Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция

 

Изобретение относится к медицине, касается новых дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимой композиции формулы I, где R₁, R₃ - Alk; ArAlk; CH₂COOAlk; R₂ - H, Alk; ArAlk. Описана водорастворимая композиция, обладающая антимикробной активностью. 2 с.п. ф-лы, 2 табл.

Группа изобретений относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в качестве субстанций, основ, компонентов и других биологических активных веществ при изготовлении химиопрепаратов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний человека и животных, в частности туберкулеза.

Известен йодофорный препарат поливидон-йод, содержащий поливинилпирролидон и йод, - дезинфицирующее средство с широким спектром антимикробного действия, включающим бактерии, грибы, вирусы, простейшие. Применяется для обработки кожи до и после операций, лечения инфекций носоглотки, вагинитов, трихомоноза (Справочник Видаль. М., АстрафармСервис, 1995, с. 739).

Недостатком известной композиции является только наружное ее применение.

Известны изониазид и рифампицин - основные химиотерапевтические средства для лечения разных форм туберкулеза (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М., Медицина. 1985. Т. 2, с. 257, 314).

Недостатком известных препаратов является формирование резистентных к ним штаммов микроорганизмов, а также побочные явления: аллергические реакции, лейкопения, тошнота, рвота и др.

Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным дийдбромидам 1,2,3-замещенных бензимидазолия в группе изобретений по совокупности признаков являются, согласно техническому решению к патенту РФ "Антимикробный лечебный препарат" (описание изобретения к патенту РФ N 2033164, МПК⁶ K 31/18// (A 61 K 33/18, 31:00, 31:79), 1992), трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробным действием. В описании данного изобретения не отражена структурная формула соединений, но признак "трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия" может быть выражен следующей структурной формулой: где R₁, R₃ - AIk; R₂ = H; AIk.

Недостатком известного химического соединения является то, что охарактеризованы только трийодиды алкилбензимидазолия. Указанные соединения нерастворимы в воде.

Наиболее близкой композицией того же назначения к заявленной композиции в группе изобретений по совокупности признаков является водорастворимая инъекционная форма, содержащая трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия и поливинилпирролидон (ТУ 930-001-02825526-96). Препарат вводят подкожно, внутривенно и внутримышечно при диспепсиях молодняка, маститах и эндометритах коров (патент РФ N 2033164, МПК A 61 K 33/18 // (A 61 K 33/18, 31:00, 31:79).

Недостатком известной водорастворимой инъекционной формы является то, что ограничена область ее применения.

Единый технический результат, который может быть получен при осуществлении группы изобретений: создание новых членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным действием.

Указанный технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту "вещество", полученное химическим путем (химическое соединение), достигается новым соединением - дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия общей формулы: где R₁, R₃ = Alk; ArAlk; CH₂COOC₂H₅; R₂ = H; Alk; ArAlk.

Указанный единый технический результат при осуществлении группы изобретений по объекту "композиция" достигается тем, что водорастворимая композиция содержит дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и добавочный агент - вспомогательное вещество поверхностно-активного характера. Особенность заключается в том, что в качестве дийдбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия используют соединения общей формулы: где R₁, R₃ = Alk; ArAlk; CH₂COOC₂H₅; R₂ = H; Alk; ArAlk при следующем соотношении компонентов, мас.%: дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия - 1 - 40 добавочный агент - остальное.

В данном изобретении охватываются соединения, содержащие четырехзамещенный азот в составе органического катиона бензимидазолия, и биологически активный анион I₂Br^- (дийодбромид-анион), связанные между собой электростатическими силами. Указанные части соединений дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия обладают общим свойством, ответственным за функциональное родство - биологическую активность, обусловленную наличием четырехзамещенного азота и дийодбромид-аниона.

Заявленная группа соединений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем один из заявленных объектов группы - вещество, полученное химическим путем (химическое соединение) - дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия, предназначено для изготовления другого заявленного объекта группы - водорастворимой композиции.

