Способ кристаллизации иопамидола

 

Описан способ кристаллизации иопамидола, при осуществлении которого в качестве растворителя используют бутанол или его структурный изомер. Иопамидол получают с высоким выходом, исходя также из его водных растворов, при этом он обладает характеристиками, соответствующими требованиям фармакопеи. 3 с. и 27 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу кристаллизации иопамидола, а более конкретно оно относится к способу кристаллизации иопамидола, в котором в качестве растворителя используют бутанол.

Термин "иопамидол" является международным незарегистрированным названием (МНН) соединения бис-(1,3-дигидроксиизопропиламида) L-5- - гидроксипропиониламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты.

Это соединение впервые было описано швейцарской фирмой Savac A.G., например в патенте Великобритании N 1472050. Иопамидол используют в диагностике в качестве неионогенного контрастного вещества. Физически оно представляет собой белое вещество с высокой температурой плавления.

В процессах синтеза иопамидола, описанных в литературе, предусмотрена заключительная очистка продукта в водном растворе. После этого для получения продукта в твердой форме его необходимо кристаллизовать.

В упомянутом патенте Великобритании указано, что продукт выделяют выпариванием водного раствора, который его содержит, и кристаллизацией этого сырого продукта из этанола.

В международной заявке WO 88/09328 на имя фирмы Bracco Industria Chimica S. p. A. сказано, что сырой иопамидол, полученный испарением водного растворителя, кристаллизуют из абсолютного этанола.

В монографии, посвященной иопамидолу, опубликованной в "Analytical Profiles of Drug Substances", том 17, стр. 115-154, Academic Press, San Diego (1988), указано, что иопамидол можно кристаллизовать из воды с очень низкой кинетикой, получая моногидратный или пентагидратный кристаллический продукт.

Таким образом, с целью получения иопамидола в кристаллической форме, обладающего характеристиками, соответствующими требованиям фармакопеи, например, US Pharmacopea XXII, стр. 712, авторы изобретения попытались кристаллизовать иопамидол из этанола или воды согласно рекомендациям, изложенным в литературе.

Продукт, кристаллизованный из этанола, содержит некоторое количество этанола, соответствующее 4000-8000 частей/млн, которое нельзя удалить ни выдержкой при высокой температуре, ни в вакууме. Следовательно, конечный продукт неприемлем, поскольку содержание в нем этанола слишком высоко. Фактически согласно требованиям фармакопеи США содержание любой примеси не должно превышать 5000 частей/млн.

Точно также неприемлем иопамидол, кристаллизованный из воды, поскольку для удаления кристаллизационной воды необходима очень длительная выдержка при температурах, превышающих 100oC. Более того, выход продукта в результате кристаллизации из воды очень низок, поэтому с промышленной точки зрения такой технический прием непригоден.

Опубликованные данные о растворимости иопамидола в определенной мере противоречат друг другу, вследствие чего они не приводят к другим практическим решениям проблемы кристаллизации продукта. Действительно, например, в вышеуказанном патенте Великобритании говорится, что иопамидол очень легко растворяется в воде, обладает практически неограниченной растворимостью в метаноле и что его растворимость в этаноле при комнатной температуре составляет приблизительно 10%. Тем не менее один из авторов настоящего изобретения в последующей статье, опубликованной в Bull. Chim. Farm., 120. 639 (1981), сообщает, что иопамидол очень хорошо растворяется в воде, но слабо растворим в метаноле и практически нерастворим в этаноле, диэтиловом эфире, бензоле и хлороформе.

Авторами изобретения неожиданно было установлено, и это является предметом настоящего изобретения, что иопамидол можно кристаллизовать из н-бутанола, втор-бутанола, изобутанола или трет-бутанола с достижением высокого выхода продукта с приемлемыми характеристиками, соответствующими требованиям фармакопеи. Авторами изобретения было установлено, кроме того, что нет необходимости исходить из твердого сырого иопамидола, но целевой продукт можно получать непосредственно обработкой водного раствора продукта н-бутанолом, втор-бутанолом, изобутанолом или трет-бутанолом.

