Способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга

 

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии и неврологии. До или после нейтрохирургического вмешательства проводят цитокиновую иммунотерапию. При этом осуществляют внутривенное введение дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в виде длительной инфузии в дозе до 20 ME. Также возможно после этого введения внутримышечное введение рекомбинантного интерферона α-2b. После завершения введения которого, при отсутствии продолженного роста опухоли проводят курс внутривенного введения лимфокин-активированных киллерных клеток вместе с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2. Также цитокиновая иммунотерапия может включать в себя внутривенное введение дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками. Способ позволяет увеличить продолжительность жизни пациента и сократить при этом осложнения и побочные эффекты. 2 с. и 4 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к медицине, а более точно касается способа лечения внутримозговой опухоли головного мозга.

Данное изобретение может быть использовано в различных областях медицины, например, в нейрохирургии, нейроонкологии, нейроиммунологии.

Радикализм при хирургическом удалении внутримозговых опухолей (глиом) головного мозга весьма условен, так как опухолевый узел удаляется под контролем зрения врача, которому невозможно интраоперационно установить границы опухоли, поскольку она, как правило, их не имеет и может распространяться за видимые на компьютерной и магнитно-резонансной томографии очертания. Используют для лечения глиом и другие традиционные способы, включающие в себя, в частности, - химио-лучевую терапию. Однако, лучевая и химиотерапия имеют свои ограничения ввиду нечувствительности к ним определенных групп глиом, лучевого некроза, соматических побочных эффектов и так далее.

Известен способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга (Реферативный журнал 04 "Биология", раздел Онкология О4Н3 (терапия опухолей), N 10, 1992 г., стр. 34, реферат 10H 9273, "27 Na Congr. Jtal Neurd. Soc. Sorvento. 21-26 OKKKt. 1991/Silvani A. , Rivokfini L., Мarshest F и др./ Jtal. J. Neurol. Sci - 1991 - 12, N 5-C), заключающийся в том, что осуществляют нейрохирургическое вмешательство, заключающееся в тотальном удалении внутримозговой опухоли, после нейрохирургического вмешательства проводят цитокиновую иммунотерапию. Цитокиновая иммунотерапия включает в себя введение в остаточную полость после удаления внутримозговой опухоли ежедневно в течение двух недель, два курса, прилипающих лимфокин активированных киллерных клеток вместе с рекомбинантным интерлейкином-2 производства "Cetus Corpor", USA, приготовленного на основе биотехнических манипуляций с E. coli (кишечной полочкой). При этом у больного берется около 1 л периферической крови, выделяются лимфоциты с помощью специальных приемов и in vitro производят обработку рекомбинатными цитокинами и дальнейшую инкубацию в определенных условиях не менее трех дней, после чего вводят активированные таким образом лимфоциты. При данном способе лечения возможны аллергические реакции, так как применяется токсичный рекомбинантный интерлейкин-2, возможны различные серьезные осложнения вплоть до летальных исходов. Продолжительность жизни пациентов при данном способе лечения колеблется от 3 до 24 мес.

В основу изобретения положена задача создания способа лечения внутримозговой опухоли головного мозга, в котором за счет индуцированной иммуноцитокиновой реакции в кровяном русле пациента обеспечивается воздействие активированных лимфоцитов непосредственнно на опухолевую ткань и перифокальную зону, тем самым разрушая или саму опухоль или ее микроскопические остатки в ложе удаленной опухоли, что в конечном счете позволяет увеличить продолжительность жизни пациента до 3,5 лет при отсутствии летальных осложнений и выраженных побочных эффектов.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения внутримозговой опухоли головного мозга, заключающемся в том, что осуществляют нейрохирургическое вмешательство, заключающееся в тотальном удалении внутримозовой опухоли, после нейрохирургического вмешательства проводят цитокиновую иммунотерапию, согласно изобретению, цитокиновая иммунотерапия включает в себя внутривенное введение в виде длительной инфузии заданной дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2.

Целесообразно, чтобы после завершения введения дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 внутримышечно вводили бы рекомбинантный интерферон α -2в в заданной дозе.

Возможно, что после завершения введения рекомбинантного интерферона α -2в через заданное время проводят магнитно-резонансную томографию головного мозга, при этом при отсутствии продолженного роста внутримозговой опухоли головного мозга проводят внутривенное введение в виде длительной инфузии заданной дозы лимфокин-активированных киллерных клеток вместе с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2.

Также возможно, что при цитокиновой иммунотерапии осуществляют внутривенное введение дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками.

Также поставленная задача решается тем, что в способе лечения внутримозговой опухоли головного мозга, заключающемся в том, что осуществляют нейрохирургическое вмешательство, заключающееся в тотальном удалении внутримозговой опухоли, согласно изобретению, перед нейрохирургическим вмешательством проводят курс цитокиновой иммунотерапии, включающий в себя внутривенное введение в виде длительных инфузий заданной дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2.

