Производные пиридобензоксадиазина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли

 

Описываются новые производные пиридобензоксадиазина общей формулы (I), где R¹ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном; R² - независимый от R¹ и означает водород или метил; R³ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R⁴ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; X¹ - водород или галоген; Z - остаток формул (II, III, IV), где R⁵ - водород; R⁶ - водород или этил; B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь; R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, а R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли. Соединения формулы (I) имеют сильное антибиотическое действие при малой токсичности и могут найти применение в хемотерапии, медицине и ветеринарии. 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным пиридобензоксадиазина с ценными фармацевтическими свойствами, в частности к производным пиридобензоксадиазина общей формулы (I) где R¹ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном, R² - независимый от R¹ и означает водород или метил, R³ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R⁴ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, X¹ - водород или галоген,
Z - остаток формул



где R⁵ - водород, R⁶ - водород или этил, B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, а R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород,
смеси их изомеров или отдельным изомерам, их гидратам и солям.

Предпочтительными являются соединения формулы (I),
где
R¹ - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом,
R² - независимый от R¹ и означает водород или метил,
R³ - водород, метил или этил,
R⁴ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода,
X¹ - водород, фтор или хлор,
Z - остаток формул



где R⁵ - водород, R⁶ - водород, B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 -2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, a R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород,
их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.

Особенно предпочитают соединения формулы (I),
где
R¹ - водород или метил,
R² - водород,
R³ - метил или этил,
R⁴ - водород, метил или этил,
X¹ - фтор,
Z - остаток формул



где R⁵ - водород, B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, R⁶ -водород, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂-NR¹⁰R¹¹ и -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, a R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, R⁹ - водород,
их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.

Соединения формулы (I) получают за счет того, что соединения формулы (II)

где R¹, R², R³, R⁴ и X¹ имеют вышеуказанное значение и X² - галоген, в частности фтор или хлор,
и подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III),
Z - H,
где Z имеет вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты.

Если для получения соединений формулы (I) применяют, например, 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновую кислоту и 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, то реакцию можно иллюстрировать следующей схемой:

Применяемые в качестве исходных соединений формулы (II) известны, или их можно получать по известным способам. Их можно применять, в случае необходимости, в качестве рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеров.

Большинство аминов формулы (III), применяемых в качестве исходных соединений, является известным. Хиральные амины можно применять как в качестве рацематов, так и в качестве чистых энантиомерных или диастереомерных соединений.

Подподающие под общую формулу (III) соединения формулы

где R⁷, R⁸, R⁹ имеют вышеуказанное значение,
получают за счет того, что пригодные диены подвергают взаимодействию с пригодными диенофилами по Дильсу-Альдеру, которое можно осуществлять межмолекулярно или внутримолекулярно, с последующим, в случае необходимости, проведением дополнительных реакций, например, для образования пирролидонового кольца и введения заместителей, обеспечивающих желаемое биологическое действие, и в качестве последней стадии отщепления защитной группы у пирролидинового азота.

При внутримолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру соединения формулы (1) или (2)


где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение;
P - защитная группа (например аллил, ацил, карбамоил или тритил),
Z - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро,
превращают до соединений формулы (3) [исходя из формулы (1)] или формулы (4) [исходя из формулы (2)]


где R⁸, R⁹, P и Z имеют вышеуказанное значение.

Подобные внутримолекулярные реакции по Дильсу-Альдеру отчасти известны (см. J. M. Mellor, А. М. Wagland: J. Chem. Soc. Perkin I, стр. 997 - 1005 (1989): W. R. Roush, S.E. Hall: J. Am. Chem. Soc. 103, стр. 5200 (1980): E. Ciganek: Organic Reactions 32, стр. 1 - 374 (1984)). В указанной литературе отсутствуют, однако, указания на защитные группы, которые пригодны для реакции и одновременно беспроблемно отщепляемы.

При межмолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру диены формулы (5) подвергают взаимодействию с диенофилами формулы (6) с получением соединений формулы (7), которые, в случае необходимости, после модификации групп Z¹ и Z², например переведения циклического ангидрида карбоновой кислоты в сложный диэфир при отщеплении защитных групп P¹ или P¹ и P², путем циклизации превращают до лактамов формулы (8).

В формулах (5), (6), (7) и (8) радикалы R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение,
P¹ - ацильная или карбамоильная защитная группа, если
P² - водород, или
P¹ вместе с P² образует имид,
Z¹ и Z² - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, причем по крайней мере одна из групп Z¹ или Z² представляет собой сложный эфир, или амид карбоновой кислоты, или циано, или Z¹ и Z² вместе образуют мостик, так что образуется циклический ангидрид карбоновой кислоты.

Предпочтительными защитными группами P, P₁, P² являются такие защитные группы, у которых в условиях, применяемых для их отщепления, осуществляются циклизация до лактама и, в случае необходимости, этерификация второй, еще свободной карбоксильной функции применяемым в качестве растворителя спиртом без выделения промежуточного продукта, так что и неконтролируемый перевод исходных веществ, которые могут иметься в виде чистых диастереомеров и энантиомеров, в неразделимые или трудно разделимые смеси изомеров не может иметь место.

В качестве примеров можно назвать:
1. трет. бутилоксикарбонильную защитную группу (отщепление водными или спиртовыми кислотами);
2. фтальимидовую защитную группу (аминолиз первичными аминами в среде водных или безводных спиртов в качестве растворителя) (схемы А, Б приведены в конце текста).

Пригодными для осуществления реакции по Дильсу-Альдеру разбавителями являются все инертные органические растворители, предпочтительно простые эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакцию по Дильсу-Альдеру можно, однако, также осуществлять без растворителя.

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре примерно между -20^oC и +200^oC, предпочтительно между -20^oC и +150^oC. Реакцию по Дильсу-Альдеру обычно осуществляют при атмосферном давлении. Для ускорения реакции можно, однако, также применять давление до 1,5 ГПа.

Последующий перевод соединений формулы (7) в соединения формулы (8) осуществляют согласно нижепредставленным примерам или известным методам органической химии.

Для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (3), (4) или (8) необходимы дополнительные реакции. В качестве примеров можно назвать гидролиз сложного эфира до карбоновой кислоты, восстановление карбонильных групп, например сложных эфиров до альдегидов или спиртов, или лактамовых групп до пирролидинов, перевод гидроксильной функции в аминовую функцию, перевод карбоксильной функции или ее производного в аминовую функцию при снятии одного атома углерода, восстановительное аминирование альдегида имеющейся в молекуле аминовой функцией, восстановительное аминирование имеющейся в молекуле альдегидной функции амином, введение защитных групп, отщепление защитной группы у пирролидинового азота таким образом, что в молекуле сохраняются возможные дополнительные защитные группы.

Эти реакции осуществляют согласно описанным в нижепредставленных примерах методам или согласно обычным в органической химии методам.

Дальнейшее превращение соединений формулы (3), (4) или (8) до соединений формулы (III) можно иллюстрировать, например, схемами I - III, приведенными в конце текста.

Большинство исходных веществ формул (1), (2), (5) и (6) является известным или их можно получать согласно известным методам органической химии.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), при котором соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например, гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилфульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметилфосфорной кислоты, тетраметиленсульфон, ацетонитрил, вода, в среде спирта, такого как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси этих разбавителей.

В качестве агента, связывающего кислоту, можно применять все обычные неорганические и органические агенты для связывания кислот. Сюда предпочтительно относятся гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особо пригодными являются триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин формулы (III).

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200^oC, предпочтительно 80 - 180^oC.

Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, но также и при повышенном давлении. В общем работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно 1 и 10 бар.

При осуществлении предлагаемого способа на 1 моль соединения формулы (II) применяют 1 - 15 моль, предпочтительно 1 - 6 моль соединения формулы (III).

Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодной аминовой защитной группы, например с помощью трет.бутоксикарбонильного остатка, которую по окончании реакции можно снова снимать путем обработки пригодной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота (см. Хоубен-Вейль. Methoden der Organischen Chemie, том E4. стр. 144 (1983): J.F.W. McOmie. Protective Groups in Organic Chemistry (1973), стр. 43).

Предлагаемые сложные эфиры получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая может быть защищена у атома азота защитной группой, такой как, например, трет.бутоксикарбонильный остаток, с пригодными производными галогеналкила в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температурах примерно от 0 до 100^oC, предпочтительно от 0 до 50^oC.

Получение кислотно-аддитивных солей предлагаемых соединений осуществляют обычным образом, например путем растворения соответствующей карбоновой кислоты в достаточном количестве водной кислоты и осаждения соли органическим, смешивающимся с водой растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества карбоновой кислоты и солеобразующей кислоты в воде или спирте как простом гликольмоноэтиловом эфире, упаривать досуха или отсасывать выпавшую соль. В качестве фармацевтически применяемых солей можно назвать, например, соли с галактуроновой, глуконовой, эмбоновой, глутаминовой, аспарагиновой, соляной, серной, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной, лимонной, винной кислотами, метансульфокислотой, 4-толуолсульфокислотой. Кроме того, можно связывать предлагаемые соединения с кислым или основным ионитом.

Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот можно получать, например, путем растворения соответствующей кислоты в недостаточном количестве гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, фильтрации нерастворенной кислоты и упаривания фильтрата досуха.

Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Предлагаемые соединения имеют сильное антибиотическое действие и при малой токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных микробов, в частности и против таких, которые являются резистентными по отношению к различным антибиотикам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины.

Эти ценные свойства позволяют применение предлагаемых соединений в рамках хемотерапии в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для консервации неорганических и органических материалов, в частности всякого рода органических материалов, таких как, например, полимеры, смазки, краски, волокна, кожа, бумага и дерево, продовольственные продукты и вода.

Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамотрицательными и грамположительными бактериями и похожими на бактерии микроорганизмами, а можно также предотвращать, улучшать и/или лечить вызываемые указанными возбудителями заболевания.

Предлагаемые соединения отличаются усиленным действием на неактивные и резистентные бактерии. В случае неактивных бактерий, т.е. бактерий, не отличающихся доказуемым ростом, соединения действуют в концентрациях ниже концентраций известных аналогов. Кроме того, они также обеспечивают повышенную скорость умерщвления. Такие результаты можно наблюдать в случае грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности в случае Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus и Enterococcus faecalis.

И по отношению к бактериям, которые считаются менее чувствительными к воздействию известных аналогов, в частности резистентным бактериям Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, предлагаемые соединения проявляют повышенную активность.

Особую активность предлагаемые соединения проявляют в случае бактерий и микроорганизмов, похожих на бактерии. Поэтому они особо пригодны для профилактики и хемотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии, вызываемых данными возбудителями.

Кроме того, новые соединения пригодны для борьбы с протоцоонозами и гельминтозами.

Минимальные концентрации торможения определяют путем метода серийного разведения на агаре Изо-Сенситест. Для каждого исследуемого соединения приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении снижающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые предварительно разбавляют так, что каждая точка прививки содержит примерно 10⁴ образующих колонии частиц. После прививки агаровые пластинки инкубируют при температуре 37^oC и рост микробов определяют примерно через 20 часов. Определяют минимальную концентрацию торможения в мкм/мл, т.е. минимальную концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом не наблюдается рост микробов.

В таблице приведены данные по минимальной концентрации торможения (МКТ) предлагаемых соединений согласно примерам 5, 6 и 8 по сравнению с известным из заявки ЕР N 259804 аналогом, 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,е]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислотой.

Нижеследующие примеры разъясняют получение соединений формулы (I).

Сокращения, используемые в приведенных в примерах химических формулах, имеют следующее значение:
Me = метил
Et = этил
tBu = трет.бутил
rac = рацемат
Пример 1

9-фтор-3-метил-10-(2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-7- оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновай кислота
500 мг (1,77 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3- d, e]-[1,3,4]-бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 450 мг (3,51 ммоль) 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в 15 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 8 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат.

Выход: 410 мг (59% теории)
Точка плавления: 260 - 262^oC (разл.)

10-(2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2,8- диазабицикло[4,3,0]-нонан.

Точка плавления: 256 - 258^oC (разл.)
Пример 3

10-((1S, 6S)-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-9-фтор-3-метил- 7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют (1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонан.

Точка плавления: 255 - 257^oC (разл.)
Пример 4

10-(2,7-диазабицикло[3,3,0] нонан-7-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
100 мг (0,35 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты вместе с 80 мг (0,71 ммоль) 2,7-диазабицикло[3,3,0] нонана в 4 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из этанола и сушат. Получаемое целевое соединение содержит примерно 15% региоизомера в качестве примеси.

Выход: 60 мг (46% теории)
Точка плавления: 220 - 224^oC (разл.)
Пример 5

9-фтор-3-метил-10-(2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен- 8-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 120 мг (0,79 ммоль) 2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.

Выход: 118 мг (54% теории)
Точка плавления: 233 - 235^oC (разл.)
Пример 6

10-(2-амино-8-азабицикло[4,3,0] -3-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7- оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нон-3-ен.

Точка плавления: 246 - 250^oC (разл.)
Пример 7

10-(2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] - бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ен.

Точка плавления: 194 - 199^oC (разл.)
Пример 8

10-(2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 120 мг (0,79 ммоль) 2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0]нон- 3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 100^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из смеси метанола и хлороформа и сушат.

Выход: 90 мг (41% теории)
Точка плавления: 231 - 233^oC (разл.)
Пример 9

10-(2-гидроксиметил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)- 9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты вместе с 120 мг (0,78 ммоль) 2-гидроксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон- 3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 115^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.

Выход: 154 мг (70% теории)
Точка плавления: 270 - 272^oC (разл.)
Пример 10

10-(2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 5 с той разницей, что используют 2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ен.

Точка плавления: 272 - 274^oC (разл.)
Пример 11

10-(2-гидрокси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор-3- метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
150 мг (0,53 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4] -бeнзoкcaдиaзин-6-кapбoнoвoй кислоты вместе с 110 мг (0,79 ммоль) 2-гидрокси-8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ена в 5 мл пиридина нагревают до 115^oC в атмосфере аргона в течение 14 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизуют из метанола и сушат.

Выход: 63 мг (30% теории)
Точка плавления: 248 - 250^oC (разл.)
Пример 12

10-(8-азабицикло[4,3,0] нон-2-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Смесь 846 мг (3.0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты, 553 мг (4,5 ммоль) 8-азабицикло[4.3.0] нон-2-ена (продукт нижепредставленного примера A) и 24 мл пиридина перемешивают в атмосфере азота при температуре 100^oC в течение 4 часов. Смесь сгущают в высоком вакууме, сырой продукт смешивают с метанолом, отсасывают и сушат при 60^oC.

Выход: 850 мг (66% теории)
Точка плавления: 309^oC (разл.)
Пример 13

(1'SR, 2'RS, 6'SR)-10-(2'-этилоксикарбониламино-8'- азабицикло[4.3.0] нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Смесь 282 мг (1,0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты, 315 мг (1,5 ммоль) (1SR,2RS,6SR)-2'-этилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена (продукт нижепредставленного примера В) и 8,5 мл пиридина нагревают до 100^oC в течение 4 часов в атмосфере азота. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток смешивают с метанолом, отсасывают и сушат при 60^oC.

Выход: 350 мг (74% теории)
Точка плавления: 195^oC (разл.)
Пример 14

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]нон-4'- ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Смесь 480 мг (1,0 ммоль) продукта примера 13, 640 мг (2,0 ммоль) октагидрата гидроокиси бария, 5 мл метанола и 2,5 ммоль воды нагревают до 80^oC в течение 4 часов. Добавляют еще раз то же самое количество растворителя и перемешивают в течение 36 часов при 80^oC. После охлаждения осадок отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и воды и сушат. Получаемое твердое вещество суспендируют в 5 мл воды и подщелачивают 1 н соляной кислотой. Остающееся твердое вещество отсасывают и сушат.

Выход: 400 мг (98% теории)
Точка плавления: > 300^oC
Пример 15

(1'SR,2'RS,6'RS)-9-фтор-3-метил-10-(2'-метиламино-8'- азабицикло-[4,3,0] нон-4'-ен-8'-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 282 мг (1,0 ммоль) 9,10-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6- карбоновой кислоты и 228 мг (1,5 ммоль) (1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена (продукт нижепредставленного примера 0) в 8,5 мл пиридина.

Выход: 250 мг (61% теории)
Точка плавления: 293^oC
Пример 16

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]нон-4'-ен- 8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 455 мг (1,6 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 300 мг (2,1 ммоль) 2-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ена в 10 мл пиридина.

Выход: 500 мг (78% теории)
Точка плавления: 233^oC
Пример 17

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-9-фтор-10-(2'-гидроксиметил-8'-азабицикло- [4,3,0]-нон-4'-ен-8'-ил)-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо- [1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 845 мг (3,0 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 690 мг (4,5 ммоль) 2-гидроксиметил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ена в 24 мл пиридина.

Выход: 650 мг (52% теории)
Точка плавления: 240^oC
Пример 18

(1'SR, 2'RS,6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло-[4,3,0]-нон-4'-ен- 8'-ил)-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 425 мг (1,5 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e] -[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 270 мг (20 ммоль) 2-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ена в 10 мл пиридина.

Выход: 400 мг (67% теории)
Точка плавления: 242^oC
Пример 19

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-трет. бутилоксикарбониламино-8'- азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 469 мг (1,7 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 665 мг (2,5 ммоль) 2-трет.бутилоксикарбонил-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена в 15 мл пиридина.

Выход: 550 мг (67% теории)
Пример 20

Трифторацетат (1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-амино-8'-азабицикло- [4,3,0]-нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H- пиридо[1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота 500 мг (9,0 ммоль) целевого соединения примера 19 суспендируют в 10 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры, после чего оставляют стоять в течение часа. Продукт осаждают метанолом, отсасывают и сушат при температуре 50^oC.

Выход: 500 мг (90% теории)
Точка плавления: 247^oC (разл.)
Пример 21

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-9-фтор-10-(2'-метиламино-8'-азабицикло-[4,3,0]- нон-4'-ен-8'-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d, e] -[1,3,4]- бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 455 мг (1,6 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 319 мг (2,1 ммоль) 2-метиламино-8-азабицикло-[4,3,0]нон-4-ена в 10 мл пиридина.

