Производные пиридазинона и способы их получения

 

Описывается новое производное пиридазинона, представленное формулой (I), где Х представляет собой атом водорода, низшую алкоксигруппу или атом галогена; Y является одинарной связью или атомом кислорода; А представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепочкой, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; В и R² каждый представляет собой: В представляет карбонильную группу; R² представляет низшую алкенильную группу, пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, пирролильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, изооксазолильную группу, которая замещена низшей алкильной группой; В представляет сульфонильную группу, R² представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, или низшую алкенильную группу; R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, или их фармацевтически приемлемые соли. Новые соединения обладают активностью при лечении нефрита и/или активностью при защите от эндотоксинового шока; описаны также способы получения вышеуказанных соединений. 5 с. и 16 з.п.ф-лы, 22 табл.

Данное изобретение относится к новым производным пиридазина, обладающим активностью при лечении нефрита и/или активностью при защите от эндотоксинового шока, и к способам их получения. В публикации предварительного патента Японии N 23853/- 1988 описано, что бензолсульфонамидинданильные производные, такие как 6-(2-бензолсульфонамидиндан-5-ил)-4,5-бигидропиридазин- 3(2Н)-он, проявляют противотромботическую активность. Кроме того, в международной патентной публикации PCT N WO 92/-15558 описано, что производные бензолсульфонаминоалкилиндана, такие как 6-(2-[(4-хлорфенил)сульфониламинометил] -индан-5-ил)-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он, обладают антагонистическим действием в отношении к тромбоксану A₂.

В публикации предварительного патента Японии N 124279/-1978 описано, что производные пиридинаминоалкилфенила, такие как 5-метил-6-(4-[2-(пиридин-3-илкарбониламино)этил] фенил)-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он, обладают противоаллергической активностью. Кроме того, в публикации предварительного патента Японии N 212552/1986 описано, что бензолсульфонаминофенильные производные, такие как 6-(4-[2-[фенилсульфониламиноэтил] фенил) пиридазин-3(2Н)-он, проявляют противотромботическую активность.

С другой стороны, при лечении эндотоксинового шока, который наблюдается у пациентов, сильно зараженных грам-отрицательными бактериями, традиционно применяются такие агенты, как стероидные гормоны, апротинин (ингибитор протеазы) и добутамин (сердечное средство).

Кроме того, в качестве средства для лечения нефрита традиционно применяются преднизолон (стероидный агент), циклофосфамид (иммунодепрессант), дипиридамол, дилазеп (противотромбоцитный агент) и гепарин (антикоагулянт).

Сущность изобретения Объектом настоящего изобретения являются новые обладающие превосходным действием при лечении нефрита и/или превосходным действием при профилактике эндотоксинового шока и имеющие уменьшенное побочное действие на систему кровообращения производные пиридазина, а также способ их получения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производным пиридазина, представленным формулой где X представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), низшую алкоксигруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алкилтиогруппу, гидрокси группу, аминогруппу, которая может иметь заместитель (заместители), или атом галогена; Y является одинарной связью, атомом кислорода или серы; А представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую группу, которая может иметь двойную связь; B и R² каждый, представляет собой следующее: B представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу; и R² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), феноксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкениламиногруппу, фениламиногруппу, низшую алкенилоксигруппу, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома (атомов) и может иметь заместитель (заместители) или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители) или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или B представляет собой сульфонильную группу; и R² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу или моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома (атомов) и может иметь заместитель (заместители); R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена, или низшую алкенильную группу;
R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена;
R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и
R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
или их фармацевтически приемлемым солям, и к способу их получения.

Описание предпочтительных осуществлений изобретения
Настоящее изобретение подробно поясняется в следующем ниже описании.

В формуле (I) X представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; низшую алкокси-группу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; карбоксигруппу; низшую алкоксикарбонильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, особенно предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода; нитрогруппу; цианогруппу; низшую алкилтиогруппу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; гидрокси группу; аминогруппу, которая может быть замещена; или атом галогена, такой как хлор, бром, иод и фтор. В качестве заместителей алкильной группы, которая может быть замещена, можно указать атом галогена; низшую алкоксигруппу; аминогруппу, которая может быть замещена группой моно- или ди- низший алкил или ацильной группой; или низшую алкилтиогруппу. В качестве заместителей аминогруппы можно указать низшую алкильную группу, ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу (атом азота указанной карбамоильной группы или тиокарбамоильной группы может быть дополнительно замещен 1 или 2 низшими алкильными группами) и низшую алкилкарбамоильную группу и, кроме того, замещенная аминогруппа содержит аминогруппу, в которой концы двух заместителей при атоме азота соединены с образованием циклической структуры, такой как группа пирролидино, пиперидино, пергидроазепин-1-ил, морфолино, тиоморфолино и пиперазино (атом азота в 4-м положении указанной пиперазиновой группы может быть дополнительно замещен низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, ацильной группой, арильной группой или тому подобным).

В формуле (I) Y представляет собой одинарную связь; атом кислорода или атом серы; предпочтительно одинарную связь.

В формуле (I) А представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую группу, которая может иметь двойную связь, предпочтительно группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. В качестве такого конкретного примера можно указать метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, гептаметиленовую группу, октаметиленовую группу, нонаметиленовую группу, 2-метилтетраметиленовую группу, 2-этилтетраметиленовую группу и 1-бутениленовую группу (здесь и далее цифру, указывающую положение разветвленной цепи или двойной связи, следует отсчитывать от атома углерода со стороны структуры Y, присоединяемой в формуле (I)), предпочтительно метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, 2-метилтетраметиленовую группу и 2-этилтетраметиленовую группу.

В формуле (I) В представляет собой карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфонильную группу. Когда В представляет собой карбонильную группу или тиокарбонильную группу, R² в формуле (I) представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, предпочтительно группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; фенилзамещенную низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода в алкениле, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода в алкениле; низшую алкокси-группу, которая может иметь заместитель, предпочтительно имеющий от 1 до 6 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; фенокси-группу; низшую алкиламино-группу, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; низшую алкениламино-группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; фениламиногруппу; низшую алкенилокси-группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; моноцикличекую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один атом азота, кислорода и серы в качестве гетероатома и может иметь заместитель; или арильную группу, которая может быть замещена. Когда В представляет собой сульфонильную группу, R² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена предпочтительно группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; фенилзамещенную низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода в алкениле, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода в алкениле; или моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода и серы, и может иметь заместитель.

В качестве заместителей для алкильной группы в R² здесь можно упомянуть атом галогена, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами или низшей ацильной группой; или низшую алкилтиогруппу.

В качестве фенилзамещенной низшей алкенильной группы здесь можно упомянуть, например, стирильную группу. В качестве низшей алкоксигруппы, которая может иметь заместитель, можно указать, например, низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена фенильной группой. В качестве моноциклической или бициклической гетероциклической ароматической группы, которая имеет по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и атом серы в качестве гетероатома(ов) и может иметь заместитель(ли) (например пиридильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, тиазолильная группа, изоксазолильная группа, оксазолильная группа, хиназолинильная группа, тиенопиримидильная группа, триазинильная группа, тетразолильная группа, хиноксалинильная группа, бензотиенильная группа, бензотиазолильная группа, бензоксазолильная группа, бензоимидазолильная группа, изотиазолильная группа, фталазинильная группа, или бензофурильная группа, каждая из которых может быть замещена 1 - 4 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкильную группу, галогено-низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппы, аминогруппу, мононизшую алкиламиногруппу, ди-низшую алкиламиногруппу, ациламиногруппу, атом галогена, феноксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алкилкарбонилокси-группу, низшую алкилкарбонильную группу, карбамоильную группу, моно-низшую алкилкарбамоильную группу и ди-низшую алкил-карбамоильную группу. В качестве арильной группы, которая может иметь заместитель(ли), можно указать, например, фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей низшую алкоксигруппу, низшую фенилзамещенную алкоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алкильную группу, ди-низшую алкиламиногруппу.