Целесообразно, чтобы после нейрохирургического вмешательства также проводили бы курс цитокиновой иммунотерапии, включающий в себя внутривенное введение в виде длительных инфузий заданной дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2.

Данный способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга позволяет за счет индуцированной иммуноцитокиновой реакции в кровяном русле пациента обеспечить воздействие активированных лимфоцитов непосредственно на опухолевую ткань и перифокальную зону, тем самым разрушая или саму опухоль или ее микроскопические остатки в ложе удаленной опухоли, что в конечном счете позволяет увеличить продолжительность жизни пациента до 3,5 лет при отсутствии различных осложнений и побочных эффектов. При данном способе лечения использование системного-внутривенного введения является более физиологичным с точки зрения обеспечения индуцированной иммунной атаки на ложе удаленной опухоли через артериальную кровь, и устранения иммунодефицита крови. Данный способ лечения позволяет избежать наличие катетера в полости удаленной опухоли и не использовать резервуар Ommaya. В отличие от других известных способов лечения, позволяющих лечить как правило только внутримозговые опухоли (глиомы) III - IV степени, данный способ лечения позволяет лечить глиомы всех степеней, то есть I, II, III, IV степени по классификации Всемирной организации здравоохранения. Данное изобретение позволяет исключить использование после нейрохирургического вмешательства традиционные химико-лучевую терапию.

В дальнейшем изобретение поясняется конкретными примерами выполнения.

Способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга заключается в том, что осуществляют нейрохирургическое вмешательство, заключающееся в тотальном удалении внутримозговой опухоли. После нейрохирургического вмешательства проводят цитокиновую иммунотерапию, включающую в себя внутривенное введение в виде длительной инфузии заданной дозы общеизвестного дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 (International Pharmaco-EEG Group "Ninth Biennial IPEG Meeting" Abstractes Prague, September 12-14, 1996, стр. 21, "Analysis of the brain electrical activity before...", V.V. Gnezditsky, A.I. Svadovsky и др.).

Данный дрожжевой рекомбинантный интерлейкин-2 является менее токсичным. Заданная его доза зависит от ряда клинических причин: возраста пациента, размера опухоли, степени иммунодефицита. Данный способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга позволяет достигать определенной степени деструкции опухоли и отграничения опухолевой ткани от здорового мозга за счет двоякого действия дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2: - влияния его на рост и дифференцировку T и B лимфоцитов, естественных киллеров, продукцию лимфокин-активированных киллеров; - резкого усиления открытия гемато-туморального барьера за счет чего достигается проникновение иммунокомпетентных клеток в опухолевую ткань, ранее "закрытую" от иммунобиологического надзора. После завершения введения дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 возможно внутримышечно ввести рекомбинантный интерферон α -2в в заданной дозе. Заданная доза зависит также от возраста, веса пациента, его переносимости и других факторов. Интерфероны сами по себе обладают непосредственной антибластомной активностью, что делает их использование как в общеонкологической, так и в нейроонкологической практике вполне приемлемым. Однако, известно также, что интерфероны плохо проникают через гемато-туморальный барьер. Цитокиновая иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 проводилась с целью максимального открытия гемато-туморального барьера и инфильтрации в опухолевую ткань активированных лимфоцитов. Применение после нее внутримышечно в определенной дозе рекомбинантного интерферона α -2b проводится для лучшего проникновения молекулы интерферона в опухолевую ткань и непосредственного контакта ее с опухолевой клеткой, чем, в конечном итоге достигается двойной эффект от воздействия на неоплатические клетки активированных дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 цитотоксических лимфоцитов плюс опосредованное открытие дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 гемато-морального барьера для лучшего проникновения рекомбинантного интерферона-2b в опухолевую ткань. Кроме того, с иммунологической точки зрения дрожжевой рекомбинантный интерлейкин-2 и интерферон α -2b действуют в каскаде иммунологического ответа как синергисты, усиливая тем самым антибластомный ответ. Также можно после завершения введения рекомбинантного интерферона α -2b через заданное время проводить магнитно-резонансную томографию головного мозга. Заданное время обычно составляет 1-2 мес и зависит в каждом конкретном случае от количества выделенных лимфоцитов. При этом при отсутствии продолженного роста внутримозговой опухоли головного мозга проводят внутривенное введение в виде длительной инфузии заданной дозы лимфокин-активированных киллерных клеток вместе с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2. Это действует как мощное антибластомное средство для возможно еще остающихся опухолевых клеток в ложе удаленного субстрата. При этом реальный эффект значительно выше, чем например, при "чистом" использовании дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2, как за счет большей киллерной активности клеток и того обстоятельства, что индуцированная иммунная атака при современной цитокиновой иммунотерапии более эффективна при относительно небольшом остаточном объеме опухолевых клеток. Возможен также вариант, когда цитокиновая иммунотерапия включает в себя внутривенное введение дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками и проводится после нейрохирургического вмешательства.