Выход: 650 мг (98% теории)
Точка плавления: 247^oC (разл.)
Пример 22

(1'SR, 2'RS, 6'RS)-10-(2'(трет. бутилоксикарбониламино)метил- 8'-азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо-[1,2,3-d,e]-[1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
Повторяют пример 12 с той разницей, что используют 469 мг (1,7 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо-[1,2,3-d, e] - [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 595 мг (2,5 ммоль) 2-трет.бутилоксикарбониламино)метил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ена в 15 мл пиридина.

Выход: 580 мг (98% теории)
Пример 23

Трифторацетат (1'SR,2'RS,6'RS)-10-(2'-аминометил-8'- азабицикло-[4,3,0] -нон-4'-ен-8'-ил)-9-фтор-7-оксо-2,3-дигидро- 7H-пиридо-[1,2,3-d, e]-[1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновая кислота
500 мг (1,0 ммоль) целевого соединения примера 22 подвергают взаимодействию с 10 мл трифторуксусной кислоты описанным в примере 20 образом.

Выход: 480 мг (88% теории)
Точка плавления: 251^oC (разл.)
Нижеприведенные примеры поясняют получение промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Пример A
8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен
А.1. (E)-1-бром-2,4-пентадиен

К 84 г (1,0 моль) 1,4-пентадиен-3-ола, подаваемого в реактор при 0^oC, при перемешивании прикапывают 150 мл (≈ 1,3 моль) 48%-ной водной бромисто-водородной кислоты так, что внутренняя температура не превышает 5^oC. По окончании добавления кислоты продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение часа. Органическую фазу отделяют и без очистки подают на следующую реакцию.

Выход: 107- 129 г (73-88% теории)
А.2. (E)-1-(2-пропениламино)-2,4-пентадиен

В реактор подают 228 г (4,0 моль) 1-амино-2-пропена. При перемешивании прикапывают 58,8 г (0,4 моль) (Е)-1-бром-2,4-пентадиена (целевое соединение стадии А. 1. ). Внутреннюю температуру путем охлаждения держат в диапазоне температур 20 - 30^oC. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, после чего сгущают при 150 мбар. К смеси добавляют 20 г (0,5 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 200 мл воды, продукт дважды экстрагируют по 100 мл хлористого метилена, сушат над сульфатом натрия, после чего добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола, сгущают и перегоняют при 40 мбар. Для стабилизации к дистилляту добавляют 10 ч/милл. 4-гидроксианизола.

Выход: 33 г (67% теории)
Точка кипения: 77 - 82^oC при 40 мбар
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 6,07 - 6,48 (м, 2H): 5,64 - 6,07 (м, 2H); 5,00 - 5,27 (м, 4H); 3,19 - 3,36 ч/милл. (м, 4H).

А.3. N-[(E)-2,4-пентадиенил]-N-(2-пропенил)-ацетамид

В реактор подают 24,6 г (0,2 моль) (Е)-1-(2-пропениламино)-2,4- пентадиена (целевое соединение стадии А.2.), прикапывают 22,4 г уксусного ангидрида и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь сгущают и без очистки подают на следующую реакцию.

А.4. 8-ацетил-8-азабицикло[4,3,0]нон-2-ен

33,1 г (0,2 моль) N-[(E)-2.4-пентадиенил] -N-(2-пропенил)- ацетамида (целевое соединение стадии А.З.) растворяют в 200 мл ксилола, в течение 15 минут подают азот, добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Продукт сгущают и перегоняют в высоком вакууме.

Выход: 23,1 г (70% теории в пересчете на целевое соединение примера А.2. )
Точка кипения: 88 - 93^oC при 0,05 мбар
А.5. 5,8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен

16,5 г (0,1 моль) 8-ацетил-8- азабицикло[4.3.0]нон-2-ена (целевое соединение стадии А.4.) в смеси 100 мл 45%-ного натрового щелока, 50 мл воды и 100 мл 1,2-этандиола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения 4 раза экстрагируют по 50 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, после чего перегоняют в высоком вакууме.

Выход: 6,6 г (54% теории)
Точка кипения: 36 - 44^oC при 0,35 мбар
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,79 (м, 1H); 5,74 (м, 1H); 3,02 - 3,17 (м, 2H); 2,47 - 2,72 (м, 2H); 2,06 - 2,30 (м, 2H); 1,91 - 2,06 (м, 2H); 1,68 (м, 1H): 1,45 ч/милл. (м, 1H).

Пример Б
Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS,6SR)-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер А) и
Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS, 6SR)-8-азабицикло[4.3.0] нон- 4-ен-2 карбоновой кислоты (диастереомер Б)
Б.1. N-[(E)-2,4-пентадиенил]-фтальимид

К 185 г (1,0 моль) фтальимида калия в 800 мл диметилформамида при перемешивании прикапывают 147 г (1,0 моль) (Е)-1- бром-2,4-пентадиена (целевое соединение примера А.1.), при этом внутреннюю температуру путем охлаждения держат ниже 30^oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь при перемешивании подают в 1,6 л ледяной воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре до достижения постоянства веса.

Выход: 177 г (83% теории)
Точка плавления: 118 - 121^oC (после перекристаллизации из этанола)
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,85 и 7,72 (м, 4H, арил-H); 6,2-6,4 (м, 2H, H у C-З и C-4); 5,75 (дт, 1H, H у C-2, J = 14 и 6 Гц); 5,20 (д, 1H, H_a у C-5, J = 15 Гц); 5,10 (д, 1H, H_b у C-5, J = 8 Гц); 4,33 ч/милл. (д, 2H, H у C-1, J = 6 Гц).

Б.2. (E)-амино-2,4-пентадиен

В перегонный аппарат емкостью 2 л, снабженный колонкой "Вигре" длиной 10 см, подают 400 г бис-(2-аминоэтил)-амина и 213 г (1?0 моль) N-[(E)-2,4-пентадиенил]-фтальимида (целевое соединение стадии Б.1.) и смесь кипятят при 60 мбар. Продукт перегоняют в температурных пределах от 45 - 60^oC при давлении 60 мбар. Для стабилизации к дистиллzту добавляют 10-20 с/милл. 4-гидроксианизола.

Выход: 71 - 80 г (86-96% теории)
Б. 3. Сложный этиловый эфир (Е)-2,4-пантадиениламино]-2- бутеновой кислоты

41,6 г (0,5 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение стадии Б. 2. ) и 50,6 г (0,5 моль) триэтиламина в 250 мл тетрагидрофурана подают в реактор при 0^oC и прикапывают 96,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-бром-2-бутеновой кислоты, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. Внутреннюю температуру держат ниже 5^oC путем охлаждения льдом. Затем смесь перемешивают в течение 5 часов при 0^oC, затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 500 мл метилтрет.бутилового эфира, затем 500 мл 1 М натрового щелока, встряхивают, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют 100 мл метилтрет. бутилового эфира, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, добавляют 100 мл толуола и 0,1 г 4-гидроксианизола и сгущают (при этом избегать температур свыше 40^oC). Остаток очищают путем колоночной хроматографии на 1 кг силикагеля с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1. Перед сгущением к продукту добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола. При сгущении избегать температур свыше 40^oC.

Выход: 52,7 - 58,6 г (54 - 60% теории) желтоватого масла
Значение Rf = 0,24
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 6,99 (дт, 1H, J = 15 и 5,5 Гц); 6,1 - 6,45 (м, 2H); 5,98 (д, 1H, J = 15 Гц); 5,75 (дт, 1H, J = 15 и 6,5 Гц); 5,18 (д, 1H, J = 15 Гц); 5,06 (д, 1H, J = 10 Гц); 4,19 (кв, 2H); 3,42 (дд, 2H); 3,31 (д, 2H); 1.29 ч/милл. (т, 3H).

Б. 4. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастареомер А) и
Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS-8-трат.бутилоксикарбонил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер Б)


97,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-[(Е)-2,4-пентадиениламино]-2- бутеновой кислоты (целевое соединение стадии Б.3.), растворенного в 250 мл толуола, прикапывают 114,5г (0,525 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната, растворенного в 250 мл толуола, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем в течение 15 минут на смесь подают сильный поток азота, добавляют 0,1 г 4-гидроксианизола, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Продукт сгущают, остаток очищают путем колоночной хроматографии на 1 кг силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.

Выход: 109 - 134 г (74 - 91% теории) желтоватого масла: смесь двух диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.

Rf = 0,25
¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC): δ = 5,77 (м, 1H(A) и 1H(B)); 5,68 (м, 1H(A) и 1H(B)); 4,14 (м, 2H(A) и 2H(B)); 3,65 (м, 2H(A) и 1H(B)); 3,48 (дд, 1H(B)); 3,27 (дд, 1H(B)); 3,00 (м, 1H(A) и 1H(B)); 2,85 (дд, 1H(A)); 2,76 (м, 1H(B)); 2,60 (м, 1H(A)); 2,25 - 2,55 (м, 3H(A) и 4H(B)); 1,93 (м, 1H(A)); 1,51 (с, 9H(B)); 1,44 (с, 9H(A)); 1,25 ч/милл. (т, 3H(A) и 3H(B)).