В формуле (I) R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; или низшую алкенильную группу, предпочтительно имеющую от 2 до 7 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. В качестве заместителей для алкильной группы можно указать фенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу и пиразинильную группу.

В формуле (I) R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. В качестве заместителей для алкильной группы можно указать цианогруппу, аминогруппу, которая может быть замещена, алкилкарбамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, гидроксикарбонильную группу, фенильную группу, которая может быть замещена, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиразинильную группу, тетразолильную группу или пиперазинильную группу.

В качестве аминогруппы, которая может быть замещена, можно отметить указанные выше для X.

В качестве фенильной группы, которая может быть замещена, можно отметить указанные выше для R².

В формуле (I) каждый из радикалов R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, предпочтительно имеющую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода.

Из целевых соединений (I) по настоящему изобретению в качестве примера предпочтительной группы соединений можно указать, например, группу, включающую соединения, имеющие по меньшей мере одну из следующих характеристик:
(а): X является атомом водорода,
(b): Y обозначает одинарную связь,
(с1): А является алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепочкой, которая может иметь двойную связь, имеющую от 2 до 10 атомов углерода;
(c2): А является алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепочкой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода;
(d1): B является карбонильной группой,
(d2): В - это сульфонильная группа,
(е1): R² является пиридильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, содержащей низшую алкильную группу, галоген-(низшую алкильную) группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, атом галогена, феноксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алкилкарбонилоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, карбамоильную группу, мононизшую алкилкарбамоильную группу и ди-низшую алкилкарбамоильную группу, низшую алкильную группу или низшую алкенильную группу,
более предпочтительно
(е2): R² является пиридильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу и аминогруппу, низшую алкильную группу или низшую алкенильную группу,
(е3): R² является низшей алкильной группой или низшей алкенильной группой,
более предпочтительно
(е4): R² является винильной группой низшей алкильной группой,
(е5): R⁵ является пиридильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из низшей алкильной группы, низшей алкиламиногруппы и амино-группы,
(f): R³ является атомом водорода,
(g): R⁴ является атомом водорода, и
(h): R⁵ является атомом водорода.

В качестве примера более предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики:
(d1) и (е1) или (d2) и (е3).

В качестве примера еще более предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики:
(d1) и (е5) или (d2) и (е4).

В качестве примера особенно предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики:
(b), (с1), (d1) (e1), (f), (g) и (h) или (b), (c1), (d2), (e3), (f), (g) и (h).

В качестве примера наиболее предпочтительной группы соединений можно указать группу, включающую соединения, имеющие следующие характеристики:
(d), (с2), (d1) (е5), (f), (g), и (h) или (b), (с2), (d2) (e4), (f), (g) и (h).

В "пиридильной группе, которая может иметь заместитель(ли)" R² положение заместителя в пиридиновом кольце и положение, по которому связан структурный фрагмент -В-, особо не ограничиваются, однако в качестве предпочтительного примера можно указать пиридильную группу, которая связывается структурным фрагментом: -В- в положении 3 пиридинового кольца, то есть замещенная или незамещенная пиридин-3-ильная группа. Кроме того, в качестве предпочтительного примера пиридильной группы, имеющей заместитель(ли), можно указать 2-е положение или 4-е положение моно-замещенных или 2,4-дизамещенных пиридин-3-ильных групп. Из них в качестве более предпочтительного примера можно указать незамещенную пиридин-3- ильную группу или 2-е положение замещенной пиридин-3-ильной группы. Положение заместителя X в бензольном кольце также особо не ограничивается, но предпочтительно здесь можно указать X, находящийся в орто-положении относительно положения заместителя пиридазин-3(2Н)-она в бензольном кольце.

Когда целевое соединение (I) по настоящему изобретению имеет асимметрические атомы, оба стерических изомера, основанных на асимметрических атомах, и их смеси включены в настоящее изобретение.

В таблицах 1-5 приведены конкретные примеры целевых соединений настоящего изобретения, однако целевые соединения настоящего изобретения не ограничиваются приведенными в примерах.

Целевое соединение (I) по настоящему изобретению может применяться в медицинских целях либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемой соли этого соединения. В качестве фармацевтически приемлемой соли можно указать соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид, и соли органических кислот, такие как ацетат, сукцинат, фумарат, оксалат, малеат и метансульфонат, особенно гидрохлорид.

Кроме того, соль целевого соединения (I) может быть в виде соли со смолой, получаемой, например, с полиэтиленовой смолой, имеющей аминогруппу, четвертичную аминогруппу или группу сульфоновой кислоты, или со смолой, имеющей карбоксигруппу, например смола полиакриловой кислоты. Эта соль также может быть комплексом с металлом, таким как железо и медь, или солью хлористого аммония. Таким образом, следует учесть, что целевое соединение (I) и его соль включают все внутримолекулярные соли, аддукты, комплексы, сольваты и гидраты этого соединения.

Целевое соединение (I) по настоящему изобретению может назначаться или через рот или парентерально, и оно может применяться в качестве медицинского препарата путем смешивания этого соединения с добавкой, пригодной для орального или парентерального введения. Медицинский препарат может быть твердым препаратом, таким как таблетка, гранула, капсула и порошок, или жидким препаратом, таким как раствор, суспензия и эмульсия. Кроме того, когда целевое соединение вводится парентерально, оно может использоваться в виде инъекции.

Доза изменяется в зависимости от возраста, веса и состояния пациента и серьезности заболевания, но обычно суточная доза предпочтительно составляет от 1 до 300 мг/кг, в частности от 3 до 100 мг/кг в случае введения через рот, и предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг, в частности от 0,1 до 20 мг/кг в случае парентерального введения.

Согласно настоящему изобретению целевые соединения могут быть получены следующими способами.

Способ получения (А)
Среди целевых соединений (I), пиридазиноновое соединение, представленное формулой

где W представляет собой атом кислорода или атом серы, R²¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель(ли), феноксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкениламиногруппу, фениламиногруппу, низшую алкенилоксигруппу, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один атом азота, или атом кислорода, или атом серы в качестве гетероатома(ов) и может иметь заместитель(ли); или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); и X, Y, A, R¹, R³, R⁴, R⁵ имеют те же значения, которые указаны выше,
или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены, например, путем взаимодействия производного пиридазинона, представленного формулой

где X, Y, A, R¹, R³, R⁴, R⁵ имеют те же значения, что указаны выше,
или его соли, с соединением, представленным формулой

где W и R²¹ имеют те же значения, что указаны выше, его реакционноспособным производным или солью, и, если в случае необходимости превращают образовавшееся соединение в его фармацевтически приемлемую соль.

