствор перемешивают при температуре 30-35^oC в течение 30 минут. Смесь нагревают до 90^oC в течение 30 минут и выдерживают при температуре 90-93^oC в течение 15 минут. Смесь охлаждают до 15^oC, добавляют ускоритель фильтрования Hyflo, а затем гидроокисью аммония (200 мл, 18N) доводят pH до 11-12. Смесь фильтруют, и фильтрат и Hyflo экстрагируют этилацетатом (5 х 300 мл). Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на кремнеземе (500 г) смесью этилацетат:метанол (80:20), изменяя состав смеси до соотношения этилацетат:метанол = 50:50. Фракции, содержащие продукт, упаривают под вакуумом, в результате чего получают 27,8 г (45% выход) соединения, указанного в заглавии, в форме свободного основания.

Пример 1. N,N-Диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H- индол-3-ил]этиламин 0,5 сульфат 0,7 гидрат.

К раствору N, N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H- индол-3-ил] этиламина (0,63 г, 2,34 ммоля) в воде (0,73 мл) и изопропиловом спирте (15,9 мл) при перемешивании добавляют серную кислоту (1N, 1,17 мл). Полученный раствор высаживают, затем охлаждают до 0^oC. Реакционную смесь фильтруют и твердый продукт промывают диэтиловым эфиром (100 мл), а затем сушат при температуре 60^oC под вакуумом, в результате чего получают 0,5 сульфатную соль, указанную в заглавии (0,68 г), т.пл. 233-234^oC.

Найдено: C 54,45; H 6,35; N 21,23; S 4,66.

C₁₅H₁₉N₅ · 0,5 H₂SO₄ · 0,7 H₂O.

Вычислено: C 54,43; H 6,52; N 21,16; S 4,84).

Пример 2. Буферная таблетка для подъязычного применения, содержащая 50 г (в пересчете на свободное основание) активного ингредиента.

N, N-Диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]- этиламин 0,5 сульфат 0,7 гидрат, мг - 0,056
Avicel PH 200, мг - 91,194
Крахмал 1500, мг - 22,0
Бикарбонат натрия, мг - 67,5
Безводный карбонат натрия, мг - 20,0
Краситель (Bluel FDLC No. 2 Aluminium Lake), мг - 0,55
Сахарин натрия, мг - 11,0
Вкусовой агент (мята перечная Peppermit NAEFCO/P05.51), мг - 6,6
Стеарат магния, мг - 1,1
Общий вес, мг - 220,0
Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают в подходящем смесителе. Полученную смесь смазывают стеаратом магния и прессуют на прессе для таблеток.

Пример 3.

Буферная таблетка для подъязычного применения, содержащая 20 г (в пересчете на свободное основание) активного ингредиента.

N, N-Диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил] этиламин 0,5 сульфат 0,7 гидрат, мг - 22,34
Avicel PH 200, мг - 68,91
Крахмал 1500, мг - 22,0
Бикарбонат натрия, мг - 67,5
Безводный карбонат натрия, мг - 20,0
Краситель (Bluel FDLC No.2 Aluminium Lake), мг - 0,55
Сахарин натрия, мг - 11,0
Вкусовой агент (мята перечная NAEFCO/P05.51), мг - 6,6
Стеарат магния, мг - 1,1
Общий вес, мг - 220,0
Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают в восходящем смесителе. Полученную смесь смазывают стеаратом магния и прессуют на прессе для таблеток.

Примеры 4 и 5. Стерильная композиция интраназального введения (см. табл. 1).

Соединение формулы II растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Раствор доводят до нужного объема.

Раствор может быть расфасован для интраназального введения, например, разливом в пузырьки, при герметизации и стерилизации выдерживанием пузырьков в автоклаве при температуре 121^oC не менее 15 минут, или стерилизован фильтрацией и асептически перенесен в стерильные контейнеры.

Примеры 6 и 7. Композиция для интраназального введения, содержащая консервант (см. табл. 2).

Соединение формулы II растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Фенилэтиловый спирт и хлорид бензалкония добавляют к полученной смеси и раствор доводят до необходимого объема.

Аналогичным образом получают композиции, содержащие 1, 5, 10, 50, 80, 100 и 150 мг/мл соединения формулы II.

Композиции могут вводиться в объеме 100 мкл, содержащем единичную дозу, равную 0,1, 1, 5, 10, или 17 мг соединения формулы II, в одну или обе ноздри пациенту, страдающему легкой или сильной мигренью.

Примеры 8 и 9. Стерильная для интраназального введения (см. табл. 3).

Соединение формулы I растворяют в воде и доводят объем до необходимой величины.