Б. 5. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6SR)-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2-карбоновой кислоты (дистереомер А) и
Сложный этиловый эфир (1RS, 2RS,6RS)-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2-карбоновой кислоты (дистереомер Б)


В реактор подают 6,0 г (20 ммоль) целевого соединения стадии Б.4. в 20 мл диоксана. 20 мл конц. соляной кислоты при охлаждении прикапывают так, что внутренняя температура не превышает 30^oC. Затем смесь перемешивают в течение 10 минут, добавляют 40 мл хлористого метилена и при охлаждении льдом прикапывают 40 мл 20%-ного охлаждаемого льдом натрового щелока. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. 3,0 г сырого продукта очищают путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси циклогескана, этанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 1 : 2 : 0,1.

Выход; 0,8 г диастереомера А и
0,8 г диастереомера Б
Rf = 0,79 целевого соединения примера Б.4.

0,21 диастереомер Б
0,11 диастереомер А
¹H-ЯМР (CDCl₃):
Диастереомер А:
δ = 5,83 (д, 1H); 5.69 (м, 1H); 4,15 (кв, 2H); 3,21 - 3,38 (м, 2H); 2,52 - 2,89 (м, 3H); 2,21 - 2,52 (м, 3H); 1,95 (м, 1H); 1,28 ч/милл. (т, 3H).

Диастереомер Б:
δ = 5,64 - 5,87 (м, 2H); 4,16 (кв, 2H); 3,14 - 3,33 (м, 2H); 2,82 (дд, 1H); 2,15 -2,74 (м, 6H); 1,28 ч/милл. (т, 3H).

Пример В:
(1SR,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4,3,0]нон- 4-ен
В. 1. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-8-азабицикло[4,3,0]- нон-4-ен-2-карбоновая кислота

30,8 г (0,55 моль) гидроокиси калия, растворенной в 500 мл воды, подают в реактор. Добавляют 147,7 г (0,5 моль) целевого соединения примера Б.4., растворенного в 500 мл метанола, и перемешивают в течение 8 часов при температуре 60^oC в атмосфере азота. После охлаждения реакционный раствор разбавляют 500 мл воды и при перемешиванию медленно добавляют 125 мл уксусной кислоты, после чего добавляют 147,7 (0,5 моль) целевого соединения примера Б. 4., растворенного в 500 мл метанола, и перемешивают в течение 8 часов при 60^oC в атмосфере азота. После охлаждения реакционный раствор разбавляют 500 мл воды и при перемешивании медленно добавляют 125 мл уксусной кислоты. Затем реакционный раствор оставляют стоять на ледяной бане в течение 30 минут, осадок отсасывают, промывают водой и при температуре 50^oC сушат до достижения постоянства веса.

Выход: 84 г (63% теории)
Точка плавления: 174 - 176^oC (после перекристаллизации из смеси изопропанола и воды в соотношении 1 : 1).

¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC): δ = 5,83 (м, 1H, H у C-5); 5,74 (м, 1H, H у C-4); 3,65 - 3,80 (м, 2H, H_a у C-7 и H_a у C-9); 3,09 (дд, 1H, H_b у C-9); 2,92 (дд, 1H, H_b у C-7); 2,70 (м, 1H, H у C-2); 2,35 - 2,60 (м, 3H, H_a и H_b у C-З и H у C-6); 2,01 (м, 1H, H у C-1); 1,54/милл. (с, 9H).

В. 2. (1SR,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

53,3 г (0,2 моль) целевого соединения стадии В.1. и 22,2 г (0,22 моль) триэтиламина, растворенного в 200 мл безводного тетрагидрофурана, подают в реактор. При охлаждении смесью льда и поваренной соли прикапывают 22,8 г (0,21 моль) раствора сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана так, что внутренняя температура не превышает -10^oC. Затем перемешивают в течение часа при низкой температуре, после чего охлажденный льдом раствор 15,6 г (0,24 моль) азида натрия в 50 мл воды при сильном перемешивании прикапывают так, что внутренняя температура не превышает -10^oC. Перемешивают еще в течение 30 минут при низкой температуре, после чего последовательно добавляют 300 мл воды и 400 мл толуола.

Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают при 15 мбар до половины первоначального объема (температура бани ниже 25^oC). Добавляют 100 мл этанола, при перемешивании медленно нагревают (в зависимости от степени выделения азота) и после окончания выделения азота нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь сгущают и сырой продукт перекристаллизуют из смеси метанола и воды в соотношении 85 : 15, после чего при 50^oC сушат до достижения постоянства веса.

Выход: 24,2 г (39% теории) целевого соединения
Точка плавления: 120 - 122^oC
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,78 и 5,73 (2д, 1H, H у C-5); 5,64 (м, 1H, H у C-4); (4,59 шир. с, 1H, NH); 4,12 (м, 2H, этокси-CH₂); 3,90 (м, 1H, H у C-2); 3,74 и 3,67 (2м, 1H, H_a У C-7); 3,67 и 3,56 (2м, 1H, H_a у C-9); 3,12 (м, 1H, H_b у C-9); 2,92 (м, 1H, H_b у C-7); 2,67 (м, 1H, H_a у C-З); 2,49 (м, 1H, H у C-6); 1,95 (м, 1H, H_b у C-З); 1,83 (м, 1H, H у C-1); 1,46 (с, 9H); 1,24 ч/милл. (м, 3H, этокси-CH₃).

Водную фазу добавкой 10%-ной соляной кислоты доводят до pH 2-3, смесь оставляют стоять на ледяной бане в течение 30 минут, осадок отсасывают, промывают водой и сушат до достижения постоянства веса при температуре 50^oC.

Выход; 16,0 г (30%, в пересчете на целевое соединение примера В.1.) (непрореагировавшее исходное соединение рециркулируют)
В.З. (1SR,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло- [4,3,0]нон-4-ен

Суспензию 31,0 г (0,1 моль) целевого соединения стадии В.2. в 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 1 : 1 подают в реактор, после чего быстро подают 100 мл конц. соляной кислоты (слегка экзотермически примерно до 40^oC; получают гомогенный раствор) и перемешивают до окончания выделения газа (примерно через 10 минут). К смеси добавляют 200 мл ледяной воды, после чего при перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 70 мл 45%-ного натрового щелока. Четыре раза экстрагируют хлористым метиленом, взятым в количестве по 50 мл, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и в высоком вакууме удаляют остатки растворителя. Получаемое вещество затвердевает при сгущении.

Выход; 13,7 г (65% теории) аморфного твердого вещества коричнево-розового цвета
Rf = 0,81 целевое соединение примера В.2.

0,11 целевое соединение
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,78 (д, 1H, H у C-5); 5,63 (м, 1H, H у C-4); 4.94 (шир. д, 1H, NH); 4,10 (м, 2H, этокси-CH₂); 3,88 (м. 1H, H у C-2); 3,28 (м, 1H, H_a у C-7); 3,19 (м, 1H, H_a у C-9); 2,84 (м, 1H, H_b у C-9); 2,57 - 2,62 (м, 2H, H_a у C-З и H_b у C-7); 2,43 (м, 1H, H у C-6); 1,95 (м, 1H, H_b у C-З); 1,79 (м, 1H, H у C-1); 1,23 ч/милл. (м, 3H, этокси-CH₃).

Пример Г
(1SR,2RS,6SR)-2-метиламино-8-азабицикло[4,З,0]нон-4-ен

В реактор подают 1,9 г (50 ммоль) алюмогидрида лития в 25 мл безводного диэтилового эфира в атмосфере азота. Прикапывают 5,25 г (25 ммоль) целевого соединения примера В.3., растворенного в 50 мл безводного тетрагидрофурана, и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляют еще 0,95 г (25 ммоль) алюмогидрида лития и еще раз нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. При охлаждении льдом медленно прикапывают воду до образования белого осадка. Осадок отсасывают и дважды кипятят в 100 мл этанола. Этанольные экстракты объединяют с маточным раствором реакции, добавляют 50 мл толуола, сгущают и остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме.

Выход: 1,95 г (77% теории) аморфного твердого вещества
Rf=0,11
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ = 5,77 (д, 1H, H у C=5); 5,67 (м, 1H, H у C-4); 3,33 (дд, 1H, H_a у C-7); 3,26 (дд, 1H, H_a у C-9); 2,73 - 2,82 и 2,54 - 2,63 (2м, 4H, H у C-2, H_a у C-3, H_b у C-7 и H_b у C-9); 2,41 (с, 3H, CH₃N); 2,34 (м, 1H, H у C-6); 1,90 (м, 1H, H_b у C-З); 1,70 ч/милл. (м. 1H, H у C-1).

Пример Д
(1RS,2RS,6SR)-2-гидроксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Д. 1. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет.бутилокарбонил-2-гиброксиметил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер А) и
(1RS, 2RS, 6RS)-8-трет. бутилоксикарбонил-2-гидроксиметил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастераомер Б)


В реактор подают 29,5 г (0,1 моль) целевого соединения примера Б.4. в 200 мл безводного 1,2-диметоксиэтана в атмосфере азота. При внутренней температуре < -65^oC прикапывают 150 мл гидрида диизобутилалюминия в толуоле (0,225 моль). Затем удаляют охлаждающую ванну и реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре.