Таким образом, вторым предметом настоящего изобретения является способ получения кристаллического иопамидола с высоким выходом, заключающийся в обработке водного раствора иопамидола н-бутанолом, втор-бутанолом, изобутанолом или трет-бутанолом.

Термины н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол и трет-бутанол являются обычными наименованиями, используемыми для обозначения четырех изомеров бутанола формулы C4H10O; в частности н-бутанол является обычным наименованием 1-гидроксибутана, втор-бутанол является обычным наименованием 2-гидроксибутана, изобутанол является обычным наименованием 1-гидрокси-2-метилпропана, а трет-бутанол является обычным наименованием 1,1- диметил-1-гидроксиэтана. В дальнейшем для простоты авторами изобретения термин "бутанол" во всех случаях, за исключением специально оговоренных, использован для обозначения любого из таких соединений, как н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол или трет-бутанол.

При осуществлении способа, являющегося предметом настоящего изобретения, часть воды предпочтительно удалять дистилляцией до тех пор, пока не начинает кристаллизоваться иопамидол. Количество остаточной воды в кристаллизационной смеси, например, даже такое количество воды, которое соответствует весу иопамидола, не имеет решающего значения для качества и выхода самого продукта.

Количество используемого бутанола в 3-20 раз (объем/вес) превышает то количество иопамидола, которое содержится в водном растворе. Предпочтительно количество бутанола в 3-12 раз (объем/вес) превышает количество иопамидола. Более предпочтительно количество бутанола в 3-10 раз (объем/вес) превышает количество иопамидола.

Совершенно очевидно, что при разделении азеотропной смеси, полученной при перегонке, на ее компоненты бутанол можно выделять и возвращать в процесс. В этом случае можно использовать меньшие количества бутанола.

Альтернативно этому в смесь воды, иопамидола и бутанола можно также добавлять небольшое количество третьего растворителя, например толуола, способного образовывать с водой трехкомпонентную азеотропную смесь. С практической точки зрения прямое использование водного раствора иопамидола предпочтительнее, поскольку с практической и экономической точек зрения более целесообразно удалять воду не полностью и поскольку конечный продукт, характеризующийся очень низким содержанием остаточного растворителя, обладает улучшенными свойствами.

В практическом варианте выполнения, который особенно предпочтителен с промышленной точки зрения, в водный раствор иопамидола добавляют бутанол в количестве, которое в 3-12 раз (объем/вес) превышает количество иопамидола. Реакционную смесь выдерживают при температуре кипения для азеотропного удаления части воды. При этом наблюдается осаждение иопамидола. Перегонку продолжают до тех пор, пока весовое содержание воды не понизится до количества, равного количеству иопамидола или меньше него. Затем подогрев прекращают, температуру доводят до 10-30oC, предпочтительно примерно до 25oC, и фильтрованием отделяют иопамидол.

В другом практическом варианте выполнения в исходную смесь воды, иопамидола и бутанола добавляют третий растворитель, способный образовывать с водой азеотропную смесь, например толуол. В этом случае на стадии перегонки также начинает образовываться осадок иопамидола.

Характеристики продукта, полученного при осуществлении способа, являющегося предметом изобретения, удовлетворяют требованиям фармакопеи, поскольку количество бутанола, остающегося в продукте, несомненно меньше пределов, установленных фармакопеей, а когда его получают непосредственно из водного раствора, остаточное количество растворителя даже равно или меньше 200 частей/млн. Полученный продукт обладает очень высокой хроматографической чистотой, более высокой, чем чистота исходного продукта в водной фазе.

Таким образом, иопамидол, способом очистки по изобретению, особенно приемлем для приготовления в соответствии с обычной технологией неионогенного контрастного вещества. Более того, выход при такой кристаллизации очень высок, превышая по меньшей мере 80%, а в большинстве случаев превышая 95%.

Что касается предлагаемого способа, то смеси бутанолов обладают свойствами, которые по существу идентичны свойствам индивидуальных компонентов, и поэтому в объем настоящего изобретения включена смесь бутанолов.

Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах.