Профилактическая терапия лимфокин-активированными киллерными клетками вместе с дрожжевыми рекомбинантным интерлейкином-2 проводится с целью ранней профилактики рецидива с целью уничтожения возможно остающихся опухолевых клеток в коже удаленной опухоли. Также возможно, что перед нейрохирургическим вмешательством проводят курс цитокиновой иммунотерапии, включающий в себя внутривенное введение в виде длительных инфузий заданной дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2. Возможно, что и после нейрохирургического вмешательства также проводят курс цитокиновой иммунотерапии, включающий в себя внутривенное введение в виде длительных инфузий заданной дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2. Итак, в дооперационном периоде после гистологической верификации путем открытой или стереотаксической биопсии объемного образования (внутримозговой опухоли головного мозга) может проводиться курс терапии с использованием дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в определенной дозе путем длительной (7-14 дней) внутривенной инфузии, посредством чего достигается определенное отграничение опухоли от здоровой пограничной ткани мозга, частичная деструкция опухолевого узла, подтвержденная данными световой и электронной микроскопии. Это делает открытое хирургическое удаление более радикальным и технически простым. После хирургического удаления может также проводиться дополнительный курс терапии с использованием дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в определенной дозе с целью уничтожения невизуализируемых микроскопических остатков опухоли в операционном ложе. Таким образом применение цитокиновой иммунотерапии с использованием дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в виде капельной инфузии в определенной дозе обеспечивает развитие индуцированной иммунной атаки на непосредственно опухолевую ткань (если лечение проведено до операции) и остатки опухоли (в послеоперационном периоде), а также на относительно здоровую перифокальную ткань мозга за счет роста числа эффекторов клеточного звена иммунитета (T и B клетки, естественные киллеры, лимфокин-активированные киллерные клетки и другие факторы) и их проникновение в опухолевую ткань. Причем последнее достигается путем открытия гемато-туморального барьера у опухоли, таким образом обеспечивается двойной эффект проводимой терапии.

Данный способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга был проверен в клинических условиях. Клинические испытания проводились в условиях нейрохирургического отделения Института Неврологии Российской Академии Наук, г. Москва. Его применяли для лечения пациентов с внутримозговыми опухолями головного мозга, в частности при астроцитомах смешанного, фибрилярного, протоплазматического и анапластического типов, глиобластомах и глиосаркомах, олигоастроцитомах, медуллобластомах и других видах.

Ниже приведены примеры, поясняющие данный способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга.

Пример 1. Больной И., 53 лет. Диагноз: анапластическая астроцитома левой височной доли. Жалобы на головную боль, быструю утомляемость при обычной нагрузке, снижение зрения. Болен в течение последних нескольких месяцев. При компьютерной томографии головного мозга выявлена внутримозговая опухоль левой височной доли с перифокальным отеком и сдавлением желудочковой системы. Проведена открытая биопсия образования (через фрезевое отверстие). Гистологическое заключение: анапластическая астроцитома. Больной получил до операции 2 курса терапии дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 путем внутривенного введения капельной инфузии, переносимость препарата была хорошей. При гамма-энцефалографии в динамике (до и после курса лечения) выявлено резкое усиление контуров и паренхимы опухоли, что свидетельствует об активном воздействии препарата на гемато-туморальный барьер. Иммунологические показатели крови в динамике (T и B лимфоциты, естественные киллеры) значительно возросли. Патоморфологическое исследование ткани при световой и электронной микроскопии показало наличие признаков значительного усиления лимфоцитарной инфильтрации опухолевой ткани, мелкоочаговые некрозы, был установлен сам факт проникновения активированных лимфоцитов в опухолевую ткань, наличие плазматических клеток, что свидетельствует об активном антителообразовании и другие признаки.

Пример 2. Больной Ц., 33 лет. Поступил в нейрохирургическое отделение Института с жалобами на наличие судорожных припадков с утратой сознания, по поводу чего незадолго до госпитализации попал в ГКБ N 67. На компьютерной и магнитно-резонансной томографии определяется зона измененной плотности и сигнала в теменно-височной области справа. При радионуклидной гамма-энцефалографии обнаружен очаг накопления радиофармпрепарата в области аналогичной выявленной на компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Проведена операция: костно-пластическая трепанация справа, тотальное удаление внутримозговой опухоли. Гистологическое заключение: анапластическая астроцитома (III ст. ). В послеоперационном периоде больной получил курс фоновой цитокиновой иммунотерапии с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 в определенной дозе, после чего был проведен курс терапии рекомбинантным интерфероном α -2b ("Интрон-A", USA) путем внутримышечных инъекций в определенной дозе. В дальнейшем проводились еще несколько курсов выше указанной терапии. Катамнез составил 2 года после операции, данных за рецидив нет.