При сильном перемешивании прикапывают 60 мл метанола (экзотермическая реакция). Внутреннюю температуру путем охлаждения на холодной водяной бане держат между 35 и 45^oC. Затем прикапывают 20 мл 5%-ного натрового щелока, после чего перемешивают в течение 10 минут. Осадок отсасывают, дважды при перемешивании кипятят в 150 мл этанола, этанолные экстракты и реакционный раствор объединяют, сгущают, остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме, и остаток очищают путем колоночной хроматографии на 250 г силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.

Выход: 12,9 г (51% теории) желтоватого масла; смесь диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.

R_f = 0,36 целевое соединение примера Б.4.

0,12 целевые соединения А и Б
Сырой продукт затвердевает после длительного стояния. Путем перекристаллизации из смеси простого эфира и петролейного эфира можно получать чистый главный диастереомер А.

¹H-ЯМР (CDCl₃): (диастереомер А) δ = 5,67 - 5,82 (м, 2H, H у C-4 и C-5); 3,50 - 3,77 (м, 4H, H_a у C-7, H_a у C-9 и гидроксиметил-CH₂); 3,02 (дт, 1H, H_b у C-9); 2,85 (м, 1H, H_b у C-7); 2,2-2,4 (м, 3H); 1,87 - 2,00 (м, 3H); 1,62 (м, 1H, H у C-1); 1,46 ч/милл. (с, 9H).

Д.2. (1RS,2RS,6SR)-2-гидроксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен

В реактор подают 2,5 г (10 ммоль) целевого соединения А стадии Е.1. в 10 мл метанола. Быстро подают 10 мл конц. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 минут. Водой разбавляют до достижения двойного объема, затем при перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 45%-ного натрового щелока до достижения значения pH ≥ 12. Продукт сгущают, остаток при перемешивании дважды кипятят в этаноле, этанольные экстракты сгущают и остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме.

Выход; 2,1 г (продукт содержит следы хлористого натрия)
Rf = 0,20
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1
¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ = 5,76 (д, 1H); 5,62 (д, 1H); 3,47 - 3,56 (м, 2H, H_a у C-7 и H_a у C-9); 3,32 - 3,47 (м, 1H, H_a от гидроксиметил-CH₂); 3,23 - 3,32 (м, 1H, H_b от гидроксиметил-CH₂); 2,77 (т, 1H, H_b у C-9); 2,64 (т, 1H, H_b у C-7); 2,10 - 2,24 (м, 2H, H_a у C-З и H у C-6); 1,77-1,88 (м, 1H, H_b у C-З); 1,69 (м, 1H, H у C- 2); 1,40 ч/милл. (м, 1H, H у C-1).

Пример Е
(1RS,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]-нон-4-ен
Е. 1. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер А)
и
(1RS, 2RS, 6RS)-8-трет. бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер Б)


В реактор подают 12,7 г (0,05 моль) целевого соединения примера Д.1. (сырая смесь диастереомеров А и Б) в 25 мл безводного пиридина и охлаждают до -15^oC. 11,0 г (0,0575 моль) хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты порциями подают так, что внутренняя температура не превышает - 5^oC. Затем смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре от - 5 до - 15^oC, после чего перемешивают еще 3 часа при комнатной температуре. Добавляют 5 г льда, перемешивают в течение 5 минут, подают в 50 мл воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат до достижения постоянства веса при температуре 50^oC.

Выход: 14,4 г (71% теории) твердого вещества светло-розового цвета - смесь диастереомеров А и Б
Путем перекристаллизации из метанола можно получить чистый главный диастереомер А.

Точка плавления; 111- 113^oC
¹H-ЯМР (CDCl₃): (диастереомер А) δ = 7,79 (м, 2H, арил-H); 7,36 (д, 2H, арил-H); 5,74 и 5,78 (2д, 1H, H у C-5); 5,64 (м, 1H, H у C-4); 3,87 - 3,97 (м, 2H, тозил-OCH₂-); 3,59 и 3,67 (2дд, 1H, H_a у C-7); 3,48 (дд, 1H, H_a у C-9); 2,78 - 2,96 (м, 2H, H_b у C-7 и H_b у C-9); 2,47 (с, 3H, арил-CH₃); 2,22 - 2,36 (м, 2H, H_a у C-З и H у C-6); 2,06 (м, 1H, H у C-2); 1,80-1,98 (м, 1H, H_b у C-З); 1,59 (м, 1H, H у C-1); 1,45 и 1,47 ч/милл. (2с, 9H).

Е. 2. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен (диастереомер А)
и
(1RS, 2RS, 6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен (диастереомер Б


20,5 г (0,05 моль) целевого соединения примера Е.1. (сырая смесь диастереомеров А и Б) и 6,5 г (0,1 моль) азида натрия в 100 мл диметилформамида нагревают до 70^oC в течение 4 часов. Реакционный раствор подают в 200 мл воды, экстрагируют 200 мл петролейного эфира, фазу петролейного эфира промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и сгущают при комнатной температуре.

Остаток подают в 80 мл тетрагидрофурана и прикапывают 13,1 г (0,05 моль) трифенилфосфина, растворенного в 80 мл тетрагидрофурана. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего медленно прикапывают 150 мл воды, потом перемешивают еще в течение 15 минут. При охлаждении прикапывают соляную кислоту (смесь конц. соляной кислоты и воды в соотношении 1 : 3) до достижения значения pH 3 - 4. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме при комнатной температуре, реакционный раствор охлаждают до 0^oC, выпавшую окись трифенилфосфина отсасывают или, если маслянистая, подают в метилтрет.бутиловый эфир.

Водную фазу доводят до pH ≥ 12 путем добавления 10%-ного натрового щелока, дважды экстрагируют хлористым метиленом, взятым в количестве по 100 мл, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, после чего добавляют 6,0 (0,06 моль) триэтиламина, при перемешивании прикапывают 6,0 г (0,055 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, растворенного в 20 мл хлористого метилена, продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи, реакционный раствор промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 23 г сырого продукта, который очищают путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.

Выход: 12,4 г (76% теории) вязкого масла смесь диастереомеров А и Б
Rf = 0,32 диастереомер А
0,29 диастереомер Б
Смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.

Диастереомеры А и Б очищают путем колоночной хроматографии на 250 г силикагеля (35 - 70 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.

Выход: 4,3 г (26% теории) диастереомера А (вязкое масло)
2,4 г (15% теории) смешанной фракции
0,6 г (4% теории) диастереомера Б
¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC):
Диастереомер А:
δ 5,75 (д, 1H, H у C-5); 5,66 (м, 1H, H у C-4); 4,67 (шир., 1H, NH); 4,08 (кв, 2H, этокси-CH₂); 3,62 (шир., 2H, H_a у C-7 и H_a у C-9); 3,19 (шир., 1H, H_a у CH₂-NH); 3,05 (шир., H_b у CH₂-NH); 2,96 (дд, 1H, H_b у C-9); 2,81 (дд, 1H, H_b у C-7); 2,24 - 2,34 (м, 2H, H_a у C-З и H у C-6); 1,78 - 1,94 (м, 2H, H у C-2 и H_b у C-З); 1,54 (м, 1H, H у C-1); 1,43 (с, 9H); 1,22 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH₃).

Диастереомер Б:
δ 5,69 (м, 1H, H у C-4); 5,57 (м, 1H, H у C-5); 4.65 (шир., 1H, NH), 4,08 (кв, 2H, этокси-CH₂); 3,52 (дд, 1H, H_a у C-7 и H_a у C-9); 3,41 (дд, 1H, H_a у C-9); 3,29 (дд, 1H, H_b у C-9); 3,24 (дд, 1H, H_a у CH₂-NH); 3,03 - 3,12 (м, 2H, H_b у C-7 и H_b у CH₂NH); 2,68 (м, 1H, H у C-6); 2,12 - 2,22 (м, 2H, H у C-1 и H_a у C-3); 1,74 - 1,87 (м, 2H, H у C-2 и H_b у C-З); 1,43 (с, 9H); 1,22 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH₃).

Е. 3. (1RS, 2RS, 6SR)-2-этилоксикарбониламинометил-8- азабицикло[4,3,0] нон-4-ен

В реактор подают 1,6 г (5,7 ммоль) целевого соединения А стадии Е.2. в 10 мл метанола. Быстро подают 8 мл конц. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 минут. Водой разбавляют до достижения двойного объема, после чего при перемешивании и охлаждении льдом прикапывают 45%-ный натровый щелок до достижения значения pH ≥ 12. Четыре раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и остатки растворителя отгоняют в высоком вакууме.

Выход: 0,8 г (63% теории) вязкого масла
Rf = 0,16
Смесь хлористого метилена, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,81 (д, 1H, H у C-5); 5,67 (м, 1H, H у C-4); 5,00 (шир. , 1H, NH); 4,10 (кв, 2H, этокси-CH₂); 3,18 - 3,28 и 3,08 (м, 3H и м, 1H; H_a у C-7, H_a у C-9, H_a и H_b у CH₂-NH-CO); 2,67 (дд, 1H, H_b у C-9); 2,53 (дд, 1H, H_b у C-7); 2,34 (м, 1 H, H_a у C-З); 2,25 (м, 1H, H у C- 6); 1,79 - 1,96 (м, 2H, H у C-2 и H_b у C-З); 1,50 (м, 1H, H у C-1); 1,24 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH₃).