Отличием предлагаемого изобретения от прототипа является следующее. Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленной группы изобретений, как для объекта "вещество", полученное химическим путем", так и для объекта "композиция", позволил установить, что не обнаружено аналогов как для вещества, так и для композиции заявленной группы, характеризующихся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам как вещества, полученного химическим путем, так и для композиции, как наиболее близких по совокупности признаков аналогов, позволил выявить совокупность существенных по отношению к предлагаемому техническому результату отличительных признаков для каждого из заявленных объектов группы, изложенных в формуле изобретения. Созданы новые химические соединения, содержащие катион 1,2,3-замещенных бензимидазолия и гипервалентно связанный с ним дийодбромид-анион (I₂Br^- - дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия. Предлагаемые химические соединения используют для изготовления водорастворимой композиции в качестве активного начала.

Таким образом, каждый из объектов группы изобретений соответствует условию "новизна".

Доказательством соответствия рассматриваемого изобретения условию "изобретательский уровень" может служить следующее.

Предлагаемые новые химические соединения - дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия - увеличивают количество членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия.

Биологическая, в частности антимикробная, активность дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, как новое техническое свойство, обусловлена наличием структуры (фармакоформы):
За счет прочного связывания дийодбромид-аниона в предлагаемых соединениях с четвертичным азотом и водородной связью с вспомогательным веществом поливинилпирролидоном (ПВП) устранено токсическое (обжигающее) действие йода, что не снижает его биологическую активность.

Клетки микроорганизмов содержат структуры и вещества, которых нет у клеток высших организмов, например, чередующаяся последовательность N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты; отсутствующая в составе белков мезо-диаминопимелиновая кислота; D - формы аланина и глутаминовой кислоты и др. (Г. Шлегель Общая микробиология. М. : Мир, 1987, с. 53). Особенности компонентов и структура клеточной стенки микроорганизмов определяют и биохимические механизмы ее синтеза, коренным образом отличающиеся от биохимических процессов в клетках человека и животных. Поэтому известные химиопрепараты, специфически воздействующие только на клетки микроорганизмов и на процесс их синтеза, в подавляющем большинстве случаев безвредны для клеток высших организмов. С учетом этого, дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия воздействуют на патогенные клетки избирательно, приводят их к гибели и исключают резистентность микроорганизмов к предлагаемым биологически активным соединениям.

Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия в терапевтических дозах не оказывают отрицательного воздействия на здоровые клетки высших организмов. Показатели ЛД₅₀ для белых мышей составляют 0,75 - 1,2 г/кг массы тела животного.

Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия являются химическими соединениями, полученными по известным методикам и способам, а их номенклатура отражена в: 1. Бенкс Дж. Названия органических соединений. М., Химия, 1980. 2. Васильева Н.В. Номенклатура IUPAC органических соединений. М., 1975, 3. Справочник химика. Т. 2. Изд. "ХЛ", М.-Л., 1963.

Предлагаемые новые соединения, содержащие катион бензимидазолия, не были раньше описаны. До осуществления их синтеза было совершенно не очевидно, что они окажутся достаточно стабильными соединениями. Из знания структуры свойства их не были ясны; в небольшой части их свойства предвидели, исходя их данных исследований прототипа. Однако биологические свойства, в частности выраженное противотуберкулезное действие, выявлены лишь при исследовании заявленных соединений.

Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия входят в качестве активного начала в композицию, в составе которой переходят в водорастворимую форму, вследствии чего возможно их применение перорально, парентерально.

В результате исследований у дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия обнаружен широкий антимикробный спектр.

Таким образом, каждый из объектов заявленной группы изобретений соответствует условию "изобретательский уровень".

Расширение арсенала средств воздействия на живой организм диктуется особенностями высших организмов (например, индивидуальная чувствительность), противопоказаниями используемых препаратов. Предлагаемые соединения могут быть использованы без предварительного определения чувствительности патогенной микрофлоры, поскольку к ним отсутствует резистентность микроорганизмов. Последнее обстоятельство особенно важно в случае ликвидации последствий в очагах массового поражения.