Пример 3. Больной Б., 65 лет. Поступил в Институт в тяжелом состоянии после первичного обследования в поликлинике. На компьютерной томографии признаки объемного процесса в теменно-затылочной области слева с выраженным перитуморальным отеком, дислокацией мозга вправо. Неврологический статус: сознание спутано, больной дезориентирован, умеренная ригидность затылочных мышц, правосторонняя пирамидная недостаточность в виде гемипареза, патологические рефлексы Бабинского, Оппенгейма справа. Магнитно-резонансная томография подтвердила наличие объемного образования указанной локализации. Учитывая быстро нарастающую клинику повышения внутричерепной гипертензии больной был срочно прооперирован. Выполнена костно-пластическая трепанация в теменно-затылочной области слева, тотальное удаление внутримозговой опухоли. Гистологическое заключение: глиосаркома. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений, заживление первичное. Неврологическая симптоматика, имеющаяся до операции, быстро регрессировала. В ближайшем послеоперационном периоде больной получил курс цитокиновой иммунотерапии: дрожжевой рекомбинантный интерлейкин-2-20 млн ME, дополненный затем курсом терапии рекомбинантным IFN- α -2b - внутримышечно, 60 млн ME. Контрольное обследование показало отсутствие данных за рецидив опухоли. При этом оценивались данные компьютерной и магнитно-резонансной томографии, радионуклидной гамма-энцефалографии, показатели клеточного иммунитета в комплексе. Учитывая высокую степень злокачественности процесса - IV ст. по классификации Всемирной организации здравоохранения больному предложено провести профилактический курс терапии лимфокин-активированными киллерными клетками вместе с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 спустя три месяца после выписки из отделения путем двухдневного забора периферической крови больного в суммарном количестве 900 г, выделения лимфоцитов, инкубирования их с интерлейкином-2 в специальных условиях 6 сут и последующего введения данных клеток в сопровождении дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 путем внутривенной инфузии. Побочных эффектов от терапии не отмечено. Контрольные данные свидетельствуют об отсутствии признаков рецидива опухоли на протяжении еще нескольких месяцев.

Пример 4. Больной К., 38 лет. Проведена операция по поводу тотального удаления опухоли анапластической олигодендроглиомы правой лобной доли. Операция завершена тотальным удалением и подтверждена данными компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Спустя 4 недели после операции произведена терапия лимфокин-активированными киллерными клетками вместе с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 с целью профилактики и уничтожения остатков опухолевых клеток в возможно оставшейся опухоли. Катамнез: прослежен на протяжении 1,5 лет, данных за рецидив не отмечено.

Таким образом проверка в клинических условиях данного изобретения позволяет сделать вывод, что в данном способе лечения внутримозговой опухоли головного мозга за счет индуцированной иммуно цитокиновой реакции в кровяном русле пациента обеспечивается воздействие активированных лимфоцитов непосредственно на опухолевую ткань и перифокальную зону, тем самым разрушая или саму опухоль или ее микроскопические остатки в ложе удаленной опухоли, что в конечном счете позволяет увеличить продолжительность жизни пациента до 3,5 лет при отсутствии различных осложнений и побочных эффектов.

Формула изобретения

1. Способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга, заключающийся в том, что осуществляют нейрохирургическое вмешательство, заключающееся в тотальном удалении внутримозговой опухоли, после нейрохирургического вмешательства проводят цитокиновую иммунотерапию, отличающийся тем, что цитокиновая иммунотерапия включает в себя внутривенное введение в виде длительной инфузии в течение 7 - 14 дней дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 до 20 млн МЕ.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после завершения введения дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 внутримышечно вводят рекомбинантный интерферон α - 2b в дозе до 60 млн МЕ.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что после завершения введения рекомбинантного интерферона α - 2b, при отсутствии продолженного роста внутримозговой опухоли головного мозга проводят внутривенное введение в виде длительной инфузии дозы лимфокин-активированных киллерных клеток вместе с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что при цитокиновой иммунотерапии осуществляют внутривенное введение дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками.

5. Способ лечения внутримозговой опухоли головного мозга, заключающийся в том, что осуществляют нейрохирургическое вмешательство, заключающееся в тотальном удалении внутримозговой опухоли, отличающийся тем, что перед нейрохирургическим вмешательством проводят курс цитокиновой иммунотерапии, включающей в себя внутривенное введение в виде длительных инфузий в течение 7 - 14 дней дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 до 20 млн МЕ.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что после нейрохирургического вмешательства также проводят курс цитокиновой терапии, включающей в себя внутривенное введение в виде длительных инфузий в течение 7 - 14 дней дозы дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 до 20 млн МЕ.