Пример Ж
(1RS,2SR,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Ж.1. (E)-1-трет.бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиен

В реактор подают 8,3 г (0,1 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение примера Б.2.) в 50 мл метилтрет.бутилового эфира, и добавляют 20 мг 4-оксианизола. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 20 - 30^oC, каплями добавляют раствор 22,9 г (0,105 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 50 мл метилтрет.бутилового эфира. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, сгущают, и остатки ди-трет.бутил-дикарбоната отгоняют в высоком вакууме при температуре 40^oC.

Выход: 18,9 г (сырой продукт) бесцветного масла
Значение R_f = 0,25
Смесь циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,05 - 6,43 (м, 2H, H у C-З и C-4); 5,68 (дд, 1H, H у C-2, J = 14 и 6 Гц); 5,17 (дд, 1H, H_a у C-5, J = 16 Гц); 5,07 (дд, 1H, H_b у C-5, J = 10 Гц); 4,75 (шир., 1H, NH); 3,77 (т, 2H, H у C-1); 1,45 ч/милл. (с, 9H).

Ж. 2. (1RS,2RS,6RS)-2-трет.бутилоксикарбониламинометил-7,9- диоксо-8-оксабицикло[4.3.0]нон-3-ен

В реактор подают 83,2 г (1,0 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение примера Б.2.) в 250 мл метилтрет.бутилового эфира и добавляют 0,1 г 4-оксианизола. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 20 - 30^oC, каплями добавляют раствор 229,2 г (1,05 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 250 мл метилтрет.бутилового эфира. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, затем реакционную смесь сгущают и поглощают в 1 л толуола. Добавляют 103,0 г (1,05 моль) ангидрида малеиновой кислоты и размешивают в течение 24 часов при температуре реакционной смеси, составляющей 60^oC. Осадок отсасывают, промывают толуолом и сушат при температуре 50^oC до того, пока вес больше не изменяется.

Выход: 208,2 г (74% теории) белого кристаллического твердого вещества
Точка плавления: 157 - 159^oC
¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ = 5,81 (м, 1H, H у C-4); 5,59 (д, 1H, H у C-З); 3,77 (дд, 1H, H_a у CH₂-NH); 3,44 (м, 2H, H у C-1 и H_b у CH₂-NH); 2,94 (м, 1H, H у C-2), 2,66 (м, 1H, H у C-6); 2,16 (м, 1H, H_a у C-5); 2,06 (м, 1H, H_b у C-5); 1,43 ч/милл. (с, 9H).

Ж.З. Сложный метиловый эфир (1RS,2SR,6RS)-8-оксо-8- азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-карбоновой кислоты.

В реактор подают 83,2 г (1,0 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (целевое соединение примера Б.2.) в 250 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,1 г 4-оксианизола. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 20 - 30^oC, каплями добавляют раствор 229,2 г (1,05 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 250 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, затем добавляют 103,0 г (1,05 моль) ангидрида малеиновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь сгущают, остаток поглощают в 500 мл метанола и добавляют 30 мл п-толуолсульфокислоты, после чего вновь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения при охлаждении льдом и размешивании быстро каплями добавляют раствор 20 г карбоната натрия в 500 мл воды. Реакционную смесь оставляют стоять в ледяной ванне в течение 30 минут, затем осадок отсасывают, промывают небольшим количеством воды и сушат при температуре 50^oC до того, пока вес больше не изменяется.

Выход: 125 г (64% теории) белого кристаллического твердого вещества
Точка плавления: 190 - 193^oC
¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ = 7,50 (с, 1H, NH); 5,77 (м, 1H, H у C-4); 5,56 (м, 1H, H у C-5); 3,60 (с, 3H, CH₃O); 3,42 (дд, 1H, H_a у C-7); 3,16 (дд, 1H, H у C-1); 3,00 (м, 1H, H у C-6); 2,88 (дд, 1H, H_b у C-7); 2,67 (м, 1H, H у C-2); 2,02 - 2,18 ч/милл. (м, 2H, H_a и H_b у C-З).

Ж.4 (1RS,2SR,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен

В реактор в атмосфере инертного газа подают суспензию 19,6 г (0,1 моль) получаемого на стадии Ж.З. соединения в 100 мл тетрагидрофурана. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 10 - 20^oC, каплями добавляют 100 мл (0,15 моль) 1,5 м. раствора ди(изобутил)алюмогидрида в толуоле. Получаемый таким образом прозрачный, гомогенный раствор каплями добавляют к суспензии 1,9 г аланата лития в 50 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления размешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, затем при кипячении в течение 30 минут. После охлаждения порциями добавляют 3,8 г (0,1 моль) аланата лития, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения последовательно каплями добавляют 50 мл воды и 10 мл 1 М натрового щелока, осадок отсасывают и трижды экстрагируют этанолом, каждый раз используя 150 мл этанола. Фильтрат и экстракты объединяют и сгущают.

Выход: 16,4 г (продукт содержит гидроокись лития и алюминия)
Значение R_f: 0,3
Смесь метиленхлорида, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1
Пример 3
(1RS,2SR,6RS)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен
З. 1. (1RS, 2SR, 6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8- азабицикло[4,3,0]-нон-4-ен

16,4 г сырого продукта согласно примеру Ж.4. (соответствует 0,1 моль целевого соединения примера Ж. 4. ) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. Затем при температуре реакционной смеси, составляющей 0 - 5^oC, каплями добавляют раствор 22,9 г (0,105 моль) ди-трет.бутил-дикарбоната в 100 мл тетрагидрофурана, после чего размешивают при температуре 0^oC в течение 24 часов, а затем при комнатной температуре в течение дальнейших 24 часов. Сгущают и сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке, наполненной 250 г силикагеля (величина зерен 63 - 200 мкм), с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.

Выход: 13,7 г (54% теории, в пересчете на исходное соединение в примере Ж.4.) вязкого масла
Значение R_f = 0,21 целевое соединение
0,08 целевое соединение примера Ж.4.

З. 2. (1RS,2SR,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру Е. 1. из получаемого на стадии З.1. соединения.

Выход: 81-83% теории
Точка плавления; 160 - 162^oC
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,79 (м, 2H, арил-H); 7,37 (д, 2H, арил-H); 5,67 (м, 1H, H у C-4); 5,47 (д, 1H, H у C-5); 3,78 - 3,97 (м, 2H, тозил-COH₂-); 3,13 - 3,42 (м, 3H, CH₂-N); 2,95 (т, 1H, CH₂-N), 2,74 (м, 1H); 2,54 (м, 1H); 2,47 (с, 3H, арил-CH₃); 2,32 (м, 1H, H у C-2); 2,06 (м, 1H, H_a у C-З); 1,66-1,83 (м, 1H, H_b у C-З); 1,44 ч/милл. (с, 9H).

З. 3. (1RS,2SR,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- эатилоксикарбониламинометил-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру Е.2. из целевого соединения со стадии З. 2. Сырой продукт очищают путем хроматографии на наполненной силикагелем (величина зерен 63 - 200 мкм) колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.

Выход: 76% теории; прозрачное, вязкое масло
Значение R_f: 0,35 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
¹H-ЯМР (Cl₂CD-CDCl₂; 80^oC): δ 5,69 (м, 1H, H у C-4); 5,47 (д, 1H, H у C-5); 4,59 (шир. , 1H, NH); 4,10 (кв, 2H, этокси-CH₂); 3,38 (дд, 1H); 3,32 (м, 1H); 3,24 (м, 1H); 3,01 - 3,08 (м, 3H); 2,79 (м, 1H). 2,47 (м, 1H); 2,07 (м, 2H); 1,78 (м, 1H); 1,42 (с, 9H); 1,22 ч/милл. (т, 3H, этокси-CH₃).

З. 4 (1RS, 2SR, 6RS)-2-этилоксикарбониламинометил-8- азабицикло[4,3,0] нон-3-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру В.3. из целевого соединения стадии З.3.

Выход: 42% теории
Значение R_f: 0,93 целевое соединение стадии З.3.

0,23 целевое соединение
Смесь метиленхлорида, метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5
Пример И
(1SR, 2RS, 3RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-3-метил-8- азабицикло[4.3.0] нон-3-ен
И.1. N-[(2E,4E)-2,4-гексадиенил]-фтальимид

Целевое соединение получают аналогично примеру Б.1. из (2E,4E)-1-бром-2,4-гексадиена.

Выход: 77 - 79% теории
Точка плавления: 114 - 117^oC (перекристаллизовано из этанола)
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (м, 2H); 7,72 (м, 2H); 6,25 (дд, 1H); 6,00 (ддд, 1H); 5,5 - 5,8 (м, 2H); 4,29 (д, 2H); 1,7 ч/милл. (д, 3H).

И.2. (2E.4E)-1-амино-2,4-гексадиен

Целевое соединение получают аналогично примеру Б.2. из целевого соединения примера И.1. Температура кипения: 40 - 70^oC при давлении 16-18 мбар.