Содержание влаги в азеотропной смеси и конечном продукте определяли по методу Карла-Фишера, в то время как содержание бутанола в конечном продукте определяли газохроматографическим путем.

Пример 1.

В раствор 200 г иопамидола (0,257 моль) в 200 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 85oC добавляли 1600 мл втор-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя под нормальным давлением смесь втор-бутанола/воды со скоростью 10 мл/мин. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 853 г смеси втор-бутанол/вода (влагосодержание составляло 23,1%). Суспензию охлаждали до 25oC в течение 1 ч, выдерживали при 25oC в течение еще одного часа, осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 100 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 192 г иопамидола (0,247 моль, выход 96%); влагосодержание составляло 0,15%, остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 200 частей/млн.

Пример 2.

В раствор 200 г иопамидола (0,257 моль) в 270 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80oC2oC добавляли 1800 мл втор-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя под нормальным давлением смесь втор-бутанола/воды со скоростью 10 мл/мин. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 700 г смеси втор-бутанол/вода (влагосодержание составляло 22%). Остаточное содержание воды составляло приблизительно 116 г. Суспензию охлаждали до 25oC в течение 1 ч, выдерживали при 25oC в течение еще одного часа, осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 100 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 190 г иопамидола (0,244 моль, выход 95%); влагосодержание составляло 0,2%, а остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 180 частей/млн.

Пример 3.

В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 30 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80-85oC добавляли 150 мл втор-бутанола и 20 мл толуола. Смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником и азеотропной перегонкой удаляли часть воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 12 мл воды. Суспензию охлаждали до 25oC в течение 1 ч, выдерживали при 25oC в течение еще одного часа, осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,2 г иопамидола (0,0247 моль, выход 96%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 100 частей/млн, а толуола 2 части/млн.

Пример 4.

В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80oC2oC добавляли 200 мл н-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя с помощью флорентина 8,5 г воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. После перегонки дополнительно 54 г смеси н-бутанола/воды (влагосодержание 21%) дистилляцию прекращали. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл н-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,4 г иопамидола (0,025 моль, выход 97%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, н-бутанола, составляло 70 частей/млн.

Пример 5.

В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 80 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80oC2oC добавляли 200 мл н-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения, отгоняя с помощью флорентина 72 г воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. После перегонки дополнительно 50 г смеси н-бутанола/воды (влагосодержание 21%) дистилляцию прекращали. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл н-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,3 г иопамидола (0,0248 моль, выход 96,5%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, н-бутанола, составляло 80 частей/млн.

Пример 6.

Раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды выпаривали в вакууме (70oC, 30 мм рт.ст.), получая остаток. К остатку, содержавшему 2,3% влаги, добавляли 150 мл втор-бутанола и гетерогенную смесь при перемешивании доводили до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 70oC до постоянного веса получали 19,4 г иопамидола (0,025 моль, выход 97%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 1300 частей/млн.

Пример 7.

Смесь 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды и 150 мл изобутанола выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя 9 мл воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 47 г смеси изобутанол/вода (содержание воды 18,3%). Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл изобутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,7 г иопамидола (0,0254 моль, выход 98,5%); влагосодержание составляло 0,17%, остаточное содержание растворителя, изобутанола, составляло 100 частей/млн.

Пример 8.

В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 70oC добавляли 150 мл трет-бутанола. Эту суспензию выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя под нормальным давлением 57 г смеси трет-бутанол/вода (содержание воды 13,3%). Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл трет-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 16 г иопамидола (0,0206 моль, выход 80%); влагосодержание составляло 0,25%, остаточное содержание растворителя, трет-бутанола, составляло 150 частей/млн.

Пример 9.

В 2500 л водного раствора, содержавшего приблизительно 290 кг иопамидола, добавляли 8 кг древесного угля. После перемешивания в течение 30 мин и отфильтровывания древесного угля образовавшийся раствор концентрировали в вакууме до конечной концентрации 70-75 вес.%. Концентрированный раствор нагревали до 85oC и, поддерживая температуру в интервале 80-85oC, добавляли 1300 кг втор-бутанола. По завершении добавления образовавшуюся суспензию выдерживали при 80-85oC в течение 30 мин, а затем охлаждали до 25oC. После перемешивания при 25oC в течение 2 ч и фильтрования твердый остаток промывали 190 кг втор-бутанола и сушили при 50-55oC в вакууме. В результате получали 275 кг чистого иопамидола.