Известно, что препараты йода обладают способностью задерживаться в патологически измененных тканях, в очагах хронических воспалений, где под их воздействием происходит рассасывание продуктов разрушения (распада) патогенных клеток и нейтрализация недоокисленных продуктов их обмена, улучшают кровообращение, понижая вязкость крови и снижая тонус сосудистой системы (Мозгов И. Е. Фармакология. М. , Колос, 1969). Структура предлагаемых химических соединений позволяет при введении их в организм сохранить свойства, присущие активному йоду, и пролонгировать его действие одновременно снизив до минимума токсичность.

Дийодбромид-анион (I₂Br^-) в водной среде (тканевых жидкостях организмов) способен генерировать разноименно заряженные частицы, содержащие активный йод: 1₂; 1₃^-; 1⁺; 10^- и др.

Водорастворимая композиция предлагаемых соединений позволяет пролонгировать биологическое действие дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия в тканевых жидкостях высших организмов на время, достаточное для транспортирования активного начала (предлагаемых соединений) и на оказание положительного воздействие на очаг заболевания.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими сведениями. Структурная формула дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия:

где R₁, R₃ = Alk; ArAlk; CH₂COOC₂H₅; R₂ = H; Alk; ArAlk.

Предлагаемые соединения получают из производных бензимидазола одним из нижеописанных методов.

Метод А. К раствору 0,1 моль 1,2-дизамещенного бензимидазола в 30-40 мл ацетона добавляют 0,15 - 0,16 моль алкилбромида. Температура реакционной смеси и длительность проведения реакции зависят от заместителей. Выпавший бесцветный продукт - четвертичную соль бензимидазолия отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

0,1 моль четвертичной соли бензимидазолия растворяют при нагревании с обратным холодильником в 70-100 мл этилового спирта, добавляют 0,1 моль кристаллического йода и кипятят 30-40 минут. После охлаждения выпавший дийодбромид алкилбензимидазолия отфильтровывают, промывают, сушат.

Схема реакции по методу A:

Метод Б. Кроме алкилбромидов для синтеза заявленных соединений могут быть использованы диалкилсульфаты и алкилхлориды. При этом соответствующие алкилсульфаты или хлориды алкилбензимидазолия могут быть выделены или без выделения обработаны в водно-спиртовых растворах избытком бромистого калия и эквивалентным количеством кристаллического йода.

0,1 моль 1,2-диалкилбензимидазола и 0,1 моль диалкилсульфата (алкилхлорида) смешивают при охлаждении в бане со льдом. После растворения 1,2-диалкилбензимидазола в диалкилсульфате раствор быстро (в течение 5 - 10 мин) кристаллизуется в бесцветную объемную массу соответствующей четвертичной соли. К полученной соли приливают раствор 0,2 - 0,25 моль бромида калия в 40 - 50 мл воды, добавляют 70 - 100 мл этилового спирта и нагревают до кипения. Полученный раствор охлаждают до 60 - 70^oC и при перемешивании небольшими порциями вносят 0,08 - 0,09 моль кристаллического йода. Смесь кипятят с обратным холодильником 20 - 30 мин, после чего охлаждают при перемешивании. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат.

Схема реакции по методу Б:

Примеры синтезированных дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия приведены в табл. 1 (см. в конце описания).

Обоснованием выбранных пределов является следующее.

Метод A. Количества реагентов, участвующих в реакции, эквимолекулярны, расчитаны по уравнению (схеме) реакции. Если брать алкилбромида меньше 0,15 моль снижается выход продукта, если брать более 0,16 моль - это приводит к его непроизводительному расходу.

При расходе ацетона менее 30 мл исходный 1,2-диалкилзамещенный бензимидазол может не полностью раствориться, при расходе ацетона более 40 мл снижается выход четвертичной соли бензимидазолия.

При расходе этилового спирта менее 70 мл четвертичная соль бензимидазолия может не полностью раствориться, при расходе спирта более 100 мл снижается выход дийодбромида алкилбензимидазолия.