Выход: 67% теории
И. 3. Сложный этиловый эфир (E)-4-[(2E,4E)-2,4-гексадиениламино]- 2-бутановой кислоты

Целевое соединение получают аналогично примеру Б.3. из целевого соединения примера И.2.

Выход: 46% теории
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ= 6,98 (дт, 1H); 5,9 - 6,25 (м, 3H); 5,5 - 5,8 (м, 2H); 4,19 (кв, 2H); 3,40 (дд, 2H); 3,27 (д, 2H); 1,76 (д, 3H); 1,29 ч/милл. (т, 3H).

И. 4 Сложный этиловый эфир [1RS,2RS,3RS,6SR)-8- трет.бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен-2- карбоновой кислоты (диастареомер А)
и сложный этиловый эфир (1RS,2RS,3SR,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло[4,3,0]-нон-4-ен- 2-карбоновой кислоты (диастереомер Б)


Целевые соединения получают аналогично примеру Б.4. из целевого соединения примера И.3.

Выход: 70% теории смеси 2 диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.

Значение R_f: 0,49 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
И. 5. (1RS, 2RS,3RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло- [4,3,0]нон-4-ен-3-карбоновая кислота

В реактор подают раствор 1,17 г (21 ммоль) гидроокиси калия в 20 мл воды. К нему добавляют раствор 5,9 г (19 ммоль) целевого соединения стадии И. 4. в 20 мл метанола, и в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Сгущают, поглощают в воде, раз экстрагируют метиленхлоридом, и добавлением уксусной кислоты водную фазу доводят до значения pH, равного 3 - 4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, сушат при комнатной температуре и перекристаллизовывают из смеси циклогексана и ацетона в соотношении 6 : 1.

Выход: 2,25 г (42% теории)
Точка плавления: 189^oC
¹H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ 5,77 (д, 1H); 5,61 (м, 1H); 3,67 (м, 1H); 3,54 (м, 1H); 2,61 - 2,95 (м, 4H); 2,30 (м, 1H), 1,82 (м, 1H); 1,40 (с, 9H); 0,90 ч/милл. (д, 3H).

И. 6. (1SR, 2RS,3RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламино-3-метил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру В.2. из 2,25 г (8 ммоль) целевого соединения стадии И.5. Отличия от примера В.2: кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение не 4 часов, а 8 часов; очистка путем хроматографии на наполненной 100 г силикагеля (величина зерен 63 - 200 мкм) колонке с использованием в качестве элюента смеси толуола и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 2 : 1.

Выход: 1,6 г (59% теории) прозрачного масла
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,68 и 5,72 (2д, 1H); 5,61 (м, 1H); 4,81 (м, 1H); 4,0 - 4,2 (м, 3H); 3,53 (м); 3,62 (м) и 3,72 (дд) [2H]; 3,08 (т, 1H); 2,92 (т, 1H); 2,75 (м, 1H); 2,47 (м, 1H); 1,83 (м, 1H); 1,47 (м, 9H); 1,25 (м, 3H); 0,97 ч/милл. (д, 3H).

И. 7. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-3-метил-8- азабицикло-[4,3,0]-нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру В.3. из 1,6 г (4,7 ммоль) целевого соединения стадии И.6.

Выход: 0,7 г (70% теории) желтоватого масла
Значение R_f = 0,09
Смесь метиленхлорида. метанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5
Пример К
(1RS,2RS,6RS)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен
К. 1. Сложный диэтиловый эфир 3-фталимидометил-циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты

10,67 г (50 ммоль) N-[(Е)-2,4-пентадиенил]-фтальимида (целевое соединение примера Б.1.) и 8,61 г сложного диэтилового эфира фумаровой кислоты в 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь сгущают, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.

Выход: 14,8 г (77% теории)
Точка плавления: 80 - 84^oC
К. 2. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло- [4.3.0]-нон-4-ен-2-карбоновой кислоты
и
Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6SR)-9-оксо-8-азабицикло- [4,3,0]-нон-4-ен-карбоновой кислоты (Б)


150,3 г (0,39 моль) целевого соединения стадии К.1. подают в 720 мл этанола и при охлаждении льдом каплями добавляют 173,3 г (2,9 моль) этилендиамина. Размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, сгущают в вакууме, разбавляют добавлением примерно 700 мл воды и добавлением концентрированной соляной кислоты доводят до значения pH, равного 2 - 3. После этого трижды экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Разделение диастереомеров осуществляют путем хроматографии, причем в качестве элюента используют смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1.

Выход: 36,7 г продукта А (45% теории);
значение R_f = 0,47 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1) 27,0 г продукта Б (45% теории);
значение R_f = 0,22 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
К.3. (1RS,2RS,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

5,2 г (25 ммоль) сложного этилового эфира (1RS,2RS,6RS)-9- оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукт А стадии К.2.) в атмосфере азота растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, а затем каплями добавляют 130 мл 1,5-молярного раствора ди(изобутил)алюмогидрида (195 ммоль). Получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После достижения полной конверсии последовательно каплями добавляют 60 мл метанола, 30 мл простого трет.бутилметилового эфира и 10 мл воды и отсасывают при добавлении тонзила. Остаток на нутче дважды размешивают со смесью этанола, концентрированного аммиака и воды в соотношении 10 : 1 : 1, после чего повторно отсасывают. Объединенные фильтраты сгущают, и сырой продукт очищают путем хроматографии с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 2 : 4 : 1.

Выход: 2,7 г (71% теории)
¹H-ЯМР (ДМCO-d₆): δ 5,69 (м, 1H, 4-H); 5,60 (м, 1H, 5-H); 3,39 (дд, 1H, 10а-H); 3,26 (дд, 1H, 10b-H); 2,97 (м, 2H, 7а-H, 9а-H); 2,63 (м, 1H, 9b-H); 2,38 (шир. с, 1H, 6-H)М; 2,32 (дд, 1H, 7b-H); 2,06 (м, 1H, 3а-H); 1,95 (м, 1H, 1-H); 1,77 (м, 1H, 3b-H); 1,44 ч/милл. (м, 1H, 2-H).

К. 4. (1RS,2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8- азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру З.1. из 8,87 г (58 ммоль) целевого продукта стадии К.3.

Выход: 11,0 г (75% теории)
Значение R_f: 0,25 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
К. 5 (1RS, 2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру Е.1. из продукта стадии К.4.

Выход: 97% теории
Значение R_f: 0,40 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
К. 6. (1RS,2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-азидометил-8-азабицикло- [4,3,0]нон-4-ен

Раствор 33 г (0,08 моль) (1RS,2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил- 2-(4-толуол-сульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ена (целевое соединение стадии К.5.) и 15,8 г (0,24 моль) азида натрия в 200 мл N,N-диметилформамида размешивают при температуре 70^oC в течение 40 часов. Охлажденный раствор разбавляют водой (500 мл) и трижды экстрагируют, каждый раз используя 250 мл простого петролейного эфира. Объединенную органическую фазу промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 21,6 г (97% теории)
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,71 (м, 1H, C=CH); 5,58 (м, 1H, C=CH); 3,61 - 3,22 (м, 2H); 3,10 (м, 1H); 2,70 (шир.с, 1H); 2,24 (м, 2H); 1,19 (м, 2H); 1,47 ч/милл. (с, 9H, трет.бутил).

К. 7. (1RS, 2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8- азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен

Раствор 21,6 г (78 ммоль) азидосоединения, получаемого на стадии К.6., в 150 мл смеси пиридина и воды в соотношении 5 : 1 при охлаждении льдом насыщают серистым водородом, после чего оставляют стоять при комнатной температуре в течение 20 часов. После достижения полной конверсии сгущают в вакууме, повторно отгоняют с использованием толуола и остаток подвергают хроматографии с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1.

Выход: 11,0 г (66% теории)
Значение R_f: 0,12 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
К. 8. (1RS, 2RS,6RS)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- этилоксикарбониламинометил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

В реактор подают 3,7 г (15 ммоль) (1RS,2RS,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена в 40 мл диоксана и 15 мл воды, добавляют 2,3 г (16 ммоль) карбоната калия и при комнатной температуре каплями добавляют 1,75 г (16 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Размешивают в течение 2 часов, затем сгущают в вакууме, остаток поглощают в 70 мл дихлорметана, дважды встряхивают, каждый раз используя 25 мл воды, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Сырой продукт очищают путем хроматографии с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1.

Выход; 2,8 г (59% теории)
Значение R_f: 0,53 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
К. 9. (1RS,2RS,6RS)-2-(этилоксикарбониламинометил)-8-азабицикло- [4,3,0] нон-4-ен

В реактор подают 7,6 г (23 ммоль) продукта, получаемого на стадии К.8., в 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 1 : 1, и при комнатной температуре добавляют 30 мл полуконцентрированной соляной кислоты. По окончании выделения газа дополнительно размешивают в течение 30 минут, затем разбавляют примерно 100 мл ледяной воды и добавлением концентрированного натрового щелока доводят до значения pH, равного 12. Водную фазу четыре раза экстрагируют, каждый раз используя 100 мл дихлорметана. Экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.