Раствор может быть расфасован для интраназального введения, например, разливом в пузырьки с герметизацией и стерилизацией пузырьков выдерживанием в автоклаве с температурой 121^oC не менее 15 минут или стерилизован фильтрацией и асептически перенесен в стерильные контейнеры.

Примеры 10 и 11. Альтернативная композиция для интраназального введения (см. табл. 4).

Соединение формулы I растворяют в воде, добавляют хлорид бензотония и доводят объем раствора до необходимой величины.

Примеры 12 - 15. Стерильная композиция для интраназального введения (см. табл. 5).

Соединение формулы II растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Объем раствора доводят до нужной величины.

Композиции разливают в пузырьки по 100 мкл, пузырьки герметизируют и стерилизуют выдерживанием в автоклаве с температурой 121^oC в течение не менее 15 минут. Растворы могут быть стерилизованы фильтрацией и асептически перенесены в стерильные емкости.

Композиции могут вводиться в объеме 100 мкл, содержащем единичную дозу, равную 0,5, 5, 10 или 16 мг соединения формулы II, в одну ноздрю пациенту, страдающему легкой или сильной мигренью.

Примеры 16 и 17. Стерильная композиция для интраназального введения (см. табл. 6).

Соединение формулы II растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой, доводят раствор до приблизительно 90% необходимого объема, растворяют в нем сахарин и доводят объем до окончательной необходимой величины.

Композиции разливают в пузырьки по 100 мкл, пузырьки герметизируют и стерилизуют в автоклаве с температурой 121^oC в течение не менее 15 минут. Растворы могут быть стерилизованы фильтрацией и асептически перенесены в стерильные емкости.

Композиции могут вводиться в объеме 100 мкл, содержащем единичную дозу, равную 16 мг соединения формулы II, в одну ноздрю пациенту, страдающему легкой или сильной мигренью.

Формула изобретения

1. N, N-Диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил] этиламин сульфатная соль (2 : 1) структурной формулы I

и ее фармацевтически приемлемые гидраты.

2. 0,7-Гидрат соли по п.1.

3. Фармацевтическая композиция, являющаяся агонистом 5-НТ₁-подобных рецепторов, отличающаяся тем, что включает соль или ее фармацевтически приемлемые гидраты по пп.1 и 2 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

4. Композиция по п.3 в твердой форме, приспособленная для подъязычного введения, содержащая соль или ее фармацевтически приемлемый гидрат по пп.1 и 2, один или более фармацевтически приемлемых буферирующих агентов, способных придавать среде внутриротовой полости после введения значение рН по меньшей мере 7,5, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

5. Композиция по п.3, приспособленная для интраназального введения, содержащая соль или ее фармацевтически приемлемый гидрат по пп.1 и 2 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

6. Композиция по п.5, которая выполнена в форме водного раствора.

7. Композиция по п.6, которая выполнена в форме раствора в стерильной апирогенной воде.

8. Композиция по п. 6 или 7, содержащая соль в концентрации 1 - 200 мг/мл.

9. Композиция по п.8, содержащая соль в концентрации 10 - 190 мг/мл.

10. Композиция по п.9, содержащая соль в концентрации 189 мг/мл.

11. Композиция по любому из пп.5 - 10, выполненная в форме единичной дозы и содержащая активный ингредиент в количестве 0,1 - 100,0 мг.

12. Композиция по п.11, в которой объем единичной дозы составляет 50 - 200 мкл.

13. Способ получения соли или ее гидрата по пп.1 и 2, отличающийся тем, что N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1Н-индол-3-ил]этиламин формулы II

подвергают взаимодействию с приблизительно 0,5 молярным эквивалентом серной кислоты в подходящем растворителе.

14. Способ получения соли или ее гидрата по пп.1 и 2, отличающийся тем, что соль соединения формулы II

отличную от сульфатной соли (2 : 1) формулы I по п.1, обрабатывают подходящей сульфатной солью.

15. Способ по любому из пп.3 - 12, отличающийся тем, что включает смешение соли или ее фармацевтически приемлемого гидрата по пп.1 и 2 с фармацевтически приемлемым носителем.

16. Соль или ее гидрат по пп.1 и 2 для использования в терапии.

17. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики клинических состояний, для которых показано применение селективного агониста 5-НТ₁-подобных рецепторов, содержащее соль или ее фармацевтически приемлемый гидрат по пп.1 и 2.

Приоритет по пунктам:
05.06.92 - по пп.3, 4, 16 и 17.

07.04.93 - по пп.1, 2, 5 - 14.

РИСУНКИ

Рисунок 1