Способ получения (В)
Из целевых соединений (I) производное пиридазинона, представленное формулой

где R²² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть замещена, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, низшую алкенильную группу, фенилзамещенную низшую алкенильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, которая имеет по меньшей мере один атом азота, атом кислорода или атом серы в качестве гетероатома(ов) и может иметь заместитель(ли);
и X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют те же значения, что указаны выше,
или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть получены, например, путем взаимодействия производного пиридазинона, представленного формулой

где X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют те же значения, что указаны выше,
или его соли с соединением, представленным формулой
R²²-SO₂Z, (IV)
где Z является реакционноспособным остатком и R²² имеет те же значения, что указаны выше,
и, если необходимо, преобразования полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

Способ получения (С)
Целевое соединение формулы (I) также может быть получено, например, путем окисления соединения, представленного формулой

где X, Y, A, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют те же значения, что указаны выше,
и, если необходимо, преобразования полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

В описанном выше способе получения (А), когда соединение (I-а) получают с использованием вещества (III) или его соли, реакция может быть проведена в присутствии или отсутствии конденсирующего агента, если необходимо, в присутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе.

В качестве конденсирующего агента можно использовать обычные конденсирующие агенты, такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид и диэтилфосфорный цианид. В качестве соли соединения (III) можно использовать обычно применяемую соль, такую как соль щелочного металла, щелочноземельного металла и соль органического амина. Предпочтительно, чтобы при взаимодействии с соединением (II), указанную выше соль предварительно превращали в свободное соединение и затем вводили в реакцию.

По описанному выше способу получения (А), когда соединение (I-а) получают с использованием реакционноспособного производного соединения (III), взаимодействие может быть необязательно проведено в присутствии или отсутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе. В качестве реакционноспособного производного можно использовать обычные реакционноспособные производные, которые используются при конденсации, например галоидангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты и активный сложный эфир. В качестве соли реакционноспособного производного можно использовать, например, соль неорганической кислоты, такую как соль хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и серной кислоты.

По способу получения (В), когда соединение (I-b) получают с использованием соединения (IV), реакцию можно проводить в присутствии акцептора кислоты в подходящем растворителе.

Соединение (I-b) также может быть получено путем однократного преобразования соединения (II) в аминосилильное производное в реакционной системе путем использования агента для введения силильной группы, такой как триметилхлорсилан, триэтилхлорсилан и трет-бутилдиметилхлорсилан, и затем использования соединения (IV).

В качестве реакционноспособного остатка соединения (IV) можно указать группу, которая нуклеофильно удаляется, например атом галогена, алкоксигруппа, низший алкилсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа, замещенная низшим алкилом бензолсульфонилоксигруппа и трифторметансульфонилоксигруппа.

В описанных выше способе получения (А) и способе получения (В) в качестве соли соединения (II) можно использовать, например, соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, или соль органической кислоты, такой как янтарная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота.

В качестве акцептора кислоты, который может применяться в описанных выше способе получения (А) и способе получения (В), можно указать карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия, гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат калия и гидрокарбонат натрия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид калия и гидроксид натрия, три-(низший) алкиламин, такой как триэтиламин, трибутиламин и диизопропилэтиламин, третичный амин, такой как 1,4-диaзaбициклo[2,2,2] октан, 1,5-диазабицикло [4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ароматический амин, такой как пиридин, лутидин, коллидин и диметиланилин.

Растворитель, который используется в описанных выше способе получения (А) и способе получения (В), может быть любым инертным растворителем, который не оказывает вредного влияния на обе реакции способов получения (А) и (В) и может включать, например, галогенированный растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан и дихлорэтан; ароматический углеводород, такой как толуол и ксилол; растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; растворитель кетонного типа, такой как ацетон, и метилэтилкетон; растворитель сложноэфирного типа, такой как этилацетат; ацетонитрил; пиридин; 2,6-лутидин; диметилформамид, диметилсульфоксид; 1,3-диметил-2-имидазолидинон; смесь этих растворителей и сочетание любого из этих растворителей и воды.

Способы получения (А) и (В) могут проводиться при охлаждении, а также при нагревании, например, предпочтительно от -30^oC до 150^oC, в частности при температуре от -10^oC до комнатной.

Окисление по способу получения (С) может проводиться обычным способом и его удобно осуществлять, например, путем обработки соединения (V) 3-нитробензолсульфонатом натрия в подходящем растворителе в основной среде, подвергая его окислительно-восстановительному превращению с использованием диметилсульфоксида в смеси бромистый водород-уксусная кислота в кислой среде, или путем галогенирования бромом, хлором и т.п. с немедленным дегидрогалогенированием галогенированного производного.

В качестве растворителя здесь можно удобно использовать воду, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфокислоту или раствор бромистого водорода в уксусной кислоте.

В реакциях по настоящему изобретению, когда в качестве исходного соединения (II) или (V) используется соединение, имеющее асимметрические атомы, может быть получено соответствующее целевое соединение (I), (I-а) или (I-b), соответственно без рацемизации асимметрических атомов.

Исходное соединение (II) по настоящему изобретению может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой

где R¹¹ является атомом водорода, низшим алкилом, который может быть замещен, группой низшего алкенила;
и X, Y, A, R⁴, R⁵ имеют указанные выше значения,
с гидразином и, когда R¹¹ является атомом водорода, если желательно, алкилируют аминогруппу, например, по способу, когда аминогруппу и соответствующее альдегидное производное подвергают восстановительному алкилированию в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как боргидрид натрия и бортриацетоксигидрид натрия [NaB(OCOCH₃)₃H], с последующим окислением.

По приведенной выше реакции взаимодействие соединения (VI) и гидразина можно удобно осуществлять в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя.

Растворителем может быть любой инертный растворитель, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, и может включать, например, низший спирт, такой как метанол и этанол; низшую алифатическую кислоту, такую как уксусная и пропионовая кислота, ароматический углеводород, такой как толуол и ксилол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран и диоксан, вода и смесь вышеуказанных растворителей и воды. Реакцию можно удобно осуществлять в широком интервале температур, от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, например предпочтительно от 10^oC до 200^oC, особенно при температуре от 20^oC до 150^oC.

Окисление можно проводить таким же образом, как окисление по способу получения (С), описанное выше.

Исходное соединение (VI) может быть получено, например, способом, по которому, если необходимо, после защиты аминогруппы соединения, представленного формулой

где X, Y, A и R¹¹ имеют значения, указанные выше,
указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой

где R⁶ представляет собой сложноэфирный остаток;
и Z имеет те же значения, что указаны выше,
или с соединением, представленным формулой

где R⁴¹ представляет собой низшую алкильную группу;
и R⁵¹ является низшей алкильной группой;
и затем удаляют сложноэфирный остаток и/или защитную группу.

Исходное соединение (VI) также может быть получено, например, способом, по которому после защиты аминогруппы соединения, представленного формулой

где X, Y, A и R¹¹ имеют те же значения, что указаны выше,
указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой

где V представляет собой атом галогена; и Z и R⁴¹ имеют те же значения, что указаны выше,
с получением соединения, представленного формулой (XI)

где R⁷ представляет собой защитную группу для аминогруппы,
X, Y, A, V, R¹¹ и R⁴¹ имеют те же значения, что указаны выше,
полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой

где R⁶ имеет те же значения, что указаны выше,
с получением соединения, представленного формулой

где X, Y, A, R⁶, R⁷, R¹¹ и R⁴¹ имеют те же значения, что указаны выше,
и затем полученное соединение подвергают гидролизу и/или удаляют защитную группу.

Кроме того, исходное соединение (VI) может быть получено, например, способом, по которому после защиты аминогруппы соединения, представленного формулой

где X, Y, A и R¹¹ имеют те же значения, что указаны выше,
указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой

где Z и R⁵¹ имеют те же значения, что указаны выше,
с получением соединения, представленного формулой

где X, Y, A, R⁷, R¹¹ и R⁵¹ имеют те же значения, что указаны выше,
полученное соединение подвергают взаимодействию с ацетоциангидрином или подобным соединением с получением соединения, представленного формулой

где X, Y, A, R⁶, R⁷, R¹¹ и R⁵¹ имеют те же значения, что указаны выше,
и полученное соединение гидролизуют и/или удаляют защитную группу.