Выход: 3,9 г (76% теории)
Значение R_f: 0,45 (смесь дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 2 : 4 : 0,1)
Пример Л
бис-трифторметансульфонат (1RS, 2RS, 6RS)-2-аминометил-8- азабицикло-[4.3.0]нон-4-ена

К раствору 2,0 г (8 ммоль) (1RS,2RS,6RS)-8- трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8-азабицикло-[4.3.0]нон-4-ена (целевое соединение примера К.7.) в 30 мл дихлорметана добавляют 30 мл трифторуксусной кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель и кислоту отгоняют в присутствии толуола и повторно дополнительно отгоняют в присутствии толуола. Получаемый продукт сушат в вакуумном эксикаторе над смесью гидроокиси калия и полупятиокиси фосфора в соотношении 1 : 1.

Выход: 1,5 г коричневого масла
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 5,78 (м, 1H, C=CH); 5,60 (м, 1H, C=CH); 3,34 (м, 2H); 3.03 (м, 1H); 2,87 (м, 2H); 2,73 (м, 1H); 2,45 (м, 1H); 2,34 (м, 1H); 2,22 (м, 1H); 1,94 ч/милл. (м, 2H).

MC (бомбардировка быстрыми атомами): M+1=153.

Пример М
(1RS,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен
(Данный продукт идентичен с целевым соединением примера Е.)
M.1. (1RS,2RS,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукт 6 примера К.2.) подвергают взаимодействию аналогично примеру К.З.

Выход: 75% теории
Значение R_f: = 0,22 (смесь дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5)
М. 2. (1RS, 2RS, 6SR)-8-трет.бутилоксимкарбонил-2-оксиметил-8- азабицикло-[4.3.0]нон-4-ен

Получаемый на стадии M.1. продукт переводят в целевой продукт аналогично примеру К.4.

Выход: 64% теории
Значение R_f: 0,23 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
М. 3. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру E.1. из получаемого на стадии М.2. продукта.

Выход: 91% теории
Значение R_f: 0,59 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
М. 4 (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-азидометил-8- азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

К раствору 13,0 г (32 ммоль) получаемого на стадии М.З. продукта в 80 мл N, N-диметилформамида добавляют 4,15 г (64 ммоль) азида натрия и размешивают при температуре 70^oC в течение 4 часов. Затем еще раз добавляют то же самое количество азида натрия и далее размешивают при температуре 100^oC в течение 6 часов. Затем перерабатывают аналогично описанному в примере К.6. методу.

Выход; 7.0 г (79% теории)
Значение R_f: 0,55 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1)
М. 5. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2-аминометил-8- азабицикло-[4,3,0]нон-4-ен

Целевое соединение получают аналогично примеру К.7. из азидосоединения, получаемого на стадии М.4.

Хроматографию осуществляют с использованием в качестве элюента смеси метанола, дихлорметана и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 2 : 0,1.

Выход: 75% теории
Значение R_f: 0,12 (смесь метанола, дихлорметана и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 2 : 0,1)
M.6. (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- (этилоксикарбонилметил)-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ен

В реактор подают 4,3 г (17 ммоль) аминосоединения, получаемого на стадии М. 5., и 1,9 г (19 ммоль) триэтиламина в 50 мл дихлорметана. При температуре 0^oC каплями добавляют раствор 2,2 г (20 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл дихлорметана, после чего дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. К получаемому раствору добавляют 50 мл воды, и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют трижды, каждый раз используя 40 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 5,3 г (96% теории)
¹H-ЯМР (CDCl₂-CDCl₂, 80^oC): 5,79 (ддд, 1H, C=CH); 5,58 (м, 1H, C=CH); 4,61 (шир. с, 1H, карбамат-NH); 4,23 (м, 1H); 4,12 (кв, 2H, этил-CH₂); 3,99 (м, 1H); 3,20 - 3,08 (м, 2H); 2,82 (м, 2H); 2,25 (м, 2H); 2,09 (м, 1H); 1,84 (м, 2H); 1,42 (с, 9H, трет.бутил); 1,37 ч/милл. (т, 3H, этил-CH₃).

M. 7. (1RS,2RS,6SR)-2-(этилоксикарбониламинометил)-8- азабицикло[4,3,0] -нон-4-ен
(1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-2- (этилоксикарбониламинометил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен переводят в целевой продукт описанным в примере К.9. методом.

Выход: количественный
Значение R_f: 0,55 (смесь метанола, дихлорметана и концентрированного аммиака в соотношении 15 : 4 : 0,5)
Пример H
(1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
Н.1. (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновая кислота

8,36 г (40 ммоль) сложного этилового эфира (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукт А примера К.2.) вместе с 30 мл воды и 5 мл концентрированной серной кислоты размешивают при температуре 60^oC в течение 40 часов. При охлаждении продукт осаждается. Осадок промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50^oC.

Выход; 4,80 г (66% теории)
¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,35 (с, 1H, COOH); 7,60 (с, 1H, лактам-NH); 5,74 (м, 1H, C=CH); 5,59 (м, 1H, C=CH); 3,45 (дд, 1H, 7а-H); 2,95 - 2,85 (м, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H), 2,29 (м, 1H, 3а-H); 2,00 ч/милл. (м, 1H, 3b-H).

Н. 2. (1SR, 2RS,6RS)-2-этоксикарбониламино-9-оксо-8-азабицикло- [4,3,0] нон-4-ен

(1RS, 2RS, 6RS)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновую кислоту (полученный на стадии Н.1. продукт) переводят в целевой продукт аналогично примеру В.2.

Выход: 68% теории
Значение R_f: 0,06 (смесь циклогексана и ацетона в соотношении 1 : 1)
Н.3. (1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают путем взаимодействия получаемого на стадии Н. 2. продукта с 10 эквивалентами ди(изобутил)алюмогидрида и его переработки аналогично примеру К.З.

Выход: 51% теории
¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,72 (м, 1H, C=CH); 5,68 (м, 1H, C=CH); 3,19 - 3,10 (м, 2H); 2,88 (дд, 1H); 2,60 (дд, 1H); 2,50 (м, 1H), 2,44 (с, 3H, N-CH₃); 2,33 - 2,28 (м, 2H); 2,19 (м, 1H); 1,89 ч/милл. (м, 1H).

Пример О
(1SR,2SR,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен
О.1. (1RS,2SR,6RS)-9-оксо-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновая кислота

В реактор при температуре 60^oC подают 0,2 г концентрированной серной кислоты, 25 мл воды и 25 мл уксусной кислоты. Небольшими порциями добавляют 9,8 г (50 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру Ж.З. Размешивают при температуре 60^oC в течение 5 часов. Переработку осуществляют следующим образом. Добавляют раствор 0,8 г бикарбоната натрия в 10 мл воды, после чего сгущают в вакууме. Остаток суспендируют в 40 мл воды и переводят в раствор путем добавления при охлаждении льдом концентрированного натрового щелока. После отсасывания от нерастворимых компонентов подкисляют добавлением полуконцентрированной соляной кислоты и вновь охлаждают до температуры 0^oC. Выпавший продукт промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50^oC.

Выход: 4,8 г (53% теории)
Точка плавления: 192 - 193^oC
О. 2. (1SR,2SR,6RS)-2-этоксикарбониламино-9-оксо-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ен

Получаемую на стадии O. 1. (1RS,2SR,6RS)-9-оксо-8- азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновую кислоту переводят в целевой продукт аналогично примеру В.2.

Выход: 68% теории
Точка плавления: 160 - 164^oC
O.3. (1SR,2SR,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Целевое соединение получают путем взаимодействия соединения, получаемого на стадии О. 2., с 10 эквивалентами ди(изобутил)алюмогидрида и последующей переработки аналогично примеру К.3.

Выход: 81% теории
¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,72 (м, 1H, C=CH); 5,50 (м, 1H, C=CH); 3,04 - 2,77 (м, 6H); 2,60 (м, 1H); 2,49 (с, 3H, N-CH₃), 2,31 (бс, 2H, 2xNH); 2,25 (м, 1H); 1,89 ч/милл. (м, 1H).

Формула изобретения

1. Производные пиридобензоксадиазина общей формулы (I)

где R¹ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном;
R² - независимый от R¹ и означает водород или метил;
R³ - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁴ - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
X¹ - водород или галоген;
Z - остаток формул

где R⁵ - водород;
R⁶ - водород или этил;
B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь;
R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, а R¹¹ - водород или метил;
R⁸ - водород;
R⁹ - водород,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли.

2. Производные пиридобензоксадиазина формулы I по п.1, где R¹ - водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом;
R² - независимый от R¹ и означает водород или метил;
R³ - водород, метил или этил;
R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода;
X¹ - водород, фтор или хлор;
Z - остаток формул



где R⁵ - водород;
R⁶ - водород;
B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь;
R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, а R¹¹ - водород или метил;
R⁸ - водород;
R⁹ - водород,
фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.

3. Производные пиридобензоксадиазина формулы (I) по п.1, где R¹ - водород или метил; R² - водород; R³ - метил или этил; R⁴ - водород, метил или этил; X¹ - фтор; Z - остаток формул



где R⁵ - водород;
B - группа -CH₂-, кислород или прямая связь;
R⁶ - водород;
R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -CH₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, а R¹¹ - водород или метил;
R⁸ - водород;
R⁹ - водород,
их фармацевтически применяемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их щелочные, щелочноземельные, серебряные и гуанидиниевые соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6