Кипячение четвертичной соли менее 30 мин не позволит реакции пройти до конца, кипячение более 40 мин - приводит к перерасходу энергии.

Метод Б. Количества реагентов, участвующих в реакции, эквимолекулярны, рассчитаны по уравнению (схеме) реакции. Если бромида калия брать менее 0,2 моль снижается выход продукта реакции, если брать более 0,25 моль, это приводит к непроизводительному его перерасходу. Если брать кристаллического йода менее 0,08 моль, снижается выход продукта реакции, если брать более 0,09 моль, возможно образование тетрайодбромида алкилбензимидазолия - побочного продукта реакции.

Кипячение реакционной смеси менее 20 мин не позволит реакции пройти до конца, кипячение более 30 мин - приводит к перерасходу энергии.

Пример 1.

Дийодбромид 1,3-диэтилбензимидазолия (синтез по методу А).

Получение бромида 1,3-диэтилбензимидазолия. Раствор 7,3 г (0,05 моль) 1-этилбензимидазола, 8,4 г (0,075 моль) бромистого этила в 15 мл ацетона выдерживают при комнатной температуре в течение 6 суток. Выпавшую четвертичную соль отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл ацетона и сушат. Получают 6,6 г бесцветного мелкокристаллического продукта с т. пл. 215 - 216^oC. Выход 50%. Найдено, %: C 51,8; H 6,0; N 10,9. C₁₁H₁₅N₂Br. Вычислено, %: C 51,8; H 5,9; N 11,0.

8 г (0,031 моль) бромида 1,3-диэтилбензимидазолия растворяют в 25 мл этилового спирта при нагревании с обратным холодильником. При перемешивании небольшими порциями вносят 6,9 г (0,027 моль) кристаллического йода. Во время добавления йода внешнее нагревание реакционной колбы отсутствует. После прибавления йода смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную массу темно-коричневого цвета охлаждают при перемешивании, в результате выпадает мелкокристаллический продукт красновато-коричневого цвета. Его отфильтровывают, промывают 30 мл спирта и сушат при комнатной температуре. Выход 13,6 г (91%). Т. пл. 77 - 78^oC. Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 25,8; H 3,0; N 5,7; I 49,7. C₁₁H₁₅N₂I₂Br. Вычислено, %: C 25,9; H 2,9; N 5,5; I 50,1. М.м. 505,96. Спектр ПМР. δ, м.д., DМСО-d₆: 1,6 (6 н.т. 2 CH₃-); 4,5 (4 H. кв. 2 CH₂-); 7,7 (2H. м. H₄, H₇); 8,1 (2H. м. H₅, H₆); 9,8 (1H. c. H₂). Продукт хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, этилацетате, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО), умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 2.

Дийодбромид 1-бензил-3-этилбензимидазолия.

Получение бромида 1-бензил-3-этилбензимидазолия, 6,3 г (0,03 моль) 1-бензилбензимидазола растворяют при нагревании в 30 мл ацетона. Затем к охлажденному до комнатной температуры раствору приливают 5 мл (0,07 моль) бромистого этила. Раствор выдерживают в течение 6 суток. Выпавший бесцветный мелкокристаллический продукт отфильтровывают, промывают 20 мл ацетона и сушат. Выход 4,7 г (50%). Т. пл. 153 - 154^oC. Найдено, %: C 60,5; H 5,4; N 8,9; Br 25,0. C₁₆H₁₇N₂Br. Вычислено, %: C 60,6; H 5,4; N 8,8; Br 25,2.