В качестве защитной группы для аминогруппы можно указать обычно используемые защитные группы для аминогруппы, например ацильную группу, такую как ацетильная группа и фталоильная группа.

В качестве сложноэфирного остатка можно указать, например, низшую алкильную группу.

В данном описании в качестве низшей алкильной группы можно указать, например, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, нео-пентильная группа и н-гексильная группа, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. В качестве низшей алкоксильной группы, можно указать, например, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метоксильная группа, этоксильная группа, н-пропоксильная группа, изопропоксильная группа, бутоксильная группа, пентоксильная группа и изопентоксильная группа, в частности алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. В качестве низшей алкенильной группы можно указать, например, алкильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, такую как винильная группа, 1-пропенильная группа, аллильная группа, 1-метилаллильная группа, 1-, 2- или 3-бутенильная группа, 1-, 2-, 3- или 4-пентенильная группа и 1-, 2-, 3-, (4- или 5-)гексенильная группа, в частности алкенильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.

В настоящем описании замещенная аминогруппа включает моно- (низший алкил) аминогруппу, ди-(низший алкил) аминогруппу, ациламиногруппу, N-(низший алкил)-N-(низший алкоксикарбонил) аминогруппу, N-(низший алкил)-N-карбамоиламиногруппу, N-(низший алкил)-N-тиокарбамоиламиногруппу (атом азота указанной карбамоильной группы или тиокарбамоильной группы может быть дополнительно замещен 1 или 2 низшими алкильными группами) и (низший алкил)-карбамоильную группу и дополнительно включает аминогруппу, в которой концы двух заместителей при атоме азота связаны с образованием циклической структуры, такой как пирролидиновая группа, пиперидиновая группа, пергидроазепин-1-иловая группа, морфолиновая группа, тиоморфолиновая группа и пиперазиновая группа (атом азота в 4-м положении указанной пиперазиновой группы может быть дополнительно замещен низшей алкильной группой, низшей алкенильной группой, ацильной группой, арильной группой или т.п.).

В качестве ацильной группы можно указать, например, формильную группу; (низший алкил) карбонильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, такую как ацетильная группа, пропиональная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, пивалоильная группа и гексаноильная группа, предпочтительно (низший алкил) карбонильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; и низшую алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, пентоксикарбонильная группа и гексилоксикарбонильная группа, предпочтительно низшую алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода.

Низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа и низшая алкенильная группа могут быть разветвленными или неразветвленными.

В качестве атома галогена можно указать хлор, бром, фтор и иод.

Примеры
Настоящее изобретение подробно описано с отсылкой к испытательным примерам и примерам, однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. В примерах 1-29, примерах 65 и 66, примерах 77-86 и примере 88 описаны исходные соединения, а в примерах 30-64, примерах 67-76, примере 87 и примерах 89-103 описаны целевые соединения.

Испытательный пример 1. Противонефритная активность
Кроликов иммунизировали несколько раз адъювантом и фракцией почечной, гломерулярной, базовой мембраны, полученной от крыс WKY, и затем у кроликов отбирали цельную кровь, чтобы получить нефротоксичную сыворотку (НТС). Эту НТС разбавляли в 50 раз физиологическим раствором и внутривенно вводили самцам крыс WKY (возраст 8 недель) по 2,5 мл разбавленной нефротоксичной сыворотки на 1 кг веса тела, чтобы вызвать нефрит. Обычной группе животных вводили внутривенно то же самое количество физиологического раствора.

Одна экспериментальная группа включала 6 крыс. Каждое соединение, подлежащее испытанию, суспендировали в очищенной воде, используя небольшое количество Твина 80 (товарный знак, производство фирмы Накалаи Тескью Ко.) и перорально вводили дозу 30 кг/кг/10 мл 2 раза в день в течение 8 суток. Обычной группе и контрольной группе животных перорально вводили такое же количество очищенной воды. На седьмые сутки крыс помещали в клетку обмена веществ и в течение 24 ч собирали мочу. Измеряя концентрацию белка в моче методом сульфосалициловой кислоты, определяли количество выделившегося белка (мг/сутки). Степень подавления выделения белка рассчитывали по следующему уравнению:

Результаты приведены в таблице 6. Как можно легко увидеть из этой таблицы, выделение белка в группе крыс, которым вводили целевые соединения по настоящему изобретению, ингибируется с большой степенью подавления, составляющей от 65 до 90%.

Одна экспериментальная группа включала 4 крыс. Каждое соединение, подлежащее испытанию, суспендировали в очищенной воде, используя небольшое количество Твина 80 (товарный знак, производство фирмы Накалаи Тескью Ко.) и орально вводили дозу 30 мг/кг/10 мл нормальным проснувшимся крысам. Исследовались величины систолического кровяного давления и частоты пульса с помощью хвостовой манжеты KN-210 (товарный знак, производство фирмы Нацуме Сейсакушо) в условиях предварительной обработки в течение 15 минут. Степень соответствующих изменений рассчитывали по следующим уравнениям:

Результаты приведены в таблице 7.

Как ясно видно из таблицы 7, можно понять, что целевые соединения по настоящему изобретению оказывают меньшее воздействие на частоту пульса и кровяное давление и обладают меньшим побочным действием на систему кровообращения.

Испытательный пример 3. Побочное действие на систему кровообращения
Двенадцать самцов и самок нечистокровных собак (по 6 собак на одно испытуемое соединение) анестезировали внутривенным вливанием 30 мг/кг пентобарбитала натрия. После этого глубину анестезии поддерживали постоянной инъекцией 5 мг/кг пентобарбитала натрия, причем искусственное дыхание осуществляли через трубки, вставленные в трахею. В левую и правую бедреные вены были вставлены полые иглы для вливания анестезирующего раствора и иглы для введения каждого испытуемого соединения. В правую бедреную артерию были вставлены полые иглы для измерения кровяного давления, а концевые части этих игл хранились в брюшинной артерии. В левые обычные каротидные артерии были вставлены полые иглы для измерения давления в левом желудочке сердца, при этом концевые части игл хранились в левых желудочках. Испытуемые соединения растворяли в 25%-ном растворе гидрокси-β-/ циклодекстрина и вводили внутривенно. Количество вводимого раствора составляло 0,15 мл/кг. Испытуемые соединения вводили в дозе 300 мг/кг и замеряли величины кровяного давления, частоту пульса и давление в левом желудочке сердца (ДЛЖ) до введения и спустя 1 час после введения соединения. В качестве показателя сокращаемости сердца принимали максимальную скорость увеличения давления в левом желудочке сердца (ЛЖdp/dt_max). Кровяное давление измеряли с помощью артериальных игл, используя усилитель давления АР-621G (торговый знак, производство фирмы Нихон Коденша) и преобразователь давления. Среднее кровяное давление измеряли с помощью емкостно-резисторного контура AD-601G (торговый знак, производство фирмы Нихон Коденша, постоянная времени 3 секунды). Что касается давления в левом желудочке, ДЛЖ измеряли таким же образом, что и кровяное давление, используя усилитель давления через преобразователь давления с микронаконечником катетера SPG-350 (торговый знак, производство фирмы Миллар Инструментс), и величины ЛЖdp/dt_max (максимальная скорость увеличения ДЛЖ) определяли с помощью дифференциального усилителя EQ-601G (торговый знак, производство фирмы Нихон Коденша). Кроме того, частоту пульса измеряли частотомером сердца AC-601G (торговый знак, производство фирмы Нихон Коденша), причем импульсные волны давления левого желудочка использовались в качестве триггера.