Формула изобретения

1. Способ кристаллизации иопамидола с использованием растворителя, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют н-бутанол или один из его структурных изомеров.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют н-бутанол.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют втор-бутанол.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют изобутанол.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют трет-бутанол.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят кристаллизацию твердого сырого иопамидола из н-бутанола, втор-бутанола, изобутанола или трет-бутанола.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из н-бутанола.

8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из втор-бутанола.

9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из изобутанола.

10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из трет-бутанола.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят обработку водного раствора иопамидола н-бутанолом, втор-бутанолом, изобутанолом или трет-бутанолом.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют н-бутанол.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют втор-бутанол.

14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют изобутанол.

15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют трет-бутанол.

16. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют водный раствор иопамидола, полученный на предшествующих стадиях синтеза или очистки продукта.

17. Способ по п. 11, отличающийся тем, что количество н-бутанола, втор-бутанола, изобутанола или трет-бутанола в 3-20 раз в отношении объема к весу превышает количество иопамидола, содержащегося в водном растворе.

18. Способ по п. 11, отличающийся тем, что смесь воды, иопамидола и либо н-бутанола, либо втор-бутанола, либо изобутанола, либо трет-бутанола нагревают до кипения для частичного или полного удаления содержащейся воды.

19. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в смесь воды, иопамидола и либо н-бутанола, либо втор-бутанола, либо изобутанола, либо трет-бутанола добавляют растворитель, способный образовывать трехкомпонентную азеотропную смесь.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что в качестве растворителя, способного образовывать трехкомпонентную азеотропную смесь, используют толуол.

21. Применение н-бутанола или одного из его структурных изомеров для получения кристаллического иопамидола, остаточное содержание растворителя в котором ниже 5000 ч./млн.

22. Применение н-бутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола.

23. Применение втор-бутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола 24. Применение изобутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола.

25. Применение трет-бутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола.

26. Кристаллический иопамидол с остаточным содержанием растворителя ниже 5000 ч./млн, полученный кристаллизацией с использованием н-бутанола или одного из его структурных изомеров.

27. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием н-бутанола.

28. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием втор-бутанола.

29. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием изобутанола.

30. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием трет-бутанола.

Приоритет по пунктам: 30.07.93 и 20.04.94 - по пп. 1, 6, 11, 16-21 и 26; 30.07.93 - по пп. 2, 3, 7, 8, 12, 13, 22, 23, 27 и 28; 20.04.94 - по пп. 4, 5, 9, 10, 14, 15, 24, 25, 29, 30.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области производства амидов насыщенных карбоновых кислот и касается очистки раствора акриламида, получаемого гидролизом акрилонитрила моногидратом серной кислоты

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к способу выделения N-(2'-хлор-4'-нитрофенил)амида 5-хлорсалициловой кислоты (фенасала), который используется в медицине

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к выделению сульфата метакриламида, который используется в производстве метакриловых мономеров

Изобретение относится к способу получения длинноцепочечной N-ацилированной кислой аминокислоты (I), включающему стадию (стадия промывки) удаления примесей разделением смеси длинноцепочечной N-ацилированной кислой аминокислоты, получаемой в результате выполнения нижеследующих стадий, которая содержит неорганические соли в качестве примесей, и среды, состоящей в основном из воды и третичного бутанола, на водный слой и органический слой, содержащий длинноцепочечную N-ацилированную кислую аминокислоту, при температуре от 35 до 80oС: 1) стадии (стадия ацилирования) конденсации кислой аминокислоты и галогенангидрида длинноцепочечной жирной кислоты в смешанном растворителе, содержащем в основном воду и третичный бутанол, в присутствии щелочи и 2) стадии (стадия разделения осаждением кислотой) доведения рН полученной реакционной жидкости до 1-6 минеральной кислотой для разделения смеси на органический слой и водный слой, в результате чего получают органический слой, содержащий длинноцепочечную N-ацилированную кислую аминокислоту, к трем вариантам длинноцепочечных N-ацилированных аминокислот или их солей, к двум видам жидкой и твердой косметической композиции и двум видам детергентной композиции