3,2 г (0,01 моль) 1-бензил-2-этилбензимидазолия бромида растворяют при нагревании в 20 мл спирта. Затем нагревание прекращают и к горячему раствору добавляют в один прием 2,6 г (0,01 моль) кристаллического йода. Смесь темно-красного цвета кипятят с обратным холодильником 30 мин при охлаждении раствора выпадает маслообразный продукт черного цвета. Декантацией удаляют маточник, а к продукту добавляют 15 мл спирта и нагревают до кипения. При наличии нерастворившейся части раствор декантируют в другую колбу. Спиртовой раствор охлаждают в бане со льдом. Выпавший маслообразный продукт закристаллизовывается. Маточник декантируют. Продукт промывают декантацией 20 мл спирта, охлажденного до 8 - 10^oC. Оставшийся после удаления маточника продукт черного цвета сушат при комнатной температуре в темном месте. Выход 3,6 г (63%). Т. пл. 59 - 60^oC. Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 33,7; H 3,1; N 4,8; I 44,1. C₁₆H₁₇N₂BrI₂. Вычислено, %: C 33,6; H 3,0; N 4,9; I 44,4. М.м. 571,03. Спектр ПМР. δ, м.д., DМСО-d₆:1,6 (3H. т. -CH₃);4,5 (2H. кв. -CH₂-); 5,7 (2H. c. -CH₂-); 7,6 (7H. м. H₄, H₇, -C₆H₅); 8,0 (2H. м. H₅, H₈); 9,9 (1H. c. H₂). Продукт хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 3.

1,2,3-триметилбензимидазолия дийодбромид.

7 г (0,05 моль) 1,2-диметилбензимидазола и 6,3 г (0,05 моль) диметилсульфата смешивают при охлаждении в бане со льдом. 1,2-диметилбензимидазол быстро растворяется в диметилсульфате, а через 5 - 10 минут раствор закристаллизовывается в бесцветную объемную массу четвертичной соли - 1,2,3-триметилбензимидазолия метилсульфата. К полученной соли приливают раствор 12 г (0,1 моль) бромида калия в 30 мл воды, добавляют 50 мл спирта и нагревают до кипения. Полученный раствор охлаждают до 60^oC и при перемешивании порциями вносят 11,4 г (0,045 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят 20 - 30 мин с обратным холодильником. После этого реакционную колбу охлаждают при перемешивании. Выпавший продукт темно-коричневого цвета отфильтровывают, промывают 300 мл воды. Сырой продукт перекристаллизовывают из 50 мл спирта. Очищенный продукт сушат при комнатной температуре. Выход 18 г (91%). Т. пл. 148 - 149^oC. Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 24,4; H 2,6; N 5,5; I 50,8. C₁₀H₁₃N₂BrI₂. Вычислено, %: C 24,3; H 2,6; N 5,6; I 51,3. М.м. 494,93. Спектр ПМР. δ, м.д., DМСО-d₆: 2,9 (3H. с. C-CH₃); 4,0 (6H. с. 2 (N-CH₃)); 7,6 (2H. м. H₄, H₇); 7,9 (2H. м. H₅, H₆). Продукт хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 4.

Дийодбромид 1-метил-3-этилбензимидазолия.

3,6 г (0,025 моль) 1-этилбензимидазола растворяют в 30 мл спирта и затем в один прием добавляют 2,6 мл (0,02 моль) диметилсульфата. Раствор слегка разогревается. Через 1 час выдержки раствор кипятят 20 мин с обратным холодильником. После этого к полученному раствору соли 1-метил-3-этилбензимидазолия метилсульфата при 50 - 60^oC добавляют раствор 6,0 г (0,05 моль) бромистого калия в 30 мл воды. Добавляют 10 мл спирта и нагревают. При 50 - 60^oC и перемешивании вносят в два приема 5,1 г (0,02 моль) кристаллического йода. Смесь кипятят 20 - 30 мин и затем охлаждают при перемешивании. Выпавший темно-коричневый продукт отфильтровывают, промывают три раза водой по 50 мл. Сырой продукт перекристаллизовывают из 30 мл спирта. Выход 9,0 г (91%). Т. пл. 73 - 74^oC. Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 24,2; H 2,7; N 5,8; I 50,5. C₁₀H₁₃N₂BrI₂. Вычислено, %: C 24,2; H 2,6; N 5,6; I 51,3. М.м. 494,93. Спектр ПМР. δ, м.д., DМСО-d₆: 1,6 (3H. т. CH₃);4,05 (3H. с. N-CH₃); 4,3 (2H. кв. -CH₂-); 7,65 (2H. м. H₄, H₇); 8,0 (2H. м. H₅, H₆);9,7 (1H. с. H₂). Продукт хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Пример 5.