Согласно следующим уравнениям были рассчитаны соответствующие величины степени изменения кровяного давления, частоты пульса и максимальная скорость увеличения давления в левом желудочке сердца (ЛЖdp/dt_max)

Были измерены величины максимальной степени соответствующих изменений между введениями испытуемых соединений и величины спустя 1 час после введения соединений; данные показаны в таблице 8.

Как ясно видно из таблицы 8, можно понять, что целевые соединения по настоящему изобретению оказывают меньшее воздействие на частоту пульса, кровяное давление и скорость увеличения давления в левом желудочке сердца ЛЖdp/dt_max (т. е. систолической силой левого желудочка) и обладают меньшим побочным действием на систему кровообращения.

Пример 1. Получение исходных до 29 примера
К раствору 45,5 г метилгидросукцината в 500 мл дихлорэтана добавляют 45,9 г оксалилхлорида и 5 капель диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. При охлаждении льдом прибавляют дихлорэтановый раствор (60 мл), содержащий 31,3 г [4-(ацетиламино)-бутил]бензола и 91,9 г безводного алюминийхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический слой отделяют. После промывки органического слоя водой и высушивания растворитель удаляют. Образовавшиеся сырые кристаллы подвергают перекристаллизации из этилацетата с получением 42,3 г 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(3-метоксикарбонилпропионил)бензола. Т.пл. 94-95^oC.

Примеры 2-5
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, как по примеру 1, были получены соединения, приведенные в таблице 9.

Пример 6
В 480 мл 10 М соляной кислоте суспендируют 43,0 г 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(3-метоксикарбонилпропионил) бензола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. 10 М соляную кислоту удаляют, к образовавшимся сырым кристаллам (36,5 г) добавляют 350 мл уксусной кислоты и 20,7 г моногидрата гидразина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют до половинного количества уксусной кислоты, к концентрату прибавляют 400 мл диэтилового эфира и выпавшие кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы растворяют в 200 мл воды и раствор нейтрализуют водным раствором аммиака. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией, сушат и затем перекристаллизовывают из метанола с получением 30,1 г 6-[4-(4-аминобутил)фенил]-4,5- дигидропиридазин-3-она. Т.пл. 167-168^oC.

Примеры 7-10
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, что и по примеру 6 были получены соединения, приведенные таблице 10.

Пример 11
При охлаждении к дихлорэтановой суспензии (250 мл), содержащей 12,83 г [2-метил-4-фталимидобутил] бензола и 9,29 г янтарного ангидрида льдом добавляют 24,86 г безводного хлористого алюминия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический слой отделяют. После промывки органического слоя водой и высушивания растворитель удаляют. Образовавшиеся сырые кристаллы подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана, получая 16,11 г 4-(2-метил-4-фтальимидобутил)-1-(3-гидроксикарбонилпропионил) бензола. Т.пл. 142-143^oC.

Пример 12-14
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, что и в примере 11, были получены соединения, приведенные в таблице 11.

Пример 15
К этанольному (500 мл) раствору 15,06 г 4-(2-метил-4- фтальимидобутил)-1-(3-гидроксикарбонилпропионил) бензола добавляют 9,61 г моногидрата гидразина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и подвергают перекристаллизации из этилацетата с получением 8,14 г 6-[4-(4-амино-2-метилбутил)фенил]-4,5- дигидропиридазин-3-она. Т.пл. 112-114^oC.

Примеры 16-18
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, что и в примере 15, были получены соединения, приведенные в таблице 12.

Пример 19
В 200 мл уксусной кислоты суспендируют 15,00 г 6-[4-(4- аминобутил)фенил] -4,5-дигидропиридазин-3-она. В эту суспензию добавляют 100 мл 25%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и затем 5,35 г диметилсульфоксида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционной смеси добавляют 400 мл диизопропилового эфира и выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и подвергают перекристаллизации из метанола с получением 18,94 г гидробромида 6-[4-(4-aминo-2- мeтилбутил)фeнил]-4,5-дигидpoпиридазин-3-она. Т.пл. 271-273^oC (разлагается).

Примеры 20- 29
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, что и в примере 19, были получены соединения, приведенные в таблице 13.

Пример 30
При охлаждении льдом к диэтилформамидной суспензии (30 мл), содержащей 1,65 г гидробромида 6-[4-(4-амино-2-метилбутил)фенил] -4,5-дигидропиридазин-3-она, 0,78 г никотиновой кислоты и 1,55 г триэтиламина по каплям добавляют диметилформамидный раствор (10 мл), содержащий 1,06 г диэтилфосфористого цианида, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и выпавшие кристаллы собирают фильтрацией. Полученные кристаллы промывают водой, сушат и затем перекристаллизовывают из метанола с получением 1,11 г 6-[4-(4-пиридин-3-илкарбониламино) бутил)фенил]пиридазин-3-она. Т.пл. 190 - 191^oC.

Примеры 31-47
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, что и в примере 30, были получены соединения, приведенные в таблицах 14-16.

Пример 48
Водный раствор (25 мл), содержащий 4,30 г безводного карбоната калия, добавляют к суспензии, в которой 2,01 г гидробромида 6-[4-(4-аминобутил)фенил] пиридазин-3-она суспендировали в этилацетате (40 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). При охлаждении льдом к смеси добавляют 2,23 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и смесь перемешивают в течение 3 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола с получением 1,30 г 6-[4-(4- пиридин-3-илкарбониламино)-бутил)фенил] пиридазин-3-она. Т.пл. совпадает с т.пл. соединения примера 30.

Примеры 49-51
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, что и в примере 48, были получены вещества, приведенные в таблице 17.

Пример 52
1) К 1,3-диметил-2-имидазолидиновой суспензии (75 мл), содержащей 7,51 г 6-[4-(3-аминопропил)фенил] -4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-она добавляют 7,50 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют тетрагидрофурановый раствор (40 мл), содержащий 5,85 г хлорэтилсульфонилхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 5,39 г 6-[4-(3-винилсульфониламино-пропил)фенил] -4, 5- дигидропиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 133-135^oC.

2) К 25%-ной суспензии бромистый водород-уксусная кислота, содержащей 5,30 г 6-[4-(3-винилсульфониламинопропил)фенил] 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она добавляют 1,7 г диметилсульфоксида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. После удаления бромистого водорода и уксусной кислоты к остатку добавляют 100 мл водного 15%-го раствора метилмеркаптида натрия и смесь перемешивают 1,5 ч при 60^oC. После охлаждения смесь нейтрализуют хлористым водородом и кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 3,90 г 6-[4-(3-(2-метилтиоэтил)сульфониламинопропил)-фенил] пиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 173-174^oC.

3) К уксуснокислой суспензии (100 мл), содержащей 5,36 г 6-[4-(3-(2-метилтиоэтил)сульфониламинопропил)фенил] пиpидaзин- 3(2H)-oнa добавляют по каплям водный раствор (25 мл), содержащий 3,20 г метапериодата натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и сушат с получением 5,00 г 6-[4-(3-(2-метилсульфинилэтил) сульфониламинопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 176-177^oC.

4) Этиленгликолевый раствор (25 мл), содержащий 2,48 г 6-[4-(3-(2-метилсульфинилэтил)сульфониламинопропил)фенил] - пиридазин-3(2Н)-она, перемешивают при 180^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и выпавшие кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и подвергают перекристаллизации из метанола, получая 1,60 г 6-[4-(3-винилсульфониламинопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 166-168^oC.