Изобретение относится к усовершенствованному способу приготовления твердых частиц, использующихся в качестве фенольных антиоксидантов и включающих в по существу кристаллической форме соединение формулы: в которой один из R1 и R2 независимо друг от друга обозначает водородный атом или С1-С4алкил, а другой обозначает С3-С4алкил; х обозначает ноль (прямая связь) или число от одного до трех; a Y обозначает С8-С 22алкокси или группы неполных формул или в которых один из R1' и R2' независимо друг от друга обозначает водородный атом или С1-С4алкил, а другой обозначает С3-С4алкил; х обозначает ноль (прямая связь) или число от одного до трех; у обозначает число от двух до десяти; a z обозначает число от двух до шести, в котором готовят гомогенную водную дисперсию, которая включает соединение (I) или смесь таких соединений, где R1, R2, R1', R2', Y, х, у и z имеют указанные выше значения, добавлением неполного эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана и затравочных кристаллов получают кристаллы и получаемые кристаллы выделяют из дисперсии и ведут процесс до получения твердых частиц

Изобретение относится к производству иодиксанола (1,3-бис(ацетамидо)-N,N'-бис[3,5-бис(2,3-дигидроксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трииодфенил]-2-гидроксипропан)

Изобретение относится к кристаллической форме тайгециклина I, характеризующейся тем, что на рентгенограмме, полученной методом порошковой рентгеновской дифракции, присутствуют дифракционные пики при значениях угла 2 5.2° и 11.1°, а также дифракционный пик при значении угла 2 8.3° и дифракционный пик при значении угла 2 24.8°

Изобретение обеспечивает кристаллическую твердую форму (S)-4-((2S,3S)-7-карбамоил-1,1-диэтил-3-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)-2-циклогексилметил-масляной кислоты или кристаллический гидрохлорид (S)-4-((2S,3S)-7-карбамоил-1,1-диэтил-3-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)-2-циклогексилметил-масляной кислоты. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении мю-опиоидного рецептора, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической твердой формы. Изобретение также обеспечивает способы применения таких кристаллических твердых форм в лечении заболеваний, связанных с активностью мю-опиоидных рецепторов, и способы получения таких кристаллических твердых форм. 14 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 ил., 17 пр.

Настоящее изобретение относится к способу выведения воды из технологического контура в химическом производстве. Способ включает нейтрализацию исходных растворов, ректификацию раствора пластификационной ванны в двух колоннах, вакуумную выпарку смеси кубового остатка второй колонны и осадительной ванны, ректификацию кубового остатка вакуум-выпарного аппарата, вакуумную ректификацию отгонного продукта вакуум-выпарного аппарата и третьей колонны, ректификацию органической фракции и ректификацию водной фракции с получением целевого продукта. При этом многокомпонентные исходные смеси, содержащие от 0 до 60% диметилацетамида (ДМАА), от 0 до 70% изобутилового спирта (ИБС), а также хлорид лития или хлорид кальция, хлорид водорода, воду и примеси - остальное до 100%, вначале разделяют на содержащие хлорид лития или хлорид кальция и не содержащие его, затем разделяют смеси, не содержащие хлорид лития или хлорид кальция, на содержащие ДМАА и не содержащие его, а жидкий поток, состоящий из ИБС и воды и не содержащий ДМАА, после охлаждения разделяется на две фазы - водную и органическую, а водную фазу направляют на гетероазеотропную ректификацию, где отделяют ИБС при атмосферном давлении и получают очищенную лютерную воду. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с чистотой, допускающей его выведение из производственного цикла в промышленную канализацию, и без потерь используемых повторно компонентов. 1 ил.
Наверх