Дийодбромид 1-карбэтоксиметил-2,3-диметилбензимидазолия.

Смесь 7,3 г (0,05 моль) 1,2-диметилбензимидазола и 9 мл (0,07 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты нагревают с обратным холодильником до слабого кипения. Образуется раствор и затем начинается образование осадка соли 1-карбэтоксиметил-2,3- диметилбензимидазолия хлорида. Нагревание прекращают и смесь выдерживают 30 мин. Полученную кристаллическую массу охлаждают, добавляют 30 мл спирта, нагревают до кипения и приливают раствор 12 г (0,1 моль) бромистого калия в 30 мл воды, перемешивают и нагревают до 60 - 70^oC. При этой температуре небольшими порциями вносят 10 г (0,04 моль) кристаллического йода. Полученный раствор красно-коричневого цвета кипятят с обратным холодильником 30 мин и затем охлаждают, Смесь расслаивают на две фазы: нижний слой - темно-коричневый маслообразный продукт и верхний - водно-спиртовый раствор. Декантацией отделяют верхний слой, а нижний слой трижды промывают водой по 40 мл. После этого маслообразный продукт растворяют в 40 мл спирта при кипячении и кипятят 15 мин. Охлаждают и декантируют спирт при комнатной температуре. Продукт, густое вязкое темно-коричневое масло, сушат в темном месте при комнатной температуре. Выход 12 г (54%). Строение соединения подтверждено элементным анализом и ПМР-спектром. Найдено, %: C 27,6; H 3,0; N 5,0; I 44,2. C₁₃H₁₇N₂O₂BrI₂. Вычислено, %: C 27,5; H 3,0; N 4,9; I 44,8. М.м. 534,99. Спектр ПМР. δ, м.д., DМСО-d₆: 1,3 (3H. т. CH₃); 2,9 (3H. с. CH₃); 4,1 (3H. с. CH₃); 4,3 (2H. кв. CH₂); 5,6 (2H. с. CH₂); 7,6 (2H. м. H₄, H₇); 8,0 (2H. м. H₅, H₆). Продукт хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, этилацетате, ДМФА, ДМСО, умеренно растворим в спирте, нерастворим в бензоле, лигроине, вазелиновом масле.

Спектры ПМР сняты на приборе "UNITY 300" фирмы "VAPIAN" USA.

Изучена антимикробная активность соединений, указанных в табл.1. Ее определение проводили методом десятикратных серийных разведений в физиологическом растворе (pH 7,0 - 7,2) с последующим высевом на соответствующие плотные и жидкие питательные среды. В качестве тест-объектов использованы микроорганизмы, занимающие различное систематическое положение, согласно определителю Берги (Краткий определить Берги. /Под ред. Дж. Хоулта. - М., 1980): грамположительные кокки - Staphijlococcus aureus; грамотрицательные палочки - Escherichia coli; спорообразующие палочки - Clostridium difficile; грибы - Candida albicans и два штамма Micobacterium tuberculosis: музейный Н-37, чувствительный к применяемым противотуберкулезным препаратам, и N 10710, выделенный из патологического материала больного человека, резистентный к стрептомицину, рифампицину, изониазиду, пиразинамиду.

Результаты испытаний приведены в табл. 2 (см. в конце описания).

Как видно из табл. 2, заявленные дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия обладают широким спектром антимикробной активности, в том числе противотуберкулезной. В сравнении с наиболее близкими химическими соединениями - трийодидами 1,2,3-алкилбензимидазолия предлагаемые соединения обладают более выраженным антимикробным действием, а сведения о противотуберкулезной активности трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия в литературе отсутствуют (Ливицкий В. И. с соавт. Антимикробная активность 1,2,3-триалкилбензимидазолия./ж. "Ветеринария", 1998, N 2, с. 37).