Пример 53
3,54 г триэтиламина добавляют к 1,3-диметил-2-имидазолидиноновой суспензии (35 мл), содержащей 3,10 г гидробромида 6-[4-(3-аминопропил)фенилипиридазин-3(2Н)-она. Затем к смеси добавляют 15 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1,95 г хлорэтилсульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. После промывания хлороформенного слоя водой и высушивания, удаляют растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 10:1) с получением 1,19 г 6-[4-(3-винилсульфониламинопропил)фенил]пиридазин3(2Н)-она. Т.пл. совпадает с т.пл. соединения примера 52-4).

Пример 54
276 мг триэтиламина добавляют к дихлорметановой суспензии (4 мл), содержащей 100 мг гидробромида 6-[4-(3-аминопропокси) фенил]пиридазин-3(2Н)-она и 37 мг диметиланилина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. При охлаждении льдом добавляют 86 мг триметилхлорсилана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Снова при охлаждении льдом по каплям добавляют дихлорметановый раствор (1 мл), содержащий 65 мг хлорэтилсульфонилхлорида, и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 5 мл 1 М соляной кислоты и органический слой отделяют. После промывания органического слоя водой и высушивания удаляют растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 30:1) с получением 73 мг 6-(4-(3-винилсульфониламинопропокси)фенил] -пиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 197-198^oC.

Примеры 55-63
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, как и в примере 54, были получены соединения, приведенные в таблице 18.

Пример 64
(1) Обрабатывая 6-[4-(4-аминопентил)фенил] -4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он и никотиновую кислоту аналогичным образом, как в примере 30, был получен 6-[4-(5-(пиридин-3-илкарбониламино) пентил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он с т.пл. 133 - 134^oC.

(2) Обрабатывая 6-[4-(5-(пиридин-3-илкарбониламино) пентил)-фенил] -4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он таким же образом, как в примере 19, был получен 6-[4-(5-(пиридин-3-илкарбониламино) пентил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он. Т. пл. совпадает с таковой для соединения примера 37.

Пример 65
Добавляют 1,0 г 10% палладия на угле (Pd/C) и 9,0 г формиата аммония к метанольному раствору 6-[2-хлор-5-(4-аминобутил) фенил]дигидропиридазин-3(2Н)-она. Образовавшуюся суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Суспензии дают охладиться и затем фильтруют и фильтрат удаляют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/28%-ный водный аммиак = 50:10:1), получая 1,3 г 6-[5-(4-аминобутил)фенил]дигидропиразин-3(2Н)-она. Т.пл. 128 - 130^oC.

Пример 66
Обрабатывая 6-[3-хлор-6-(4-аминобутил)фенил] -4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он аналогичным образом, как в примере 65, был получен 6-[6-(4-амино)бутил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-3-(2Н)-он с т.пл. 78 - 80^oC.

Пример 67
(1) При температуре внутри смеси, равной 0^oC, к N,N-диметилацетамидной суспензии (270 мл), содержащей 9,0 г 6-[4-(4-аминобутил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она добавляют 50 г безводного карбоната калия и затем 8,5 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и затем выливают в 200 мл ледяной воды. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 ч добавляют еще 300 мл воды. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и затем подвергают перекристаллизации из метанола, получая 10,3 г 6-[4-(4-пиридин-3- илкарбониламино) бутил) фенил] -4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 178-179^oC.

2) В уксусной кислоте (100 мл) растворяют 10,0 г 6-[4-(4- пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил] -4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она. К раствору добавляют 100 мл 25%-го раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси при комнатной температуре добавляют 2,9 г диметилсульфоксида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляют 150 мл этанола и смесь перемешивают 2 ч. В смесь еще добавляют 150 мл диизопропилового эфира и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем растворяют в водном этаноле. Раствор нейтрализуют водным аммиаком. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и затем подвергают перекристаллизации из метанола, получая 8,90 г 6-[4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил] пиридазин-3-(2Н)-она. Т.пл. совпадает с т.пл. соединения примера 30.

Пример 68
(1) Обрабатывая соответствующее исходное соединение таким же образом, как в примере 67-(1), был получен 6-[4-(3-(пиридин-3- илкарбониламино)пропокси)фенил]-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он. Т.пл. 197 - 198^oC.

(2) Обрабатывая 6-(4-(3-(пиридин-3-илкарбониламино)пропокси) фенил]-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он таким же образом, как в примере 67-(2), был получен 6-[4-(3-(пиридин-3-ил-карбониламино) пропокси)фенил] пиридазин-3(2Н)-он. Т.пл. совпадает с т.пл. соединения примера 36.

Пример 69
В горячем этаноле (180 мл) растворяют 8,9 г 6-[4-(4-(пиридин- 3-илкарбониламино)бутил)фенил] пиридазин-3(2Н)-она. К раствору добавляют 10 мл 18%-ного раствора хлористого водорода в этаноле и смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией и промывают холодным этанолом, получая 9,3 г 6-(4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил] пиридазин-3(2Н)-он гидрохлорида.

Т.пл. 245 - 247^oС (перекристаллизации из этанола).

Моногидрат гидрохлорида - т.пл. 240- 243^oC (перекристаллизации из водного этанола).

Примеры 70-73
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, как и в примере 69, были получены соединения, приведенные в таблице 19.

Пример 74
К 50 мл диметилформамидового раствора, содержащего 2,0 г гидробромида 6-[4-(4-(аминобутокси)фенил] -4,5-дигидропиридазин- 3(2Н)-она, добавляют 868 мг никотиновой кислоты, 954 мг N-гидроксибензотриазола и 1,23 мл триэтиламина. При 0^oC к смеси добавляют 1,35 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем выливают в ледяную воду. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией и подвергают перекристаллизации из этанола, получая 1,75 г 6-[4-(4-пиридин-3-илкарбониламино)бутокси) фенил]пиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 155 - 157^oC.

Пример 75
Обрабатывая соответствующее исходное соединение таким же образом, как и в примере 74, был получен 6-[4-(6-(пиридин-3- илкарбониламино)гексил)фенил] пиридазин-3(2Н)-он. Т. пл. 178 - 179^oC.

Пример 76
Обрабатывая соответствующее исходное соединение 2-аминоникотиновой кислотой таким же образом, как и в примере 74, был получен 6-[4-(3-(2-аминопиридин-3-илкарбониламино)пропокси) фенил] пиридазин-3(2Н)-он с т.пл. 232 - 234^oC.

Пример 77
1) Обрабатывая соответствующее исходное соединение таким же образом, как и в примере 11, был получен 4-(4-фталимидобутокси) - 1-(3-гидроксикарбонилпропионил)бензол. Т.пл. 133-134^oC.

(2) Обрабатывая 4-(4-фтальимидобутокси)-1-(3- гидроксикарбонилпропионил) бензол таким же образом, как и в примере 15, был получен 6-[4-(4-аминобутокси)фенил]-4,5- дигидропиридазин-3-(2Н)-он. Т.пл. 191 - 192^oC.

(3) Обрабатывая 6-[1-(4-аминобутокси)фенил] -4,5-дигидропиридазин- 3-(2Н)-он таким же образом, как и в примере 19, был получен гидробромид 6-[4-(4-аминобутокси)фенил] пиридазин-3(2Н)-он. Т.пл. 247 - 250^oC.

Пример 78
Обрабатывая соответствующее исходное соединение таким же образом, как и в примере 1, был получен 4-(6-ацетиламиногексил)-1- (3-метоксикарбонилпропионил)бензол. Т.пл. 87 - 89^oC.

2) Обрабатывая 4-(6-aцeтилaминoгeкcил)-1-(3- мeтoкcикaрбонилпропионил) бензол таким же образом, как и в примере 6, был получен 6-[4-(6-аминогексил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-3-(2Н)- он. Т.пл. 153 - 154^oC.