К дийодбромидам 1,2,3-замещенных бензимидазолия, как соединениям активного йода, отсутствует резистентность микроорганизмов, это особенно ценно при наличии у них активности к полирезистентным штаммам M. tuberculosis.

В составе водорастворимой композиции их можно вводить в организм перорально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно.

Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия нерастворимы в воде. Значительный размер органического катиона в них способствует стабилизации соединения в целом, но ухудшает их растворимость. Для повышения растворимости использованы поверхностно-активные вещества (ПАВ), например твины, в присутствии которых происходит растворение за счет образования кластерных комплексов.

Для получения водорастворимой композиции дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия смешивают добавочный агент (ПАВ) в количестве 60 - 99 мас.% с одним из дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия в количестве 1 - 40 мас. % и растворяют в органическом растворителе (например спирте) до полного растворения, после чего растворитель выпаривают. Полученную массу измельчают. Получают порошок от светло-желтого до красновато-желтого цвета. Для приготовления раствора порошок растворяют в кипяченой, дистиллированной воде, или физиологическом растворе. ПАВ служит для стабилизации водного раствора, предотвращая выпадение в осадок дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, а также для пролонгирования их действия.

Обоснованием выбранных пределов является следующее.

Если дийодбромидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия берут менее 1 мас.% для получения водорастворимой композиции, то снижается антимикробная активность последней. Если предлагаемых соединений (одного из них) берут более 40 мас.%, снижается стабильность раствора, выпадает темный осадок.

Возможность осуществления изобретения по объекту композиция подтверждается следующими сведениями.

Берут 1 мас.% дийодбромида 1,3-диэтилбензимидазолия и 99 мас.% поливинилпирролидона (ПВП) (фармакопейная статья 42-1194-78), смешивают и растворяют до полного растворения в органическом растворителе, например спирте. Растворитель отгоняют. Полученный порошок светло-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью.

Берут 40 мас. % дийодбромида 1-бензил-3-этилбензимидазолия и 60 мас.% ПВП, смешивают и растворяют до полного растворения в органическом растворителе, например, спирте. Растворитель отгоняют, полученный порошок красновато-желтого цвета расфасовывают в герметичные емкости. Полученная водорастворимая композиция обладает антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью. В виде растворов на кипяченой воде, дистиллированной воде или физиологическом растворе ее можно применять перорально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно.

Доказательством соответствия заявляемого изобретения условию "промышленная применимость" может служить следующее.

При использовании заявленной группы изобретений выполнена следующая совокупность условий:
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных;
- для заявленной группы изобретения в том виде, как она охарактеризована в независимых пунктах изложенной формулы изобретения, подтверждена возможность их осуществления с помощью вышеописанных в заявке средств и методов.

Заявляемое изобретение при его осуществлении обеспечивает достижение предусматриваемого в заявке единого технического решения, заключающегося в создании новых членов класса тригалогенидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, каждый из которых должен обладать антимикробной, в том числе противотуберкулезной, активностью.

Следовательно, заявленная группа изобретений соответствует условию "промышленная применимость".

Формула изобретения

1. Дийодбромиды 1, 2, 3-замещенных бензимидазолия общей формулы I

R₁, R₃ - Alk, ArAlk, CH₂COOAlk;
R₂ - H, Alk, ArAlk.

2. Антимикробная водорастворимая композиция, содержащая дийодбромид 1, 2, 3-замещенного бензимидазолия и вспомагательное вещество поверхностно-активного характера, отличающаяся тем, что в качестве дийодбромида 1, 2, 3-замещенного бензимидазолия она содержит соединение общей формулы I

где R₁, R₃ - Alk, ArAlk, CH₂COOAlk;
R₂ - H, Alk; ArAlk,
при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Дийодбромид 1, 2, 3-замещенного бензимидазолия - 1-40
Вспомогательное вещество поверхностно-активного характера - Остальное

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4