3) Обрабатывая 6-[4-(4-аминогексил)фенил] -4,5-дигидро- пиридазин-3-(2Н)-он таким же образом, как и в примере 19, был получен гидробромид 6-[4-(6-аминогексил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 251 - 253^oC.

Пример 79
1) При охлаждении льдом добавляют 20,9 г безводного хлористого алюминия к 200 мл дихлорэтанового раствора, содержащего 10,0 г [4-(ацетиламино)бутил] бензола и 9,96 г 2-хлорпропионилхлорида, и смесь перемешивают при 5^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический слой отделяют сепарацией. После промывания органического слоя водой и сушки растворитель удаляют, получая 13,71 г 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(2-хлорпропионил)бензола. Т.пл. 66-67^oC.

(2) По каплям добавляют 27,9 г ди(трет-бутилового) эфира малоновой кислоты к 300 мл суспензии, содержащей 5,17 г 60%-го гидрида натрия в диметилформамиде, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В эту реакционную смесь при охлаждении льдом по каплям добавляют 100 мл раствора 24,2 г 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(2-хлорпропионил) бензола в диметилформамиде. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и дополнительно перемешивают при 50^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. После промывания органического слоя водой и сушки растворитель удаляют, получая 35,21 г 4-[4-(ацетиламино)бутил-1- ([3,3-ди(третбутоксикарбонил)-2-метил] пропионил)бензола в виде маслянистого материала.

(3) Добавляют 70 мл трифторуксусной кислоты к 600 мл дихлорметанового раствора, содержащего 35,21 г 4-[4-(ацетиламино) бутил]-1-([3,3-ди(трет-бутоксикарбонил)-2-метил] пропионил)- бензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления растворителя к остатку добавляют 400 мл уксусной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. Уксусную кислоту удаляют, получая 19,6 г 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-[(3- гидроксикарбонил)-2-метил]-пропионил)бензола.

ИК-спектр (в чистом виде), см^-1: 1720, 1680, 1610.

Масс-спектр (ESI) m/z: 323 (M + NH₄).

(4) В 24 мл 10 M соляной кислоты суспендируют 760 мг 4-[4- (ацетиламино)бутил] -1-[(3-гидроксикарбонил)-2-метил] - пропионил)бензола и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение ночи при нагревании. После концентрирования остаток растворяют в 15 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 880 мг моногидрата гидразина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Удаляют уксусную кислоту и остаток растворяют в воде. Раствор подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом. После промывания органического слоя водой и высушивания растворитель удаляют. Образовавшиеся сырые кристаллы подвергают перекристаллизации из этилацетата, получая 421 мг 6-[4-(4- аминобутил)фенил]-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)-она, т.пл. 135 - 137^oC.

Пример 80
(1) Обрабатывая 3-(фталимидопропокси) бензол 2-хлорпропионилхлоридом таким же образом, как в примере 79-(1), был получен 4-(3-фтальимидопропокси)-1-(2-хлорпропионил) бензол. Т.пл. 137 - 138^oC.

(2) Обрабатывая 4-(3-фталимидопропокси)-1-(2-хлорпропионил) бензол ди(трет-бутиловым) эфиром малоновой кислоты таким же образом, как в примере 79-(2), был получен 4-[3-(фталимидопропокси) -1-([3,3-ди(трет-бутоксикарбонил)-2-метил]пропионил)бензол. Т.пл. 103 - 105^oC.

(3) Обрабатывая 4-[3-(фталимидопропокси)-1-([3,3-ди- (трет-бутоксикарбонил)-2-метил] пропионил)бензол таким же образом, как в примере 79-3, был получен 4-[3-(фталимидопропокси) -1-([3-гидроксикарбонил-2-метил] пропионил)бензол. Т.пл. 122 - 123^oC.

4) Добавляют к суспензии 10,0 г 4-[3-фталимидопропокси]-1- [1-[(3-гидроксикарбонил-2-метил)пропионил] бензола в 200 мл этанола 6,50 г моногидрата гидразина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Этанол удаляют и остаток растворяют в хлороформе. После промывания органического слоя водой и сушки растворитель удаляют, получая 6,61 г 6-[4-(3-аминопропокси)фенил] -4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 136 - 138^oC.

Пример 81
(1) При охлаждении льдом добавляют 1,64 г безводного хлорида алюминия к 18 мл дихлорэтанового раствора, содержащего 590 мг [4-(ацетиламино)бутил] бензола и 790 мг ангидрида 2,3-диметилянтарной кислоты, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. После промывания органического слоя водой и высушивания растворитель удаляют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол (4:1)), получая 960 мг 4-[4-(ацетиламино)бутил] -1-[(3-гидроксикарбонил-2,3- диметил)пропионил]бензола.

ИК-спектр (в чистом виде), см^-1: 1710, 1680, 1610
Масс-спектр (ESI) m/z: 337 (M + NH₄)
(2) К 4,02 г 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-[(3- гидроксикарбонил)-2,3-диметил)пропионил]бензола, добавляют 80 мл моногидрата гидразина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. После промывания органического слоя водой и высушивания растворитель удаляют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/28%-ный водный аммиак (10: 1: 0,1)), получая 2,09 г 6-[4-(4-аминобутил)фенил]-4,5-дигидро-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-она.

ИК-спектр (в чистом виде), см^-1: 1680,
Масс-спектр (ESI) m/z : 278 (MH)⁺
(3) К раствору 2,20 г 6-[4-(4-аминобутил) фенил]-4,5- дигидро-4,5- диметилпиридазин-3(2Н)-она в 44 мл уксусной кислоты добавляют 44 мл раствора 25% бромистого водорода в уксусной кислоте и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 минут. Затем к смеси добавляют 0,75 мл диметилсульфоксида и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 6 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 150 мл воды. Раствор подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом. После промывания хлороформового слоя водой и высушивания растворитель удаляют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/28%-ный водный аммиак (10:1:0,1)), получая 1,52 г 6-[4-(4-аминобутил)фенил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 162 - 163^oC.

Пример 82
(1) Обрабатывая [4-(ацетиламино)бутил]бензол) и кротоноилхлорид таким же образом, как в примере 79-(1), был получен 4-[4-(ацетиламино)бутил)-1-(2-бутеноил)бензол. Т.пл. 64 - 66^oC.

(2) К 15 мл метанольного раствора, содержащего 510 мг 4-[4- (ацетиламино) бутил] -1-(2-бутеноил) бензола и 1,69 г ацетоциангидрина добавляют 1,1 мл 10%-го водного раствора карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол (40:1)), получая 450 мг 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(3-цианобутаноил) бензол. Т.пл. 89 - 90^oC.

(3) В 180 мл 10-молярной соляной кислоты суспендируют 7,50 г 4-[4-(ацетиламино)бутил] -1-(3-цианобутаноил) бензола и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение ночи при нагревании. Реакционную смесь концентрируют до половины объема и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией. После растворения кристаллов в 110 мл уксусной кислоты к раствору добавляют 5,29 г моногидрата гидразина и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 4 ч. Удаляют уксусную кислоту и остаток растворяют в воде. Раствор подщелачивают аммиаком и выдерживают в течение ночи. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают и затем подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола, получая 4,23 мг 6-[4-(4-аминобутил) фенил]-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3(2Н)-она. Т.пл. 118 - 120^oC.

Пример 83
(1) Обрабатывая [3-(4-фталимидобутил)-4-метил]хлорбензол янтарным ангидридом таким же образом, как в примере 11, был получен [5-(4-фталимидобутил)-2-(3-гидроксикарбонилпропионил)-4- метил]хлорбензол. Т.пл. 116 - 118^oC.

(2) Обрабатывая [5-(4-фталимидобутил)-2-(3- гидроксикарбонилпропионил)-4-метил] хлорбензол моногидратом гидразина таким же образом, как в примере 15, был получен 6-[2-хлор-5-метил-4-(4- аминобутил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он. Т.пл. 181 - 182^oC.

(3) Обрабатывая 6-(2-хлор-5-метил-4-(4-аминобутил)фенил]-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он таким же образом, как в примере 65, был получен 6-[3-метил-4-(4-аминобутил)фенил] -4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он. Т. пл. 145 - 147^oC.

Примеры 84-86
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, как в примере 67 (1), были получены вещества, приведенные в таблице 20.

Пример 87
Добавляют 690 мг никотиновой кислоты и 760 мг N-гидроксибензотриазола к 80 мл диметилформамидового раствора, содержащего 1,39 г 6-[4-(4-(аминобутокси)фенил]-4,5- диметилпиридазин-3(2Н)-она. При охлаждении льдом к смеси добавляют 1,08 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выливают в ледяную воду. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и подвергают перекристаллизации из 2-пропанола, получая 1,41 г 6-[4-(4-пиридин-3-илкарбониламино)-бутил)фенил] -4,5-диметилпиридазин- 3(2Н)-она. Т.пл. 211 -212^oC.

Пример 88
Обрабатывая 6-[3-метил-4-(4-аминобутил)фенил] -4,5- дигидропиридазин-3(2Н)-он таким же образом, как и в примере 87, был получен 6-[3-метил-4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил) фенил] -4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-он. Т.пл. 160 -161^oC.

Пример 89
Обрабатывая 6-[4-(4-аминобутил)фенил] пиридазин-3(2Н)-он пиридазин-4-карбоновой кислотой таким образом, как в примере 87, был получен 6-[4-(4-(пиридазин-4-илкарбониламино)бутил)фенил] пиридазин-3(2Н)-он с т.пл. 183 - 185^oC.

Примеры 90-95
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, как в примере 67(2), были получены соединения, приведенные в таблице 21.

Примеры 96-102
Обрабатывая соответствующие исходные соединения таким же образом, как в примере 69, были получены соединения, приведенные в таблице 22.

Пример 103
Обрабатывая 6-[4-(4-аминобутил)фенил] пиридазин-3(2Н)-он 3-метил-5-карбоксиизоксазолом таким же образом, как в примере 87, был получен 6-[4-(4-(3-метилизоксазол-5-илкарбониламино)бутил) фенил]пиридазин-3(2Н)-он с т.пл. 236 - 238^oC.

Пиридазиноновое производное (I) и его фармацевтически приемлемая соль, которые являются целевыми соединениями по настоящему изобретению, обладают превосходной активностью против нефрита и/или превосходным защитным действием от эндотоксинового шока. Поэтому целевые соединения по настоящему изобретению применяются в качестве агентов для предотвращения и лечения нефрита (например, гломерулярного нефрита, нефропатии иммуноглобулина А, нефротического синдрома, волчаночного нефрита и т.п.) и/или агента для предотвращения почечной недостаточности. Кроме того, целевые соединения по настоящему изобретению, применяются в качестве агента для предотвращения и лечения эндотоксинового шока, который возникает у пациентов, сильно зараженных грам-отрицательными бактериями.

Целевые соединения (I) по настоящему изобретению обладают низкой токсичностью. Например, при введении через рот мышам гидрохлорида 6-[4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил] пиридазин-3(2Н)-она в дозе 1000 мг/кг или при введении соединения мышам внутрибрюшинно в дозе 300 мг/кг при наблюдении за мышами в течение 3 суток в обоих случаях не наблюдалось ни одного смертельного случая.

Кроме того, что целевые соединения по настоящему изобретению, обладают превосходной фармакологической активностью, как описано выше, они также обладают весьма малым побочным действием на систему кровообращения, так что они могут являться медикаментами, обладающими высокой безопасностью.

Формула изобретения

1. Производное пиридазинона, представленное формулой I

где X представляет собой атом водорода, низшую алкоксигруппу или атом галогена;
Y является одинарной связью или атомом кислорода;
A представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепочкой, имеющую от 1 до 10 атомов углерода;
B и R² каждый представляет собой: B представляет карбонильную группу; R² представляет низшую алкенильную группу, пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, пирролильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, изооксазолильную группу, которая замещена низшей алкильной группой;
B представляет сульфонильную группу; R² представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода или низшую алкенильную группу;
R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R¹ является атомом водорода.

3. Соединение по п.1, где R¹ является низшей алкильной группой.

4. Соединение по п.1, где R³ является атомом водорода.

5. Соединение по п.1, где B является карбонильную группой.

6. Соединение по п.1, где B является сульфонильной группой.

7. Соединение по п.1, где Y является одинарной связью.

8. Соединение по п.1, где X является атомом водорода.

9. Соединение по п. 1, где R² представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, и B является карбонильной группой.

10. Соединение по п.1, где R² представляет собой низшую алкильную группу или низшую алкенильную группу и B является сульфонильной группой.

11. Соединение по п.1, где А является алкиленовой группой с прямой или разветвленной цепочкой, имеющей от 2 до 6 атомов углерода.

12. Соединение по п. 1, где R² представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или аминогруппой, R³ является атомом водорода, B является карбонильной группой и Y обозначает одинарную связь.

13. Соединение по п.1, где R² представляет собой низшую алкильную группу или низшую алкенильную группу, B обозначает сульфонильную группу и Y обозначает одинарную связь.

14. Соединение по п.12, где R¹ является атомом водорода.

15. Соединение по п.13, где R¹ является атомом водорода.

16. Соединение по п.1 или 14, где R¹ является атомом водорода, R² представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена метильной группой или аминогруппой, R³ является атомом водорода, B является карбонильной группой и Y обозначает одинарную связь.

17. Соединение по п.1 или 15, где R¹ является атомом водорода, R² представляет собой винильную группу, B является сульфонильной группой и Y обозначает одинарную связь.

18. 6-[4-(4-(Пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил] пиридазин-3(2Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Способ получения пиридазинонового соединения, представленного формулой (I-a)

где W представляет собой атом кислорода;
R²¹ представляет собой низшую алкенильную группу, пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или аминогруппой, пирролильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, изооксазолильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой;
X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ указаны в п.1,
или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие производного пиридазинона, представленного формулой II

где X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ указаны в п.1,
или его соли с соединением, представленным формулой III

где W и R²¹ указаны выше,
его реакционноспособным производным или солью и, если необходимо, преобразование полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

20. Способ получения производного пиридазинона, представленного формулой I-b

где R²² представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода или низшую алкенильную группу;
X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ указаны в п.1,
или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие производного пиридазинона, представленного формулой II

где X, Y, A, R¹, R³, R⁴ и R⁵ указаны в п.1,
или его соли с соединением, представленным формулой IV
R²³ - SO₂Z,
где Z является реакционноспособным остатком;
R²³ представляет C_1-10 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,
и, если необходимо, преобразование полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ получения производного пиридазинона, представленного формулой I

где X, Y, A, В, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ указаны в п.1,
или его фармацевтически приемлемой соли, который включает окисление соединения, представленного формулой V

где X, Y, A, В, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ указаны в п.1,
и, если необходимо, преобразование полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по пунктам:
27.06.95 - по пп.1 - 21;
06.02.96 - по пп.1 - 21 (разновидности радикалов).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48